Utilização de Fitoterapia No Tratamento e Prevenção Da Doença de Parkinson - Márcia Santos MICF 36306

Universidade do Algarve
Faculdade de Cincias e Tecnologia

Departamento de Qumica e Farmcia
Utilizao de fitoterapia no tratamento

e/ou preveno da Doena de Parkinson
Mrcia Romeira dos Santos
Faro, 30 de Setembro de 2014
i
Utilizao de fitoterapia no tratamento e/ou preveno da Doena de Parkinson
Universidade do Algarve
Faculdade de Cincias e Tecnologia
Departamento de Qumica e Farmcia

Monografia
Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas
Orientando:
Mrcia Romeira dos Santos
Orientador:
Prof Dr Maria da Graa Costa Miguel
Faro, 30 de Setembro de 2014
ii

Declarao de autoria de trabalho
Declaro ser o autor deste trabalho, que original e indito. Autores e trabalhos
consultados esto devidamente citados no texto e constam da listagem de referncias
includa.
Copyright Mrcia Santos.

A Universidade do Algarve tem o direito, perptuo e sem limites geogrficos, de
arquivar e publicitar este trabalho atravs de exemplares impressos reproduzidos em
papel ou de forma digital, ou por qualquer outro meio conhecido ou que venha a ser
inventado, de o divulgar atravs de repositrios cientficos e de admitir a sua cpia e
distribuio com objetivos educacionais ou de investigao, no comerciais, desde que
seja dado crdito ao autor e editor.
iii
Agradecimentos:
Prof Dr Maria da Graa Costa Miguel, por ter aceitado, apesar de um

pouco tarde, o meu convite para ser a minha orientadora deste trabalho, pois no poderia
ter tido uma melhor orientao, sem sombra de dvidas. Por toda a ajuda que me deu e
pelas palavras de fora e de incentivo sempre que precisei e ainda por ser Diretora deste
grande Curso de Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas na Universidade do
Algarve.
Prof Dr Isabel Ramalhinho por toda a disponibilidade para com todos
os alunos em esclarecer as nossas dvidas, aconselhar-nos da melhor maneira e tentar
fazer de ns os melhores profissionais possvel.
Aos restantes professores que passaram por toda a minha vida mas
sobretudo aos que tive o prazer de me cruzar nesta instituio, dado que sempre deram o
seu melhor contributo nas suas reas de atuao, dando-nos uma formao slida para o
futuro.
Por fim, mas no menos importante, aos meus pais e restante famlia, pois
sem eles nunca teria sido possvel seguir este caminho e chegar onde cheguei. Por toda a
fora, por todas as palavras e por toda a ajuda, sobretudo nos meus momentos de
desespero, que foram alguns. E obviamente, aos meus amigos, que so os melhores do
Mundo e sempre tiveram igualmente uma palavra de apoio no momento certo e nunca
me deixaram desistir deste sonho.
Epgrafe:
Education is the most powerful weapon which you can use to change the
world.
Nelson Mandela (1918-2013), Nobel da Paz em 1993, lder, advogado e presidente da
frica do Sul
iv
ndice
Lista de Abreviaturas viii
ndice de Tabelas xi
ndice de Figuras xii
1. Resumo/Abstract xiii
2. Introduo 1
3. Fisiopatologia da Doena de Parkinson 2
4. Etiologia da Doena de Parkinson 3
5. Sintomas 9
5.1- Sintomas Motores 9
5.2- Sintomas Sensitivos 10
5.3- Sintomas Disautonmicos 10
5.4- Sintomas Psiquitricos 10
5.5- Outros Sintomas 11
6. Progresso da Doena Consoante os Diferentes Estgios 12
6.1- Estgios 1 e 2 12
6.2- Estgios 3 e 4 13
6.3- Estgios 5 e 6 13
7. Diagnstico Clnico da Doena de Parkinson 14
8. Tratamento Farmacolgico na Doena de Parkinson 16
8.1- Levodopa 17
8.2- Inibidores da MAO B 23
8.3- Anticolinrgicos 25
8.4- Agonistas da Dopamina 26
8.4.1- Efeitos Adversos dos Agonistas da Dopamina 28
8.5- Inibidores da COMT 29
8.6- Amantadina 31
9. Modificaes genticas a nvel neuronal/Transplante celular na doena de
Parkinson 31
10. Fitoterapia na Doena de Parkinson 35
10.1- Utilizao da Fitoterapia como Monoterapia 35
10.2- Utilizao da Fitoterapia como Terapia Adjuvante 35
v
10.3- Efeitos Adversos 35

11. Classificao qumica dos compostos naturais com atividade anti-Parkinson 36
11.1- Estilbenoides 36
11.2- Flavonoides 37
11.2.1- Quercetina 39
11.3- Catecis 40
11.4- Fenilpropanoides e linhanos 40
11.5- Glicosdeos Feniletanoides 40
11.6- Terpenos 41
11.7- Alcalides (Nicotina) 42
11.8- cido Ftico 44
11.9- Sulforafano 45
12. Produtos base de Plantas Utilizados na Doena de Parkinson 46
12.1- Acanthopanax 46
12.2- Alpinia 47
12.3- Astragalus 47
12.4- Camellia 47
12.5- Cannabis sativa 49
12.6- Cassia 52
12.7- Chrysanthemum 52
12.8- Cistanche 52
12.9- Cuscuta 53
12.10- Fraxinus 53
12.11- Gastrodia 53
12.12- Gengibre 54
12.13- Gingko 54
12.14- Ginseng 54
12.15- Gynostemma 55
12.16- Hypericum 56
12.17- Ligusticum 56
12.18- Mucuna pruriens L. (DC) 56
12.19- Paeonia 59
12.20- Panax 59
vi
12.21- Pimenta 60
12.22- Poligala 61
12.23- Polygonum 61
12.24- Psoralea 62
12.25- Pueraria 62
12.26- Rhodiola 63
12.27- Salvia 63
12.28- Scutellaria 63
12.29- Tripterygium 64
13. Patentes que contm formulaes com misturas de extratos 64
13.1- Ayahuasca 66
14. Outros Compostos Utilizados para o Tratamento da Doena de Parkinson 68
14.1- L- ergotioneino 68
14.2- Toxina Botulnica 69
15. Outros Efeitos Estudados nas Plantas 69
16. Concluses Finais 70
17. Referncias Bibliogrficas 72
vii
Lista de Abreviaturas
2-AG- 2-Araquidonil Glicerol

5-HT- 5-Hidroxitriptamina
5-HT 2B- Recetor 2B 5-Hidroxitriptamina
6-OHDA- 6-Hydroxydopamine
AADC- Aminocido Descarboxilase
ATP- Adenosine triphosphate
ATP13A2- ATPase do tipo 13A2
AUC- Area Under the Curve
Bcl-2- B-Cell Lymphoma 2
Bcl-xl- B-Cell Lymphoma-extra large
BDNF- Brain-derived Neurotrophic Factor
CA1- Neurnios piramidais do hipocampo
CB1- Recetor Canabinoide tipo 1
CB2- Recetor Canabinoide tipo 2
COMT- Catechol-O-metiltransferase
COX- Cicloxigenase
DAT- Dopamine Active Transporter
DATATOP- Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism
DMT- N,N-Dimethyltryptamine
DMT1- Divalent Metal Transporter 1
DNA- Deoxyribonucleic Acid
ESC- Embryonic Stem Cell
FDOPA-PET- 18F-dihydroxyphenylalanine - positron emission tomography
GBA- Glucocerebrosidase
GDNF- Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor
GSH- Glutationa
hESC- Human Embryonic Stem Cell
hiNs- Interspecific hybrid cell lines
hiNSCs- Human Induced Neural Stem Cells
hiPSCs- Human Induced Pluripotent Stem Cells
IFN-- Interfero-gama
IMAO-A Inibidor da Monoamino oxidase A
viii
iNOS- Inducible Nitric Oxide Synthase

IP6- cido mio-inositol Hexafitrico (acido ftico)
JNK- (c-Jun N-terminal Kinases)
LPS- Lipopolissacridos
LRRK-2- Leucine-rich repeat Kinase 2
MAO Monoamino Oxidase
MAO B Monoamino Oxidase B
MEF2- Myocyte Enhancer Factor-2
MEF2CA- Myocyte Enhancer Factor 2ca
MES23.5- Dopaminergic Cell Line
MG132- -(Benziloxicarbonil)leucinilleucinilleucinal
MPP+- 1-methyl-4-phenylpyridinium
MPTP- 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
nAChRs- Nicotinic Acetylcholine Receptors
Nfr2- Nuclear Factor-like 2
NMDA- N-Metil-D-Aspartato
NGF- Nerve Growth Factor
Nurr1- Nuclear Receptor Related 1 Protein
PARK2- Protena do Parkinson 2
PARK7- Protena do Parkinson 7
PC12- Pheochromocytoma Cells
PET- Positron Emission Tomography
PI3K/Akt- Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase/ protein kinase B
PINK1- PTEN Induced Putative Kinase 1
REM- Rapid Eye Movement
SH-SY5Y- Linhagem Celular de Neuroblastoma
SK-N-SH- Clulas de Neuroblastoma
SIRT1- NAD-dependent Deacetylase Sirtuin-1
SNC- Sistema Nervoso Central
STRIDE-PD- STalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation for People with Parkinsons
Disease
TH - Tirosina-hidroxilase
TRPV1- Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor
ix
TSG- 2,3,4',5-tetrahydroxystilbene-2-O--d-glucoside
UK- United Kingdom
x
ndice de Tabelas
Tabela 4.1- Protenas associadas ao aparecimento da doena de Parkinson e respetivas patologias associadas
Tabela 5.4.1 - Tratamento na doena de Parkinson consoante certos sintomas (psiquitricos e autonmicos)
Tabela 12.5.1- Efeito da utilizao de Cannabis sativa nos sintomas gerais da doena de Parkinson
Tabela 12.5.2- Efeito da utilizao de Cannabis sativa nos tremores caractersticos da doena de Parkinson
Tabela 12.5.3- Efeito da utilizao de Cannabis sativa na bradicinesia caracterstica da doena de Parkinson
Tabela 12.5.4- Efeito da utilizao de Cannabis sativa na rigidez caracterstica da doena de Parkinson
Tabela 13.1- Efeitos teraputicos das diversas plantas estudadas na Doena de Parkinson
xi
ndice de Figuras
Figura 6.3.1 - Alteraes interneurais causadas pela doena de Parkinson

Figura 11.1- Estruturas exemplificativas pertencentes aos diferentes grupos de compostos
xii
1. Resumo/Abstract
A doena de Parkinson uma doena neuro-degenerativa, crnica e progressiva

associada a um dfice da funo motora. Esta doena caracteriza-se por rigidez
muscular, tremor em repouso, bradicinsia, instabilidade postural e, nalguns casos,
perturbaes psiquitricas e cognitivas (Verbaan et al., 2007).
Em termos patolgicos, na doena de Parkinson h uma perda profunda e
seletiva de neurnios dopaminrgicos localizados numa zona do crebro denominada
por substantia nigra pars compacta e a presena dos corpos de Lewy que so agregados
proteicos compostos principalmente pelas -sinuclena, ubiquitina e sinfilina-1, entre
outras (Abou-Sleiman et al., 2006).
A maioria dos casos de doena de Parkinson no tem causa definida (doena de
Parkinson idioptica). Estudos mais recentes tm demonstrado, no entanto, que numa
mesma famlia a probabilidade de surgir a doena de Parkinson duplica ou triplica de
uma gerao para a seguinte ou que esta pode ocorrer atravs da predisposio gentica
de alguns indivduos ao serem expostos a determinados agentes (neurotoxinas,
frmacos, vrus) e ainda por acidente vascular cerebral (Werneck, 2010; Davie, 2008;
Dale et al., 2007).
Dado que a doena de Parkinson atualmente no tem cura, os objetivos do
tratamento passam por controlar os sintomas da patologia. No que diz respeito ao
tratamento farmacolgico este passa sobretudo pelo recurso a frmacos classificados
como agonistas da dopamina, inibidores da MAO B, agentes anticolinrgicos, inibidores
da COMT, amantadina e, por ltimo, a levodopa, sendo esta a teraputica farmacolgica
de destaque nesta patologia (Tarsy, 2014).
No que diz respeito ao tratamento e/ou preveno desta patologia com recurso
fitoterapia (produtos naturais base de plantas, extratos) h autores que tm descrito a
utilidade de recorrer a esta alternativa com o fim de complementar com a teraputica
farmacolgica geralmente utilizada nesta patologia. No trabalho proposto ir ser feita
uma reviso sobre a teraputica natural usada na doena de Parkinson, bem como o
papel do farmacutico na doena e na teraputica.
xiii
Palavras-chave: Parkinson, neurnios dopaminrgicos, -sinuclena, rigidez, tremor,

levodopa, fitoterapia
Parkinsons disease is a neurodegenerative, chronicle and progressive disease

associated to a motor function deficit. This disease is characterized by muscular rigidity,
trembling while at rest, bradykinesia, postural instability and, in some situations,
cognitive and psychiatric impairments (Verbaan et al., 2007)
Pathologically, in Parkinsons disease there is a deep and selective loss of
dopaminergic neurons in an area of the brain that has the designation of substancia
nigra pars compacta and also the presence of Lewy bodies, which are protein
agglomerates with -synuclein, ubiquitine and sinfiline-1, among others, in its
constitution (Abou-Sleiman et al., 2006).
Most of Parkinsons disease cases dont have a defined cause (idiopathic
Parkinsons disease). However, recent studies demonstrated that in the same family the
probability of having Parkinsons disease is twice or three times likely to happen in one
generation to another and also that this disease can develop in people who have genetic
predisposition due to the exposition to certain agents (neurotoxins, drugs, virus) and
also by cerebral vascular accident. (Werneck, 2010; Davie, 2008; Dale et al., 2007).
Since Parkinsons disease doesnt have a cure nowadays, the treatment goals are
the attempts to control the disease symptoms. As for pharmacological treatment there
are certain groups that can be used, like dopamine agonists, MAO B inhibitors, anti-
cholinergic agents, COMT inhibitors, amantadine and levodopa (this last one is the
main one nowadays used for the treatment of this disease) (Tarsy, 2014)
As for the treatment and/or prevention of this disease using phytotherapy
(natural products with plants and extracts in its constitution) there are authors that
describe the importance of this alternative as a good one to associate with
pharmacological therapeutic usually used in this disease. In the present paper there will
be a checking about the natural therapeutic usually used in Parkinsons disease and also
the pharmacist importance in this disease and its therapy.
Key-words: Parkinson, dopaminergic neurons, -sinuclein, rigidity, trembling,

levodopa,phytoteraphy
xiv
2. Introduo
A doena de Parkinson uma sinucleinopatia que afeta cerca de 4% da

populao com mais de 80 anos (Mutch et al., 1986). Esta doena foi, pela primeira
vez, documentada por James Parkinson (1755-1824), mdico residente em Londres
que descreveu em 1817, trs de seis casos que pde observar da agora designada
doena de Parkinson, qual nessa altura, atribuiu a designao de paralisia agitante.
Mais tarde, em 1864, Vulpian e Charcot decidiram denomin-la na Gazette
Hebdomadaire como A doena de Parkinson (Werneck, 2010).
A doena de Parkinson atualmente a segunda doena a nvel
neurodegenerativo com maior incidncia no Mundo. Esta aumenta com a idade, sendo
que entre os 50 e os 59 anos, a incidncia de 17,4 em 100 000 pessoas e de 93,1 em
100 000 pessoas dos 70 aos 79 anos. A durao mdia da doena desde o diagnstico
at morte de 15 anos e a principal causa de morte, segundo os estudos elaborados,
pneumonia (Lees et al., 2009).
A doena de Parkinson caracteriza-se, entre outros sintomas, por bradicinesia,
rigidez, tremores a nvel postural e tambm em repouso. Alm disto, tambm possui
vrios sintomas a nvel mental e sensorial. de difcil diagnstico mas verifica-se que
os doentes tm uma perda progressiva de neurnios a nvel da substncia nigra,
acompanhados por acumulao de uma protena (-sinuclena) a nvel da medula,
tronco e crtex cerebral. Esta doena provoca alteraes em vrios sistemas de
neurotransmissores, entre eles, a nvel serotoninrgico, noradrenrgico, colinrgico e
especialmente, dopaminrgico (Werneck, 2010).
Nas fases 1 e 2 da doena de Parkinson (iniciais) h uma perda da substncia
nigra no bulbo olfativo e na medula oblongata e os doentes no apresentam sintomas.
Conforme a progresso da doena para as fases 3 e 4, verifica-se que as reas afetadas
englobam tambm as reas do crebro localizadas na zona frontal e mdia a nvel basal
(Davie, 2008).
A doena caracteriza-se tambm pela acumulao dos corpos de Lewy. Estes so
incluses proteicas de -sinuclena agregadas em conjunto com protenas proteolticas,
estando includa a ubiquitina, que tem como funo detetar as protenas para destru-las
posteriormente (Davie, 2008).
1
Em estudos foi demonstrada uma proporcionalidade inversa entre fumar e beber

caf e o risco de desenvolver doena de Parkinson. Isto porque a cafena e a nicotina
aumentam a libertao da dopamina a nvel estriatal. Alm disso, no caso da nicotina, a
enzima MAO (monoamino oxidase) encontra-se inibida no crebro dos fumadores, o
que benfico nesta patologia, dado que a MAO pode aumentar o stress oxidativo
(Lees et al., 2009).
Mulheres na fase ps-menopausa que no tomem medicao de substituio
hormonal e em homens e mulheres que no ingiram ou ingiram muito pouca cafena, a
probabilidade de desenvolvimento da doena aumenta em 25%. Como j referido, isto
est relacionado com a capacidade estimulante destas substncias no processo de
libertao de dopamina (Lees et al., 2009).
3. Fisiopatologia da Doena de Parkinson
Foi no ano de 1912 que foram descritos pela primeira vez os corpos de incluso
como sinal de doena de Parkinson, por Friedrich Heinrich Lewy, designando-se por
este motivo, corpos de Lewy. Muitas mais descobertas relacionadas se fizeram desde
ento e, atualmente, sabe-se que estes corpos so agregados constitudos por -
sinuclena e ubiquitina, que se localizam no interior dos neurnios. Apenas em 2007 se
esclareceu que estes corpos no causam a doena em si mas sim os seus sintomas
(Wakabayashi et al., 2007).
A perda das clulas anteriormente mencionadas na substncia nigra foi
verificada por Tretiakoff em 1919 e s muito mais tarde, em 1986, que se estabeleceu,
devido aos estudos feitos por Jellinger, que a doena de Parkinson consiste na perda de
neurnios a nvel da substncia nigra pars compacta, podendo a perda ser unilateral ou
assimtrica, podendo estas perdas ocorrer tambm no ncleo dorsal do vago, no locus
coeruleus e no ncleo basal de Meynert. Em 82 a 100% dos casos, os depsitos dos
corpos de Lewy encontram-se em vrios ncleos aminrgicos localizados em regies
subcorticais e medulares, bem como no crtex cerebral e na cadeia ganglionar simptica
(Werneck, 2010).
Atualmente, sabe-se tambm que no apenas a perda neuronal a nvel do
sistema dopaminrgico, a responsvel pelo aparecimento sintomtico caracterstico
desta patologia. Por exemplo, a nvel do sistema noradrenrgico, verifica-se que existe
2
perda de neurnios pigmentados que pode ir de 50 a 80%, havendo tambm diminuio

da funo destes. A nvel serotoninrgico, por sua vez, observa-se uma perda neuronal a
nvel do ncleo dorsal, que se estima que seja aproximadamente 57,8%, havendo
tambm perda a este nvel no sistema colinrgico, em cerca de 50-60% (Werneck, 2010).
Por fim, no sistema dopaminrgico, a degenerao afeta essencialmente as vias
nigroestriatal, mesolmbica e mesocortical, sendo que este mesmo dano nas duas
ltimas pode ser confirmado se existir 36-55% de perda a nvel neuronal, na rea
tegmental ventral. A nvel da substncia nigra, a perda de neurnios pigmentados ronda
os 50 a 85%. Esta perda est interligada com a reduo quer de cido homovanlico
como tambm de dopamina, estando ainda relacionada com a atividade da enzima
tirosina-hidroxilase (TH) (Werneck, 2010).
Segundo os estudos de Braak et al. (2003), a doena inicia-se no plexo
autonmico gstrico de Meissner e tambm nas terminaes neurais olfatrias e a partir
destes locais progride depois para o tronco cerebral, com maior incidncia a nvel do
mesencfalo, nos ncleos glossofarngeos, nos ncleos dorsais do vago, na rea
intermdia e no ncleo olfatrio. A partir da, as zonas de propagao incluem a zona
dos ncleos da rafe, passando pela zona compacta da substncia nigra e por fim
atingindo as reas prosenceflicas a nvel do mesocrtex temporal e as reas de
associao do neocrtex, terminando nas reas pr-motora e motora (Braak et al., 2003).
Esta temtica ser discutida com maior ateno numa outra seco da monografia.
4. Etiologia da Doena de Parkinson
Atualmente considera-se que a doena de Parkinson de natureza idioptica,

apesar de doentes que possuam parentes de primeiro grau com doena de Parkinson tm
duas a trs vezes mais possibilidades de desenvolver a doena. H autores que
defendem, ainda, que a principal causa o contacto de indivduos com agentes txicos e
que possuam pr-disposio para esta doena (Werneck, 2010).
A abordagem que sugere que a doena hereditria comeou ainda no sculo
XIX, quando Gowers verificou que cerca de 15% dos doentes que eram doentes de
Parkinson apresentavam casos de familiares na mesma situao ou com sintomas da
doena. J mais tarde Mjnes (1950) sugeriu que esta doena seria autossmica
3
dominante (60% de penetrao), ao estudar casos dentro da mesma famlia (Werneck,

2010).
Muitos outros testes tendo como alvo a confirmao de tais ilaes foram
levados a cabo e atualmente ainda no existem muitos genes que se confirmem como
causadores da doena de Parkinson hereditria. Apesar disto, fulcral referir que existe
elevada concordncia entre pares heterozigticos e monozigticos quando a doena
diagnosticada depois dos 50 anos. Outros estudos, com FDOPA-PET (18F-
dihydroxyphenylalanine - positron emission tomography) demonstraram tambm que
gmeos monozigticos com a forma latente da doena apresentam maior perda a nvel
dopaminrgico, quando comparados a gmeos heterozigticos, o que apoia a causa
hereditria da doena (Werneck, 2010).
Os estudos feitos ao longo dos anos apontam para sete genes que podem estar
associados ao aparecimento da doena de Parkinson, sendo eles, LRRK-2 (Leucine-Rich
Repeat Kinase 2), Parkin, PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1), cuja funo no se
encontra bem estabelecida, DJ-1, ATP13A2 (ATPase do tipo 13A2), GBA
(glucocerebrosidase) e -sinuclena (Lees et al. 2009).
Existem at data seis mutaes patognicas identificadas em LRRK-2, que
consiste numa cinase que codifica a protena dardarina. A mais comum destas mutaes
Gly2019Ser (substituio no codo 2019 de uma glicina por uma serina) (Gilkes et al.,
2005), que tem uma frequncia de 1% nos casos de doena de Parkinson espordica e
4% no caso dos doentes com doena de Parkinson hereditria. Esta mutao assim
bastante comum: um tero dos doentes diagnosticados com doena de Parkinson na
populao dos rabes do Norte de frica, constituindo tambm 28% dos casos na
populao de judeus Ashkenazi, estando tambm presente na populao Portuguesa.
Esta mutao apresenta-se com os sinais caractersticos da doena de Parkinson
idioptica, no entanto, verifica-se que os doentes tm menos probabilidade de
desenvolver demncia, alm de que o risco de desenvolver a doena de Parkinson com
menos de 60 anos apenas de 28%, aumentando, no entanto, para 74%, aos 79 anos de
idade (Lees et al., 2009).
No que diz respeito -sinuclena verifica-se a existncia de trs mutaes
missense (A30P, E46K e A53T), que esto ligadas a formas dominantes de doena de
Parkinson. Verificou-se ainda em estudos que esta protena em nada est associada ao
aparecimento da doena na forma espordica, sendo que as semelhanas descritas nos
4
seus mecanismos tm apenas que ver com o facto de, no caso da doena espordica, esta
ter a si associado o aparecimento dos corpos de Lewy, que so na sua maioria
constitudos por -sinuclena (Jankovic et al., 2007).
Pode tambm surgir o caso de a mutao ser uma multiplicao do gene
codificante da -sinuclena. Nesta situao o fentipo tambm autossmico
dominante. Estudos levados a cabo para inferir as alteraes em termos fenotpicos,
levaram a concluir que no caso de pessoas com duplicao do gene, a doena aparecia
perto dos 48 anos, ao passo que pessoas com quatro cpias do gene tinham a doena por
volta dos 38 anos, ou seja, quanto maior a expresso em termos de -sinuclena, mais
tendncia ter o indivduo em manifestar a doena numa idade mais jovem (Jankovic et
al., 2007).
Quanto a DJ-1, parkin, PINK1 e ATP13A2, estes sofrem mutaes de perda de
funo maioritariamente, causando parkinsonismo a nvel hereditrio recessivo, cujo
aparecimento surge geralmente com menos de 40 anos (Lees et al., 2009).
As mutaes a nvel do gene parkin so as segundas mais comuns, sendo que as
dos outros trs genes so bastante raras. No caso de parkin, este verifica-se ser
responsvel por um parkinsonismo recessivo. O doente apresenta os sintomas clssicos
mas tem melhores resultados na resposta teraputica com levodopa, apresentando
tambm sintomas menos graves relativamente s distonias e aos distrbios do sono. A
nvel de alteraes patolgicas verifica-se, por sua vez, uma perda dos neurnios
dopaminrgicos na substncia nigra pars compacta. At atualidade no se encontra
bem estabelecido qual o mecanismo responsvel por esta perda (Jankovic et al., 2007).
J nas mutaes em DJ-1, verificam-se mutaes de mudana de local de
splicing, delees, mutaes missense e truncadas, estando ligadas a um parkinsonismo
do tipo autossmico recessivo. Ainda pouco se sabe atualmente acerca das funes de
DJ-1, no entanto, nos estudos elaborados apurou-se que a perda de funo ou funo
reduzida de DJ-1 desencadeia o aparecimento de doenas relacionadas com o stress
oxidativo, como por exemplo, a doena de Parkinson, podendo ento inferir-se que esta
protena tem capacidades neuroprotetoras (Jankovic et al., 2007).
As mutaes em PINK1, tal como as anteriores, esto tambm relacionadas com
a forma de parkinsonismo autossmico recessivo. Pouco se sabe acerca da importncia
de PINK1, no entanto, em estudos com neuroblastomas nos quais se colocou estes em
contacto com um inibidor proteassmico, MG132, verificou-se que os neuroblastomas
5
com capacidade de produzir PINK1 sem ser mutado conseguiram resistir

citotoxicidade com sucesso, ao passo que os neuroblastomas com capacidade de
produzir PINK1 mutado no resistiram a esta mesma toxicidade, sendo que, se pode
assim estabelecer que uma mutao em PINK1 torna os neurnios dopaminrgicos mais
suscetveis a leses (Jankovic et al, 2007).
Por fim, uma perda de funo a nvel homozigtico de GBA sabe-se atualmente
que causa aparecimento de doena de Gaucher, verificando-se que a perda de funo a
nvel heterozigtico favorece o aparecimento da doena de Parkinson. Ainda no se
encontra bem estabelecida esta relao, no entanto, verifica-se igualmente que as
pessoas que desenvolvem a doena de Gaucher e sobrevivem at idade adulta,
apresentam corpos de Lewy a nvel cerebral e consequentemente, doena de Parkinson.
Isto faz-se sentir mais na populao de judeus Ashkenazi. Nesta populao com doena
de Parkinson, 30% deve-se a uma mutao do LRRK-2, como j mencionado, ou de
GBA. J no Reino Unido, verifica-se que 4% dos doentes de Parkinson a apresenta
devido mutao em GBA (Lees et al., 2009).
Convm referir que existe alguma especulao acerca de LRRK-2, GBA e -
sinuclena partilharem a mesma via bioqumica e que a mesma tem bastante importncia
no processo patognico. No entanto, ainda no se apurou se esta mesma via est
associada a outros mecanismos importantes a nvel do corpo humano como a
excitoxicidade do glutamato, o stress oxidativo, disfunes a nvel da mitocndria e
apoptose, pelo que so necessrios mais estudos para se apurar a importncia desta via
bioqumica e a sua respetiva implicncia noutros processos importantes a nvel
bioqumico (Lees et al., 2009).
Na tabela seguinte, tabela 4.1, encontram-se sumarizadas as informaes
respeitantes aos sete genes anteriormente referidos (tabela adaptada de Lees et al.,
2009).
Tabela 4.1- Protenas associadas ao aparecimento da doena de Parkinson e respetivas patologias associadas
Protena Patologias associadas Observaes

Parkinsonismo
Parkin Degenerao substncia nigra Recessivo
PINK1 _ Recessivo
DJ-1 _ Recessivo
ATP13A2 _ Recessivo
6
Doena de Parkinson
-
Corpos de Lewy Dominante
sinuclena
LRRK-2 Corpos de Lewy (na maior parte dos casos) Dominante
GBA Mutaes dominantes de perda de funo
Corpos de Lewy
aumentam o risco
Os trs principais mecanismos que podem causar a doena de Parkinson

relacionados com estas mutaes incluem assim: 1- alteraes mitocondriais; 2-
alteraes do stress oxidativo; 3- falha do sistema proteassoma-ubiquitina (Lees et al.,
2009).
No que diz respeito s alteraes mitocondriais, estudos elaborados em
Drosophila melanogaster demonstraram que a perda na expresso de PINK1 ou de
parkin poderia conduzir a morte celular dos vrios msculos associados indiretamente
ao voo da mosca. Esta perda de expresso dava origem a fentipos semelhantes, no
entanto, parkin verificou-se com capacidade de recuperar as moscas com a deficincia
originada pela perda de expresso de PINK1, mas no o contrrio, o que significa que
ambas tm a mesma via, porm parkin encontra-se um passo mais abaixo na cadeia
reacional. Uma das provas disto tambm o facto de parkin promover a degradao a
nvel autofgico da mitocndria, dependendo para isto de PINK1 (Winklhofer, 2014).
Neste estudo com D. melanogaster verificou-se ainda que as moscas com
deficincia em parkin tinham uma diminuio do turnover de protenas a nvel
mitocondrial, indicando isto que aquando de nveis corretos de parkin esta promotora
de mitofagia. O mesmo no ocorreu em moscas com perda de expresso de PINK1,
levando isto uma vez mais a crer na hiptese acima mencionada. O mecanismo da
cadeia respiratria necessita ainda de mais estudos elucidativos, no entanto, julga-se
estar relacionado com as vesculas associadas mitocndria que so responsveis pelo
transporte at aos lisossomas (Winklhofer, 2014).
Quanto s anomalias no stress oxidativo, verifica-se que os nveis de glutationa
da substncia nigra em doentes de Parkinson se encontram diminudos relativamente a
indivduos sem a doena. A glutationa considerada como uma das enzimas defensoras
dos ataques de radicais livres que agem como toxinas internas, concluindo-se assim que,
se nestes doentes os nveis de glutationa se encontram diminudos, pode existir uma
anomalia a nvel do stress oxidativo (Werneck, 2010).
7
Por fim, respeitante falha no sistema proteassoma-ubiquitina: O sistema

proteassoma-ubiquitina o principal responsvel nas clulas eucariotas com a funo de
degradar protenas que no sejam desejveis. Sem este sistema a funcionar
corretamente, o que ocorre uma agregao dessas mesmas protenas indesejveis,
originando-se citotoxicidade e interferindo tambm com vrios processos celulares
importantes. O processo de degradao destas protenas ocorre essencialmente em dois
passos, sendo eles a ubiquitinao/desubiquitinao e de seguida, protelise. No
primeiro passo, as clulas que se pretende degradar so marcadas atravs de cadeias de
poliubiquitina, ocorrendo vrias reaes dependentes de ATP. Estas so depois
encaminhadas para os proteassomas atravs de um chaperone, para que se d a
degradao propriamente dita. Aps isto, a cadeia de poliubiquitina tambm
encaminhada para degradao, originando pequenos fragmentos sob a forma de
peptdeos que atravs das peptidases sofrem um processo de hidrlise, transformando-se
em aminocidos que podem ser utilizados para sntese proteica, reiniciando-se o ciclo.
Descrevendo este mecanismo facilmente se consegue entender que este sistema de
fulcral importncia para os processos celulares, tendo ainda mais importncia a nvel
cerebral, em que existe elevada utilizao de oxignio e onde uma acumulao de
protenas pode conduzir facilmente formao de espcies reativas de oxignio, sendo
este o motivo pelo qual o sistema proteassoma-ubiquitina pode estar envolvido na
doena de Parkinson (Jankovic et al. 2007).
Existem tambm vrios estudos nos quais se estabelece que o sistema de
degradao dos proteassomas pode estar na causa da lise celular caracterstica no
desenvolvimento da doena de Parkinson. Acrescenta-se ainda que algumas mutaes
que envolvem este sistema podem estar na origem de alguns casos de doena de
Parkinson com etiologia hereditria (Werneck, 2010).
Por fim, ainda fulcral destacar, dado todo o contedo anteriormente
mencionado, que at data verifica-se que a patognese e a etiologia da doena de
Parkinson no se encontram bem esclarecidas, pois nenhum modelo at a atualidade
conseguiu reproduzir todos os efeitos patolgicos da doena. No entanto, pde-se tirar
partido da ajuda de vrios agentes importantes no estudo da mesma ao longo dos anos,
sendo exemplos as neurotoxinas MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidroxipiridina, 6-
OHDA (6-hidroxidopamina) e rotenona, que at data so as que melhor conseguem
mimetizar a doena de Parkinson. Assim, verifica-se que o MPTP consegue mimetizar
8
estes efeitos atravs da sua converso a MPP+, converso esta possvel graas
monoaminoxidase B (MAO-B), sendo depois encaminhado para a mitocndria atravs
do transportador da dopamina, onde se ir acumular e originar radicais livres. Por sua
vez, o 6-OHDA tambm tem um mecanismo semelhante, sendo igualmente
transportado pelo transportador da dopamina e originando igualmente radicais livres.
Por fim, a rotenona origina a formao de espcies reativas de oxignio por inibio
direta do complexo I. (Li et al., 2013).
Existem tambm clulas que podem auxiliar na melhor compreenso da doena
de Parkinson, na medida em que possibilitam a avaliao dos resultados das vrias
teraputicas utilizadas na mesma bem como os respetivos efeitos secundrios, sendo
exemplos as clulas PC12 e as SH-SY5Y (Li et al., 2013).
5. Sintomas
5.1 Sintomas Motores
A nvel do sistema motor, os sintomas mais caractersticos so os tremores.

Estes tremores podem ser tanto posturais como em repouso. Estes ltimos tm
frequncia entre 4 e 6 Hz e ocorrem especialmente a nvel dos membros superiores.
Geralmente, os tremores posturais no ocorrem isoladamente, no entanto, nestes casos,
este tipo de tremores so indistinguveis dos essenciais. Existe tambm a situao da
no presena de tremores, sendo que nestes casos o doente em causa classificado
como acintico-rgido (Lees et al., 2009; Werneck, 2010).
Por sua vez, a bradicinesia tambm bastante caracterstica, sendo ela a
responsvel por bastantes dos sintomas da doena de Parkinson, a destacar, a
diminuio da frequncia em que o doente pestaneja, fala e ainda os movimentos
arrastados em marcha acompanhados estes ltimos por desequilbrio a nvel postural e
hipomimia facial. A rigidez caracterstica tambm constitui um dos principais sintomas,
sendo problemtica especialmente a nvel da deglutio, ficando o doente bastante
comprometido devido a isto, em especial em estados mais avanados desta patologia.
Alm disso, toda a musculatura estriada encontra-se tambm comprometida por esta
rigidez (Jankovic et al., 2008; Lees et al., 2009; Werneck, 2010).
O diagnstico para a doena de Parkinson pode ser efetuado atravs da
observao dos sintomas supra-mencionados de forma progressiva, sem nenhuma outra
9
causa associada. Este fator, associado a uma boa resposta aquando do tratamento com
levodopa, constituem bons indicadores de que de facto se est na presena da patologia
(Werneck, 2010).
5.2 Sintomas Sensitivos
De entre os sintomas sensitivos de destacar a dormncia e a dor que podem ser

tanto a nvel local, como generalizados e que esto presentes em cerca de 40% dos
doentes (Werneck, 2010).
5.3 Sintomas Disautonmicos
Neste tipo de sintomas de destacar a obstipao, sendo este o principal e

podendo at mesmo muitas das vezes manifestar-se antes dos sintomas motores. De
mencionar, ainda, a hipotenso ortosttica, a sudorese, a impotncia sexual e a sialorreia
(Werneck, 2010).
5.4 Sintomas Psiquitricos
Numa amostra com 139 doentes, Aarsland et al. (1999) verificaram de 61% dos
doentes Parkinson apresentavam no mnimo, um sintoma a nvel psiquitrico. A
depresso tinha lugar de destaque, sendo que 38,1% dos doentes a apresentaram,
seguindo-se as alucinaes e a ansiedade com 26,6 e 20,1%, respetivamente,
apresentando menores percentagens, a apatia e a agitao, com percentagens bastante
semelhantes entre ambas (16,5%, aproximadamente). Com menor percentagem ainda
de referir o comportamento exuberante, a desinibio e a euforia. Curiosamente,
verificou-se que esta ltima coincidia na maioria das vezes com o estgio on da doena,
ao passo que a depresso geralmente ocorre no estgio off (Aarsland et al., 1999).
Nazem et al. (2008) verificaram que em 116 doentes com Parkinson, 28%
apresentavam ideao de morte. Destes 116 doentes, 4% chegaram mesmo a tentar
suicidar-se. Os mesmos autores verificaram ainda que este tipo de sintomatologia pode
surgir alguns anos antes do aparecimento da doena.
Os doentes com doena de Parkinson apresentam tambm vrios distrbios a
nvel do sono: insnia, sonhos atpicos, ataques narcolpticos durante o dia e ainda
alteraes funcionais a nvel do sono REM (Rapid Eye Movement), sendo que estes, tal
10
como no caso da obstipao intestinal podem preceder os sintomas motores (Werneck,

2010).
De entre os sintomas psiquitricos ainda crucial destacar a perda cognitiva,
estando esta presente desde os estgios iniciais da doena, acabando isto por resultar,
com a progresso da mesma, em demncia. A demncia considera-se relacionada com a
depresso, visto que est bem estabelecido que a depresso mais intensa no caso de
doentes cuja funo cognitiva se encontra comprometida. Por sua vez, as anteriormente
mencionadas constituem um fator de risco para as alucinaes, que so geralmente a
nvel visual, sendo na sua maioria imagens de animais ou pessoas, podendo ainda,
apesar de raramente, ser alucinaes auditivas, olfativas ou tteis (Aarsland et al. 1999).
Na tabela seguinte (tabela 5.4.1, adaptada de Lees et al., 2009) encontram-se as
aes a tomar perante certos sintomas caractersticos da doena de Parkinson a nvel
psiquitrico e autonmico (Lees et al., 2009).
Tabela 5.4.1 - Tratamento na doena de Parkinson consoante certos sintomas (psiquitricos e autonmicos)
Sintoma Tratamento
Insnia Ajuste na posologia, clonazepam, tcnicas de higiene no sono
Depresso Amitriptilina, inibidores da recaptao da serotonina e noradrenalina
Fadiga Selegelina ou amantadina
Sonolncia diurna Modafilina
Alucinaes Recurso a antipsicticos (quetiapina, clozapina), ajuste na posologia
Obstipao Laxantes osmticos (macrogol)
Estabilizadores anticolinrgicos urinrios, desmopressina para casos noturnos,
Incontinncia
verificao da medicao
Impotncia Sildenafil, vardenafil, tadalafil
Dor Relaxantes musculares, ajuste na posologia
Aumentar o influxo de sal e gua, fludrocortisona, midrodina, epinefrina,
Hipotenso ortosttica
ajuste na posologia
Injees de toxina botulnica linguais, aplicao sublingual de gotas oculares
Salivao
de 0,5% de atropina
Propanolol, propantelina, aplicao tpica de cremes com alumnio, ajuste na
Sudorese
posologia
5.5 Outros Sintomas
De entre os outros sintomas que podem surgir na doena de Parkinson, so de

referir a dermatite seborreica e a hiposmia (perda parcial do olfato) (Werneck, 2010).
11
6. Progresso da Doena Consoante os Diferentes Estgios
As primeiras mudanas a nvel patolgico iniciam-se nas estruturas olfativas,

nomeadamente no ncleo olfatrio anterior e no bulbo olfatrio, passando ao longo do
tempo a atingir as reas do tubrculo olfatrio, do crtex periamigdalide, piriforme e
entorrinal. Aps isto, as estruturas a nvel olfativo no sofrem mais alteraes, sendo
que passa a haver envolvimento a nvel neocortical. De notar, que este s expresso
aps o aparecimento de leses localizadas no mesocrtex anteromedial temporal e que o
envolvimento a nvel neocortical s possvel aps uma elevada extenso de leses a
nvel subcortical, ao ponto de afetar o ncleo magnocelular da parte basal do crebro.
Aps isto, passa a afetar o ncleo dorsal motor IX/X, bem como a zona reticular
intermediria. S aps este percurso, se verifica ento que o neocrtex passa a ser uma
parte afetada (Braak et al. 2003).
6.1 Estgios 1 e 2
A importncia do estgio 1 e 2 da doena tem que ver principalmente com o

facto de possibilitar a comparao dos resultados obtidos dos doentes com sintomas,
com os controlos respetivos, em termos de sexo e idade. Alm disto, tambm
importante, dado que permite o estudo inicial da doena quando esta ainda no possui
os danos que vir a possuir numa fase mais avanada. Nos resultados obtidos nos
estudos nestas fases, verificou-se que na fase inicial existem sintomas no motores em
primeiro lugar e s aps alguns destes virem a manifestar-se, que surgem os sintomas
motores. Um exemplo disto a nvel olfativo, em que muitos dos doentes comeam a
notar alteraes a nvel da sua capacidade olfativa, anos antes da manifestao de
sintomas motores, fruto de leses decorrentes da doena a nvel das estruturas olfativas.
Como tal, e dado que atualmente possvel recorrer a exames que avaliam a
performance olfativa, este um dos pontos a considerar para o diagnstico da doena de
Parkinson (Braak et al. 2003).
Alm das alteraes a nvel olfativo, os sintomas a nvel das disfunes
autonmicas, verificam-se que ocorrem tambm antes dos somato-motores. Assim, a
nvel dos sintomas somato-motores, quando atingidos, estes ocorrem tambm
gradualmente, pela seguinte ordem de deteriorao: ncleo gigantocelular reticular;
ncleo caudal da rafe; complexo coeruleus-subcoeruleus; substncia nigra; ncleos
12
especficos do tlamo e de zonas pr-frontais. O primeiro mencionado (ncleo

gigantocelular reticular) caracteriza o estgio 2, ao passo que a deteriorao da
substncia nigra caracteriza as fases 3 e 4 e por ltimo, as reas neocorticais e tambm
especficas do tlamo so caractersticas dos estgios 5 e 6 (Braak et al. 2003).
Como mencionado anteriormente, a importncia dos dois primeiros estgios
reside na possibilidade do estudo da doena, quando ainda no esto presentes as
deterioraes caractersticas em fases mais avanadas, sendo que todo o sistema
nigroestriatal se encontra intacto. Para um bom diagnstico desta fase, o ideal o estudo
dos sintomas do doente a nvel olfativo (como j referido), verificando igualmente a
presena de disfunes autonmicas (Braak et al. 2003).
6.2 Estgios 3 e 4
A rea pars compacta da substncia nigra tem uma composio heterognea e

portanto os constituintes da mesma apresentam diferenas consoante a zona que se
encontrem, indicando isto, em ltima instncia, as diferentes suscetibilidades a nvel dos
neurnios melano-nigrais no desenvolvimento de corpos de Lewis. Muitas das vezes, se
se proceder ao seccionamento da substncia nigra consegue fazer-se uma avaliao em
termos do estgio 3. No entanto, importante ter em linha de conta que as leses
provocadas pela doena de Parkinson no so visveis em primeira instncia na
substncia nigra, pelo que no se pode inferir que uma ausncia de corpos de incluso
imunorreativos de sinuclena na zona da substncia nigra corresponda efetivamente a
uma ausncia tambm noutras zonas cerebrais (Braak et al. 2003).
Quanto ao estgio 4, este envolve a presena de alteraes a nvel do mesocrtex
anteromedial temporal, localizado entre o neocrtex e o alocrtex, o qual se encontra
bastante desenvolvido na regio anteromedial do lobo temporal (Braak et al. 2003).
6.3 Estgios 5 e 6
Quando se atinge as reas neurocorticais, est-se, como j referido, nos estgios

5 e 6. No primeiro destes estgios, verifica-se que a deteriorao avana do mesocrtex
temporal para reas do neocrtex maduro. No estgio 6, por sua vez, verifica-se que
reas sensoriais comeam a ser atingidas, bem como zonas motoras. No lobo temporal
neste mesmo estgio, o crtex invadido e vrias pores do gyrus temporal transverso
13
so atingidas. Ocorrem tambm danos a nvel de vrias estruturas lmbicas (formao

hipocampo, amgdala, mesocrtex temporal anteromedial) e a rea neocortical
atingida em reas bastante extensas neste estgio, o que colabora para a perda a nvel
cognitivo sentida por muitos doentes e, numa fase avanada, por todos eles (Braak et al.
2003).
Na figura seguinte, figura 6.3.1 (retirada de Braak et al., 2003), encontram-se as
alteraes a nvel interneuronal causadas pela doena de Parkinson.
Figura 6.3.1 - Alteraes interneurais causadas pela doena de Parkinson; Em (a) verifica-se a presena de um
corpo plido, sendo que em (b) e (f) pode tambm verificar-se este corpo assinalado pelas setas bem como uma outra
alterao assinalada pela cabea da seta, sendo esta um corpo de Lewy, ambas em clulas melanizadas da
substncia nigra. Nas restantes (c), (d) e (e), possvel verificar-se a presena de neurites de Lewy.
7. Diagnstico Clnico da Doena de Parkinson
Perante tudo o que foi anteriormente mencionado, alguns estudos sugerem que o
diagnstico desta patologia seja feito inicialmente por um profissional de doenas
associadas ao movimento, visto que se verificou que quando o diagnstico era feito
apenas por um neurologista, cerca de 25% dos doentes aos quais tinha sido
diagnosticada doena de Parkinson, na realidade apresentavam uma outra patologia.
Desta forma, foi estabelecido um conjunto de critrios que se encontram descritos
abaixo (adaptados de Davie, 2008), agrupados pelo UK Parkinsons Disease Society
Brain Bank (Davie, 2008; Lees et al., 2009).
Primeiro passo: Diagnstico de um sintoma parkinsoniano

Bradicinesia (lentido no incio dos movimentos voluntrios com reduo
progressiva na velocidade e amplitude de aes repetidas) e pelo menos um dos
seguintes sintomas: (i) rigidez muscular; (ii) tremores em repouso de 4-6Hz e (iii)
14
instabilidade postural que no seja causada primeira vista por disfuno vestibular,
cerebelar ou propriocetiva.
Segundo passo: Critrios de excluso para a doena de Parkinson
(i) Historial de enfartes repetidamente com progresso de sintomas parkinsonianos
(ii) Historial de ferimentos a nvel cerebral de forma repetida
(iii) Historial de encefalite definitiva
(iv) Crises culo-gricas
(v) Tratamento neurolptico no incio dos sintomas
(vi) Mais que um familiar afetado
(vii) Remisso constante
(viii) Apenas caractersticas unilaterais aps 3 anos
(ix) Paralisia supranuclear a nvel do olhar
(x) Sinais cerebelares
(xi) Envolvimento severo autonmico inicial
(xii) Demncia severa inicial com perturbaes na memria, linguagem e
atividades
(xiii) Sinal de Babinski
(xiv) Presena de tumor cerebral
(xv) Resposta negativa a elevadas doses de levodopa (caso a m absoro esteja
excluda)
Terceiro passo (Critrios de suporte para a doena de Parkinson (trs ou mais so
necessrios para o diagnstico definitivo da doena de Parkinson)
(i) Iniciao unilateral
(ii) Tremor em repouso presente
(iii) Distrbio progressivo
(iv) Assimetria persistente afetando principalmente o local de iniciao
(v) Resposta excelente (70-100%) levodopa
(vi) Sintomas severos induzidos pela levodopa
(vii) Resposta levodopa por 5 ou mais anos
(viii) Decurso clnico de 10 ou mais anos.
Alm dos sintomas supra-mencionados, existem tambm outros importantes a

destacar: a reduo na expresso facial, modificao na ortografia e ainda a perda do
15
balano de um dos lados do corpo, sendo tambm comum, a j referida perda a nvel
gustativo e olfativo como um dos sintomas iniciais da doena. Numa fase mais tardia,
surge ainda o salivar devido aos problemas de deglutio que vo surgindo, a hipofonia
e ainda problemas a nvel postural (Davie, 2008; Lees et al. 2009).
A teraputica no incio da doena depende de vrios fatores, como por exemplo,
a presena de outras possveis patologias que o doente em causa apresente, a idade do
doente, o seu estado em termos cognitivos, sendo tambm importante a opinio do
doente. Aps o incio do tratamento escolhido, deve depois avaliar-se se se verificou
uma melhoria dos sintomas aps o mesmo, bem como avaliar se o doente consegue
levar uma vida independente, sendo capaz de executar as suas atividades dirias,
verificando ainda se os efeitos secundrios associados teraputica so graves ou no
(Davie, 2008).
8. Tratamento Farmacolgico na Doena de Parkinson
Apesar de cada doente dever ser tratado de forma individualizada, nesta temtica
existem algumas ilaes no que diz respeito ao tratamento farmacolgico que podem ser
em geral adotadas para todos os doentes. So elas as seguintes:
- A levodopa o frmaco de eleio para o tratamento da doena de Parkinson
quando esta se torna sintomtica, sendo assim utilizada em primeira linha. Deve ainda
ser introduzida sempre que se verifique que o doente no est a responder da forma
desejada ao tratamento dos sintomas com outros frmacos antiparkinsnicos,
nomeadamente no caso de acinsias (Tarsy, 2014).
- Os agonistas da dopamina podem ser utilizados em associao com outros
frmacos ou substncias e tambm em monoterapia, aquando de uma fase inicial da
doena. Estes frmacos atrasam em geral o incio do tratamento com recurso levodopa
e verificam-se ineficazes em pacientes que no tm resposta teraputica a esta (Tarsy,
2014).
- Os inibidores da MAO, como a rasagilina e a selegilina so em geral ineficazes
como monoterapia, porm podem ser utilizados numa fase inicial da patologia (Tarsy,
2014).
- Os frmacos anticolinrgicos s devem ser utilizados em doentes com menos
de 70 anos, no devendo ser utilizados por doentes sem tremores e que apresentem
demncia. Fora estas situaes, constituem o grupo de frmacos mais eficazes em
16
termos de monoterapia para os casos de doentes com tremor e que no apresentem

bradicinesia (Tarsy, 2014).
8.1 Levodopa
O tratamento sintomtico da doena de Parkinson com levodopa (L-3,4-

dihidroxifenilalanina) teve incio no final dos anos 60, no entanto, ainda o tratamento
mais eficaz. No final dos anos 50, verificou-se que aps o tratamento com anti-
psicticos antagonistas da dopamina, os doentes que se encontravam a fazer esta
teraputica demonstravam sinais de Parkinson. Paralelamente a esta situao, um estudo
com ratinhos mostrou que o tratamento dos mesmos com reserpina provocava, como
efeito secundrio, lentido de movimentos. A administrao de levodopa a estes animais
diminua este efeito. Com estes dados, chegou-se concluso que, de facto, a doena de
Parkinson estaria relacionada com falta de dopamina, pelo que faria todo o sentido que
esta patologia fosse tratada por um precursor da mesma (levodopa), recorrendo-se a este
tratamento para a doena de Parkinson a partir de 1967 (Gracies e Olanow, 2002). No
entanto, acabou por se verificar que, apesar de serem inegveis os efeitos benficos da
levodopa na doena de Parkinson, visto que esta melhorava a mobilidade e aumentava a
esperana de vida nestes doentes, esta acarretava tambm importantes efeitos adversos,
os quais se veio a saber que eram consequentes da passagem da levodopa a dopamina,
atravs de uma descarboxilao. de frisar que se considerou a utilizao do precursor
levodopa e no diretamente do seu produto ativo (dopamina) devido ao facto de esta
ltima no possuir capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica, no
conseguindo assim, desta forma, exercer os seus efeitos no sistema nervoso central
(SNC) (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Assim, a levodopa administrada oralmente, sendo absorvida a nvel intestinal
pelo mesmo sistema de transporte ativo que aminocidos neutros. Por este facto, podem
ocorrer interferncias na absoro da levodopa por competio da absoro com os
aminocidos (ex: fenilalanina e lisina) presentes em alimentos ricos em protenas. A
absoro da levodopa no SNC ocorre tambm por transporte ativo mediado pelo sistema
de transporte ativo de aminocidos neutros. Tal como na absoro ao nvel intestinal,
tambm no SNC alguns aminocidos presentes nos alimentos podem interferir na
absoro da levodopa (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
17
A levodopa metabolizada no fgado, na mucosa intestinal e gstrica pela

aminocido descarboxilase (AADC) e pela catecol-O-metil transferase (COMT). Da
metabolizao resultante, a dopamina plasmtica vai de seguida ativar os quimio-
recetores da dopamina na rea postrema de controlo emtico. A ativao destes
recetores causava nuseas e vmitos a cerca de 50% dos doentes (Gracies e Olanow,
2002; Tarsy, 2014).
De forma a contornar este efeito adverso que afetava uma percentagem
considervel dos doentes, passou-se a administrar a levodopa concomitantemente com
um inibidor da aminocido descarboxilase (por exemplo, a carbidopa ou a benserazida).
Esta associao faz com que, no s por um lado, se evite este efeito adverso,
como j mencionado, como tambm permite que seja necessria uma menor dose de
levodopa, por aumento da sua biodisponibilidade. Apesar desta situao, como supra-
mencionado, a COMT tambm responsvel pela metabolizao da levodopa, pelo que,
aquando da administrao concomitante da levodopa com um inibidor da
descarboxilase, verificou-se que cerca que 90% da levodopa se encontrava a ser
metabolizada pela COMT, pelo que tambm surgiu a necessidade de recorrer a
formulaes que associassem a levodopa aos inibidores da COMT (Montes et al., 2012;
Tarsy, 2014).
No SNC, a dopamina formada a partir da levodopa nas terminaes
dopaminrgicas , de seguida, transportada para vesculas e lanada num canal
dependente de voltagem, deslocando-se depois para os recetores ps-sinpticos de
dopamina e tendo a sua ao terminada atravs de um rpido sistema de recaptao a
nvel pr-sinptico. Quanto sua degradao, esta feita quer intracelular como
extracelularmente pela COMT (originando cido homovalnico) ou pela
monoaminooxidase (MAO). A MAO subtipo A atua a nvel intracelular e a B a nvel
extracelular (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Existem tambm diferentes recetores da dopamina (famlia D1 e D2) e cinco
subtipos (D1 a D5). So recetores do tipo acoplados da protena G. A famlia D1 forma
um acoplamento positivo que resulta na formao de adenilato ciclase e os D2 quando
ativados inibem esta e tm ainda afinidade para agentes neurolpticos. Verifica-se que
diferentes protenas e diferentes genes tm as suas preferncias em termos das
subfamlias, estimulando-os tambm em diferentes graus, causando por este motivo
diferentes efeitos aquando da ativao da cascata de sinalizao. Atualmente ainda no
18
se sabe o papel de cada uma destas subfamlias de forma precisa (Gracies e Olanow,
2002).
Como j anteriormente referido, a levodopa atualmente a substncia mais
eficaz para o tratamento da doena de Parkinson no que diz respeito ao principal
sintoma causado pela mesma, que so as alteraes motoras. Alm disto, verifica-se
ainda que os doentes em tratamento com a levodopa apresentam melhorias a nvel da
ansiedade e do humor, tambm possveis sintomas decorrentes da doena (Tarsy, 2014).
Por vezes, mesmo com a administrao concomitante de um agente inibidor da
descarboxilase ou da COMT com a levodopa, podem ocorrer os efeitos adversos dos
vmitos e nuseas, sobretudo numa fase inicial do tratamento. Desta forma, muito
importante que se inicie o tratamento com levodopa numa dose mais baixa e ir
aumentando gradualmente. Caso isto no traga melhorias, pode recorrer-se aos
antagonistas da dopamina (domperidona, por exemplo), antes da administrao da
levodopa (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Verifica-se que numa fase inicial do tratamento o efeito da levodopa de longa
durao, chegando mesmo a exceder a semi-vida plasmtica da mesma, no entanto, com
o passar do tempo, dado que se est na presena de uma doena neurodegenerativa,
estes efeitos deixam de ser de to longa durao. A durao do efeito da levodopa est
relacionada com a capacidade das extremidades pr-sinpticas de armazenarem e
regularem o lanamento da dopamina, capacidade essa que acaba por diminuir com o
progresso da doena, resultando consequentemente numa menor durao do efeito da
levodopa. Os doentes de Parkinson entram assim numa fase chamada on e off, em que
no on as suas capacidades motoras esto normalizadas e no off surgem os tremores
caractersticos e a discinesia. Com o decorrer desta situao, verifica-se que no pico
plasmtico da fase on, o doente comea a adquirir a discinesia, no entanto, isto tambm
pode ocorrer numa fase mais terminal do perodo on (discinesia disfsica) (Gracies e
Olanow, 2002; Jann, 2011).
Desta forma, um dos grandes desafios passa por uma dosagem adequada para o
doente, de forma a que este, por um lado beneficie dos efeitos anti-parkinsonicos da
levodopa e por outro, no tenha muitas discinesias, o que se torna complicado, visto que
so dois conceitos discordantes, isto , se por um lado a dose de levodopa a necessria
para cobrir o efeito anti-parkinsoniano, isso ir causar no doente movimentos
involuntrios, mas se por outro lado, a dose for baixa, no conseguir exercer o efeito
19
necessrio para o doente. Assim, rapidamente conclui-se que esta doena por ser
degenerativa, em algum ponto a teraputica deixar de conseguir cobrir o efeito
desejado para o doente, sendo que nessa altura entra em considerao a cirurgia
(Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Outros efeitos secundrios descritos decorrentes do tratamento com levodopa
podem ser alucinaes (que podem ir desde alucinaes benignas, mas por outro lado
podem chegar tambm demncia caracterstica da doena de Alzheimer,
especialmente nos doentes com mais de 70 anos), sedao (diretamente relacionada com
a dose), confuso, entre outros. Para se contornar as alucinaes e tambm os estados de
confuso ocasionais, deve-se, em primeiro lugar, tratar outras possveis causas alm da
medicao com levodopa que possam estar a contribuir para estes efeitos secundrios
(infees, possveis leses a nvel cerebral) e eliminar medicao do doente que tenha
efeitos a nvel cognitivo e/ou cause delrio, sendo exemplos os agonistas da dopamina, a
selegilina, amantadina, anticolinrgicos, entre outros (Jann, 2011; Tarsy, 2014) Aps
este processo, deve diminuir-se a dose de levodopa a ser administrada para o mnimo
possvel necessrio para controlar a mobilidade. Deve depois considerar-se a insero
na teraputica de um agente neurolptico atpico, por exemplo, a clozapina, iniciando
uma dosagem baixa entre 12,5 e 25 mg, aumentando gradualmente at se atingir a
dosagem necessria para o doente. Apesar dos seus efeitos benficos para as
alucinaes, fulcral atentar que a clozapina tem a si associados riscos a nvel
hematolgico, pelo que necessrio monitorizao ao fazer esta teraputica (Gracies e
Olanow, 2002).
H estudos que mostram que a levodopa pode ter capacidade de acelerar a
degenerao a nvel neuronal por formao de espcies oxidantes. A levodopa ao ser
oxidada pela MAO forma perxidos, os quais podem formar o radical citotxico
hidroxilo. De salientar que estes estudos no se aplicam para neurnios dopaminrgicos
de indviduos ou animais que no apresentem a doena, no entanto, isto passvel de
acontecer num doente de Parkinson, pelo facto do SNC destes doentes estar em
constante estado de stress oxidativo, no entanto, estes estudos no so absolutamente
conclusivos, pelo que, devido a isto, continua a recorrer-se teraputica com levodopa
(Garcies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Os problemas com a teraputica de levodopa em cerca de 50% dos doentes tm
incio aps 5 anos de tratamento com a mesma. Relativamente aos custos associados,
20
verifica-se que quando o tratamento destes doentes iniciado com um inibidor da

MAO-B ou com um agonista da dopamina os custos so menores, visto que a levodopa
tem a si associados efeitos secundrios importantes e que podem levar hospitalizao,
situao que se ocorrer acaba por ter muito mais custos econmicos a si adjacentes
(Garcies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Um estudo demonstrou que quando a teraputica iniciada com um agonista da
dopamina, a resagilina, os custos so reduzidos em 18%, bem como atrasa em cerca de
10% a discinesias e a utilizao de levodopa em 25%. Contudo, acerca deste ltimo
ponto ainda existem opinies bastante divididas. Em termos comparativos entre
resagilina e pramipexol, os resultados da primeira foram mais satisfatrios
relativamente ao pramipexol, pois verifica-se que aumentam a qualidade de vida dos
doentes em cerca de 5% (Montes et al., 2012).
Jann (2011) apresentou vrios estudos num artigo, cujos resultados so
apresentados de seguida.
No primeiro estudo foi avaliada a teraputica levodopa-carbidopa em vrias
doses dirias distintas, comparando com um placebo. O estudo teve a durao de 40
semanas e participaram 361 doentes. Verificou-se que os doentes que faziam esta
teraputica, quando comparados com os doentes placebo, aumentaram os seus efeitos
secundrios em termos motores, relao proporcional dosagem. Os doentes com maior
dosagem (600 mg de levodopa e 150 mg de carbidopa) tiveram mais efeitos
secundrios, nomeadamente maior discinesia, nuseas, hipertonia, infees, entre
outors, do que os doentes que faziam uma menor dosagem ou placebo (Jann, 2011).
Num outro estudo Diminuio da discinesia com teraputica com Stalevo foi
comparada a levodopa-carbidopa tendo adicionado concomitantemente no tratamento
entacapona (Inibidor da COMT) num dos grupos do estudo, e sem entacapona, no outro,
e que como j referido, tem como objetivo aumentar a semi-vida da levodopa, evitando
ao mesmo tempo os seus efeitos secundrios aquando utilizada isoladamente. Verificou-
se que no grupo ao qual se adicionou entacapona teraputica com levodopa-carbidopa,
a incidncia das discinesias foi maior, ao passo que o tempo at que estas ocorressem
comparativamente ao grupo que no recorreu ao entacapona foi menor. Verificou-se
tambm que a incidncia de enfarte do miocrdio foi maior neste grupo que no grupo
sem entacapona (1,9% Vs. 0%). Tal estudo permitiu assim concluir que no desejvel
21
a adio deste frmaco teraputica levodopa-carbidopa, apesar dos seus efeitos

benficos no tempo de semi-vida da levodopa (Jann, 2011).
Num outro estudo foi feita a comparao da teraputica com levodopa e da
teraputica com agonistas da dopamina, neste caso comparao entre levodopa e
benserazida com ropinirole, durante 5 anos. Nem todos os doentes conseguiram
participar no estudo at ao fim, devido aos efeitos secundrios decorrentes deste tipo de
teraputica, pelo que foram tratados os dados de apenas 47% dos doentes cujo
tratamento foi feito com ropinirole e 51% dos doentes a serem tratados com levodopa e
benserazida. Verificou-se que os efeitos motores foram sentidos por maior nmero de
pessoas no grupo com tratamento de levodopa e benserazida. No entanto, no caso do
ropinerole verificou-se que o tempo de discinesia foi mais longo e que a funo
dopaminrgica ficou mais prejudicada com este tipo de teraputica (Jann, 2011).
Na reviso feita por Cochrane comparou-se a utilizao dos agonistas da
dopamina com a levodopa numa fase inicial do tratamento dos doentes com Parkinson.
O estudo demonstrou que estes doentes tinham menor probabilidade de desenvolver as
discinesias e as flutuaes motoras, no entanto, mais facilmente levada ao abandono
este tipo de teraputica devido a outros efeitos adversos, sendo exemplos, obstipao,
alucinaes, edema, nuseas, entre outros (Jann, 2011).
Utilizou-se num dos estudos a selegilina como o inibidor da MAO-B a ser
estudado isoladamente e ainda concomitantemente com tocoferol, comparando estes
ainda com um grupo placebo em indivduos com doena de Parkinson h menos de 5
anos. No que diz respeito ao tocoferol este no trouxe grandes benefcios
comparativamente a seligilina nem ao ser administrado isoladamente. Por sua vez, a
selegilina diminuiu o tempo da levodopa para manifestar os seus efeitos secundrios
caractersticos, o que no um resultado satisfatrio, no entanto, diminuiu os efeitos a
nvel motor em cerca de 50% dos doentes, sendo ainda que 75% dos doentes obtiveram
benefcios a nvel dos efeitos secundrios a nvel mental (Jann, 2011).
Num outro teste foi estudado como inibidor da MAO-B, a rasagilina
comparativamente ao grupo placebo. Neste estudo, os doentes podiam ainda recorrer a
outro tipo de teraputica para a doena de Parkinson, o grupo dos anticolinrgicos. Esta
verificou-se que tambm, tal como a selegilina, provocou uma melhoria nos efeitos
secundrios a nvel motor, no entanto, no teve benefcios significativos em termos de
22
atrasar a teraputica a introduzir com outros agentes teraputicos para esta doena
(Jann, 2011).
No que diz respeito s formulaes comerciais mais comuns de levodopa
destacam-se o Sinemet que existe nas dosagens de 10/100, 25/100 e 25/250 mg de
carbidopa e levodopa, respetivamente. Existe tambm uma formulao (Parcopa) que
consiste igualmente em carbidopa e levodopa com a diferena que tem libertao
imediata, apresentando-se na forma orodispersvel. Existe ainda em certos pases, a
combinao de levodopa com outro inibidor da descarboxilase (benserazida),
patenteados como Madopar ou Prolopa, nas dosagens de 12,5/50, 25/50 e 50/200 mg
(Tarsy, 2014).
Verifica-se, atravs dos estudos elaborados ao longo dos anos que as
complicaes a nvel motor caractersticas da doena de Parkinson tm uma
proporcionalidade direta com dosagens de levodopa mais elevadas e idade mais jovem.
No estudo DATATOP foi assim apurado que a levodopa quando administrada numa
dose mais baixa s passados cinco anos que surgiram os efeitos a nvel motor, ao
passo que, numa dosagem mais elevada estes demoraram apenas dois anos a surgir e
ocorreram em 30% dos doentes. Por sua vez, em vrios estudos entre populaes mais
jovens (40 a 59 anos) e mais envelhecidas (mais de 70 anos), verificou-se que as
discinesias nos mais jovens tiveram maior incidncia, concretamente 50% para 16%,
sendo este ltimo valor, o obtido para a populao com mais de 70 anos. Nos estudos de
STRIDE-PD, o mesmo tipo de resultados foi tambm obtido (Tarsy, 2014).
8.2 Inibidores da MAO-B
Existem dois tipos distintos de inibidores da MAO (monoaminooxidase): A e B.

Ao passo que o tipo A se encontra principalmente no intestino, a MAO-B expressa na
sua maioria a nvel do SNC (Montes et al., 2012).
A selegilina um dos inibidores da MAO-B, classificada como inibidor
irreversvel. Foi o primeiro frmaco a ser utilizado para o tratamento da doena de
Parkinson que conseguiu inibir o efeito secundrio relacionado com o queijo em
doentes a fazer frmacos IMAO-A, tendo estes uma presso arterial aumentada com a
incluso de queijo na alimentao. Com a selegilina, era evitado esse efeito. Alm disto,
este frmaco tambm aumenta alguns fatores de crescimento, destacando-se o GDNF
23
(Glial cell-Derived Neurotrophic Factor) e a BDNF (Brain-Derived Neurotrophic

Factor), podendo colaborar desta forma para diminuir ou mesmo parar a perda neuronal
a nvel do SNC (Montes et al., 2012).
Atualmente a selegilina utilizada como adjuvante da teraputica com levodopa,
por prolongar a durao do tempo on nos doentes com doena numa fase avanada,
sendo, no entanto, o seu principal uso nos doentes numa fase inicial, visto que estudos
indicam que uma substncia com caractersticas neuroprotetoras. O metabolito
originado a partir da seligilina (desmetil selegilina) liga-se gliceraldedo-3-fosfato
desidrogenase e impede a translocao desta para o ncleo. Se esta fosse para o ncleo,
ocorreria apoptose, pelo que, ao estar comprovado que na doena de Parkinson a morte
celular ocorre atravs de um processo de apoptose, desta forma, fica evitada esta
situao (Jann, 2011; Tarsy, 2014).
Numa reviso feita em 2012 utilizando selegilina vs. placebo para o tratamento
da doena de Parkinson numa fase inicial, em 2514 doentes, verificou-se que houve
uma melhoria dos sintomas da doena de Parkinson com a utilizao de selegilina. Num
outro estudo em que se comparou a administrao de selegilina e levodopa com placebo
e levodopa, verificou-se que durante sete anos houve melhores resultados no tratamento
da doena no primeiro caso relativamente ao segundo caso. No entanto, apesar de tais
resultados so ainda necessrios muitos mais estudos na rea dos inibidores da MAO B
para se conseguir chegar a mais concluses (Tarsy, 2014).
No que diz respeito aos efeitos secundrios, verifica-se que a selegilina causa
muitas das vezes estados de confuso nos doentes de faixas etrias mais avanadas,
estando portanto o seu uso nestas situaes, limitado. Alm disto, pelo facto da
selegilina aumentar os efeitos da levodopa atravs do seu mecanismo de desacelerar o
metabolismo oxidativo, isto acarreta tambm um aumento nos efeitos secundrios
causados pela levodopa e j descritos, como a discinesia e a toxicidade a nvel
psiquitrico (Tarsy, 2014).
Verificou-se ainda num estudo com durao de 5 anos que nos doentes a fazer
levodopa + selegilina, a mortalidade foi maior quando comparada aos doentes cujo
tratamento envolvia levodopa e carbidopa. Estes dados precisam, contudo, de ser
confirmados por mais estudos acerca desta temtica (Jann, 2011; Tarsy, 2014).
24
A rasagilina tambm um inibidor da MAO-B, classificado como inibidor

seletivo. Em estudos com animais, est demonstrado que a rasagilina possui efeitos
neuroprotetores. Este frmaco ativa genes anti-appticos (Montes et al., 2012).
8.3 Anti-colinrgicos
Os frmacos anticolinrgicos sintticos comearam a ser utilizados para o

tratamento da doena de Parkinson nos anos 40, no entanto, por volta de 1860 eram j
utilizados com este fim extratos de Atropa belladonna e Hyoscyamus niger, os quais
contm escopolamina e hiosciamina (agentes anticolinrgicos). At descoberta da
levodopa por volta dos anos 60, os anticolinrgicos eram utilizados como tratamento de
primeira linha para esta patologia, tendo comeado depois a cair em desuso. No entanto,
ainda podem ser utilizados em certos casos pontuais, especialmente para o tratamento
dos tremores caractersticos da patologia (Gracies e Olanow, 2002).
Os principais frmacos deste grupo com utilizao na atualidade so a
benzatropina, o biperideno, o trihexifenidil (agente mais utilizado), a prociclidina e a
orfenadrina (Gracies e Olanow, 2002).
Est bem estabelecido que os agentes colinrgicos pioram os sintomas de
Parkinson ao passo que os anticolinrgicos melhoram. Isto ocorre devido ao facto de os
agentes colinrgicos bloquearem a recaptao da dopamina nos terminais
dopaminrgicos pr-sinpticos e a ativao dos recetores dopaminrgicos regula a
libertao da acetilcolina (Montes, 2012) Os anticolinrgicos tm a sua utilizao
principalmente em casos em que os tremores so o principal sintoma dos doentes e
antes de uma introduo da levodopa na teraputica, a fim de tentar atrasar um pouco o
incio da teraputica com levodopa. No entanto, necessrio atentar a certos efeitos
secundrios graves desencadeados por este tipo de frmacos, destacando-se as
perturbaes na memria, alucinaes, sedao, confuso, entre outros, havendo ainda
como menos comuns, obstipao, xerostomia, disria, taquicardia, viso turva, entre
outros, devendo ainda ser evitada esta teraputica para doentes que apresentem
glaucoma de ngulo estreito e hipertrofia da prstata, devido ao facto de causarem a
reteno urinria. Pode ainda ocorrer discinesia causada pela levodopa, quando
administrados concomitantemente. Assim, se por alguma razo, for necessrio
suspender a teraputica com os anticolinrgicos, isto deve ser feito, tal como na restante
25
teraputica, de forma gradual, para que os sintomas de Parkinson no fiquem

exacerbados (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Atualmente a teraputica com anticolinrgicos no muito utilizada nos doentes
de Parkinson, visto que existem outros compostos com resultados bastante satisfatrios
no controlo dos tremores e que, simultaneamente, no tm tantos efeitos secundrios
(Tarsy, 2014).
8.4 Agonistas da dopamina
De entre este grupo distinguem-se dois subgrupos: os ergolinos e os no

ergolinos. Os primeiros so, como a designao sugere, derivados dos alcalides
erglicos e de entre os mesmos (erglicos) encontram-se atualmente aprovados pela
FDA a bromocriptina e a lisurida (na Europa). Os no erglicos por sua vez incluem,
entre outros, o pramipexole, o ropirinole, a rotigotina e a apomorfina. A pergolida faz
tambm parte do grupo dos alcaloides erglicos, no entanto, foi retirada nos Estados
Unidos dado a ter um importante efeito secundrio associado (problemas a nvel das
vlvulas cardacas (Tarsy, 2014).
Os agonistas da dopamina utilizam-se desde os anos 70 para o tratamento da
doena de Parkinson, como adjuvantes do tratamento com levodopa. Estes frmacos
como a designao sugere, atuam diretamente nos recetores dopaminrgicos e tm
algumas vantagens quando comparados ao tratamento com levodopa. No tm de ser
convertidos enzimaticamente, o que faz com que no seja necessrio que os neurnios
nigroestriatais estejam intactos. Pelo facto de no terem este metabolismo oxidativo,
tambm so vantajosos pela questo de no se gerarem radicais livres, havendo estudos
que indicam que estes frmacos tm capacidades protetoras dos neurnios
dopaminrgicos. Apresentam tambm vantagens relativamente levodopa por poderem
ser sintetizados para ter efeitos especificamente em certos recetores da dopamina,
originando respostas seletivas, algo que no acontece com a levodopa. Verifica-se ainda
que face a esta ltima, os agonistas da dopamina apresentam maior tempo de semi-vida
e tambm maior durao na sua ao. Os agonistas da dopamina, sendo os principais a
bromocriptina, o pramipexole e o ropinirole, estimulam os receptores D2 da dopamina
(que pensa-se ser os que produzem os efeitos da teraputica anti-Parkinson). A
apomorfina e a dopamina estimulam os receptores D2 e tambm os D1. Alguns estudos
demonstrarem que h uma potenciao dos efeitos a nvel motor quando estes dois tipos
26
de recetores so estimulados em simultneo (Gracies e Olanow, 2002; Montes, 2012).

Apesar de serem agonistas em larga escala dos receptores D2, verifica-se que a
bromocriptina um antagonista do receptor D1 em pequena escala. No que diz respeito
aos tempos de semi-vida, estes encontram-se entre as 6 e as 15 h, destacando-se bastante
dos valores de semi-vida da levodopa, que so de 60 a 90 minutos (Montes, 2012).
Aquando da sua descoberta, os agonistas da dopamina eram apenas utilizados
como tratamento adjuvante da levodopa numa fase avanada da doena, visto que era
benfico para as flutuaes motoras caractersticas do tratamento com levodopa,
reduzindo ainda as discinesias e outros sintomas caractersticos da doena de Parkinson.
H estudos ainda que indicam que a apomorfina administrada de forma continuada pode
ser benfica para estes doentes em fase avanada, no entanto, isso na prtica acaba por
no ser vivel, visto que a apomorfina apenas pode ser administrada por via parentrica,
o que provoca lceras cutneas. Alm disso, conforme a progresso da doena, os
efeitos nas flutuaes motoras deixam de ser to eficazes com o recurso aos agonistas
da dopamina, pelo que esta acaba por no ser uma alternativa vivel, tendo de se
recorrer a outras (Garcies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Estes agonistas da dopamina no estavam a ser usados no tratamento inicial da
doena, apesar de haver alguns estudos que demonstram efeitos benficos na reduo
dos sintomas de Parkinson e tambm na diminuio do risco de desenvolver problemas
motores quando comparado levodopa. S mais tarde esta opo comeou a ser
explorada (Tarsy, 2014).
Assim num estudo que envolveu a participao de 5247 doentes puderam retirar-
se algumas concluses importantes. Neste estudo comparou-se a utilizao de agonistas
da dopamina (com e sem levodopa) com levodopa, verificando-se que no primeiro
grupo houve menos casos de distonia, discinesia e flutuaes a nvel motor, quando
comparativamente com o grupo ao qual foi administrada apenas levodopa (Tarsy, 2014).
Nesse mesmo estudo procedeu-se verificao da incidncia da discinesia

durante cinco anos comparando o ropinirole (com e sem levodopa) com apenas
levodopa, obtendo-se uma incidncia de discinesia de 20% no primeiro caso e 45% no
segundo. Num estudo semelhante, mas no qual se utilizou pramipexole ao invs de
ropinirole, verificou-se tambm a mesma ordem de diferena entre o pramipexole
quando comparado com a levodopa (o pramipexole teve menos 22% de incidncia que a
levodopa). Apesar disto, verificou-se que os doentes aos quais foi administrada
27
levodopa exibiram menos efeitos secundrios a nvel de sonolncia e edemas nas pernas
(efeitos secundrios do pramipexole), alm de que exibiram melhores resultados em
termos de controlo dos sintomas caractersticos da doena (Tarsy, 2014).
Desta forma, verifica-se que j existem vrios estudos que demonstram que o
ropinirole e o pramipexole, por exemplo, tm resultados quase to bons quando
comparados levodopa e que pode utilizar-se esta teraputica isoladamente com bons
resultados num tempo mdio de 3 anos de doena. Devido a estes resultados, atualmente
est a optar-se por iniciar a teraputica isoladamente com os agonistas da dopamina at
que os resultados deixem de ser satisfatrios apenas com esta teraputica, adotando-se
posteriormente como adjuvante da teraputica, a levodopa. (Gracies e Olanow, 2002;
Tarsy, 2014).
No entanto, as opinies dividem-se, pois nem todos os neurologistas concordam
com esta abordagem teraputica e julgam que outros fatores tm de se ter em conta,
como a idade do doente em causa e tambm o seu estado cognitivo, para que a partir da
se tenha a melhor abordagem teraputica possvel para cada doente (Gracies e Olanow,
2002).
8.4.1 Efeitos Adversos dos Agonistas da Dopamina
No incio da teraputica, os efeitos adversos desta classe de frmacos so

bastante semelhantes aos desenvolvidos tambm pela levodopa. A fim de evitar as
nuseas e vmitos e tambm, por vezes, casos de hipotenso, dever-se- iniciar a
teraputica por uma dose mais baixa e ir subindo gradualmente. No que diz respeito s
discinesias, no incio da teraputica estas podem tambm surgir, no entanto, tal como os
restantes efeitos adversos, tambm tendem a diminuir com o prolongamento do
tratamento. Os agonistas da dopamina erglicos podem causar como efeitos adversos
eritromialgias, vasoespasmos e fibrose retroperitonial, ao passo que os no rgolicos
apesar de tambm poderem causar estes efeitos, verifica-se que ocorrem em muito
menor escala que nos anteriores (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
ainda importante focar que pode ocorrer sedao dependente da dose, tal como
tambm se verifica com a levodopa, tendo-se destacado situaes de certos doentes que
adormeceram na conduo de mquinas e veculos. Autores atribuem este facto aos
agonistas da dopamina, no entanto, este assunto controverso, pois outros so da
opinio que isto dever-se- possivelmente s perturbaes de sono caractersticas destes
28
doentes, o que aumenta a probabilidade que uma situao destas ocorra (Gracies e
Olanow, 2002; Tarsy, 2014).
Verifica-se ainda que a utilizao a nvel transdrmico de rotigotina pode causar
reaes alrgicas locais, que geralmente desaparecem com a interrupo da
administrao. Como j referido, no caso da apomorfina acontece tambm a situao de
reaes a nvel cutneo, sendo tambm possveis casos de doentes que exibem
problemas neuropsiquitricos decorrentes desta medicao (Tarsy, 2014).
Existem tambm estudos que indicam que os recetores da dopamina diminuem a
concentrao de prolactina. Por este motivo, obviamente que este tipo de substncias
est contraindicado em mulheres que se encontrem a amamentar, dado que provoca uma
diminuio na produo de leite (Tarsy, 2014).
Como tambm j referenciado, a pergolida foi retirada dos Estados Unidos no
ano de 2007, devido ao facto de poder aumentar a probabilidade de doenas cardacas
que comprometem as vlvulas cardacas. Julga-se que isto se deve ao facto da pergolida
ativar os recetores do tipo 5-HT 2B da serotonina expressos na rea das vlvulas
cardacas, o que pode contribuir para uma expanso da rea das mesmas (Tarsy, 2014).
Por fim, verifica-se tambm uma associao entre os agonistas da dopamina e
certos impulsos como compras compulsivas, comportamento sexual compulsivo e
tambm tendncia para o jogo, sendo que num estudo canadiano com 297 doentes a
prevalncia destas situaes para os doentes que se encontravam a fazer agonistas da
dopamina foi de 13,7% (Tarsy, 2014).
8.5 Inibidores da COMT
Como j referido anteriormente no subttulo respeitante levodopa, importante

que esta seja administrada concomitantemente com um inibidor da metilcarboxilase, a
fim de evitar que a dopamina seja metabolizada por esta e ocorram os efeitos
secundrios caractersticos da administrao de levodopa isoladamente, ao mesmo
tempo que se garante que chega uma maior concentrao ao SNC. Tambm como
referido nesse subttulo, apesar disto, muita da levodopa (cerca de 90%) , nestes casos,
metabolizada pela COMT, pelo que, por vezes, so necessrias associaes de
inibidores da COMT teraputica com a levodopa (Gracies e Olanow, 2002; Tarsy,
2014).
29
No que diz respeito a estes frmacos (o principal o entacapona), verifica-se que

quando administrados concomitantemente com a levodopa aumentam o tempo de semi-
vida desta, mas no o pico da sua concentrao. Este facto faz com que no existam
tantas flutuaes na curva da levodopa administrada. O tempo em que o doente
permanece na fase on fica aumentado (ficando consequentemente o tempo off
diminudo), o que tambm vantajoso e, tal como nos inibidores da descarboxilase,
verifica-se que a associao levodopa e inibidores de COMT faz tambm com que a
dose de levodopa teraputica necessria seja menor quando comparado com o
tratamento apenas com levodopa (Montes, 2012; Tarsy, 2014).
H autores que defendem que a teraputica deve ser iniciada com um agonista da
dopamina, e que a levodopa deve ser introduzida apenas quando os efeitos dos agonistas
da dopamina deixam de ser satisfatrios. Assim sendo, quando ocorre a altura desta
mudana na teraputica, estudos tm sido levados a cabo a fim de verificar se a
administrao da levodopa deve ser logo acompanhada com a administrao simultnea
de um inibidor da COMT (Gracies e Olanow, 2002).
Verificou-se num dos estudos que no houve nenhuma vantagem adicional da
utilizao de um inibidor COMT juntamente ao tratamento com levodopa,
comparativamente utilizao de levodopa isoladamente, no entanto, como referido,
mais estudos tero de ser levados a cabo para que se possam tirar concluses fidedignas
acerca desta situao (Tarsy, 2014).
O efeito secundrio mais comum da administrao deste grupo de frmacos a
discinesia, podendo ainda ocorrer outros sintomas caractersticos da utilizao deste tipo
de teraputica como vmitos, nuseas e perturbaes psiquitricas. Geralmente, para
que estes efeitos no sejam to evidentes suficiente baixar apenas a dosagem da
levodopa, permanecendo inalterada a do inibidor da COMT. Pode ainda ocorrer a
mudana da cor da urina para um laranja-acastanhado. Por esta razo, o doente deve ser
previamente alertado e informado de que esta situao no alarmante (Gracies e
Olanow, 2002).
Outro frmaco presente neste grupo o tolcapona. O mesmo foi retirado do
mercado nos anos 90 (em 1998), no Canad e na Europa, dado que cerca de 5-10% dos
doentes tratados com este inibidor da COMT em associao com a levodopa tiveram
como efeito secundrio toxicidade heptica. No entanto, em 2006, voltou a ser re-
30
introduzido na Europa, desde que com um controlo cuidado a nvel heptico ao longo de
todo o processo de tratamento (Tarsy, 2014).
importante referir que o entacapona e o tolcapona s so utilizados em
associao com a levodopa (Tarsy, 2014).
8.6 Amantadina
A amantadina um agente anti-viral cujas aplicaes a nvel da doena de

Parkinson foram descobertas ocasionalmente. O seu mecanismo de ao at aos dias de
hoje ainda no claro, mas est bem demonstrado que este composto estimula os
recetores da dopamina, aumenta a libertao de dopamina e bloqueia a recaptao da
dopamina. O tempo de semi-vida da amantadina entre 10-30 horas. De entre os seus
efeitos secundrios incluem-se as alucinaes, estados de confuso, insnia, podendo
ainda causar edema nos tornozelos e, em alguns casos, neuropatia perifrica. No caso de
se ter de abandonar esta teraputica, este abandono tem, tal como nos restantes casos, de
ser efetuado de forma gradual (Gracies e Olanow, 2002, Tarsy, 2014).
9. Modificaes genticas a nvel neuronal/ Transplante Celular na Doena de

Parkinson
Atualmente as terapias para a doena de Parkinson visam apenas o alvio da

sintomatologia sentida pelo doente e no a causa da doena. Com o passar do tempo, os
doentes devido perda neurodegenerativa associada doena, deixam de responder de
forma desejada s vrias associaes de frmacos, pelo que novas alternativas so de
extrema importncia a ter em linha de conta (Ambasudhan et al., 2014). Uma das
alternativas a ser considerada inclui a utilizao de talamotomia, palidotomia e
estimulao eltrica a nvel cerebral. No entanto, nem todos os doentes so tolerantes a
estas tcnicas, visto que so bastante invasivas e constituem um certo risco para o
doente, podendo este ficar bastante lesado devido aos efeitos secundrios associados a
estes tratamentos. Existe ainda a hiptese de terapia estimulante a nvel enzimtico ou
neuroprotetor, no entanto, esta tambm uma alternativa com limitaes,
nomeadamente no que diz respeito sua capacidade de atravessar a barreira
hematoenceflica e de atravessar os tecidos (Ambasudhan et al., 2014).
31
A maioria dos doentes, quando lhes diagnosticada doena de Parkinson, j

exibe uma perda de cerca de 60-80% dos neurnios dopaminrgicos. Posto isto,
logicamente que a transplantao destes mesmos neurnios considerada uma
estratgia a considerar. As clulas com maior potencialidade para tal so as clulas
estaminais humanas embrionrias pluripotentes (hESC) (Ambasudhan et al., 2014).
Inicialmente, esta tcnica foi utilizada nos anos 80 e 90 com clulas do crebro
de fetos derivados de abortos, no entanto, atravs de estudos dos Institutos Nacionais de
Sade, utilizados com transplante de placebos, acabou por se verificar que esta tcnica
poderia trazer malefcios, nomeadamente no que diz respeito s discinesias, que se
verificavam aumentadas em alguns dos casos (Freed et al., 2001; Olanow et al., 2003).
No entanto, tambm foram reportados casos de sucesso nestes estudos, segundo apurado
por Ma et al. (2010) e ainda segundo Barker et al. (2013), colocando-se a possibilidade
de os estudos anteriores terem corrido mal em alguns casos devido a um transplante
inadequado ter sido aplicado (Ambasudhan et al., 2014).
Convm ainda referir que apesar de esta tcnica trazer benefcios a priori, tem
tambm vrias limitaes associadas, destacando-se a dificuldade na obteno da
quantidade de tecido necessria, as discinesias induzidas, a variabilidade existente de
tecidos e, obviamente, as questes ticas associadas (Ambasudhan et al., 2014).
Atualmente, graas descoberta das hESCs e com recurso reprogramao
celular atravs da induo de clulas estaminais pluripotentes (hiPSCs), tm-se
melhores condies de suporte a esta estratgia. Assim sendo, a estratgia de
reprogramao celular consiste em introduzir certos fatores, sendo exemplo microRNAs
ou fatores de transcrio, em clulas somticas, causando uma mudana na identidade
destas, que passam a tornar-se clulas somticas terminais diferenciadas (hiNs), clulas
pluripotentes ou multipotentes (hiPSCs e hiNSCs, respetivamente). No caso das
primeiras e das ltimas mencionadas anteriormente, chegou-se concluso que na
prtica so bastante difceis de realizar, dado no haver estudos suficientes que
demonstrem a sua segurana aquando da transplantao (Ambasudhan et al., 2014). J
as hESCs podem ser mais provavelmente consideradas como uma boa estratgia, dado
que so clulas pluripotentes que derivam de blastocistos, nomeadamente da parte mais
interna dos mesmos, quando estes se encontram na fase embrionria. Estes tipos de
clulas so de extrema importncia porque tm potencial de autorrenovao, algo que,
32
tendo em conta tudo o que vem sido discutido ao longo do trabalho de extrema
importncia (Ambasudhan et al., 2014).
Os modelos mais utilizados nos estudos deste tipo de transplantao foram feitos
com macacos e com roedores previamente expostos a MPTP (1-methyl-4-phenyl-
1,2,3,6-tetrahydropyridine). Os primeiros estudos demonstraram baixos nveis de
sobrevivncia e tambm a nvel da recuperao da induo do comportamento por
anfetaminas/apomorfinas. Estudos posteriores, como o de Zeng et al. (2004), de
Sonnatag et al. (2007) e de Yang et al. (2008) apresentaram resultados semelhantes, o
que no foi muito animador, pois os resultados no foram ao encontro do esperado. No
entanto, em estudos semelhantes elaborados por Kawasaki et al. (2000), Kim et al.
(2002) e Takagi et al. (2005), desta vez com recurso a clulas ESCs de primatas e
roedores, respetivamente, demonstraram resultados promissores, melhorando a
recuperao a nvel comportamental destes animais. Com o avanar tecnolgico foi
possvel obter-se populaes de neurnios dopaminrgicos a nvel do mesencfalo mais
homogneos, melhorando isto tambm os resultados, o que foi demonstrado com
resultados em roedores, possibilitando assim a construo de uma escala, sendo este um
passo crucial, pois possibilitou saber os nveis de toxicidade e os nveis teraputicos.
Apesar de tudo isto, colocou-se a questo do caso de uma sobre inervao poder causar
discinesias induzidas a nvel dopaminrgico, devido a estes mesmos transplantes. Desta
forma, optou-se por utilizar neurnios dopaminrgicos do tipo A9, geneticamente
modificados, permitindo desta forma que se fizesse o crescimento e substituio do
tecido mas tambm que este crescimento no atingisse limites excessivos (Ambasudhan
et al., 2014). Assim, estudos tm sido desenvolvidos tendo em vista a aplicao clnica
deste procedimento. Os testes elaborados so feitos atravs da comparao com
placebos. Apesar de se verificar que o transplante de facto revela resultados otimistas,
dado que as clulas dopaminrgicas conseguem sobreviver e a dopamina lanada e
consegue atingir os locais pretendidos, coloca-se tambm a questo destes mesmos
resultados no serem fruto do efeito placebo, dado que so muito variveis consoante os
doentes (Ambasudhan et al., 2014). Repare-se que isto faz sentido, dado que perante as
expectativas dos doentes aquando da transplantao e dos testes a elaborar, pode acabar
por libertar-se dopamina, fazendo isto com que os resultados sejam variveis, o que vai
ao encontro dos resultados obtidos e, neste caso, acaba por no permitir uma correta
interpretao dos mesmos (Ambasudhan et al., 2014).
33
Alm deste fator, verifica-se tambm que no caso dos doentes que sejam
imunodeprimidos, isto pode tambm ser um problema, dado que estes apresentaram
mais efeitos secundrios, no esquecendo que esto muito mais suscetveis a possveis
infees, resultando isto em ltima instncia, numa possvel rejeio do implante. Para
estes casos, surge assim a alternativa de criar bancos de clulas hESC (Ambasudhan et
al., 2014).
Aps o transplante propriamente dito, conveniente que os doentes sejam
seguidos pelo menos durante um perodo de dois anos, no qual se apura os resultados a
nvel da melhoria da sintomatologia, tanto subjetivamente, como tambm atravs do
recurso a tcnicas como tomografia com emisso de positres (PET), com vrios tipos
de ligandos, de forma a que os estudos tenham, devido a este acompanhamento durante
dois anos, significado clnico (Ambasudhan et al., 2014).
Outro fator a ter em conta o estado de transplante timo das clulas
dopaminrgicas. Segundo apurado por Ganat et al. (2012), atravs de estudos com
ratinhos com clulas ESC transgnicas, o estado ideal para a transplantao o estado
de neuroblasto, apurando-se ainda que o nmero necessrio para se verificar benefcios
a nvel clnico de pelo menos, 100000 neurnios dopaminrgicos per putamen (Hagell
e Brundin, 2001).
Assim, conclui-se que na atualidade, os principais desafios passam por conseguir
reproduzir resultados a nvel clnico, clulas estveis a nvel gentico e tolerveis pelo
sistema imunitrio, correta integrao das clulas do tipo A9 homogneas nos circuitos
corretos no hospedeiro, ao mesmo tempo que se evitam possveis efeitos secundrios
que tragam malefcios para o doente (Ambasudhan et al., 2014). Outros autores colocam
tambm outras estratgias, sendo exemplos a pr-diferenciao dos hESCs (Doi et al.,
2012) ou clulas que possibilitem o bloqueio de vias tumorgnicas (Parish et al., 2005;
Jung et al., 2007).
Outra proposta consiste na mesma em clulas hESCs geneticamente modificadas
de forma a expressar uma forma ativa do fator de transcrio MEF2CA (Myocyte
Enhancer Factor 2ca), dado que este aumenta os resultados positivos relativamente aos
transplantes atravs das suas caractersticas antiapoptticas, aumentando as
probabilidades de sobrevivncia a nvel dos implantes (Ambasudhan et al., 2014). O
MEF2 (Myocyte Enhancer Factor-2) tambm traz benefcios, na medida em que ativa
vrios genes, destacando-se o Nurr1 (recetor nuclear relacionado com protena 1), que
34
permite que haja diferenciao a nvel neuronal das clulas A9 in vitro e in vivo,
atuando tambm na inibio de 5-HT, responsveis pelas discinesias (Ambasudhan et
al., 2014). Este modelo apresentou resultados positivos em roedores, tanto a nvel
comportamental como tambm a nvel do nmero de neurnios gerados (Ambasudhan
et al., 2014).
10. Fitoterapia na Doena de Parkinson
So vrios os fatores responsveis pela procura de teraputicas alternativas no

tratamento da doena de Parkinson: os frmacos da medicina convencional apresentam
efeitos secundrios que, por vezes, no so de desprezar, tm um efeito somente
temporrio e no evitam a progresso da doena (Mythri et al., 2012). Uma das
abordagens que tem vindo a ser seguida consiste na utilizao dos frmacos da medicina
convencional associados a produtos naturais e a um estilo de vida adequado (Mythri et
al., 2012).
10.1 Utilizao da Fitoterapia como Monoterapia
Nos estudos de Katzenschlager (2003) foi reportado que a levodopa e as

sementes em p provenientes de Mucuna pruriens quando administrados
concomitantemente com a carbidopa, causavam ambos um nvel de discinesias
semelhante, no entanto, verificou-se que com o p proveniente de Mucuna pruriens
comparativamente levodopa, o tempo de ao era maior, bem como a fase on no
doente, apesar deste ltimo no ser significativamente diferente (Chung et al., 2006).
10.2 Utilizao da Fitoterapia como Terapia Adjuvante
Num estudo efetuado por Cui (2003), verificou-se que o tratamento com
Madopar no demonstrou resultados significativos aquando da administrao
simultnea com produtos naturais base de plantas (Chung et al., 2006).
10.3 Efeitos Adversos
Nos casos de monoterapia, em alguns estudos foram reportados os efeitos

adversos da fitoterapia no tratamento da doena de Parkinson. Assim sendo,
35
Katzenschlager, em 2003, no seu estudo verificou que houve um dos casos cuja
administrao de Mucuna pruriens (30 g), causou entre outros efeitos, vmitos, tonturas
e nuseas. J Carroll et al. (2004), nos seus estudos, verificou que nenhum dos doentes
tinha necessitado de cuidados hospitalares, no entanto, houve alguns efeitos secundrios
que mereceram destaque, nomeadamente nos estudos com Cannabis sativa, em que se
registaram 37 casos versus os 15 que se registaram no grupo placebo. Os efeitos
fizeram-se notar tanto a nvel fsico como psicolgico, destacando-se infees do trato
urinrio, xerostomia, casos tanto de diarreia como de obstipao, sendo que no campo
psicolgico se destacam a parania, estados de confuso, problemas de concentrao e
letargias (Chung et al., 2006).
11. Classificao qumica dos compostos naturais com atividade anti-Parkinson
As principais estruturas s quais pertencem este tipo de compostos cuja eficcia

est comprovada, enquadram-se em especial numa das seguintes categorias:
Estilbenoides, catecis, flavonoides, terpenos, glicsidos feniletanoides,
fenilpropanoides e lignanos, alcaloides e cido ftico (Song et al., 2012).
11.1 Estilbenoides
Existem dentro desta categoria quatro compostos isolados de fontes botnicas

diversas com eficcia demonstrada no tratamento da doena de Parkinson: resveratrol,
oxiresveratrol, 2,3,5,4-tetrahidrostilbeno-2-O-D-glucosido (TSG) e crisotoxina. O
resveratrol (isolado de Polygonum cuspidatum), demonstrou ter atividade anti-
inflamatria, antioxidante e anti-apopttica, prevenindo assim a perda de neurnios
dopaminrgicos induzida por MPTP (Blanchet et al., 2008; Lu et al., 2008) e 6-OHDA
(6-hydroxydopamine) (tendo sido esta ltima estabelecida nos estudos de Jin et al.
(2008), com resultados semelhantes no estudo efetuado por Khan et al. (2010). O
resveratrol tem ainda poder protetor face apoptose desencadeada pela rotenona nas
clulas de neuroblastoma humano SH-SY5Y, como demonstrado por Wu et al. (2011).
Foi tambm isolado o composto oxiresveratrol que, ao ter presente mais um
grupo hidroxilo relativamente ao resveratrol, confere-lhe uma melhor capacidade como
doador de hidrognio, aumentando assim a sua atividade antioxidante, sendo tambm
um melhor protetor relativamente toxicidade induzida pelo 6-OHDA nas clulas SH-
36
SY5Y, o que, segundo Chao et al. (2008), se deve inibio de JNK (c-Jun N-terminal
kinases) e atravs de um aumento nos nveis de SIRT1 (NAD-dependent deacetylase
sirtuin-1) citoslicos.
TSG (2,3,5,4-tetrahidrostilbeno-2-O-d-glucosido), o qual foi isolado de
Polygonum multiflorum tambm demonstrou ter uma ao protetora contra a toxicidade
induzida por MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium) em clulas PC12 e SH-SY5Y. Os
trs estilbenos atrs referidos apresentam uma atividade anti-Parkinson semelhante,
apesar dos grupos funcionais e da sua posio no anel bsico do estilbeno variarem.
Contudo, a forma reduzida dos estilbenos (os derivados bibenzlicos) pode nem sempre
apresentar uma atividade anti-Parkinson similar, j que a partir de cinco destas
estruturas estudadas, apenas uma (crisotoxina) foi capaz de ter atividade inibitria da
neurotoxicidade induzida por 6-OHDA nas clulas SH-SY5Y, concluindo-se assim que
no caso das formas reduzidas dos estilbenoides h uma maior especificidade a nvel
estrutural (Song et al., 2012).
11.2 Flavonoides
Os flavonoides so o grupo estudado com maior potencialidade no que diz

respeito atividade anti-Parkinson. Estes encontram-se subdivididos em subgrupos:
flavanonas, flavonas, flavonis e isoflavonas (Song et al., 2012).
A flavona baicalena extrada de Scutellaria baicalensis demonstrou ter
capacidade para diminuir a toxicidade induzida pelo 6-OHDA, tanto em estudos in vivo
como in vitro, atravs de uma via de ativao de caspase e de JNK (Im et al., 2005; Lee
et al., 2005; Um et al., 20011). Alm disso, a toxicidade induzida em ratinhos, quando
submetidos a MPTP, diminua quando eram tratados com baicalena. Este flavonoide
atenuava a diminuio dos nveis de dopamina por alterao do seu catabolismo e
inibio do seu turnover (Cheng et al., 2008; Um et al., 2011). A flavona crisina, isolada
a partir de Passiflora caerulea (Mercer et al., 2005), demonstrou igualmente atividade
protetora perante MPP+ em testes in vivo com ratinhos, ao passo que a flavanona
naringenina (2,3-dihidroflavona), obtida a partir de Prunus yedoensis demonstrou ser
neuroprotetora relativamente ao 6-OHDA, isto atravs da sua capacidade de penetrao
a nvel cerebral, bem como das suas caractersticas antioxidantes (Zbarsky et al., 2005;
Song et al., 2012).
37
Tambm os flavonis quercetina, kaempferol e miricetina exibiram atividade

anti-parkinson, sendo que a quercetina e a miricetina se mostraram bastante eficazes
tanto in vitro como in vivo contra a neurotoxicidade induzida por 6-OHDA. De acordo
com os estudos de Sriraksa et. al. (2012), a quercetina exibiu tambm atividade na
melhoria da memria. J a mirecitina verificou-se eficaz na supresso da toxicidade
induzida pelo ferro, de acordo com os estudos de Ma et al. (2007). Na toxicidade
induzida por MPP+/MPTP, ambos os compostos obtiveram tambm resultados
satisfatrios in vitro (Mercer et al., 2005; Zhang et al., 2011). O kaempferol revelou-se
eficaz em estudos in vivo (Li e Pu, 2011; Song et al., 2012).
Na toxicidade induzida pela rotenona em clulas SH-SY5Y, apenas o
kaempferol exibiu propriedades antioxidantes e antiapoptticas. Segundo Filomeni et al.
(2010), esta atividade parece dever-se a uma melhor capacidade do turnover
mitocondrial por autofagia.
No que diz respeito s isoflavonas, existem trs que foram isoladas e tiveram
resultados especialmente satisfatrios na doena de Parkinson: genistena, a daidzena e
a puerarina, todas trs isoladas de Pueraria thomsonii (Song et al., 2012). As duas
primeiras tm efeitos a nvel do 6-OHDA, mais concretamente nas clulas PC12,
conferindo-lhes proteo, atravs da inibio das caspases (Bo et al. 2005). A genistena
apresenta ainda proteo contra a neurotoxicidade causada pelo MPTP, segundo
Kyuhou (2008) e tambm Liu et al. (2008). Esta proteo ocorre, muito provavelmente,
atravs dos recetores dos estrognios. Por fim, quanto puerarina, esta tambm possui
capacidade de neuroproteco contra o MPP+ atravs de diversos mecanismos, que
incluem o sistema proteossmico da ubiquitina, bem como a inibio dos danos a nvel
mitocondrial, e ainda atravs da ativao da caspase-3 e da via JNK (Bo et al., 2005),
sendo mais tarde confirmado tambm por Cheng et al. (2009) e Wang et al. (2011).
Os flavonoides constituem agentes antioxidantes devido ao facto de terem a
capacidade de formar complexos com o ferro ou o cobre ou ainda por desintoxicao
direta devido as suas propriedades estruturais que lhes conferem as potencialidades a
nvel antioxidante. Um aumento destas substncias no corpo humano inversamente
proporcional probabilidade de vir a desenvolver demncia (Mythri et al., 2012). Existe
uma classe de flavonoides, Free-B-Ring, que como a designao sugere no tm grupo
substituinte no anel B. Esta classe possui atividade anti-inflamatria alm da atividade
antioxidante que partilha com os restantes flavonoides. Estes so assim de extrema
38
importncia a nvel comercial. Por exemplo, a patente registada como US6217875 tem
capacidade de inibio da lipoxigenase e a patente US8034387 utilizada para prevenir
e tambm para tratar deficits a nvel cognitivo e a nvel da memria, que resultam da
inflamao e do stress oxidativo, da idade e tambm das condies neurolgicas. Esta
ltima patente, LasoperinTM preparada atravs de extratos de Scutellaria e Acacia,
sendo composta por 75,7% dos flavonoides do tipo Free-B-Ring, em especial destaque a
baicalina, e por 10,3% de flavonas, tendo neste caso como composto de destaque as
catequinas (Mythri et al., 2012).
Existem tambm muitas outras substncias com potencial antioxidante, sendo
exemplo as proantocianidinas oligomricas, presentes em vrias flores, vegetais, frutos
e sementes, tendo tambm um importante papel a nvel do stress oxidativo e dos
radicais livres. Um exemplo a semente de uva que contem extrato de proantocianidina
que confere esta proteo, protegendo ainda o DNA. Um estudo elaborado por Debasis
et al. (2000), demonstrou que o tratamento celular com 100 mg/mL deste produto
reduziu a capacidade de apoptose do tabaco (300 mg/mL) em 85%, resultados bem mais
satisfatrios que a combinao de vitaminas C e E, que reduziram apenas 46% (Morais
et al., 2003).
11.2.1 Quercetina
A quercetina um composto abundante em muitos vegetais, frutos, folhas, sendo

um flavonoide e estando presente em substncias constituintes do ch verde e preto,
ma, cebola, frutos ctricos, entre outros. A quercetina tambm um antioxidante,
aumentando tambm a densidade neuronal, a captura de radicais livres, prevenindo
ainda a perda neuronal dopaminrgica e regulando a apoptose induzida por certas
toxinas. Este composto assim utilizado como um coadjuvante no tratamento com
levodopa ou carbidopa, dado que se verificou em estudos com ratinhos que possua
capacidades de reverter a cataplexia caracterstica da doena de Parkinson, sendo que os
estudos indicam que esta caracterstica se deve muito provavelmente capacidade que a
quercetina possui de inibir a MAO e a COMT (Mythri et al., 2012).
No entanto, necessria especial ateno na utilizao deste composto, visto que
em doses elevadas pode tornar-se neurotxico. Apesar desta situao, sugere-se que um
ajuste da dose conjuntamente com outro agente antioxidante possibilita efeitos
benficos a nvel teraputico. Um destes casos a patente US7745486 que contm
39
quercetina, vitamina C e vitamina B3, havendo um efeito sinrgico entre os trs

compostos, tendo efeitos bastante benficos no combate aos radicais livres (Mythri et
al., 2012).
11.3 Catecis
Pertencentes a este grupo existem algumas substncias com interesse para a

doena de Parkinson, como a curcumina (extrada de Curcuma longa), sendo a melhor
estudada de entre as isoladas pertencentes a esta classe. De destacar ainda o lcool
vanlico de Gastrodia elata, o cido protocatecuico, obtido de Alpinia oxyphylla e a
zingerona de Zingiber officinale (Song, 2012). A curcumina, como j referido a
melhor estudada de entre as substncias mencionadas, apurando-se em vrios estudos
feitos (Wang et al., 2009; Jaisin et al., 2011), que confere neuroproteco contra MPTP
e MPP+, bem como uma atenuao na fosforilao de p53, inibio da formao das
espcies reativas de oxignio, ao protetora contra 6-OHDA, tanto em clulas SH-
SY5Y como tambm em MES23.5 e proteo mitocondrial. Esta substncia teve
tambm excelentes resultados no que diz respeito morte neuronal a nvel
dopaminrgico nas clulas SH-SY5Y, provavelmente atravs de inibio da via JNK
(Song et al., 2012).
11.4 Fenilpropanoides e linhanos
De entre esta classe destacam-se como compostos com atividade anti-Parkinson,

o eugenol (extrado de Zingiber officinale Roscoe), o magnolol (sendo este extrado de
Magnolia officinalis Rehder & Wilson), o cido salvianlico B e o salvinico A, ambos
extrados de Salvia miltiorrhiza Bunge, sendo todos neuroprotetores face ao 6-OHDA e
o ltimo tambm ao MPP+. Tambm as espcies Acanthopanax senticosus (Rupr. &
Maxim.) Harms e Sesamum indicum L. apresentaram resultados importantes face a
antagonizao da ao em termos de toxicidade do MPP+, prevenindo ainda os
sintomas de depresso e bradicinesia descritos no modelo da rotenona (Song et al.,
2012).
11.5 Glicosdeos feniletanoides
Os compostos existentes nesta categoria estudados foram isolados de Cistanche

salsa e so o equinacsido, o actesido e o tubulsido B, exibindo atividade anti-
40
apopttica e antioxidante tanto in vitro como in vivo nos modelos MPTP e 6-OHDA
(Zhao et. al, 2010). De referir que o equinacsido muito provavelmente, segundo
tambm apurado por estes autores, um no-pptido indutor dos fatores neurotrficos,
tendo assim um papel importante na preveno da neurodegenerao caracterstica da
doena de Parkinson (Song et al., 2012).
11.6 Terpenos
Os diterpenos e os triterpenos so os terpenos cujos efeitos neutoprotetores so

de maior destaque. De entre estes de frisar o gingklido B, um diterpeno proveniente
de Gingko biloba, bem como os ginsensidos presentes em Panax ginseng, sendo estes
ltimos agentes triterpenides. Os gingensidos (saponinas triterpenoides) so
substncias que se encontram vastamente estudadas, sabendo-se que o ginsensido Rg1
inibe a morte celular causada por 6-OHDA e por MPTP, diminuindo ainda a
acumulao a nvel celular de ferro atravs da regulao da expresso de ferroportina1 e
de DMT1 (Divalent Metal Transporter 1), segundo concluses retiradas dos estudos de
Wang et al. (2009). Verificou-se ainda num outro estudo (Xu et al., 2010) que um pr-
tratamento com o ginsensido Rg1 tem a capacidade de inibir a ativao do fator de
transcrio kappa B e ainda da formao das espcies reativas de oxignio e aumentar a
probabilidade de sobrevivncia dos neurnios face rotenona (Leung et al., 2007; Song
et al., 2012).
Os triterpenoides podem ser obtidos atravs da ciclizao do esqualeno. So
constitudos por seis unidades de isopreneno. Estas substncias so utilizadas com fins
medicinais, no entanto, dado que no se considera que tenham uma potncia elevada,
tem-se recorrido mais a anlogos das mesmas, com o fim de potenciar os seus efeitos.
As principais aplicaes destes anlogos so a supresso em macrfagos que tenham
sofrido estimulao por parte de lipopolissacridos (LPS) e de interfero-gama (IFN-)
na formao de novo de COX-2 (cicloxigenase-2) e iNOS (monxido de azoto sintase
induzvel). Desta forma, podem ser benficos na modulao dos nveis de
prostaglandinas e tambm de monxido de azoto (Mythri et al., 2012).
Acrescenta-se ainda que analisando o log P (coeficiente de partio, que
determina em que grau uma substncia solvel noutras duas, de fases diferentes) se
conclui que a esmagadora maioria das substncias acima mencionadas so molculas
lipoflicas e de pequeno tamanho. Assim sendo, possuem a capacidade de terem alta ou,
41
pelo menos, moderada permeabilidade cerebral, no entanto, mais estudos sero

necessrios para confirmar de facto a veracidade desta ilao (Pajouhesh e Lenz, 2005;
Song et al., 2012).
Havendo num extrato mistura de vrios compostos, pode acontecer que todos
tenham o efeito que se pretende (neste caso, auxiliar na doena de Parkinson) ou
noutros casos, que pelo contrrio, h compostos presentes no extrato que no tm
qualquer efeito ou que podem mesmo ter um efeito nefasto (Song et al., 2012)
Por este motivo, aconselhvel que primeiro se efetuem testes em modelos
animais e s aps comprovao dos efeitos dos mesmos, se parta para os modelos
celulares, a fim de descobrir o mecanismo de atuao, o que nem sempre possvel
(Song et al., 2012).
A combinao de compostos com diferentes vias de ao na melhoria da doena
de Parkinson uma abordagem aconselhvel, dado que uma doena multifatorial, pelo
que isto constitui uma boa estratgia de tratamento (Meissner et al. (2011), visto que a
sinergia de efeitos pode ser vantajosa para o tratamento da patologia. Apesar disto, de
notar que tambm bastante complicado um controlo de qualidade adequado neste
processo e tambm a reprodutibilidade do mesmo em termos de efeitos biolgicos, no
esquecendo ainda que os extratos com potencial teraputico so tambm bastante
difceis de encontrar (Song et al., 2012).
11.7 Alcaloides (Nicotina)
A nicotina um alcaloide que se encontra presente de forma natural na planta do

tabaco. A sua ao consiste em mimetizar os efeitos da acetilcolina, devido ao facto de
se ligar aos recetores da mesma (nAChR) (Mythri et al., 2012). Como j verificado
encontra-se bem estabelecida a ligao entre estes recetores e a doena de Parkinson,
tendo-se verificado que nesta doena, h perda destes recetores acompanhada pela perda
de dopamina (Mythri et al., 2012). Alm disto, outros estudos sugerem ainda que as
discinesias caractersticas do tratamento com levodopa podem ser diminudas com
nicotina. Encontra-se bem demonstrado que apesar dos mltiplos malefcios do tabaco,
se verificou que este reduz em cerca de 50% a incidncia desta doena, valor bastante
significativo. Com a administrao aguda da nicotina possvel a estimulao dos
recetores nicotnicos, ao passo que a utilizao a nvel crnico da mesma causa um
42
aumento no nmero dos recetores nicotnicos o que vantajoso na doena de Parkinson

(Mythri et al., 2012).
Sabe-se atualmente que a nicotina muito bem absorvida a nvel intranasal,
apenas 1 mg desta substncia, consegue causar efeitos durante seis horas, no entanto, o
seu pico mximo de concentrao atingido muito rapidamente (cerca de dez minutos
aps administrao). Assim, tentou recorrer-se a uma soluo para que esta libertao
fosse mais controlada, sendo isto possvel atravs de material com capacidade de troca
inica complexado com a nicotina, podendo ainda recorrer-se s microsferas com
caractersticas bioadesivas e nas quais no ocorra troca inica (Mythri et al., 2012).
Alm da hiptese de ser fumado, estudos indicam ainda que o fumo do mesmo,
apesar de no to eficaz, tambm est associado a uma menor probabilidade de
desenvolver doena de Parkinson. Isto deve-se ao facto da nicotina possuir propriedades
neuroprotetoras, algo comprovado atravs de estudos experimentais (Nielsen et al.,
2013). Verificou-se no estudo de Nielsen et al. (2013), que a ingesto de plantas
pertencentes famlia das Solanaceae tinha uma proporcionalidade inversa com a
probabilidade de desenvolver Parkinson, sendo que o mesmo no aconteceu aquando
testadas outras plantas que no da famlia das Solanaceae (Nielsen et al., 2013).
Isoladamente, a ingesto de tomate e pimenta apresentou tambm uma
proporcionalidade inversa, no se verificando o mesmo com a batata. A ingesto de
pimenta em trs ou mais vezes na semana estaria associado a uma menor probabilidade
de desenvolver doena de Parkinson em cerca de 30% (Nielsen et al., 2013).
No que diz respeito ingesto de outras plantas desta famlia, julga-se que a
pimenta tem maior capacidade de neuroproteco quando comparada com o tomate ou
com a batata, devendo-se isto no s ao facto da sua concentrao em nicotina no
extrato seco ser maior mas tambm pelos seus outros constituintes, que podem ter
tambm capacidades de neuroproteo. Por exemplo, existem alcaloides, como a
anatabina que devido s suas capacidades anti-inflamatrias podem ter melhores
aplicaes quando comparativamente nicotina, devido sua maior semi-vida e
tambm por possurem menos capacidade de habituao e menor toxicidade (Nielsen et
al., 2013) Tambm os capsinoides presentes na pimenta e os capsaicinoides presentes na
pimenta picante podem ativar recetores localizados na substncia nigra, designados por
recetores TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor), que tm
43
capacidade de modificar a sobrevivncia dos neurnios a nvel dopaminrgico (Nielsen

et al., 2013).
Quanto ao tomate, dado que os seus resultados no foram muito satisfatrios,
isto leva a crer que substncias como o licopeno ou as vitaminas C e A, no contribuem
muito como fatores neuroprotetores (Nielsen et al., 2013).
Para que este estudo fosse mais completo, seria conveniente que a dieta
elaborada tivesse sido feita em diferentes perodos da vida dos doentes, at mesmo para
que se pudesse estabelecer uma melhor relao a nvel neuroprotetor quando o tabaco
no est presente. Alm desta limitao, tambm de referir que muitos dos doentes
no tiveram expostos ao fumo do tabaco, no permitindo retirar muitas concluses
acerca desta mesma exposio (Nielsen et al., 2013).
No entanto, convm ainda frisar que, apesar das suas vantagens a nvel da
doena de Parkinson, so inegveis os malefcios do tabaco no s por ser viciante, mas
tambm porque as suas caractersticas de solubilidade em gua e propriedades
higroscpicas, pode constituir um risco, ao ser possvel a sua absoro a nvel da pele.
O seu uso continuado afeta tambm como se sabe mltiplos rgos como os pulmes,
corao, rins, SNC, msculos, sangue e a nvel gastrointestinal, entre outros (Mythri et
al., 2012).
11.8 cido Ftico
Atualmente, encontra-se bem demonstrado o papel do ferro na doena de

Parkinson, como agente que traz malefcios para esta patologia, visto que o ferro atravs
da reao de Fenton estimula a formao de formas reativas de oxignio. Alm disto, o
ferro interage tambm com a tirosina hidroxilase, com a -sinuclena e com a dopamina,
importantes tambm nesta patologia (Mythri et al., 2012).
O cido ftico, tambm designado por IP6 ou cido mio-inositol hexafitrico,
um composto presente em vrias amndoas, leos, cereais, legumes, sementes, esporos
e plen. Esta substncia verifica-se que tem um efeito quelante sobre o ferro, fazendo
com que no se d a peroxidao lipdica e a formao do radical hidroxilo. O cido
ftico atua assim como um antioxidante, encaminhando as clulas para percursos de
sinalizao ou para enzimas, cujo papel a destoxificao das espcies reativas. A nvel
neuroprotetor as potencialidades desta substncia ainda no se encontram a ser
largamente estudadas, no entanto, esta substncia foi encontrada em vrios crebros
44
estudados, ou seja, a mesma tem capacidade de atravessar membrana hematoenceflica,

tendo portanto um efeito neuroprotetor (Mythri et al., 2012). Os autores sugerem que os
benefcios do cido ftico na doena de Parkinson ocorrem devido s seguintes
possibilidades: alm da ao quelante do ferro e tambm ao antioxidante, j
mencionadas, verifica-se ainda uma melhoria na recaptao de glucose a nvel cerebral
e aco no impedimento da acumulao de depsitos de gordura nas artrias a nvel
cerebral, fazendo isto com que a distribuio de sangue e oxignio seja feita da forma
mais eficaz possvel (Mythri et al., 2012).
11.9 Sulforafano
Este composto pode ser obtido em alimentos como nas crucferas, sendo um
composto organosulfrico. O sulforafano que est presente de forma natural existe sob a
forma de um derivado glucosinolato, pertencendo classe dos isotiocianatos. Este
composto possui tal como os anteriores, propriedades antioxidantes, tendo tambm um
importante papel como estimulador natural da destoxificao de enzimas. Um exemplo
reportado o caso da famlia qual pertencem os brcolos, que tem ao nas enzimas
de fase I e II. A patente US6812248 utiliza os sulforafanos e os seus anlogos no
tratamento de doenas degenerativas, como a doena de Parkinson. Quando
administrado, este produto patenteado possui propriedades neuroprotetoras a nvel
neuronal e tambm antioxidante por captura dos radicais livres. Esta atividade pensa-se
ser possvel devido ativao da via Nfr2 (Nuclear Factor-like 2) (Mythri et al., 2012).
Na figura seguinte, 11.1, encontram-se algumas estruturas qumicas de
compostos presentes em plantas referidas no presente trabalho.
45
OH OH
O
HO HO O HO
OH OH N
OH HO N
OH OH O
Resveratrol Quercetina cido protocatecuico Nicotina
OH
HO OH O
O
H H
HO H S
H O
O O S C
N
O
Eugenol
HO
OH H
OH Panaxatriol Sulforafano
HO OH
O
OR
O O - -
O 3 PO OPO 3
O O O
- -
O 3 PO OPO 3
HO OH -
OPO 3
OH
Tubulsido B cido ftico
Figura 11.1- Estruturas exemplificativas pertencentes aos diferentes grupos de compostos
12. Produtos Base de Plantas Utilizados na Doena de Parkinson
12.1 Acanthopanax
O extrato etanlico das razes e rizomas de Acanthopanax senticosus (Rupr. et

Maxim.), da famlia Araliaceae, tem capacidades neuroprotetoras a nvel
dopaminrgico, sendo este resultado apurado atravs dos estudos com ratinhos, nos
quais foi induzida a doena de Parkinson atravs de MPTP-HCl (Li et al., 2013).
Noutros estudos tambm com recurso a ratinhos, verificou-se que extratos
etanlicos de caule de A. senticosus Harms pareciam ser eficazes na profilaxia da
doena de Parkinson induzida por MPTP, aumentando os nveis de noradrenalina e
dopamina. Os principais componentes de A. senticosus Harms so o eleutersido B e a
sesamina. O primeiro mencionado tem capacidade de reduzir a expresso de c-jun e c-
fos em clulas PC12 que tenham sido colocadas em contacto com MPP+, aumentando
ainda as cinases proteicas extracelulares, ao passo que a sesamina tem importantes
efeitos moduladores a nvel da expresso de interleucina 6, da sntese de monxido de
azoto, da tirosina hidroxilase, entre outros, nas clulas dopaminrgicas que estejam
tambm sob stress oxidativo que tenha sido induzido por MPP+ (Li et al., 2013).
46
12.2 Alpinia
As sementes de Alpinia oxyphylla Miq., pertencente famlia Zingiberaceae tm

elevadas potencialidades para o tratamento da doena de Parkinson. O seu extrato
etanlico tem capacidade de proteo das clulas PC12 contra a neurotoxina 6-OHDA,
conferindo igualmente proteo a nvel dos neurnios dopaminrgicos, em estudos
efetuados com peixes zebra. O principal constituinte de A. oxyphylla o cido
protocatecuico, o qual apresentou bons resultados tanto in vivo como in vitro, como
auxiliar no tratamento da doena de Parkinson. In vivo, verificou-se que tinha efeitos
inibitrios na neurotoxicidade induzida por MPTP, em estudos elaborados com ratinhos,
ao passo que in vitro, apresentou tambm resultados satisfatrios, tendo capacidade de
inibir danos celulares induzidos por neurotoxinas dopaminrgicas (Li et al., 2013).
Por fim, verificou-se ainda que esta substncia apresenta capacidades de reduo
da morte celular, aquando da presena de perxido de hidrognio em clulas PC12 (Li
et al., 2013).
12.3 Astragalus
Das razes secas de Astragalus membranaceus (Fisch.) possvel extrair

astragalsido IV e polissacridos de astragalsido. O primeiro deles tem a capacidade
de reduzir a perda dopaminrgica neuronal induzida por 6-OHDA. Verificou-se tambm
em estudos que tem capacidade de reduzir a morte celular induzida por MPP+ em
clulas SH-SY5Y (Li et al., 2013).
No que diz respeito aos polissacridos de astragalsido, concluiu-se atravs de
estudos que estes tm potencialidades para aliviar a toxicidade induzida pela bendopa
(forma levorotatria da dopa), a nvel neuronal (Li et al., 2013).
12.4 Camellia
Camellia sinensis (L.) o produto a partir do qual obtido o ch verde, mais

propriamente a partir das suas folhas. O ch verde tem um importante contributo no
tratamento desta patologia, pelo facto de ter efeito protetor das clulas SH-SY5Y, tendo
tambm importncia pelo facto de inibir a produo de espcies reativas de oxignio e
por atenuar a ativao do factor-B induzido por 6-OHDA (Li et al., 2013).
47
Os principais constituintes das catequinas polifenlicas presentes em C. sinensis

so as (-)-epicatequinas, as (-)-epicatequinas galhatos, as (-)-epigalhocatequinas-3-
galhatos e as (-)-epigalhocatequinas, sendo que todas elas tm efeitos protetores perante
as clulas PC12 quando induzidas pelo MPP+. Alm disto, as epigalhocatequinas-3-
galhatos tm tambm funo protetora nas clulas SHSY-5Y face ao contacto com
MPTP (Li et al., 2013).
A contribuio do ch e do caf para a doena de Parkinson j foi largamente
estudada. Atualmente, sabe-se que a cafena um antagonista dos recetores da
adenosina, tendo, portanto, um efeito neuroprotetor, que como vem sendo discutido ao
longo desta monografia, tem extrema importncia na doena de Parkinson. Alm disso,
existem vrios estudos que indicam uma proporcionalidade inversa entre a ingesto de
caf e doena de Parkinson. Nalguns destes estudos demonstraram que estes resultados
eram dose-dependentes e noutros no (Wirdefeldt et al., 2011). A ingesto de dois ou
mais cafs por dia estaria associada a menor probabilidade de desenvolver doena de
Parkinson. Estas concluses foram obtidas no estudo elaborado pelo Leisure World
Cohort Study na Califrnia, ao passo que o estudo Swedish Twin Cohort no obteve
qualquer tipo de associao (Wirdefeldt et al., 2011).
Num outro estudo em homens do Havai, conseguiu apurar-se uma associao
entre idade e fator fumador tambm inversamente proporcional ao risco de doena de
Parkinson (Wirdefeldt et al., 2011). Ainda num outro estudo distinto, ocorreu uma
situao curiosa, na qual se verificou associao entre mulheres que nunca tinham
utilizado estrognios e a ingesto de cafena, em que a probabilidade de desenvolver
doena de Parkinson se verificou inversamente proporcional ingesto de cafena. No
entanto, no se verificou esta proporcionalidade inversa em mulheres que utilizavam
estrognios como terapia suplementar hormonal ps-menopusica, concluindo-se que
uma possvel razo para este facto seria a anulao do efeito protetor conferido pela
cafena aquando da presena de estrognios, sendo estas concluses comprovadas por
estudos experimentais (Ascherio et al., 2004; Xu et al., 2006).
Quanto ingesto de ch, foi apurado nos sete estudos elaborados por diversos
autores ao longo dos anos, a possvel contribuio da planta na doena de Parkinson.
Em trs destes estudos houve associao com proporcionalidade inversa entre a ingesto
de ch e a probabilidade de desenvolver a doena, trs estudos nos quais no houve
qualquer associao e ainda um dos estudos no qual a ingesto de ch verificou-se que
48
aumentaria a probabilidade de desenvolvimento da doena de Parkinson (Wirdefeldt et

al., 2011).
Houve um estudo elaborado pelo Singapore Chinese Health Study no qual foram
examinados o ch verde e o preto separadamente. Verificou-se nos resultados deste
estudo que no ch verde no houve qualquer associao com a doena de Parkinson, no
entanto, no ch preto, a proporcionalidade inversa entre a ingesto do mesmo e a
probabilidade de desenvolver doena de Parkinson foi de facto verificada. Tais
resultados inferem para a concluso que alm da cafena presente no ch, outros
compostos presentes apenas no ch preto podem tambm contribuir para um efeito
protetor a nvel neuronal, importante para a doena de Parkinson (Tan et al., 2008;
Wirdefeldt et al., 2011).
12.5 Cannabis sativa
A planta Cannabis sativa contm na sua composio entre outros compostos,

agentes designados por canabinoides, nicos para a famlia Cannabaceae. Verificou-se
atravs de estudos que estes compostos tm efeitos farmacolgicos, exercendo estes
mesmos efeitos atravs de interao com recetores canabinoides especficos, recetores
do tipo acoplados protena G (Venderov et al., 2004).
Atualmente existem dois tipos de recetores canabinoides que se encontram bem
estudados, tendo sido isolados com sucesso: CB1 e CB2. Os recetores tipo CB1
encontram-se preferencialmente no SNC ao passo que os CB2 podem ser encontrados
nas clulas do sistema imunitrio e tambm em rgos. Foram tambm isolados com
sucesso alguns dos agonistas dos recetores canabinoides, tendo lugar de destaque o 2-
araquidonil glicerol (2-AG) e a anandamida. O potencial teraputico dos canabinoides
em vrias doenas, estando entre elas a doena de Parkinson, deve-se a uma elevada
representao deste sistema canabinoide na gnglia basal, e a maior densidade dos
recetores do tipo CB1 no corpo humano est contida na substancia nigra pars reculate e
no globus pallidus. A concentrao da anandamida cerca de 3 vezes maior nestes
locais, quando comparativamente a outras zonas do crebro (Venderov et al., 2004).
Desta forma conclui-se que o sistema canabinoide dever representar algum tipo de
papel a nvel de controlo fisiolgico da gnglia basal, nomeadamente no que diz
respeito aos movimentos (Venderov et al., 2004).
49
Venderov et al. (2004), nos seus estudos com recurso Cannabis sativa em
doentes com Parkinson, verificaram que, de facto, esta espcie vegetal pode ter vrios
efeitos a nvel teraputico importantes a ter em linha de conta, dos quais aqui ficam
descritas algumas concluses importantes. Estes estudos foram aprovados pelo
Research Ethics Committee of the General University Hospital em Praga, com o
respetivo consentimento de todos os participantes no estudo, os quais preencheram
igualmente um questionrio annimo acerca de utilizaes prvias de Cannabis sativa e
tambm sobre a frequncia, durao e partes da planta utilizadas e, no caso dos
indivduos que respondessem afirmativamente, estes foram tambm inquiridos se
notaram alguns efeitos a nvel da melhoria dos sintomas da doena de Parkinson
aquando da utilizao de Cannabis sativa. Foram tambm inquiridos acerca da
teraputica que se encontravam a fazer naquele momento, bem como da utilizao de
outras possveis drogas de abuso (Venderov et al., 2004).
A utilizao de Cannabis sativa fez-se em 85 doentes (55 homens, 29 mulheres
e 1 indivduo sem resposta) dos 339 que responderam ao questionrio enviado. Estes
doentes no tinham nunca utilizado Cannabis sativa com efeitos recreativos, tendo
experimentado apenas aps um congresso que teve lugar na Repblica Checa acerca
desta temtica. Nenhum dos doentes interrompeu a sua teraputica farmacolgica apesar
da utilizao de Cannabis sativa, que se verificou na maioria dos doentes ser
administrada uma vez por dia. Aps a utilizao de Cannabis sativa, os resultados
foram os seguintes (adaptado de Venderov et al., 2004):
Tabela 12.5.1- Efeito da utilizao de Cannabis sativa nos sintomas gerais da doena de Parkinson
Sintomas gerais
Total No Sem
Melhorou
(n) melhorou resposta
Durao da utilizao de
Cannabis sativa
Menos de 3 meses 27 5 16 6
3 ou mais meses 54 33 15 6
Sem resposta 4 1 2 1
Total 85 39 33 13
Tabela 12.5.2- Efeito da utilizao de Cannabis sativa nos tremores caractersticos da doena de Parkinson
Tremores
Total No Sem
Melhorou
Cannabis sativa
Total 85 26 38 21
50
Tabela 12.5.3- Efeito da utilizao de Cannabis sativa na bradicinesia caracterstica da doena de Parkinson
Bradicinesia
Total No Sem
Melhorou
Cannabis sativa
Total 85 38 29 18
Tabela 12.5.4- Efeito da utilizao de Cannabis sativa na rigidez caracterstica da doena de Parkinson
Rigidez
Total No Sem
Melhorou
Cannabis sativa
Total 85 32 28 25
Assim sendo, verifica-se que apenas 4 dos doentes no estudo tiveram efeitos
negativos relativamente aos seus sintomas da doena de Parkinson aquando do recurso a
Cannabis sativa. O alvio dos sintomas da doena de Parkinson verificou-se (aps
efetuada a mdia de todos os doentes) aos 1.7 meses aps o incio da utilizao de
Cannabis sativa, sendo que, como se conclui atravs das tabelas, aps os 3 meses de
utilizao que se verifica uma elevada melhoria nestes mesmos sintomas,
nomeadamente no respeitante a bradicinesia, tremor e rigidez muscular (principais
sintomas da doena de Parkinson). Verificou-se ainda que a idade, a parte da planta
utilizada e ainda o tempo que cada doente tinha a doena diagnosticada no foram
fatores influentes no tratamento com recurso a Cannabis sativa (Venderov et al.,
2004).
Apesar de os doentes descreverem uma melhoria nos sintomas, no que diz
respeito discinesia, no se pode aferir que isto seja completamente certo, dado que
muitos dos doentes de Parkinson no se do conta de que sofrem de discinesias, pelo
que no se consegue bem inferir a veracidade deste resultado. Por outro lado, h ainda
outro fator importante a referir, que o facto de os doentes s notarem melhorias a
partir de cerca de 2 meses depois da utilizao de Cannabis sativa. Isto porque, desta
51
forma pouco provvel que a melhoria sentida nos sintomas fosse efeito placebo. Dado
que a Cannabis sativa ilegal no pas onde decorreu o estudo (Repblica Checa), este
estudo tem por esse mesmo motivo vrias limitaes, no entanto, importante referir
que o mesmo uma base importante para que novos estudos sejam feitos (Venderov et
al., 2004).
12.6 Cassia
O extrato etanlico das sementes de Cassia obtusiflia L. ou de C. tora L.

(Leguminosae) protege as clulas PC12 do 6-OHDA. O mesmo extrato diminui tambm
a degenerao neuronal causada por MPTP em ratinhos. Alm disto, verifica-se ainda
que alaternina extrada de C. tora, tem propriedades anti-inflamatrias e capacidade
para captar peroxinitrito (ONOO-). Este anio parece estar envolvido em doenas
neurodegenerativas, entre elas a doena de Parkinson (Li et al., 2013).
12.7 Chrysanthemum
Verifica-se que as partes secas floridas de duas espcies deste gnero

pertencente famlia das Asteraceae, tm potencialidades teraputicas na doena de
Parkinson. Assim, Chrysanthemum morifolium Ramat., quando sofre processo de
secagem das suas partes floridas origina Chrysanthemi Flos, cujo extrato aquoso
protege e melhora a viabilidade das clulas SH-SY5Y face ao MPP+, tendo tambm
capacidade de inibir citotoxicidade (Li et al., 2013).
Por sua vez, Chrysanthemum indicum L. aps processo de secagem das suas
partes floridas, origina Chrysanthemi Indici Flos cujo extrato metanlico tambm
confere proteo das clulas SH-SY5Y, tal como o anterior, face aos efeitos de MPP+
(Li et al., 2013).
12.8 Cistanche
A parte utilizada das plantas deste gnero com potencialidades na doena de

Parkinson o caule. Neste gnero e com interesse na doena de Parkinson encontram-se
Cistanche deserticola Y. C. Ma e Cistanche tubulosa (Schrenk) Wight, pertencentes
famlia Orobanchaceae. Os glicosdeos feniletanoides (ex: equinacsido) extrados de
C. salsa conferem neuroproteco dopaminrgica a nvel da substncia nigra contra a
52
neurotoxicidade induzida por MPTP e potencialidades para diminuir as leses causadas

por 6-OHDA. Por sua vez o actesido confere o mesmo tipo de neuroproteo tambm
em estudos em ratinhos, acrescentando-se ainda a proteo em clulas SH-SY5Y contra
os efeitos neurotxicos da rotenona (Li et al., 2013).
12.9 Cuscuta
O extrato metanlico das sementes secas de Cuscuta australis e de Cuscuta

chinensis, ambas pertencentes famlia Convolvulaceae, possui capacidade protetora
em clulas PC12 contra os possveis efeitos de apoptose causados por MPP+ (Li et al.,
2013).
12.10. Fraxinus
A fraxetina extrada dos tegumentos secos de Fraxinus szaboana Lingelsh,

Fraxinus rhynchophylla Hance, Fraxinus stylosa Lingelsh ou Fraxinus chinensis Roxb.
possui importantes efeitos no s como mediador do stress oxidativo nas clulas SH-
SY5Y, como tambm atua prevenindo processos de apoptose nas clulas
dopaminrgicas, induzida pela rotenona, sendo portanto um importante agente de defesa
celular. Dentro do mesmo gnero, verifica-se ainda que a espcie Fraxinus sielboldiana
blume apresenta trs substncias que tambm podem contribuir para o tratamento da
doena de Parkinson: 6,7-di-O-glucopiranosil-esculetina, liriodendrina e esculina. As
duas primeiras podem proteger as clulas SH-SY5Y da toxicidade induzida pela
dopamina, ao passo que a esculina tem efeitos anti-apoptticos na citotoxidade induzida
por MPP+ (Li et al., 2013).
12.11 Gastrodia
No que diz respeito ao gnero Gastrodia, existe uma espcie (Gastrodia elata
Bl.), pertencente famlia Orchidaceae, cujos tubrculos quando secos, possuem
potencialidades teraputicas para a doena de Parkinson. O extrato etanlico, verificou-
se proteger as clulas SH-SY5Y, face toxicidade induzida por MPP+, em estudos
feitos em humanos. Alm disso, verificou-se ainda que o principal composto do extrato,
o lcool vanlico, tem capacidade de atenuar o stress oxidativo, protegendo, ainda, as
clulas dopaminrgicas MN9D contra a apoptose induzida por MPP+ (Li et al., 2013).
53
12.12. Gengibre
A planta do gengibre (Zingiber officinale Roscoe) pertence famlia das

Zingiberaceae e geralmente encontrada nas Carabas, no Este de frica ou no Sul da
sia (Mythri et al., 2012) No leo essencial de gengibre fazem parte os principais
constituintes: sesquiterpenoides (especialmente zengiberene, mas tambm em menores
quantidades, bisaboleno, farneseno e -sesquifelandreno) e monoterpenoides (citral,
1,8-cineole e -felandreno). O gengibre tem propriedades pungentes especialmente
devido ao [6]-gingerol, que aps cozinhado origina a zingerona, um alcaloide com
capacidade de aumentar a dopamina. Por sua vez, o gingerol possui propriedades anti-
pirticas, sedativas, analgsicas e antibacterianas. O extrato de gengibre verificou-se ter
bastante sucesso quando aplicado em situaes de inflamao, nuseas, tumores,
diarreias e dores musculares (Mythri et al., 2012).
12.13 Gingko
As folhas secas de Gingko biloba L., pertencente famlia Ginkgoaceae, possui

inmeras potencialidades, sendo de destacar que o Gingko biloba a substncia mais
prescrita para os casos de demncia, tanto demncia vascular, como demncia causada
por Alzheimer, incluindo-se tambm, a demncia causada pela doena de Parkinson,
resultados obtidos atravs de um estudo alemo (Li et al., 2013).
Alm desta sua capacidade no tratamento de vrios tipos de demncia tambm
de destacar que o seu extrato nmero 761 tem efeitos de neuroproteco na apoptose de
clulas PC12, na presena de paraquat. Em estudos com ratinhos, demonstrou tambm
eficcia protetora face a 6-OHDA, sendo ainda fulcral pelo seu papel como agente
inibitrio de stress oxidativo, como regulador da homeostasia do cobre no crebro e por
aliviar a neurodegenerao produzida por MPTP (Li et al., 2013).
12.14 Ginseng
Atualmente encontra-se demonstrado que os componentes do ginseng

designados por ginsensidos tm uma importante ao a nvel do SNC, destacando-se a
proteo contra a excitotoxicidade que induzida pela homocistena, colaborando
tambm para o impedimento da morte neuronal, aumentando simultaneamente a
54
sobrevivncia celular. Alm disto, os ginsensidos Rb1 e Rg3 atuam tambm como
agentes protetores dos neurnios contra a ao do glutamato (Jia et al., 2009).
Wen et al. (1996) demonstraram nos seus estudos que, atravs da infuso de
ginsensidos Rb1, conseguiu-se recuperar neurnios CA1 do hipocampo, evitando
danos celulares letais. Onde existe mais ginseng, verifica-se que h menor incidncia de
doena de Parkinson. De notar que na Amrica do Norte a prevalncia de 200 casos
em 100000 pessoas, ao passo que na China tem-se 44 casos em cada 100000 pessoas
(Jia et al., 2009).
Ainda acerca desta temtica, nos estudos in vivo efetuados por Van Kampen et
al. (2003) em roedores, verificou-se que a administrao prolongada do extrato G115
trouxe vantagens a nvel da neurotoxicidade induzida pela doena de Parkinson, atravs
da proteo contra o MPTP, que uma das substncias consideradas como indutoras da
doena de Parkinson. Os roedores expostos a esta substncia que se encontravam a fazer
tratamento com ginseng, verificou-se que exibiam menor perda neuronal a nvel da
substncia nigra pars compacta. Alm disso, constatou-se ainda que o transportador da
dopamina a nvel estriatal (DAT) tambm ficou protegido face ao tratamento com
ginseng. J em estudos in vitro concluiu-se que as saponinas presentes no ginseng
aumentaram as clulas do neuroblastoma (SK-N-SH) dopaminrgicas (Jia et al., 2009).
Nestes mesmos estudos, verificou-se ainda que o ginsensido Rg1 interfere com
a formao de espcies reativas de oxignio, caracterstica tambm da doena de
Parkinson, por interrupo do mecanismo de formao das mesmas, e que este mesmo
ginsensido tem um efeito protetor tambm na apoptose induzida pelo MPTP na
substncia nigra em ratinhos (Jia et al., 2009). Tal efeito julga-se ser devido a uma
maior expresso de Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) e Bcl-xl (B-cell lymphoma-extra large) e
de uma expresso menor na sntese de monxido de azoto e tambm do gene bax,
havendo tambm uma ativao da inibio a nvel da caspase-3 (Jia et al., 2009).
12.15 Gynostemma
De entre o gnero Gynostemma, pertencente famlia Cucurbitaceae, existe uma

espcie, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, tambm ela com importncia no
tratamento da doena de Parkinson. Neste caso, toda a planta utilizada. O extrato
etanlico tem importante contributo na doena de Parkinson, na medida que apresentou
55
importantes efeitos neuroprotetores em ratinhos submetidos a 6-OHDA. Alm disto, as

saponinas presentes em G. pentaphyllum, entre elas, os gipensidos, protegem os
neurnios dopaminrgicos localizados na substncia nigra dos ratinhos, aquando do
contacto com MPP+ (Li et al., 2013).
12.16 Hypericum
As partes areas secas de Hypericum perforatum L., pertencente famlia

Guttiferae, extradas com metanol apresentaram um efeito neuromodulador contra a
doena de Parkinson induzida por MPTP. Os extratos de H. perforatum ricos em
flavonoides, conseguiram tambm ter resultados eficazes na neuroproteco de clulas
PC12, aquando da presena de perxido de hidrognio, aumentando concomitantemente
a expresso gentica de enzimas antioxidantes nos ratinhos expostos rotenona (Li et
al., 2013).
Hipersido isolado de H.perforatum L. demonstrou ter efeitos importantes
protetores contra a citotoxicidade induzida por H2O2 e por terc-butil hidroperxido em
clulas PC12 (Li et al., 2013).
12.17 Ligusticum
Os rizomas secos de Ligusticum chuanxiong Hort. (Umbelliferae) possuem um

composto ativo (tetrametilpirazina) que possui atividade protetora contra a
neurotoxicidade dopaminrgica induzida por MPTP, como demonstrado em estudos
com ratinhos. Alm desta potencialidade, este composto ativo tambm til na medida
em que diminui os danos a nvel oxidativo aquando do tratamento com levodopa
(segundo estudos tambm feitos com ratinhos) (Li et al., 2013).
12.18 Mucuna pruriens L. (DC)
M. pruriens, designada comummente por feijo-da-flrida ou atmagupta

um legume de origem tropical, podendo ser encontrado em locais como frica, ndia,
Carabas e ainda algumas zonas do Sul da Amrica (Mythri et al., 2012). Cr-se que a
sua utilizao remonta desde os 1500 anos A.C. e a medicina Ayurvdica descreve a sua
utilizao numa doena que designam por Kampavata, tendo caractersticas semelhantes
doena de Parkinson e na qual se obteve resultados positivos aquando da utilizao
56
desta substncia (Lloret et al., 2013). Inclusive, na ndia, este tratamento com recurso s
sementes de M. pruriens utilizado na atualidade como teraputica para a doena de
Parkinson, bem como anti-depressivo. As suas sementes foram pela primeira vez
isoladas em 1937 e devido presena de levodopa, sempre foram alvo de estudos na
utilizao da doena de Parkinson (Katzenschlager et al., 2003; Mythri et al., 2012).
Da anlise qumica desta planta, verificou-se que possua terpenoides,
flavonoides, antraquinonas, saponinas, taninos, entre outros compostos, possuindo ainda
lpidos, minerais, hidratos de carbono, lecitina, fibras e esteroides (Mythri et al., 2012).
A percentagem em levodopa no extrato das sementes de M. pruriens de
aproximadamente 7-10%. Estudos feitos quer in vitro quer in vivo, demonstram que
uma dosagem de 600 mg/kg do extrato destas sementes no possui efeitos txicos para
o doente. Um estudo feito por Subramanian et al. (2010), estabeleceu que M. pruriens
possua atividade anti-Parkinson, evitando ainda a discinesia, no entanto, dado que a
administrao do extrato em p era feita por via oral, verificou-se alguma intolerncia a
este nvel. Existe na ndia uma formulao que consiste no p da planta com a adio de
um edulcorante com a designao comercial de Zandopa. Este agente verificou-se ter
melhores resultados que a levodopa em estudos com ratinhos, algo que se deve
provavelmente ao facto de outros compostos presentes em M. pruriens terem tambm
capacidade de auxiliar no alvio dos efeitos secundrios ou ainda aumentar a
concentrao da levodopa (Mythri, 2012).
Dados os resultados satisfatrios obtidos, estudos tm sido levados a cabo com o
objetivo de melhorar ainda mais esta espcie vegetal no tratamento da doena de
Parkinson. Assim, foi recentemente patenteada uma combinao de sementes de M.
pruriens numa percentagem de 55-99%, juntamente com os frutos de Piper longum
numa percentagem de 10-35% e ainda com razes de Zingiber officinalis numa
percentagem 5-15%, estando a patente registada como US6106839. Este produto
patenteado foi administrado numa doente durante 11 anos, a qual estava diagnosticada
com doena de Parkinson, numa dosagem de 2-6 g/dia, dos 52 aos 61 anos, verificando-
se resultados mais satisfatrios quando comparados com uma teraputica convencional
Existe ainda outra patente, US7470441, cuja extrao das sementes feita com
recurso a produtos orgnicos e est abaixo da dose considerada como teraputica de
levodopa. No entanto, verificou-se que exibe resultados satisfatrios, devendo-se isto,
57
uma vez mais, provavelmente ao facto de outros compostos presentes aumentarem a sua
absoro, como o caso do cido ctrico, ascrbico e dos compostos orgnicos presentes.
A vantagem desta patente que a administrao pode ser feita com a levodopa ou
isoladamente e pode ser de aplicao tpica, oral ou parentrica. Esta formulao
verifica-se no provocar os efeitos secundrios caractersticos da teraputica com
levodopa. Esto ainda demonstrados efeitos benficos na proteo contra 1-metil-4-
fenilpiridinio e sulfoximina butionina, e um favorecimento em termos da recaptao da
serotonina (Mythri et al., 2012).
No artigo de Lloret et al, do ano de 2013, relatado um estudo feito em nove
doentes, dos quais quatro eram homens e cinco mulheres, um destes doentes sofreu
vmitos aps a ingesto de 30 g de Mucuna, motivo pelo qual foi excludo do estudo.
De seguida ingesto de Mucuna, a dois dos doentes foi administrada amantadina
(200 mg), a trs foi-lhes administrado pergolida (3,2 mg), e aos outros trs foi
administrado a cada um pramipexole (1.4 mg), ropinirole (18 mg) e cabergolina (6 mg).
Todos os doentes tomaram igualmente uma dose diria de levodopa de 572 mg. Como
resultados deste estudo, verificou-se que a durao da fase on foi 21,9% mais longa com
a administrao de M. pruriens do que apenas com o tratamento com levodopa e
carbidopa, em cerca de 37 minutos. Verificou-se igualmente um facto curioso, em que o
tempo da transio da fase on para a off foi aumentado por 19,8% aquando da utilizao
de 30 g de Mucuna, correspondendo a mais 46 minutos, nos quais os doentes
atravessavam uma fase parcialmente on, mas foi 26,6% menor quando se utilizou
apenas 15 g de Mucuna (Lloret et al., 2013)
Assim, em termos farmacocinticos concluiu-se que a concentrao de levodopa,
nomeadamente, o seu pico plasmtico, foi significativamente maior aquando da
utilizao concomitante de 30 g de M. pruriens, sendo que para esta situao tambm se
verificou uma maior AUC, o que indica que com a administrao concomitante de 30 g
de M. pruriens possvel uma maior biodisponibilidade comparativamente a
administrao de levodopa com carbidopa isoladamente. Estes resultados no eram de
esperar e os autores julgam dever-se ao facto de Mucuna ter sido administrada sob a
forma de suspenso, dado que na forma dispersvel possibilita uma maior absoro a
nvel intestinal. Alm disto, estes resultados podem tambm dever-se ao cido ascrbico
adicionado a M. pruriens, com o fim de manter a estabilidade da formulao e que pode
ter colaborado tambm para uma maior absoro, como j referido. H tambm a
58
hiptese que M. pruriens pode conter na sua constituio um agente que promova um
efeito de bloqueio relativamente degradao de levodopa, no entanto, ainda no
existem at data estudos que demonstrem a veracidade do supra-mencionado (Lloret et
al., 2013).
Pensa-se que a levodopa se encontra presente em M. pruriens com o fim
biolgico de proteger a mesma contra os ataques de insetos. Outras substncias que
tambm incluem levodopa so por exemplo a Vicia faba e Stizolobium deeringianum
(Lloret et al., 2013).
12.19 Paeonia
Dentro deste gnero, pertencente famlia Ranunculaceae, tem-se a espcie

Paeonia lactiflora, cujas razes secas possuem como principal constituinte a
paeoniflorina, importante composto ativo na Medicina Chinesa no tratamento de vrias
patologias, entre elas, a doena de Parkinson. Na doena de Parkinson, a sua
importncia reside principalmente na proteo s clulas PC12, aquando da exposio a
MPP+, sendo tambm protetor face s leses causadas por 6-OHDA, ambos os casos
demonstrados por estudos em ratinhos. Noutros estudos tambm semelhantes
estabeleceu-se ainda que esta substncia tem capacidade de ativao do recetor A1 da
adenosina, atenuando assim nos processos de neurodegenerao e tambm
neuroinflamao (Li et al., 2013).
12.20 Panax
O extrato aquoso obtido a partir das razes e rizomas secos de Panax ginseng C.
A. Mey., da famlia Araliaceae, tem efeitos protetores em clulas SH-SY5Y,
nomeadamente na apoptose induzida por MPP+. O extrato G115 verificou-se bastante
eficaz contra os efeitos induzidos por MPP+ e MPTP em ratinhos (Li et al., 2013).
Verifica-se que o Panax ginseng possui acima de 30 ginsensidos, que
constituem as suas substncias ativas, no entanto os ginsensidos Rd, Rb1, Re e Rg1
so os mais importantes por apresentarem melhores resultados a nvel teraputico. O
primeiro deles, ginsensido Rd atua como um mediador da neuroinflamao em clulas
dopaminrgicas, atenuando este processo. Por sua vez, o ginsensido Rb1, verificou-se
59
atravs de estudos de culturas de clulas como um neuroprotetor parcial e tambm como

neurotrfico parcial (Li et al., 2013).
J o ginsensido Re demonstrou ser til no combate ao processo de apoptose
mediado por MPTP nos neurnios da substncia nigra de ratinhos. Alm disto,
verificaram-se tambm potencialidades importantes in vitro, em termos de supresso do
stress oxidativo, atenuao do processo de apoptose e proteo contra H2O2 em clulas
PC12, atravs do mecanismo de inibio de NF- B. Possui ainda efeitos em clulas
dopaminrgicas a nvel do mesencfalo que se encontrem sujeitas ao stress causado pelo
glutamato, protegendo tambm contra a toxicidade do ferro em clulas MES23.5
tratadas com 6-OHDA e contra a toxicidade da rotenona (Li et al., 2013).
Com importantes contributos para a doena de Parkinson existe ainda Panax
notoginseng (Burk.) F. H. Chen, cujos rizomas e razes aps secagem possuem
panaxatriol, pertencente s saponinas e com capacidade de reduzir e prevenir a
toxicidade a nvel neuronal causada por MPTP, tanto in vivo como in vitro (Li et al.,
2013).
12.21 Pimenta
A famlia das Piperaceae, qual pertence a espcie Piper bastante importante

no tratamento de vrias patologias. Piper nigrum e Piper longum, tm especial interesse
na rea medicinal, sendo largamente utilizadas na medicina Ayurvedica. Isto deve-se ao
facto de ambas as espcies serem ricas em alcalides (piperina), que lhes conferem
propriedades carminativas e estimulantes (Mythri et al., 2012) Entre outras situaes,
so utilizadas na diarreia, malria, hepatite viral, obstipao, clera, respiratrios, como
bronquites, asma e tosse. Em casos de epilepsia ou insnias tambm podem ser
utilizados devido s suas capacidades sedativas (Mythri et al., 2012).
Alm de todas as aplicaes anteriormente descritas, estudos em ratinhos
tambm demonstraram resultados satisfatrios no auxlio dos sintomas a nvel da
memria da doena de Alzheimer, tendo igualmente a piperina uma ao de
neuroproteo a nvel da degenerao do hipocampo. Estudos tambm com ratinhos e a
substncia MPTP com os alcalides de Piper longum demonstraram tambm ter um
efeito protetor em relao doena de Parkinson (Mythri et al., 2012).
Existem algumas diferenas nos contituintes de P. longum e P. nigrum, sendo a
principal que P. longum possui alm da piperina, piperlonguminina (Mythri et al.,
60
2012). Verifica-se que a piperina impede a degradao de vrias substncias a nvel

intestinal, fazendo assim com que estas fiquem com maior biodisponibilidade. Isto
ocorre por impedimento quer a nvel intestinal como heptico, da hidroxilao do
hidrocarboneto aril e tambm da glucoronidao (Mythri et al., 2012). Um exemplo o
caso do aumento de absoro verificado aquando da administrao conjunta de piperina
com curcumina que aumentou, in vivo, 154% da absoro em ratinhos e 2000% em
humanos. Outro resultado interessante desta mistura a formao do dister dipiperoil
curcumina, o qual em estudos demonstrou conferir proteo face ao stress oxidativo (in
vitro) e face s toxinas responsveis pela degenerao a nvel dopaminrgico (Mythri et
al., 2012).
Existe uma patente (US6106839) que descreve a utilizao do p de P.longum,
com gengibre e M. pruriens, sendo a mesma utilizada para o tratamento da doena de
Parkinson. H ainda uma outra patente (US7070817), que utiliza os extratos de
P.nigrum, N. tabacum e M. olefera e que utilizada em vrias doenas
neurodegenerativas, estando includa nestas a doena de Parkinson. Esta patente tem
mltiplas vias de administrao, podendo ser administrada oralmente,
intramuscularmente, como colrio, lquido, suplemento, entre outras (Mythri et al.,
2012).
12.22 Poligala
O extrato aquoso das razes secas de Polygala tenuifolia Willd. (Polygalaceae)

tem a capacidade de proteo das clulas PC12 face neurotoxicidade causada pela
presena de MPP+. Alm disto, verifica-se ainda que um composto presente em P.
tenuifolia (a tenuigenina) tem potencial neuroprotetor das clulas SH-SY5Y face
presena de 6-OHDA, tendo tambm capacidade anti-inflamatria mediante a presena
de LPS (Li et al., 2013).
12.23 Polygonum
Rizomas e razes secas de Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc., pertencente

famlia Polygonaceae, tm resveratrol como um dos compostos ativos de Polygonum
cuspidatum. Este possui capacidades de proteo em clulas SH-SY5Y contra os efeitos
da rotenona, conferindo tambm proteo face ao stress originado por MPP+, atravs da
61
modulao de marcadores apoptticos localizados em neurnios dopaminrgicos e

ainda capacidade de induo de processos autofgicos, como meio de preveno da
toxicidade causada por prio humano. A acrescentar, tem tambm uma funo
importante nas clulas PC12, nas quais tem capacidade de acelerar o processo de
degradao da -sinuclena (Li et al., 2013).
Em estudos com ratos, por sua vez, verificou-se que o resveratrol possui efeitos
neuroprotetores atravs do mecanismo de captao de radicais livres, em clulas em
exposio a MPTP. Esta substncia estimula ainda o citocromo P450 2 d22 a conferir
neuroproteco no parkinsonismo causado por maneb e por paraquat, sendo que, o seu
derivado metilado, pinostilbeno, possui ainda capacidade neutoprotetora face
toxicidade causada por 6-OHDA (Li et al., 2013).
12.24 Psoralea
O extrato aquoso obtido a partir das sementes da espcie Psoralea corylifolia L.,
membro da famlia Leguminosae, possui um componente com capacidade de inibir os
efeitos do transportador tanto da noradrenalina como da dopamina. P.coryfolia L.
possui ainda um anlogo do bacuchiol (3,2-hydroxybakuchiol), cuja atividade in vitro
est demonstrada em estudos como elemento capaz de conferir proteo a nvel
dopaminrgico, sendo que in vivo consegue inibir os transportadores da monoamina,
regulando tambm as funes da mesma (Li et al., 2013).
12.25 Pueraria
As razes secas de Pueraria lobata (Willd.) Ohwi e Pueraria thomsonii Benth,

possuem importantes efeitos teraputicos de destaque para a doena de Parkinson. De
entre os mesmos, incluem-se proteo das clulas SH-SY5Y face presena de MPP+,
evitando a apoptose atravs de um processo de ativao da via PI3K/Akt (fosfoinositida
3-cinase) e tambm atravs da capacidade de regulao a nvel do sistema ubiquitina-
proteassoma. Tem ainda capacidade de conferir proteo a clulas PC12 e aos neurnios
dopaminrgicos aquando da presena de 6-OHDA, sendo que no primeiro caso atua
pela via c-Jun-NH2 terminal cinase para conseguir estes mesmos efeitos neuroprotetores
e no segundo caso atua por inibio da apoptose (Li et al., 2013).
62
Por sua vez, a genistena e a daidzena, presentes apenas em P. thomsonii Benth

demonstraram que, quando isoladas, conferem neuroproteco em clulas PC12
diferenciadas na presena do fator de crescimento NGF e induzidas por 6-OHDA (Li et
al., 2013).
12.26 Rhodiola
Razes e rizomas secos de Rhodiola crenulata (Hook. f. et Thoms.), pertencente

famlia Crassulaceae, possui um composto com interesse para o tratamento da doena
de Parkinson, um glicosdeo fenilpropanoide designado por salidrsido, estando
tambm este presente numa outra espcie Rhodiola rosea L.. O salidrsido tem a
capacidade de proteger as clulas PC12 aquando da exposio das mesmas a MPP +,
atravs da ativao da via PI3K/Akt e inibindo a via monxido de azoto. Alm disto,
verificou-se em testes com ratinhos que possui capacidades de sinalizao no sistema
PI3K/protena quinase B (Li et al., 2013).
12.27 Salvia
A partir dos rizomas e das razes secas de Salvia miltiorrhiza Bge., famlia
Labiatae, extraem-se os compostos cido salvianlico A e B e cido salvinico A, com
importantes propriedades na doena de Parkinson. Assim, o cido salvianlico A tem
efeitos neuroprotetores face s leses causadas por H2O2; o cido salvianlico B confere
proteo s clulas SH-SY5Y que se encontrem suscetveis a apoptose devido s aes
de MPP+ e de 6-OHDA, protegendo tambm clulas PC12 que contactem com H2O2 e
estejam suscetveis sua citotoxicidade. Por fim, o cido salvinico A tem tambm
capacidade de proteo das clulas a MPP+ (Li et al., 2013).
12.28 Scutellaria
As razes secas de Scutellaria baicalensis Georgi (Labiatae) possuem um

flavonoide, a baicalena, o qual apresenta importantes efeitos in vivo e in vitro em
termos de neuroproteco face a clulas expostas ao de 6-OHDA, protegendo ainda
as clulas PC12 e as clulas mitocondriais cerebrais em estudos com ratinhos, contra os
efeitos neurotxicos da rotenona. Possui tambm importantes efeitos a nvel anti-
inflamatrio, atuando como um atenuante da degenerao dos neurnios
63
dopaminrgicos, atravs da inibio da ativao microglial. Por fim, destaca-se ainda a

sua funo inibitria no que diz respeito fibrilhao e formao de -sinuclena (Li et
al., 2013).
12.29 Trypterygium
Existe dentro deste gnero, uma espcie, Tripterygium wilfordii Hook F.

(Celastraceae), cujo extrato das razes aps secagem pode proteger os neurnios
dopaminrgicos contra os danos inflamatrios por LPS. Outras substncias obtidas da
mesma planta apresentam igualmente importantes potencialidades, sendo exemplos o
triptolido e o tripclorolido. O primeiro deles verificou-se em estudos com ratinhos que
possui a capacidade de proteger os neurnios dopaminrgicos das leses induzidas por
LPS e por MPP+, atravs da inibio da ativao microglial. J o tripclorolido tambm
se verifica como um importante agente neuroprotetor e ainda neurotrfico, no que diz
respeito aos neurnios dopaminrgicos (Li et al., 2013).
13. Patentes que contm formulaes com misturas de extratos
Em certas formulaes que contm na sua constituio, entre outros compostos,

alcaloides, polifenis e isoprenoides, verifica-se que, nas quantidades certas, podem
trazer muitos benefcios face aos sintomas da doena de Parkinson. Assim, a patente
registada como US7553503 combina Panax ginseng, Rhodiola rosea, Eleutherococcus
senticosus, Ginkgo biloba, Uncaria tomentosa, entre outras. Na Tabela 13.1 (adaptada
de Mythri et al., 2012) esto algumas das plantas j testadas em doentes com Parkinson,
algumas delas j acima supra-mencionadas (Mythri et al., 2012).
Tabela 13.1- Efeitos teraputicos das diversas plantas estudadas na Doena de Parkinson
Substncia Efeito Teraputico
Eleutherococcus senticosus Previne degenerao substncia nigra

Panax ginseng Neurotrfico
Neuroprotetor
Evita stress oxidativo
Reduz expresso iNOS
Previne apoptose mediada pela caspase
Rhodiola rosea Promove funo mitocondrial
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Promove sntese mitocondrial

Schizandra chinensis Aumenta dopamina estriatal
Diminui peroxidao lipdica
Astragalus membranaceus Antioxidante
Aumenta nveis de enzimas antioxidantes
Ganoderma lucidum Neuroprotetor
Antioxidante
Aumenta dopamina estriatal
Uncaria tomentosa Antioxidante
Imunoestimulante
Anti-inflamatrio
Gingko biloba Antioxidante
Aumenta dopamina estriatal
Aumenta fibras estriatais dopaminrgicas
Centella asiatica Antioxidante
Radix polygalae Neuroprotetor
Promove funo cognitiva
Silybum marianum Antioxidante
Anti-inflamatrio
Destoxificante
Neuroprotetor via NFkB
Smilax regelii Anti-inflamatrio
Antioxidante
Inibe libertao de glutamato
Previne formao de espcies reativas de
oxignio
Previne ativao da caspase
As substncias foram testadas em 80 doentes e o estudo foi feito durante 2 anos,

verificando-se aps este perodo melhorias a nvel do discurso, dos sintomas a nvel
motor e nos problemas autonmicos, existindo ainda melhoria significativa a nvel da
qualidade de vida, hbitos de sono, apetite, estado fsico e mental. Para efeitos de
resultados, os autores optaram por separar as plantas analisadas em trs grandes grupos:
energia (as que esto relacionadas com o ATP e os processos em que este est
envolvido como fosforilao oxidativa, ciclo de Krebs e -oxidao), Bio-inteligncia
(substncias relacionadas com processos imunolgicos, celulares e ainda com regulao
neuroendocrina) e organizao (relacionado com a funo desempenhada em rgos
especficos e com a estrutura), sendo que a combinao de substncias pertencentes a
estas classes constitui um efeito sinergista (Mythri et al., 2012).
65
Por fim, tm sido levados a cabo estudos nos quais se apura o potencial das
clulas estaminais e isto porque estas j demonstraram ser teis numa grande variedade
de patologias, como diabetes, cancro, epilepsia, entre outras (Roper et al., 2012). Assim,
tm-se feito esforos no sentido de aumentar o potencial de cura das clulas estaminais
adultas residentes no corpo humano em vrios rgos, pois verifica-se que estas clulas
vo diminuindo a sua proliferao com o passar do tempo e como consequncia disto
surgem vrias patologias associadas idade, bem como um aumento nas doenas
cardiovasculares (Mythri et al, 2012).
Por este motivo tem sido to importante o estmulo da proliferao das clulas
estaminais, visto que estas podem contribuir visivelmente para uma melhoria de vrias
patologias ou at mesmo inibir o seu aparecimento, estando entre elas, a doena de
Parkinson (Roper et al., 2012) A patente registada como US7442394 um suplemento
que estimula a proliferao destas mesmas clulas estaminais in vitro e in vivo, aps
ferimentos e tambm em condies fisiolgicas, podendo desta forma ser aplicado na
doena de Parkinson (entre outras patologias) (Davis et al., 2008) Este suplemento
composto por carnosina, amora, extrato de ch verde, catequinas e vitamina D3 (Mythri
et al., 2012).
13.1 Ayahuasca
Ayahuasca a denominao resultante da juno de Banisteriopsis caapi com as

folhas de vrias plantas, em especial de Psychotria viridis, a qual possui DMT
(dimetiltriptamina), um conhecido alucinognio. A presena das folhas desta ltima
muito importante, dado que Banisteriopsis caapi possui vrias substncias na sua
composio como harmalina, harmina e tetrahidroharmina, com efeitos psicotrpicos,
os quais s so assegurados na presena de uma planta que contenha DMT, como o caso
de Psychotria viridis (Serrano-Dueas et al., 2001).
Os efeitos exercidos por Banisteriopsis caapi foram identificados por Louis
Lewin no ano de 1928, quando este fez um tratamento em si mesmo com esta
substncia (Sanchez-Ramos, 1991). Lewin verificou melhorias significativas a nvel de
rigidez mas resultados discrepantes no que diz respeito aos tremores. Mais tarde,
Rustige retomou estes estudos e apurou que tambm existiam melhorias a nvel do
humor. Posteriormente Halpern, em auto-administraes desta mesma planta, verificou
66
que esta ajudava no humor agressivo, dando tambm alguma sensao de leveza
corporal, diminuindo portanto a rigidez sentida (Serrano-Dueas et al., 2001).
Foi partindo destes estudos prvios que se pretendeu posteriormente apurar de
forma mais concreta os efeitos de ayahuasca. Os estudos foram feitos com 13 doentes,
sendo que em 4 dos quais (um apenas com Banisteriopsis caapi e os restantes com
misturas de outras plantas), foram possveis resultados imediatos, que consistiram numa
melhoria na rigidez, acompanhada de maior tremor e estados alucinatrios, aps 20
minutos da ingesto. De notar que no paciente que administrou Banisteriopsis caapi
isoladamente, as alucinaes no foram to exacerbadas. (Serrano-Dueas et al., 2001)
Foi ainda elaborado um estudo com uma amostra maior (30 doentes), no qual os
resultados foram verificados aps 1 h da administrao, durando at 4 h aps a mesma.
Verificou-se tambm neste estudo um agravamento nos tremores, acrescentando
tambm aos efeitos secundrios, vmitos e nuseas em todos os doentes, em maior ou
menor grau (Serrano-Dueas et al., 2001)
Como referido anteriormente, os efeitos psicotrpicos de ayahurveda s se
fazem sentir pelo facto de esta conter o DMT, proveniente de Psychotria viridis.
Quando esta ingerida oralmente inativa, dado que a MAO proveniente do
fgado e intestino inativa o seu metabolismo. No entanto, como Banisteripsis caapi
um inibidor da MAO, esta no consegue assim degradar o DMT, resultando isto nos
efeitos psicotrpicos sentidos pelos doentes, como as iluses e as alucinaes. Isto julga
dever-se a dois mecanismos de ao que se combinam (Serrano-Dueas et al., 2001).
Um deles envolve a harmalina, constitutiva de Banisteriopsis caapi, que se assemelha
estruturalmente serotonina e referido como um inibidor da MAO. Julga-se que este
mecanismo, em interao com os recetores da glutamina, acabe por potenciar os efeitos
anti-parkinson da levodopa, aliviando os sintomas caractersticos da doena. No
entanto, existem relatos de antagonistas do glutamato que possuem efeitos
alucinognicos e podem causar ainda distonia quando utilizados concomitantemente
com levodopa. A harmalina tambm um antagonista dos recetores NMDA (N-metil-
D-aspartato). Em estudos com ratos, verificou-se que a atividade locomotora era
melhorada, mas por outro lado, os efeitos motores aumentavam. Em estudos com
macacos tambm se verificou um aumento em termos de sintomatologia postural e
tremores. Dados os resultados destes estudos, julga-se assim que os efeitos sentidos
67
pelos doentes so derivados das aes antagonistas do glutamato provenientes da

harmalina (Serrano-Dueas et al., 2001).
Estes estudos j demonstraram grandes inovaes acerca da utilizao de
Banisteriopsis caapi, no entanto, estudos que contenham curva dose-resposta completa
tero de ser efetuados, para que se possa inferir a dosagem ideal, isto , que produza o
mnimo de efeitos secundrios e que tenha o mximo de potencialidades teraputicas
(Serrano-Dueas et al., 2001)
14. Outros compostos Utilizados para o Tratamento da Doena de Parkinson
14.1 L-ergotioneino
Este composto provm da Actinobacteria e dos fungos filamentosos, formando-

se naturalmente a partir destes organismos. um derivado da histidina e possui
elevadas propriedades antioxidantes. Esta substncia no consegue ser biossintetizada
nos humanos, no entanto, consegue ser absorvida a nvel intestinal atravs de um
transportador seletivo denominado de transportador L-ergotioneino, existindo apenas
em quantidades vestigiais em alguns tecidos e no estando ainda determinada a sua
funo no corpo humano (Mythri et al., 2012). Assim, de entre as funes antioxidantes
do L-ergotioneino, destacam-se a capacidade de ativao de enzimas antioxidantes, a
captao de espcies reativas de oxignio de forma direta, a mudana no estado de
oxidao de certas substncias, nomeadamente hemoprotenas, sendo exemplos a
mioglobina e a hemoglobina. Tem ainda capacidade de proteo contra a toxicidade do
H2O2 e tambm do peroxinitrito, possuindo tambm propriedades anti-mutagnicas e
tendo funo neuroprotetora a nvel da agregao proteica e tambm excitotoxicidade
Existe uma patente (US6103746) que consiste em L-ergotioneino encapsulado
com um transportador na forma de lipossoma para uso parentrico, oral ou tpico. Esto
descritos efeitos protetores a nvel da mitocndria relativamente a agentes oxidantes.
Como j verificado, a preservao da integridade a nvel mitocondrial de elevada
importncia na doena de Parkinson, sendo portanto estimulada a sua utilizao para
este fim (Mythri et al., 2012).
68
14.2 Toxina Botulnica
A toxina botulnica uma neurotoxina polipeptdica derivada da bactria Gram-

positiva Clostridium botulinum. Esta toxina tem a capacidade de causar paralisia a nvel
neuronal, em humanos e animais, comummente designada por botulismo. Verificou-se
atravs de estudos que a utilizao desta toxina em quantidades mnimas poderia ter
efeitos desejveis para a doena de Parkinson. Isto porque se verifica em estudos in
vitro que a toxina botulnica inibe a libertao de K+ nas clulas de culturas primrias
cerebrais, tanto a nvel acetilcolinrgico como noradrenrgico, inibindo tambm a nvel
dos neurnios da espinal medula, a libertao de glutamato e glicina e inibe ainda a
libertao de dopamina, noradrenalina, glutamato, substncia P e acetilcolina, a nvel
dos sinaptossomas cerebrais. Tais situaes podem ser teis em vrias patologias que
envolvam estes neurotransmissores, sendo exemplos a distonia, o estrabismo e o
blefarospasmo (piscar incontrolvel dos olhos) (Mythri et al., 2012)
Existem assim duas patentes que focam a toxina botulnica para o tratamento da
doena de Parkinson, US6306403 e US6620415, que indicam que a administrao a
nvel do globus pallidus de toxina botulnica causa reduo das discinesias e dos
tremores durante um certo perodo de tempo (Mythri et al., 2012). A dosagem aplicada
nestes estudos foi de 10-3-10 U/kg e durante cinco meses. Uma recombinao da toxina
botulnica, em que pelo menos um dos aminocidos sofre substituio, deleo ou
modificao foi tambm estudada num doente e verificou-se que houve uma melhoria
nos sintomas da doena de Parkinson. Se na administrao for utilizado um implante de
libertao, a formulao de toxina botulnica pode ser utilizada em soluo aquosa at 5
anos de tratamento. Isto foi administrado em dois doentes, um deles com 68 anos e
outro com 71, verificando-se que o tempo passado acamado foi reduzido e
acompanhado por uma atitude mais positiva por parte destes doentes, melhorando ainda
os tremores caractersticos (Mythri et al., 2012).
15. Outros efeitos estudados nas plantas
Nos estudos de Koo et al. (2004), apurou-se que o pr-tratamento com PJBH
(que contem a combinao de 18 plantas, entre as quais: Fructus rubi, Semen biotae,
Radix dipsaci, Ramulus cinnamomi, Cortex eucommiae e Fructus corni), apresentou
resultados bastante satisfatrios para o tratamento da doena de Parkinson, na medida
69
em que aumentou a atividade enzimtica a nvel das enzimas envolvidas em processos

antioxidantes, alm de que prolongou a sobrevivncia celular, tudo isto aquando da
exposio a perxido de hidrognio (Uddin et al., 2013)
J Jia et al. (2005) focaram-se em estudos envolvendo Bak Foong Pills, que
inclui, entre outros compostos, Angelica sinensis, Panax ginseng, Ligusticum
chuanxiong e Glycyrrihiza uralensis, concluindo que estes agentes so neuroprotetores,
inibindo simultaneamente a ativao da caspase 3 (Uddin et al., 2013).
O extrato de Uncaria rhynchophylla revelou-se ser bastante eficaz na reduo de
formao de espcies reativas de oxignio, bem como na reduo da morte celular em
clulas PC12. Alm disso, possui tambm propriedades inibitrias da atividade da
caspase-3 induzidas pelo 6-OHDA, aumentando ainda a concentrao de GSH (Uddin et
al., 2013).
Estudos mostraram que o fruto de Morus alba L. conferia proteo s clulas
SH-SY5Y previamente submetidas ao 6-OHDA (proteo dependente da dose) (Uddin
et al., 2013).
Mais tarde, em 2011, Lpez e Calvo estabeleceram que o extrato de ch branco
conferia propriedades neuroprotetoras nas clulas PC12, aquando da exposio a
perxido de hidrognio. Alm disso, a sobrevivncia celular foi mais elevada,
verificando-se tambm propriedades de captura de radicais livres e uma reduo geral
de todo o stress oxidativo a nvel intracelular. Nesse mesmo ano, nos estudos levados a
cabo por Yao et al., verificou-se uma proteo contra MPP+ no extrato de Lycum
barbarum, evitando a acumulao de espcies reativas de oxignio a nvel intracelular e
ainda evitando a perda do potencial de membrana a nvel mitocondrial, tendo ainda
efeitos no restabelecimento dos nveis de glutationa totais em clulas PC12 (Uddin et
al., 2013).
Por fim, Choi et al. (2011) concluram que o extrato de Polygalae radix nas
dosagens de 0,05-1 g/ml, reduziu de forma significativa os danos celulares a nvel
cerebral causados por 6-OHDA (Uddin et al., 2013).
16. Concluses Finais
importante que se continue a apostar na rea da fitoterapia como uma

ferramenta que pode complementar a teraputica convencional. tambm importante
que sejam feitos desenvolvimentos a nvel da avaliao do estado dos neurnios
70
dopaminrgicos ao longo da progresso da doena e nesse sentido, a fitoterapia tem tido

um papel crucial, dado que muitos so os compostos com propriedades neuroprotetoras.
Alguns destes compostos de origem natural podem ser menos txicos
comparativamente aos agentes qumicos, e ao mesmo tempo podem ser utilizados
concomitantemente com a teraputica convencional (Mythri et al., 2012).
Apesar de ao longo dos anos terem sido levados a cabo inmeros estudos sobre a
potencialidade de vrias substncias, no s na doena de Parkinson como tambm
noutras patologias, fulcral ter em linha de conta que apesar dos resultados obtidos
serem muitas vezes animadores nos estudos in vivo pode nem sempre ocorrer tal
sucesso e eficcia. Por exemplo, as saponinas e os compostos fenlicos so compostos
que se apresentam, regra geral, com fracas capacidades de absoro e ainda que
modificaes sejam feitas na sua estrutura, nada garante que os seus efeitos anti-
oxidantes sejam os suficientes para atingir o nvel teraputico desejado. Contudo, deve-
se continuar a explorar mais hipteses e substncias ativas, efetuando tambm estudos
experimentais de possveis alteraes posolgicas ou nas dosagens ou at mesmo nas
propriedades farmacocinticas e estruturais, a fim de tentar aumentar as potencialidades
teraputicas destes agentes no tratamento da doena de Parkinson (Li et al., 2013).
As formulaes de produtos base de plantas so uma mais-valia nesta
patologia, dado que, como j referido, a doena de Parkinson multifatorial e em geral,
o tratamento farmacolgico s possui a capacidade de atuar em um ou poucos alvos.
Desta forma, com recurso aos compostos naturais, possvel que no futuro se venha a
ter uma abordagem muito mais positiva quanto ao tratamento desta patologia, dado que
em geral, os produtos base de plantas ou de outros produtos naturais possuem vrios
componentes ativos na sua constituio, que podem atuar em diferentes processos da
doena de Parkinson, levando a um melhor controlo dos sintomas (Li et al., 2013).
Assim, mais estudos devem ser desenvolvidos acerca desta temtica e do
aperfeioamento das descobertas e vitrias j obtidas, a fim de se chegar a um resultado
cada vez melhor na utilizao da fitoterapia, que passa por cinco passos principais: (Li
et al., 2013)
- Capacidade de atuao em vrios alvos distintos;
- No possuir interaes com a teraputica farmacolgica;
- Potenciar os efeitos j existentes nos alvos de atuao;
71
- Possuir efeitos duradouros e, se possvel, no suscetveis a tolerncia por parte

do doente;
- Doses adequadas para o doente. (Li et al., 2013)
Assim, facilmente percetvel que o farmacutico como agente promotor da
sade tem um papel crucial nesta patologia, que passa por, caso se trate de um
farmacutico de oficina, incentivar o doente em causa, explicar-lhe a importncia da
medicao e respetivo aconselhamento e posologia, bem como elucidar acerca das
caractersticas desta doena. Deve ainda incentivar a famlia a ter um papel ativo na
vida do doente, estimular atividades no farmacolgicas que sejam teis nesta patologia
e tentar inserir alguns dos compostos tratados nesta monografia, que como verificado,
se conclui que podem ser uma grande ajuda como tratamento adjuvante da mesma.
Como farmacutico de laboratrio, o papel tambm bastante importante na
descoberta de novos compostos e dos mecanismos de atuao e sua farmacocintica.
Apesar de j ter sido percorrido um longo caminho e com algum sucesso, muito mais
trabalho ainda necessrio para que se possa otimizar ao mximo as potencialidades
que dispomos para o tratamento e/ou preveno desta patologia e o farmacutico deve
ter aqui um papel importante em colaborao com outros profissionais que se
complementem.
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Utilização de Fitoterapia No Tratamento e Prevenção Da Doença de Parkinson - Márcia Santos MICF 36306

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Universidade do Algarve

Faculdade de Cincias e Tecnologia

Utilizao de fitoterapia no tratamento

Mrcia Romeira dos Santos

Faro, 30 de Setembro de 2014

Utilizao de fitoterapia no tratamento

Faro, 30 de Setembro de 2014

Utilizao de fitoterapia no tratamento

Declarao de autoria de trabalho

Copyright Mrcia Santos.

Prof Dr Maria da Graa Costa Miguel, por ter aceitado, apesar de um

10.3- Efeitos Adversos 35

2-AG- 2-Araquidonil Glicerol

iNOS- Inducible Nitric Oxide Synthase

Figura 6.3.1 - Alteraes interneurais causadas pela doena de Parkinson

A doena de Parkinson uma doena neuro-degenerativa, crnica e progressiva

Palavras-chave: Parkinson, neurnios dopaminrgicos, -sinuclena, rigidez, tremor,

Parkinsons disease is a neurodegenerative, chronicle and progressive disease

Key-words: Parkinson, dopaminergic neurons, -sinuclein, rigidity, trembling,

A doena de Parkinson uma sinucleinopatia que afeta cerca de 4% da

Em estudos foi demonstrada uma proporcionalidade inversa entre fumar e beber

3. Fisiopatologia da Doena de Parkinson

perda de neurnios pigmentados que pode ir de 50 a 80%, havendo tambm diminuio

4. Etiologia da Doena de Parkinson

Atualmente considera-se que a doena de Parkinson de natureza idioptica,

dominante (60% de penetrao), ao estudar casos dentro da mesma famlia (Werneck,

com capacidade de produzir PINK1 sem ser mutado conseguiram resistir

Protena Patologias associadas Observaes

Os trs principais mecanismos que podem causar a doena de Parkinson

Por fim, respeitante falha no sistema proteassoma-ubiquitina: O sistema

5.1 Sintomas Motores

A nvel do sistema motor, os sintomas mais caractersticos so os tremores.

5.2 Sintomas Sensitivos

De entre os sintomas sensitivos de destacar a dormncia e a dor que podem ser

5.3 Sintomas Disautonmicos

Neste tipo de sintomas de destacar a obstipao, sendo este o principal e

5.4 Sintomas Psiquitricos

como no caso da obstipao intestinal podem preceder os sintomas motores (Werneck,

5.5 Outros Sintomas

De entre os outros sintomas que podem surgir na doena de Parkinson, so de

6. Progresso da Doena Consoante os Diferentes Estgios

As primeiras mudanas a nvel patolgico iniciam-se nas estruturas olfativas,

A importncia do estgio 1 e 2 da doena tem que ver principalmente com o

especficos do tlamo e de zonas pr-frontais. O primeiro mencionado (ncleo

A rea pars compacta da substncia nigra tem uma composio heterognea e

Quando se atinge as reas neurocorticais, est-se, como j referido, nos estgios

so atingidas. Ocorrem tambm danos a nvel de vrias estruturas lmbicas (formao

7. Diagnstico Clnico da Doena de Parkinson

Primeiro passo: Diagnstico de um sintoma parkinsoniano

Alm dos sintomas supra-mencionados, existem tambm outros importantes a

8. Tratamento Farmacolgico na Doena de Parkinson

termos de monoterapia para os casos de doentes com tremor e que no apresentem

O tratamento sintomtico da doena de Parkinson com levodopa (L-3,4-

A levodopa metabolizada no fgado, na mucosa intestinal e gstrica pela

verifica-se que quando o tratamento destes doentes iniciado com um inibidor da

a adio deste frmaco teraputica levodopa-carbidopa, apesar dos seus efeitos

8.2 Inibidores da MAO-B

Existem dois tipos distintos de inibidores da MAO (monoaminooxidase): A e B.

(Glial cell-Derived Neurotrophic Factor) e a BDNF (Brain-Derived Neurotrophic