REVISO

Modelos e xperimentais par

experimentais a
para
o estudo do diabetes tipo 1

Animal models for type 1 diabetes studies

Vanessa R. Kirsten1, Patrcia Sesterheim2, David Saitovitch3

RESUMO
Os modelos animais de diabetes tm sido usados extensivamente na obteno do esclarecimento
sobre esta doena. O objetivo deste estudo foi realizar uma reviso bibliogrfica sobre os principais
modelos experimentais para o estudo do diabetes mellitus. Dentre os modelos experimentais para o
estudo do diabetes, existem os modelos induzidos quimicamente por aloxana e streptozotocina, sendo
que a dose utilizada depende da espcie do animal e do seu peso. Alm disso, existem dois excelentes
modelos de diabetes espontneo: os ratos BB (Biobreading) e os camundongos NOD (Non Obese
Diabetic). Os camundongos NOD so o modelo mais estudado de doena espontnea auto-imune
rgo-especfico em todo o mundo. As razes para a preferncia deste modelo incluem um genoma
bem definido, maior quantidade de reagentes monoclonais para a anlise de componentes do sistema
imune e um custo razoavelmente baixo, comparado com a utilizao de ratos. Estes camundongos
exibem autoimunidade espontnea com destruio das ilhotas pancreticas, de forma semelhante
observada em humanos. A destruio auto-imune caracterizada por insulite e infiltrado leucocitrio
nas ilhotas pancreticas. Esta infiltrao composta predominantemente por clulas dendrticas, ma-
crfagos, por clulas TCD4, TCD8 e clulas B. Os fatores ambientais em conjunto com a gentica,
claramente modificam a incidncia do diabetes tipo 1 nos modelos experimentais espontneos. A
suscetibilidade destes camundongos polignica e ambiental, enfatizando condies de habitao,
sanitrias, dietticas e de gnero. A incidncia de diabetes em camundongos NOD aproximadamente
quatro vezes maior em fmeas do que em machos. As informaes obtidas atravs deste excelente
modelo animal podem ser relevantes para O entendimento do processo da doena nos humanos.

Palavras-chave: Diabetes Mellitus Experimental. Modelos de Animal Experimental. Camundongos

Diabticos no Obesos.

1
Professora do Curso de Nutrio do Centro Universitrio Correspondncia:
Franciscano (UNIFRA), Doutoranda em Sade da Criana e do Prof Vanessa Ramos Kirsten
adolescente (UFRGS) Mestre em Cincias da Sade pela Centro Universitrio Franciscano - Curso de Nutrio
Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Rua Silva Jardim,1175. Bairro: Centro
Especialista em Nutrio Clnica pela UNISINOS, Nutricionista 97010-491 Santa Maria/RS
graduada pelo Centro Universitrio Franciscano (UNIFRA). E-mail: [email protected]
2
Biloga (PUCRS); Mestre em Clnica Mdica/Nefrologia (UFRGS);
Doutora em Cincias da Sade/Nefrologia (PUCRS). Artigo recebido em 17/07/2008
Aprovado em 29/01/2010
3
Mdico pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS),
Mestre em Medicina (Nefrologia) pela Universidade Federal de
So Paulo (UNIFESP), Doutor em Imunologia de Transplantes -
University of Oxford. Professor adjunto da Pontifcia Universi-
dade Catlica do Rio Grande do Sul (PUCRS).

Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(1): 3-10

Kirsten VR, Sesterheim P, Saitovitch D. Medicina (Ribeiro Preto) 2010;43(1):3-10
Modelos experimentais para o estudo do diabetes tipo 1 http://www.fmrp.usp.br/revista

Introduo como Scielo e Pubmed, com as seguintes palavras-

chaves: "diabetes" e "modelos experimentais" e "ca-
O Diabetes Mellitus (DM) uma doena meta- mundongos NOD".
blica, resultante de defeitos na secreo e/ou ao
da insulina que levam hiperglicemia. O Diabetes Modelos experimentais em diabetes
Mellitus tipo 1 (DM1) caracterizado por ser auto-
imune pelo estgio pr-clnico ter a presena de auto- Existem modelos experimentais para a pesqui-
anticorpos contra constituintes da clula beta pancre- sa do DM1 que so utilizados largamente e que po-
tica. Marcadores como o anticorpo anti-ilhota (ICAs), dem ser classificados em 2 tipos: diabetes mellitus in-
anti-insulina (IAAs), cido glutmico descarboxilase duzido quimicamente e diabetes mellitus espontneo.
(GAD-65) e as tirosinas fosfatases IA-2 e 1A-2B, esto
Diabetes experimental induzido
relacionados com o desenvolvimento do DM1. Ge-
quimicamente
ralmente, pelo menos um destes marcadores est pre-
sente em 85-90% dos indivduos com hiperglicemia de A induo qumica do diabetes, em animais ex-
jejum, diagnosticado no incio da doena. perimentais, ocorre aps a destruio qumica seleti-
A histria natural do DM1 inclui quatro estgios va das clulas beta pancreticas. As substncias mais
distintos: (I) pr-clnico: auto-imunidade dirigida s usadas para esta induo em ratos, camundongos e
clulas beta, com uma diminuio aguda e progressiva coelhos so a Alloxana e a Estreptozotocina (STZ).
da resposta insulnica glicose intravenosa ou oral; A dose destas drogas para induo do diabetes de-
(II) incio do diabetes clnico; (III) remisso transit- pende da espcie do animal e do seu peso.10
ria; (IV) diabetes associado com complicaes agu- A STZ, na dosagem de 160 a 250 mg/kg, apre-
das, crnicas (retinopatia, nefropatia e vasculopatia) e senta efeito citotxico direto nas clulas beta de ca-
morte.4,5 mundongos. A STZ causa dano no cido desoxirribo-
O tratamento intensivo com insulina, efetiva- nuclico (DNA), depletando a Nicotina Adenina Di-
mente, adia o incio da progresso de doenas crni- nucleotdeo (NAD+), que inibe a biossntese e a se-
cas secundrias em pacientes com DM1.6 Novas al- creo de insulina e, deste modo iniciam a morte das
ternativas de aplicao de insulina, como o uso de clulas beta, atravs da depleo de energia. Em do-
bombas de insulina de ao rpida, por infuso cont- ses sub-diabetognicas (40mg/kg) a STZ pode produ-
nua subcutnea ou insulinas de ao ultra prolongada zir insulite pancretica, com morte progressiva das
vm sendo desenvolvidas, e buscam oferecer maior clulas beta levando tambm ao diabetes mellitus. O
liberdade e qualidade de vida ao paciente diabtico.7 aparecimento de leso inflamatria nas ilhotas sugere
Os modelos animais de diabetes tm sido usa- que, mltiplas baixas (por exemplo 40mg/kg) doses de
dos extensivamente na obteno do esclarecimento STZ agem pela iniciao de reao imune mediada
sobre esta doena.8 Eles tm fornecido inmeros be- por clulas.11
nefcios para a sade, incluindo o tratamento de com- Muitas investigaes foram realizadas para ve-
plicaes oculares ou vasculares e o desenvolvimento rificar o real efeito diabetognico desta droga nas c-
das tcnicas de transplante de pncreas, evidenciando lulas beta, e verificaram que a leso destas clulas in
o aumento do entendimento dos processos imunolgi- vitro resulta na descarga transitria de glutamato des-
cos envolvidos na etiologia do diabetes tipo 1.9 carboxilase (enzima da via de sntese de cido gama-
Diante da necessidade maiores estudos experi- aminobutrico - GABA) no meio extracelular, e foi pro-
mentais sobre o diabetes, o objetivo deste estudo foi posto que esta enzima serviria como marcador para
realizar uma reviso bibliogrfica sobre os principais os processos txicos e como um auto-antgeno poten-
modelos experimentais para o estudo do diabetes me- cial para a reatividade imune.
llitus, apontando o melhor modelo para determinados De modo geral, a sensibilidade em ces m-
tipos de pesquisa. xima (50% de mortalidade - dose de 50mg/kg) e mni-
ma em camundongos (dose diabetognica efetiva em
Metodologia mdia de 200mg/kg).
A Alloxana mais frequentemente administra-
O artigo foi elaborado atravs de uma reviso da por aplicaes intravenosas, intraperitoneais ou
bibliogrfica em artigos indexados em bases de dados subcutneas. As ilhotas humanas so mais resistentes

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a alloxana do que as de ratos e camundongos. A dose cromossomo 20, que induz suscetibilidade a insulite e
intravenosa mais frequentemente usada para induzir ao diabetes, [III] iddm3 confere resistncia ao diabe-
diabetes em ratos 65mg/kg. A dose intraperitoneal tes. Fenotipicamente apresentam linfopenia e um fe-
ou subcutnea efetiva deve ser 2 a 3 vezes maior do nmeno poliendcrino como a tireoidite auto-imune.14
que este valor, pois abaixo de 150mg/kg pode ser in- A imunopatognese do diabetes nos ratos BB
suficiente para causar diabetes em ratos que, em je- tem demonstrado a importncia das clulas T no pro-
jum, se tornam mais suscetveis ao da droga.10 cesso da doena, assim como, os diferentes caminhos
No estudo de Lerco e colaboradores, a dose na manipulao do sistema imune para a preveno
de 42mg/kg de peso corporal por via endovenosa em do diabetes.18
ratos Wistar, foi capaz de desenvolver alteraes cl-
nicas e laboratoriais bem definidas em 78% dos ani- Camundongos NOD
mais, como elevao da ingesto hdrica e da diurese, Os camundongos NOD so o modelo mais es-
glicemia acima de 300mg/dL e glicose urinria maior tudado de doena espontnea auto-imune rgo-es-
que 300mg/dL. pecfico em todo o mundo.19,20,21 As razes para a pre-
ferncia deste modelo incluem um genoma bem defi-
Diabetes experimental espontneo nido, maior quantidade de reagentes monoclonais para
Os animais que desenvolvem espontaneamen- a anlise de componentes do sistema imune e um cus-
te o diabetes insulino-dependente tm sido estudados to razoavelmente baixo, comparado com a utilizao
em amplo espectro por 2 fatores patogenticos que se de ratos.17
complementam: os defeitos imunolgicos e a predis-
posio gentica. Existem vrias espcies, como o Background (linha evolutiva gentica) da li-
Hamster Chino, o coelho Branco da Nova Zelndia e nhagem NOD
o cachorro Keshond, porm estes animais no so Os camundongos NOD foram descobertos em
suficientemente caracterizados e convenientes para 1974, no Laboratrio de Investigaes Shinogui, em
serem comparveis com o DM1 dos seres humanos.14 Osaka - Japo.14 Possuem fentipo albino (figura 1) e
Entretanto, o DM1 possui dois excelentes mo- so procedentes de uma derivao da subllinhagem
delos animais espontneos para a doena: os ratos BB Jc 1 - ICR outbread que desenvolvia catarata.17
(Biobreading) e os camundongos NOD (Non Obese
Diabetic).8,15,16,17
Nos ratos BB, descobertos no Laboratrio
BioBreeding de Ottawa (Canad), os sintomas apa-
recem ao redor dos 3 meses de idade. A incidncia
cumulativa de diabetes nestes ratos pode ser de 100%
se mantidos em ambiente livre de patgenos.18 As
manifestaes incluem hipoinsulinemia, hiperglicemia
(20 a 30mmol/L), glicosria, perda de peso, polidipsia,
poliria e cetoacidose. Tem-se reportado tratamentos Figura 1. Camundongos NOD17.
aplicados a estes ratos que interferem na resposta
imunolgica e previnem o diabetes, como timectomia
neonatal, irradiao linfide total, tratamento com soro Segundo o Laboratrio Jackson, na 6 gera-
antilinfoctico ou ciclosporina.14 o, os progenitores dos futuros NOD/Shi foram
A predisposio gentica destes animais de- acasalados inbread com camundongos livres de ca-
monstrada atravs de estudos que empregam o cruza- tarata, mas com nveis elevados de glicemia de jejum.
mento entre linhagens distintas entre si, de ratos BB Na 13 gerao, os progenitores foram separados da
com outras linhagens co-sanguneas, e identificaram 3 nova linhagem NOD/Shi. Os nveis plasmticos ele-
genes: [I] iddm1 - Lyp (linfopenia) autossmica reces- vados de glicose continuaram a ser a base para a se-
siva, localizado no cromossomo 4 e induz a ausncia leo da ltima linhagem, enquanto que seus progeni-
de clulas T perifricas das subpopulaes CD8+ e tores - da gerao 13 - foram selecionados na base de
RT6+ desde o nascimento, [II] iddm2 - MHC (Com- nveis normais de glicose sangunea plasmtica. Em
plexo Principal de Histocompatibilidade) presente no 1974, na 20 gerao, uma fmea de linhagem normo-

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glicmica desenvolveu espontaneamente diabetes Somente aps a destruio de pelo menos 95%
mellitus, depeleo de insulina srica e insulite. A re- das clulas beta produtoras de insulina que o diabe-
produo seletiva da linhagem desta fmea diabtica tes se manifesta nos camundongos NOD.14
produziu a linhagem "Nonobese Diabetic" - NOD.22 Similar ao processo que acontece nos huma-
nos, os camundongos NOD geralmente expressam
Processo inflamatrio autoanticorpos anti-insulina no soro antes de apresen-
Estes camundongos exibem autoimunidade es- tarem hiperglicemia.21 De acordo com Gross e cola-
pontnea que causa diabetes atravs da destruio das boradores,25 a variedade de autoanticorpos contra pro-
clulas produtoras de insulina, de forma semelhante tenas das ilhotas pancreticas, incluindo insulina, ci-
observada em humanos.23 A destruio auto-imune do glutmico descarboxilase (GAD) e ICA512, foi
caracterizada por insulite, infiltrado leucocitrio nas ilho- identificada tanto no modelo animal quanto no homem.
tas pancreticas. Esta infiltrao composta predo- A insulite por sua vez, pode ser prevenida me-
minantemente por clulas dendrticas, macrfagos, por diante vrios procedimentos imunomoduladores, que
clulas T (CD4+ e CD8+) e clulas B - e ocorre do compreendem a timectomia neonatal, transplante de
ducto perivascular para regies perifricas das ilhotas medula ssea, irradiao, transfuso de sangue, ci-
pancreticas de Langerhans (peri-insulitis).19 Algumas closporina A, corticosterides, nicotinamida, elimina-
clulas NK (Natural Killer) tambm so achadas no o de radicais livres14 e tratamento com anticorpo
infiltrado.24 monoclonal anti-CD4 e anti-CD8.19
Este estgio acompanhado por uma lenta, pro-
gressiva e seletiva destruio das clulas beta, media- Caractersticas do diabetes no modelo ex-
da principalmente, por clulas T, iniciam-se em 3-4 perimental NOD
semanas e estendendo-se por 4-6 meses de idade.19 Embora todos os camundongos NOD desen-
Segundo Gross e colaboradores,25 o infiltrado nas ilhotas volvam insulite, isto no sempre acompanhado de
similar ao que observado nos pacientes com incio diabetes.21 Neste modelo experimental, o incio do di-
recente do diabetes tipo 1. No entanto, para Atkinson,17 abetes marcado por glicosria moderada e glicemia
a insulite em pacientes diabticos de incio agudo maior que 250mg/dl. Eles so hipoinsulinmicos e
muito diferente da encontrada nas ilhotas dos NOD. hiperglucagonmicos, confirmando a destruio sele-
Este infiltrado progride e invade as ilhotas tiva das clulas beta pancreticas.25 A glicosria e a
(insulite) em poucas semanas, levando a um quadro hiperglicemia tornam-se progressivamente mais seve-
severo de insulite em 10 semanas de idade.26 ras por volta da 34 semana, quando a perda de peso,
Paralelamente, h liberao de citocinas pr- a polidipsia e a poliria ocorrem. Sem o tratamento
inflamatrias como Fator de Necrose Tumoral com insulina exgena, os camundongos diabticos tor-
(TNF-), Interferon-Gama (IFN-) e Interleucina 1 nam-se severamente hiperglicmicos e cetonmicos,
beta (IL-1). Essas citocinas, secretadas pelas clu- mas eles no se tornam cetoacidticos.27
las apresentadoras de antgeno (APC) e clulas T, Na maior parte de colnias criadas em ambien-
podem favorecer a iniciao e progresso da respos- te SPF (livre de patgenos), os camundongos NOD
ta auto-imune. Alm disso, podem ser finalmente re- sem tratamento sobrevivem de 3 a 4 semanas aps a
guladas por outras citocinas e quimiocinas numa com- primeira deteco de glicosria.19
plexa rede de interaes recprocas.26
Uma das peculiaridades da linhagem a acu- Suscetibilidade para o desenvolvimento de
mulao de algumas clulas T auto-reativas nos r- diabetes nos camundongos NOD
gos linfides perifricos, pncreas e glndulas saliva- Os fatores ambientais em conjunto com a ge-
res submandibulares. Este acmulo de linfcitos T ntica, claramente modificam a incidncia do diabe-
possibilita o reflexo de baixos nveis de IL-2 e a resis- tes tipo 1 nos modelos experimentais espontneos. A
tncia de timcitos e clulas T perifricas para a indu- suscetibilidade destes camundongos polignica e
o de apoptose.17 Os camundongos NOD tambm ambiental, enfatizando condies de habitao (ambi-
desenvolvem doena auto-imune generalizada, afetando ente gnobitico), sanitrias, dietticas e de gnero.20,22
mltiplos rgos e tecidos, incluindo salivar, lacrimal, Isto se deve ao fato que a diabetognese nos
tireide, paratireide, adrenal, testculos e hem- camundongos NOD uma consequncia hereditria
ceas. 16,17 de imudeficincia dentro do complexo polignico. A

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penetrncia desta suscetibilidade fortemente influ- ciais, como o cido araquidnico, tambm previnem o
enciada pelo ambiente fsico, particularmente a dieta desenvolvimento do diabetes nestes animais.14
e a exposio a patgenos microbianos. Uma das ca- De acordo com Mathieu e colaboradores,33 ca-
ractersticas mais fascinantes dos camundongos NOD mundongos NOD tratados precocemente (comeando
a estimulao do sistema imune pelos patgenos aos 3 dias de idade at os 70 dias de vida), com vitami-
ambientais que levam ao desenvolvimento de um sis- na D ou com 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3)
tema imune mais normal e menos suscetvel ao diabe- desenvolvem diabetes em menor quantidade. O efeito
tes. Assim, estes animais precisam ser alocados em da deficincia de vitamina D maior que o da suple-
condies livre de patgenos (SPF) para expressar o mentao, sugerindo um papel importante para esta
fentipo do diabetes.28 molcula na patognese desta patologia.
a) Gentica c) Exposio a microorganismos
A herana gentica da suscetibilidade para a Teoricamente, infeces por vrus podem con-
doena em humanos (DM1) e nos camundongos NOD tribuir para o aumento ou diminuio da incidncia do
polignica.29 Os alelos de classe II do MHC consti- diabetes tipo 1.18,34 Em modelos experimentais, o dia-
tuem um dos mais importantes fatores de risco gen- betes pode ser prevenido nos camundongos NOD pela
ticos para a suscetibilidade ao DM1. Os camundon- infeco em idade jovem com micobactria, vrus da
gos NOD so homozigotos para o hapltipo H-2g7 (Kd, coriomeningite linfoctica, vrus da hepatite murina, v-
I-Ag7, I-Enull, Db) que mapeia o locus idd-1 no cro- rus da encefalomiocardites.35 De acordo com Christen
mossomo 17, e contribui para disfunes severas de e colaboradores,36 injees com Coxsackie vrus no
clulas apresentadoras de antgenos (APC), que po- somente melhoram, mas tambm previnem a doena
dem promover o desenvolvimento de clulas T- auto- nos camundongos NOD.
reativas s ilhotas.19,30 Esta regio necessria, mas Segundo Leiter,27 a imunoestimulao geral
no suficiente, para o desenvolvimento visvel do dia- deve ser subjacente proteo ao desenvolvimento
betes. 29 de diabetes, porque o tratamento de NODs pr-dia-
Recentemente, foram correlacionadas as se- bticos com vrios tipos de imunomoduladores
quncias codificadoras da Interleucina 2 (IL-2) e o exgenos, incluindo citocinas (IL-1, TNF, IL-2, IL-4),
polimorfismo da molcula CTLA-4 no desenvolvimen- previne em geral o aparecimento desta doena.
to de diabetes em camundongos NOD.30 Camundongos NOD vacinados com o Bacillus
Calmette Gurin (BCG) durante as primeiras sema-
b) Diettica nas de vida previnem o aparecimento do diabetes. Da
Fatores dietticos modificam o desenvolvimen- mesma forma, as enterotoxinas estafiloccicas tam-
to do diabetes autoimune em modelos animais de dia- bm previnem o aparecimento do diabetes nestes ani-
betes (camundongos NOD e os ratos BB).31 mais.14
Em alguns estudos, protenas ou peptdeos cons-
tituem fatores desencadeantes para o diabetes, alm d) Estresse Crnico
de alguns componentes das raes padronizadas para O estresse crnico nos camundongos NOD
roedores, que contm trigo, soja e alfafa, tambm po- (como rotao, vibrao, limitao de espao) entre a
dem desencadear diabetes tanto nos camundongos sexta e a oitava semana de vida, assim como repeti-
NOD como nos ratos BB. A ingesto de leite ou albu- das injees contendo salina diminuem a incidncia
mina srica bovina (BSA) durante a infncia tem sido de diabetes em ambos os sexos. O estresse pr-natal
sugerida como importante fator desencadeante de di- acelera o incio do diabetes. Suspeita-se que o estres-
abetes tipo 1 em humanos. No entanto, estudos em se modula o desenvolvimento do diabetes por intera-
animais so divergentes a este respeito.14,18 es neuroendcrinas-imunes envolvendo glucocorti-
Alm desses componentes, foi verificado que, cides e citocinas.18
nestes camundongos, a introduo precoce de dieta
isenta de glten, influencia o incio e a incidncia de e) Ambiental
diabetes, assim como a insulite e o nmero de linfcitos Para um melhor manejo em biotrios, os ca-
na mucosa intestinal, retardando significativamente mundongos NOD, devero estar em ambiente SPF,
o diabetes.32 Dietas restritas em cidos graxos essen- alocados em gaiolas com filtro e autoclavadas, em lo-

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cais com irradiao e fluxo laminar.28 Somente ani- f) Divergncia entre os sexos
mais com boa qualidade microbiolgica podem ofere- A incidncia de diabetes em camundongos
cer garantia de um resultado experimental sem inter- NOD aproximadamente quatro vezes maior em f-
ferncias de outras variveis, por isso as utilizaes meas do que em machos.18
desses animais (em SPF) vm crescendo medida Em anlises de colnias NOD, em todo o mun-
que os pesquisadores necessitam de resultados mais do, verificou-se que a incidncia cumulativa de diabe-
fidedignos de seus experimentos.37 tes na 30 semana mais varivel: menor nos machos
Em camundongos NOD alocados em instala- do que nas fmeas. Embora algumas diferenas das
es padro, o diabetes afeta primeiramente as fme- colnias possam ser explicadas por divergncias ge-
as, com incidncia entre 60-90% ao redor da 30a se- nticas entre linhagens NOD separadas das colnias
mana de idade, em oposio aos machos os quais se originais, estas parecem depender muito mais de fato-
tornam diabticos em apenas 30% dos casos. A inci- res ambientais.29
dncia cumulativa, entretanto, reportada prximo de Conforme Delovitch e Singh,19 as fmeas NOD
100%, independente do gnero.18 desenvolvem uma forma mais agressiva de insulite e
A transferncia de machos NOD de biotrio a consequente incidncia mais alta de diabetes com-
convencional, no Japo, para biotrio SPF aumentou paradas aos machos. O incio da doena pode ser ace-
a incidncia de diabetes nos machos de 6 para 70%.27 lerado em machos castrados. O inverso observado
A incidncia de diabetes nos camundongos em fmeas tratadas com andrgenos.14,18 Estes acha-
NOD muito divergente entre os laboratrios, con- dos sugerem um papel imunomodulador para os hor-
forme pode ser observado na Tabela 1. mnios sexuais. Estas observaes do modelo animal
No Biotrio do Laboratrio Jackson, a incidn- contrastam com as do diabetes tipo 1 em seres huma-
cia relatada de diabetes de 85% na colnia de fme- nos, no qual no h diferena de incidncia entre ho-
as e 37% nos machos em 30 semanas de idade.22 mens e mulheres.38
Delovitch e Singh19 reportam que a incidncia nas O fato dos camundongos NOD serem isogni-
fmeas varia de 80-90% enquanto nos machos de cos, a necessidade de condies de habitao contro-
10-40%. De acordo com Hanafusa e colaboradores24 lada, a facilidade para mudar a fisiologia natural atra-
em 30 semanas de idade, a incidncia de diabetes al- vs de manipulao gentica e a relativa facilidade
cana 80% nas fmeas e 20% nos machos. para a preveno da doena tem causado alguns
A incidncia de diabetes em NOD machos ser- questionamentos sobre a qualidade do modelo. Fica
ve como um indicador til da presena de fatores claro que o curso do diabetes tipo 1 em humanos no
ambientais afetando a penetrncia da linhagem na ser facilmente alterado, ao contrrio do observado
suscetibilidade para o diabetes. Expor camundongos nos modelos murinos isognicos, onde o risco genti-
NOD a uma variedade de vrus de murinos (por exem- co o mesmo para todos e, intervenes podem ser
plo, vrus da encefalomiocarditis, hepatite, coriome- iniciadas em muitos estgios da doena.17
ningite) previne o desenvolvimento de diabetes.27 Assim, no se pode assumir que os modelos
Estes agentes infecciosos, aparentemente, pro- disponveis de diabetes espontneo em ratos e camun-
tegem pelo fornecimento de imunoestimulao geral, dongos representem um equivalente doena em hu-
devido ao tratamento de NOD pr-diabticos com manos.17 Entretanto, estes parecem ser instrumentos
vrios tipos de imunomoduladores exgenos, incluin- importantes de pesquisa, principalmente, da patog-
do ACF e citocinas (IL-1, TNF-, IL-2, IL-4), todos nese e terapia do diabetes humano.
evitam o desenvolvimento do diabetes.27

Tabela 1
Colnias de NOD e suas taxas de diabetes em ambiente SPF18
Colnias Incidncia de diabete Referncias
NOD/Lt (Leiter) 90% fmeas, 83% machos (29)
NOD/Shi (Shionogi) 70-80 fmeas, <20% machos (30)
NOD/Wehi (Walter and Eliza Hall Institute) < 10% Fmeas, < 1% nos machos (31)

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ABSTRACT
The animal models of diabetes have been used extensively in obtaining the information on this disease.
The objective of this study was a literature review on the main experimental models for the study of
diabetes mellitus. Among the experimental models for the study of diabetes, the models are chemically
induced by aloxan and streptozotocin, and the dose used depends on the species of the animal and its
weight. Also, there are two excellent models of spontaneous diabetes: the BB rats (Biobreading) and
NOD mice (Non Obese Diabetic). The NOD mice are the most studied model of spontaneous self-
immune disease-specific body in the world. The reasons for the preference genome of this model
include a well-defined, greater quantity of monoclonal reagents for the analysis of components of the
immune system and a reasonably low cost, compared with the use of rats. These mice exhibit spontane-
ous autoimmunity with destruction of pancreatic islets, in a manner similar to that seen in humans. The
auto-immune destruction is characterized by insulite in pancreatic islets. This infiltration is composed
predominantly of dendritic cells, macrophages, CD4 T cells, CD8 cells and B. The environmental factors
together with the genetics, clearly alter the incidence of type 1 diabetes in experimental models sponta-
neous. The susceptibility of these mice is genetics and environment, emphasizing adequate housing,
health, diet and gender. The incidence of diabetes in NOD mice is about four times higher in females
than in males. Information obtained through this excellent animal model may be relevant to the under-
standing of the process of the disease in humans.

Keywords: Diabetes Mellitus, Experimental. Experimental Animal Models. Non-Obese Diabetic Mice.

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