TYLEX

(fosfato de codena e paracetamol)

Janssen-Cilag Farmacutica Ltda.

comprimidos

7,5 mg de fosfato de codena e 500 mg de paracetamol /

comprimido;
30 mg de fosfato de codena e 500 mg de paracetamol /
comprimido;
IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO

Tylex 7,5 mg / 30 mg
paracetamol, fosfato de codena

APRESENTAES
Comprimidos de 7,5 mg de fosfato de codena e 500 mg de paracetamol em embalagens com 12 comprimidos e
comprimidos de 30 mg de fosfato de codena e 500 mg de paracetamol em embalagens com 12, 24 e 36
comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDITRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIO
Cada comprimido de Tylex 7,5 mg contm:
paracetamol .. 500 mg
fosfato de codena .. 7,5 mg

Excipientes: amido, bissulfito de sdio, celulose p, docusato de sdio/benzoato de sdio, estearato de magnsio.

Cada comprimido de Tylex 30 mg contm:

paracetamol .......................... 500 mg
fosfato de codena ................ 30 mg

Excipientes: amido, bissulfito de sdio, celulose p, docusato de sdio/benzoato de sdio, estearato de magnsio.

INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE

INDICAES
Tylex 7,5 mg indicado para o alvio de dores de intensidade leve.
Tylex 30 mg indicado para o alvio de dores de grau moderado a intenso, como nas decorrentes de
traumatismo (entorses, luxaes, contuses, distenses, fraturas), ps-operatrio, ps extrao dentria, neuralgia,
lombalgia, dores de origem articular e condies similares.

RESULTADOS DE EFICCIA
Em um estudo clnico aberto, 50 atletas com traumatismos articulares e osteomusculares agudos, necessitando de
analgesia, receberam 1 comprimido da associao paracetamol 500mg + codena 30mg, sendo permitido, a partir
da 4 hora, que tomassem 1 a 2 comprimidos com intervalo de 4 horas, at a 24 hora. Setenta e oito por centro
(78%) dos investigadores classificaram a eficcia do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A mdia da

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reduo da dor (avaliada pela escala visual analgica) j a partir de 30 minutos foi de 54% (p<0,001) quando
comparada dor inicial, e de 84% na 24 hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes
avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a associao paracetamol 500mg + codena 30mg como excelente
(72%) e boa (16%).1
Em estudo duplo cego randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor resultante de cirurgia odontolgica foram
tratados com dose nica de paracetamol 1000mg, codena 60mg, paracetamol 1000mg + codena 60mg ou
placebo. Uma anlise fatorial demonstrou que 1000mg de paracetamol + 60mg de codena promoveram efeito
analgsico significativo (p<0,05), avaliado atravs de diferentes medidas de eficcia. A incidncia de eventos
adversos no pareceu ser diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com placebo.2

Referncias bibliogrticas:
1. Lasmar NP.Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associao
paracetamol-codena. Farmacologia Clnica. 1988; 97(4): 277-82.
2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000mg and codeine 60mg in dental pain.
Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1987; 42(6): 634-40.

CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS
Propriedades farmacodinmicas

Codena
A codena um analgsico opioide e antitussgeno. A codena um medicamento analgsico que age nos
receptores -opiceos predominantemente atravs do seu metablito ativo morfina, que formado quase que
exclusivamente pela enzima geneticamente polimrfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codena tambm
se liga fracamente aos receptores , que mediam a analgesia, miose e sedao.
Os principais efeitos da codena so no sistema nervoso central (SNC). A codena um agonista opiceo, com
baixa afinidade pelo receptor opiceo. A codena assemelha-se morfina em possuir aes analgsicas,
antitussgenas e antidiarreicas. A codena, particularmente em combinao com outros analgsicos, como o
paracetamol, mostra-se eficaz na dor nociceptiva aguda.

Paracetamol
O paracetamol um analgsico no-salicilato, no-opiceo de ao central. O paracetamol um
analgsico/antipirtico clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevao do limiar da
dor e antipirese atravs da ao no centro hipotalmico regulador do calor.

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Codena
A codena rapidamente e bem absorvida aps administrao oral de comprimidos e lquido, com uma
biodisponibilidade de 50-80%. A codena pode ser detectada no plasma logo, de 0,17 a 1 hora (h) aps

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administrao oral. A T mx da 30 mg e 60 mg de codena ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com C mx de 61 a
89,1 ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC para 30 mg e 60 mg de codena 216 e 354,6
nghml-1 e 417 a 734 nghml-1. A codena pode ser administrada com ou sem alimentos.
Quando as doses de 30 mg de codena e 1000 mg de paracetamol so administradas juntas, nenhuma interao
medicamentosa farmacocintica entre a codena e o paracetamol foi demonstrada.

Paracetamol
O paracetamol oral rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal,
principalmente no intestino delgado. A absoro ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa
varia de 85% a 98%. Para indivduos adultos, as concentraes plasmticas mximas ocorrem em 1 hora aps a
ingesto, e varia de 7,7 a 17,6 g/mL para uma dose nica de 1000 mg. Concentraes plasmticas mximas no
estado de equilbrio aps doses de 1000 mg a cada 6 horas variam de 7,9 a 27,0 g/mL. Os dados
farmacocinticos agrupados de cinco estudos patrocinados pela empresa de 59 crianas febris com idades de 6
meses a 11 anos, mostraram que a concentrao mxima mdia de 12,08 3,92 g/mL foi obtida em 51 39
min. (mediana, 35 min.) aps uma dose de 12,5 mg/kg.
Embora as concentraes mximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a
extenso da absoro no afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horrios das
refeies.

Distribuio
Codena
A codena entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins, pulmes, fgado e bao. A codena menos de
10% ligada protena com um Vd entre 3 a 4 L/kg.

Paracetamol
O paracetamol amplamente distribudo ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume
aparente de distribuio 0,7 a 1 L/kg em crianas e adultos. Uma proporo relativamente pequena (10% a
25%) de paracetamol se liga a protenas plasmticas.

Metabolismo

Codena
A codena metabolizada por O- e N-demetilao no fgado em morfina, norcodena e outros metablitos
incluindo normorfina e hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pr-sistmico no intestino e
fgado.
O metabolismo para morfina mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo
gentico. Uma proporo significativa da populao de metabolizadores fracos ou rpidos de codena devido a
diferenas genticas no metabolismo. Como consequncia, eles apresentam efeitos analgsicos opioides ou
eventos adversos imprevisveis. A etnia um fator na ocorrncia de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que so
metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficincia ou so completamente desprovidos desta

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enzima e no iro obter efeito adequado. Aproximadamente 6 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses,
japoneses e hispnicos, 1% dos rabes e 3% dos afro-americanos so metabolizadores fracos.
Metabolizadores ultrarrpidos convertem codena em morfina mais rpida e completamente. Em metabolizadores
ultrarrpidos (UMs), h um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade opioide mesmo em
doses baixas. Sintomas gerais de toxicidade opioide incluem depresso do estado mental, hipoventilao, miose e
hipoperistaltismo. A prevalncia da presena deste gentipo de CYP2D6 varia e estimada em 0,5 a 2% em
asiticos; 1 a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos do Norte, etopes e
rabes.

Paracetamol
O paracetamol principalmente metabolizado no fgado e envolve trs vias principais: conjugao com
glicurondeo; conjugao com sulfato; e oxidao atravs da via da enzima do citocromo P450.
A via oxidativa forma um intermedirio oxidativo, que detoxificado pela conjugao com glutationa para
formar cistena inerte e metablitos do cido mercaptrico. A princpio, a isoenzima do citocromo P450
envolvida in vivo parece ser CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores
com base em dados microssmicos in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter
contribuio insignificante in vivo.
Em adultos, grande parte do paracetamol conjugada com cido glicurnico e, em uma extenso menor, com
sulfato. Os metablitos derivados do glicurondeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biolgica. Em bebs
prematuros, recm-nascidos e crianas jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com
comprometimento heptico de diferentes gravidade e etiologia, vrios estudos do metabolismo demonstraram que
o metabolismo de paracetamol semelhante quele dos adultos saudveis, mas de alguma forma mais lento.
importante ressaltar que a administrao diria consecutiva de 4 g por dia induz glicuronidao (uma via
atxica) em adultos saudveis e com fgado comprometido, resultando no aumento da depurao total de
paracetamol ao longo do tempo e acmulo plasmtico limitado.

Eliminao

Codena
A codena e seus metablitos ativos, como morfina, so excretados quase que totalmente pelos rins,
principalmente como conjugados com cido glicurnico. Apenas 3% a 16% da dose de codena administrada, seja
de maneira isolada ou com paracetamol, excretada no metabolizada na urina. O T para 30 mg e 60 mg de
codena 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codena administrada com paracetamol, o T
semelhante ao de codena isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodilise, o T mdio foi de 13
3,3 h em comparao com indivduos saudveis no estudo com T de 4,5 0,8 h. Pacientes com
comprometimento renal devem ser monitorados cuidadosamente devido ao possvel acmulo do medicamento e
do metablito.
A codena possui uma depurao sistmica relatada de 265-850 mL/min. e a sua depurao ao ser administrada
com paracetamol de 291 mL/min. Embora nenhuma recomendao especfica de administrao esteja

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disponvel para pacientes com disfuno heptica, doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser
considerados para se evitar acmulo do medicamento.

Paracetamol
A meia-vida de eliminao do paracetamol de cerca de 2 a 3 horas em adultos e de cerca de 1,5 a 3 horas em
crianas. aproximadamente uma hora mais longa em recm-nascidos e em pacientes cirrticos. O paracetamol
eliminado do organismo como conjugado de glicurondeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tiis (5-10%) como
metablitos de cistena e mercapturato, e catecis (3-6%) que so excretados na urina. A depurao renal de
paracetamol no metabolizado de cerca de 3,5% da dose.

CONTRAINDICAES
Tylex no deve ser administrado a pacientes que tenham previamente apresentado hipersensibilidade ao
paracetamol, codena ou aos excipientes da formulao.
Produtos contendo codena so contraindicados para o tratamento da dor ps-operatria em crianas que foram
submetidas tonsilectomia e/ou adenoidectomia.
Tylex contraindicado em metabolizadores ultrarrpidos de CYP2D6 que convertem a codena no seu
metablito ativo mais rpida e completamente que outras pessoas. Esses indivduos podem apresentar sinais de
overdose / toxicidade incluindo sintomas tais como confuso, respirao superficial ou sonolncia extrema, o que
pode ser fatal.
Tylex contraindicado em mes amamentado.

ADVERTNCIAS E PRECAUES
Risco de morte em metabolizadores ultrarrpidos de codena: Estes indivduos convertem codena em seu
metablito ativo, morfina, mais rpida e completamente do que outras pessoas. Esta converso rpida resulta em
nveis sricos de morfina maiores do que os esperados. Mesmo na posologia indicada, os indivduos que so
metabolizadores ultrarrpidos podem ter depresso respiratria fatal ou de risco vida ou apresentar sinais de
superdose (tais como sonolncia extrema, confuso ou respirao superficial). Ao prescrever produtos contendo
codena, os profissionais da sade devem escolher a menor dose eficaz durante o menor perodo de tempo e
informar aos pacientes e cuidadores sobre estes riscos e sobre os sinais de superdose de morfina.
Depresso respiratria e morte ocorreram em crianas que receberam codena no perodo ps-operatrio aps
tonsilectomia e/ou adenoidectomia e apresentavam evidncia de serem metabolizadores ultrarrpidas de codena
(ou seja, mltiplas cpias do gene para a isoenzima 2D6 do citocromo P450 ou concentraes altas de morfina).
Crianas que so metabolizadores ultrarrpidos de codena com apneia obstrutiva do sono quando tratadas com
codena para dor aps tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser particularmente sensveis aos efeitos
depressores respiratrios da codena. A codena contraindicada em metabolizadores ultrarrpidos de CYP2D6 e
para o tratamento de dor ps-operatria em todos os pacientes peditricos que foram submetidos tonsilectomia
e/ou adenoidectomia.

A codena um agente opioide. Tolerncia, dependncia psicolgica e fsica podem ocorrer com o uso
prolongado e/ou de doses altas.

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A codena deve ser usada com cautela em pacientes em risco para efeitos aditivos no sistema nervoso central
(SNC), distrbios convulsivos, leses na cabea e em condies na qual a presso intracraniana est elevada.
A codena deve ser usada com cautela em pacientes com diminuio da reserva brnquica, asma brnquica,
edema pulmonar, doena obstrutiva das vias areas, depresso respiratria aguda ou distrbios obstrutivos do
intestino e em pacientes com risco de leo paraltico.
O uso de codena em crianas e adolescentes abaixo de 18 anos que apresentam problemas respiratrios no
recomendado.
A codena deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal e heptico.
O uso deste medicamento deve ser descontinuado no primeiro sinal de toxicidade por codena incluindo sintomas
como confuso, respirao superficial e sonolncia extrema os quais podem ser fatais, e auxlio mdico rpido
deve ser buscado o mais rpido possvel.
Advertncia de superdose de paracetamol: Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar
dano heptico. Em caso de superdose, procure auxlio mdico imediatamente. Um cuidado mdico rpido
fundamental para adultos, assim como para crianas, mesmo se voc no perceber nenhum sinal ou sintoma.
Reaes cutneas srias, como pustulose exantemtica generalizada aguda, Sndrome de Stevens Johnson e
necrlise epidrmica txica foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes
devem ser informados sobre os sinais de reaes cutneas graves, e o uso do medicamento deve ser
descontinuado no primeiro aparecimento de erupo cutnea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Advertncia sobre o uso de lcool: Pacientes alcolatras devem perguntar aos seus mdicos se eles podem fazer
uso de paracetamol ou outro analgsico ou antipirtico (produtos para adultos).
No utilizar nenhum outro produto contendo paracetamol.
Para produtos contendo um sulfito como excipiente: Este produto contm um sulfito que pode causar reaes do
tipo alrgicas incluindo sintomas anafilticos e episdios asmticos de risco vida ou de menor gravidade em
determinadas pessoas susceptveis. A prevalncia geral de sensibilidade ao sulfito na populao geral
desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito observada mais frequentemente em pessoas
asmticas do que em no asmticas.

Gravidez (Categoria C) e lactao

No h estudos clnicos adequados e bem controlados da combinao de codena e paracetamol em gestantes ou
lactantes. A combinao de codena e paracetamol no deve ser utilizada durante a gravidez a menos que o
potencial benefcio do tratamento para a me supere os possveis riscos ao feto em desenvolvimento. A
combinao de codena e paracetamol contraindicada em mulheres amamentando.

Gravidez
Codena
A codena atravessa a placenta. Recm-nascidos que foram expostos codena no tero podem desenvolver
sndrome de abstinncia (sndrome de abstinncia neonatal) aps o parto. Infarto cerebral foi relatado neste
contexto.

Paracetamol

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Quando administrado me em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcana a circulao
fetal em 30 minutos aps a ingesto e efetivamente metabolizado por conjugao com sulfato fetal.

Lactao
Codena
Em doses recomendadas, a codena e seus metablitos ativos esto presentes no leite materno em concentraes
muito baixas.
Em mulheres com metabolismo normal de codena (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codena
secretada no leite materno baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codena
para tratar a dor ps-parto, relatos de eventos adversos em lactentes so raros. No entanto, algumas mulheres so
metabolizadores ultrarrpidas de codena. Estas mulheres atingem nveis sricos maiores do que os esperados do
metablito ativo da codena, morfina, levando a nveis maiores do que os esperados de morfina no leite materno e
altos nveis sricos de morfina potencialmente perigosos nos bebs amamentados. Ocorreram mortes em lactentes
que foram expostos a altos nveis de morfina no leite materno, pois suas mes eram metabolizadores ultrarrpidas
de codena. Portanto, o uso materno de codena pode potencialmente levar a reaes adversas graves, incluindo
morte, em lactentes. A codena contraindicada em mulheres amamentando.
Se os sintomas de toxicidade por opioide se desenvolverem na me ou lactente, todos os medicamentos contendo
codena devem ser interrompidos e analgsicos no-opioides devem ser prescritos como alternativa.

Paracetamol
O paracetamol excretado no leite materno em concentraes baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida).

Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-
dentista.

Uso peditrico
A segurana e a eficcia da administrao de Tylex em crianas com menos de 12 anos de idade ainda no foi
estabelecida e, portanto, seu uso no recomendado.

No use outro produto que contenha paracetamol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veculos e operar mquinas

Durante o tratamento, o paciente no deve dirigir veculos ou operar mquinas, pois sua habilidade e
ateno podem estar prejudicadas.

Toxicologia gentica

Codena
Descobriu-se que a codena era negativa em diversos estudos in vivo e in vitro e considerada no genotxica.

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A codena (at 10.000 g/placa) e fosfato de codena (at 500 g/placa) foram no mutagnicos no teste de Ames,
com ou sem ativao metablica de S9. Codena tambm foi negativa nos ensaios de genotoxicidade conduzidos
em E. coli e clulas germinativas de Drosophila melanogaster. A codena foi negativa para a induo de
aberraes cromossmicas em clulas de ovrio de hamster chins (CHO) (at 3500 g/ml na ausncia de S9, ou
at 10.000 g/ml na presena de ativao metablica de S9), mas no mostrou induzir um aumento significativo
nas alteraes de cromtides irms nas clulas CHO cultivadas na ausncia e presena de ativao metablica. A
codena foi negativa em um estudo de microncleo in vivo em camundongos quando administrada via
intraperitoneal at 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A codena no mostrou evidncia de ligao ao
DNA in vitro com ou sem ativao metablica de S9. Um relatrio recente tambm concluiu que codena no
mutagnica no ensaio de microncleo em camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos,
bem como subagudos (7 dias).

Paracetamol
O paracetamol no mostrou qualquer evidncia de atividade mutagnica em concentraes variando de 0,1 a 50
mg/placa quando testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100,
TA97 e TA98) ou microssomo de mamferos. O paracetamol no mutagnico conforme demonstrado por
resultados negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um clastgeno como demonstrado por
resultados positivos no ensaio de aberraes cromossmicas. Uma reviso abrangente e conclusiva, aceita pelo
Comit de Patentes de Produtos Mdicos (CPMP) da Unio Europeia, relata que os efeitos genotxicos do
paracetamol aparecem apenas em doses induzindo toxicidade heptica e da medula ssea pronunciada e que o
nvel limiar para genotoxicidade no alcanado nas doses recomendadas em bula.

Carcinogenicidade

Codena
De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), no h
evidncia de atividade carcinognica da codena em ratos F344/N machos ou fmeas expostos a 400 ppm (15
mg/kg/dia), 800 ppm (30 mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fmeas) ou 1600 ppm (70 mg/kg/dia para
machos e 80 mg/kg/dia para fmeas), bem como camundongos B6C3F1 machos e fmeas expostos a 750 ppm
(100 mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma benigno
da glndula adrenal e fibroadenoma/adenocarcinoma da glndula mamria foram observados em todos os grupos
de dose de ratos machos e fmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos machos e
fmeas, foi observada hiperplasia de clulas foliculares da glndula tireoide. Os efeitos neoplsicos no foram
observados nestes estudos conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

Paracetamol
Baseado em vrios estudos de longo prazo, o paracetamol no indica um potencial carcinognico em doses no
hepatotxicas.
Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que no h evidncia de atividade
carcinognica de paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de paracetamol at 103 semanas).

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No h evidncia ambgua da atividade carcinognica em ratos fmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol
at 103 semanas), com base no aumento de incidncias de leucemia de clulas mononucleares. No houve
evidncia de atividade carcinognica em camundongos machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol at 103
semanas) e fmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol at 103 semanas). O nvel sem observao de efeito
adverso (NOAEL) para ratos machos mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fmeas foi 118
mg/kg com base na incidncia de leucemia de clulas mononucleares. Alm disso, o NOAEL para camundongos
machos e fmeas foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP
mostraram que paracetamol no carcinognico quando administrado em doses no hepatotxicas de at 300
mg/kg/dia em ratos e de at 1000 mg/kg/dia em camundongos.

Teratogenicidade

Codena
A codena demonstrou no ser teratognica em embries de ratos e galinhas. Em hamsters e ratos, os efeitos
teratognicos foram observados aps uma injeo subcutnea de alta dose no dia 8 de gestao.
Ratos que receberam at 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da gestao (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam
at 30 mg/kg/dia nos GD de 6 a 18 no mostraram efeitos teratognicos. A codena no foi teratognica no
embrio de galinha, mas mostrou ser teratognica em roedores aps injeo subcutnea. Em hamsters dourados
no consanguneos de Lakeview, uma injeo subcutnea nica de fosfato de codena (73 mg de codena de
base/kg) no dia 8 da gestao causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A administrao de 110 mg/kg de
fosfato de codena em camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatao hidroceflica do quarto ventrculo cerebral
em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos albinos CF-1, injeo subcutnea de 100 mg/kg de sulfato de
codena no GD 8 e 9 produziu ossificao tardia de vrios ossos em fetos de 18 dias.

Paracetamol
O paracetamol no demonstrou ser teratognico em ratos ou camundongos. O paracetamol a 250 mg/kg/dia
durante a organognese no afetou a durao, o peso ou a incidncia fetal de reabsores, e no causou m
formao ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento do embrio a termo foi
observado aps o tratamento de camundongos fmeas com 1430 mg/kg/dia de paracetamol no GD -8 ao 3.
Nenhum efeito teratognico do paracetamol foi observado nas doses de 100 e 250 mg/kg/dia administradas a
camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotxicos foi determinado como 250 mg/kg.
Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou 1500 mg/kg/dia do primeiro dia
da gravidez at o termo, no houve anormalidades morfolgicas, mas leses microscpicas dependentes da dose
no fgado e rins maternos foram observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi estabelecido para os achados de
fgado e rins maternos.

Fertilidade

Codena

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As doses nas quais foram observadas toxicidade de desenvolvimento em animais foram vrias vezes mais altas do
que as doses recomendadas em humanos.
Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codena oral conduzida em hamsters srios LGV (GD
5-15, at 150 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50
e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15,
at 300 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia,
respectivamente. Quando a base de codena foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg no
momento da implantao, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do
desenvolvimento foram observadas so geralmente vrias vezes maiores do que as exposies humanas estimadas
quando codena prescrita.

Paracetamol
As doses nas quais foram encontradas toxicidade reprodutiva ou efeitos na fertilidade em animais foram muito
maiores do que as doses recomendadas em humanos.
Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma dieta
consistindo de paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg, respectivamente) na fase de criao
contnua (consiste de uma exposio prematura de 7 dias, um perodo de coabitao de 98 dias e um perodo de
segregao de 21 dias, que dura um total de 18 semanas) do estudo. A exposio contnua de camundongos a
paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reproduo com crescimento tardio e esperma anormal em
camundongos F1, e reduziu o peso no nascimento de crias F2, embora no tenha havido sinais de embrio ou
teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia
testicular e reduo no peso dos testculos foram observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7,
1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0 g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. No houve efeito na gestao ou prole quando
paracetamol foi administrado em nveis de dose de 600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do
acasalamento e em ratos fmeas de 14 dias antes do acasalamento at o final da gestao.

INTERAES MEDICAMENTOSAS

Depressores do SNC
O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, barbitricos, hidrato de
cloral, benzodiazepnicos, fenotiazinas, lcool e relaxantes musculares de ao central) pode causar depresso
aditiva no SNC.

Analgsicos opioides
Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depresso aditiva no SNC, depresso
respiratria e efeitos hipotensores.

Inibidores de CYP2D6
Acredita-se que a analgesia da codena seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela
o-demetilao para formar o metablito ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados.

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Interaes com quinidina, metadona e paroxetina (inibidores de CYP2D6) levando diminuio de
concentraes plasmticas de morfina foram descritas, o que pode ter potencial para diminuir a analgesia da
codena.

Compostos semelhantes varfarina

Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no
ndice de normatizao internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crnico com varfarina; no
entanto, h controvrsia em relao possibilidade do paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes da
varfarina e outros derivados cumarnicos. Os pacientes devem ser instrudos a perguntarem ao mdico ou
farmacutico se eles esto utilizando medicamento que afina o sangue, a varfarina ou outros derivados
cumarnicos antes de utilizar este medicamento.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15C e 30C). Proteger da luz e umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricao.

Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem.

No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto fsico
Tylex 7,5 mg: Comprimidos brancos ou levemente cinzentos, faces planas, redondos e chanfrados, com vinco
diametral em uma das faces.

Tylex 30 mg: Comprimidos brancos ou levemente cinzentos, faces planas, redondos e chanfrados, com vinco
diametral em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo
com o processo doloroso, recomenda-se:
Tylex 7,5 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.
Tylex 30 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.
Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados ps-operatrios,
traumatismos graves, neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, no ultrapassando o mximo de
8 comprimidos de Tylex 7,5 mg ou Tylex 30 mg em um perodo de 24 horas.

A dose diria mxima para adultos de:

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- fosfato de codena: 240 mg, a cada 24 horas.
- paracetamol: 4000 mg, a cada 24 horas.

Este medicamento no deve ser partido ou mastigado.

REAES ADVERSAS

Dados de estudos clnicos

A segurana de codena e paracetamol a partir de dados de estudos clnicos baseada em dados de 27 estudos
clnicos randomizados, controlados por placebo, de dose nica ou doses mltiplas, para o tratamento da dor
secundria cirurgia dentria, cirurgia geral ou artrite reumatoide.
A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidncia foi
maior do que o placebo e em 1% dos pacientes. O trao representa uma incidncia de < 1%.

Reaes adversas relatadas por 1% dos indivduos tratados com codena/paracetamol em 27 estudos
clnicos randomizados, controlados por placebo.

Classe de Codena/Paracetamol Codena/Paracetamol Codena/Paracetamol

Sistema / rgo dose nica de 30/300 dose nica de 60 mltiplas doses de 30- Placebo
Termo mg-1000 mg mg/600-1000 mg 60mg/300-1000 mg (N=1017)
Preferencial (N=337) (N=965) (N=249) %
% (frequncia) % (frequncia) % (frequncia)
Distrbios
Gastrintestinais
Constipao - - 7,2 (comum) -
Boca seca - 1,0 (comum) - -
Nusea 12,8 (muito comum) 11,3 (muito comum) 16,5 (muito comum) 7,8
Vmito 8,3 (comum) 8,2 (comum) 8,8 (comum) 4,6

Distrbios do
Sistema Nervoso
Tontura 5,6 (comum) 4,7 (comum) 9,6 (comum) 2,6
Sonolncia 3,6 (comum) 7,5 (comum) 10,8 (muito comum) 2,8

Distrbios
Gerais e
Condies do
Local de
Administrao

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 Hiperidrose - 1,0 (comum) - -

Dados ps-comercializao
Reaes adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experincia ps-comercializao com codena,
paracetamol ou a combinao esto includas na tabela a seguir, a partir de taxas de relato espontneo. As
frequncias so fornecidas de acordo com a seguinte conveno:

Muito comum 1/10

Comum 1/100 e <1/10
Incomum 1/1.000 e <1/100
Rara 1/10.000 e <1/1.000
Muito rara <1/10.000
Desconhecida (no pode ser estimada a partir dos dados disponveis)
Reaes adversas ao medicamento identificadas durante a experincia ps-comercializao com codena,
paracetamol ou a combinao por categoria de frequncia estimada a partir de taxas de relato espontneo

Classe de Sistema/rgo
Categoria da Frequncia Evento Adverso por Termo Preferencial
Distrbios Gastrintestinais
Muito rara Dor abdominal
Muito rara Dispepsia
Distrbios do Sistema Imune
Muito rara Reao anafiltica
Muito rara Hipersensibilidade
Exames Laboratoriais
Muito rara Aumento de transaminases
Distrbios do Sistema Nervoso
Muito rara Cefaleia
Muito rara Sedao
Distrbios Psiquitricos
Muito rara Agitao
Muito rara Dependncia
Muito rara Sndrome de retirada do medicamento
Muito rara Humor eufrico
Distrbios Respiratrios, Torcicos
e Mediastinais
Muito rara Broncoespasmo
Muito rara Dispneia
Muito rara Depresso respiratria
Muito rara Angioedema

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 Distrbios vasculares
Muito rara Rubor
Distrbios de Pele e do Tecido
Subcutneo
Muito rara Prurido
Muito rara Erupo cutnea
Muito rara Urticria

Baixo nvel de elevaes de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses
recomendadas de paraetamol; estas elevaes no foram acompanhadas de insuficincia heptica e
geralmente foram resolvidas com o tratamento contnuo ou descontinuao de paracetamol.

Exposio do paciente foi estimada pelo clculo a partir de dados de vendas do IMS MIDAS.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria - NOTIVISA,

disponvel em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria Estadual ou
Municipal.

SUPERDOSE

Codena
Riscos de superdose por codena incluem parada cardiorrespiratria, edema cerebral, coma, estado confusional
hipotenso, hipxia, leo paraltico, miose, insuficincia renal, depresso respiratria e insuficincia respiratria,
letargia e vmito.
Em particular, agitao e/ou convulses podem ocorrer em crianas jovens aps superdose.

Paracetamol
Em adultos e adolescentes ( 12 anos de idade), pode ocorrer toxicidade heptica aps ingesto de mais de 7,5 a
10 gramas durante um perodo de 8 horas ou menos. Fatalidades so pouco frequentes (menos de 3-4% dos casos
no tratados) e foram raramente relatadas com superdoses de menos de 15 gramas. Em crianas (< 12 anos de
idade), uma superdose aguda de menos de 150 mg/kg no foi associada com toxicidade heptica. Os sintomas
iniciais aps uma superdose potencialmente hepatotxica podem incluir: anorexia, nusea, vmito, diaforese,
palidez e mal-estar geral. Evidncia clnica e laboratorial de toxicidade heptica podem no ser aparentes at 48 a
72 horas ps-ingesto.
Toxicidade grave ou fatalidades foram extremamente infrequentes aps uma superdose aguda de paracetamol em
crianas jovens, possivelmente devido a diferenas na maneira em que as mesmas metabolizam paracetamol.
Os eventos clnicos a seguir associados com a superdose de paracetamol que, se observados com superdose so
considerados esperados, incluindo eventos fatais devido insuficincia heptica fulminante ou suas sequelas.

Reaes adversas ao medicamento identificadas com superdosagem de paracetamol.

Distrbios Metablicos e Nutricionais:
Anorexia

Distrbios Gastrintestinais:
Vmito, nusea, desconforto abdominal

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 Distrbios Hepatobiliares:
Necrose heptica, insuficincia heptica aguda, ictercia, hepatomegalia, desconforto heptico

Distrbios Gerais e Condies do Local de Administrao:

Palidez, hiperidrose, mal-estar

Exames Laboratoriais:
Aumento de bilirrubina srica, aumento de enzimas hepticas, aumento da proporo do ndice de
normatizao internacional (INR), tempo de protrombina prolongado, aumento de fosfato srico,
aumento de lactato srico

Os seguintes eventos clnicos so sequelas da insuficincia heptica aguda e podem ser fatais. Se estes eventos
ocorrerem no contexto de insuficincia heptica aguda associados com superdose de paracetamol (adultos e
adolescentes: 12 anos de idade: >7,5 g em 8 horas; crianas < 12 anos de idade: > 150 mg/kg em 8 horas),eles
so considerados esperados.

Sequelas esperadas para insuficincia heptica aguda associadas com superdose de paracetamol
Infeces e Infestaes:
Sepse, infeco fngica, infeco bacteriana

Distrbios do Sangue e do Sistema Linftico:

Coagulao intravascular disseminada, coagulopatia, trombocitopenia

Distrbios Metablicos e Nutricionais:

Hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metablica, Acidose lctica

Distrbios do Sistema Nervoso:

Coma (com superdose massiva de paracetamol ou superdose por mltiplos medicamentos),
encefalopatia, edema cerebral

Distrbios Cardacos:
Cardiomiopatia

Distrbios Vasculares:
Hipotenso

Distrbios Respiratrios, Torcicos e Mediastinais:

Insuficincia respiratria

Distrbios Gastrintestinais:
Pancreatite, hemorragia gastrintestinal

Distrbios Renais e Urinrios:

Insuficincia renal aguda

Distrbios Gerais e Condies do Local de Administrao:

Falncia mltipla de rgos

Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes.

DIZERES LEGAIS

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MS - 1.1236.3332
Farm. Resp.: Marcos R. Pereira - CRF/SP n 12.304

Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACUTICA LTDA.
Rua Gerivatiba, 207, So Paulo SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Janssen-Cilag Farmacutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
So Jos dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Indstria Brasileira
Marca Registrada

SAC 0800 7011851

www.janssen.com.br

Venda sob prescrio mdica.

S pode ser vendido com reteno da receita.

CCDS1512
VP03

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 Histrico de Alterao da Bula

Dados da submisso eletrnica Dados da petio/notificao que altera bula Dados das alteraes de bulas
Data do N do N do Data de Verses Apresentaes
Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente Aprovao (VP/VPS) relacionadas
27/05/2014 0413306/14-4 10458 - - 10458 - - Quando no devo usar VPS/VP Embalagens com
MEDICAMENTO MEDICAMENT este medicamento?; 12 comprimidos
O NOVO -
NOVO - Incluso O que devo saber antes de 7,5 mg de
Incluso Inicial de
Inicial de Texto de Texto de Bula de usar este fosfato de codena
Bula RDC 60/12 RDC 60/12 medicamento?; e 500 mg de
Quais os males que este paracetamol e
medicamento pode me embalagens com
causar?; 12 e 24
O que fazer se algum comprimidos de
usar uma quantidade 30 mg de fosfato
maior do que a indicada de codena e 500
deste medicamento?. mg de
paracetamol.
02/06/2014 0434437/14-5 10451 - - 10451 - - Apresentaes VPS/VP Embalagens com
MEDICAMENTO MEDICAMENT 12 comprimidos
NOVO - O NOVO -
de 7,5 mg de
Notificao de Notificao de
Alterao de Texto Alterao de fosfato de codena
de Bula RDC Texto de Bula e 500 mg de
60/12 RDC 60/12
paracetamol e

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1
 embalagens com
12, 24 e 36
comprimidos de
30 mg de fosfato
de codena e 500
mg de
paracetamol.
11/02/2016 - 10451 - - 10451 - - QUANDO NO DEVO VPS/VP Embalagens com
MEDICAMENTO MEDICAMENT USAR ESTE 12 comprimidos
MEDICAMENTO/
NOVO - O NOVO - de 7,5 mg de
O QUE DEVO SABER
Notificao de Notificao de ANTES DE USAR fosfato de codena
Alterao de Texto Alterao de ESTE e 500 mg de
MEDICAMENTO/
de Bula RDC Texto de Bula paracetamol e
O QUE FAZER SE
60/12 RDC 60/12 ALGUM USAR UMA embalagens com
QUANTIDADE MAIOR 12, 24 e 36
DO QUE A INDICADA
comprimidos de
DESTE
MEDICAMENTO/CAR 30 mg de fosfato
ACTERSTICAS de codena e 500
FARMACOLGICAS/ mg de
CONTRAINDICAES
/ADVERTNCIAS E paracetamol.
PRECAUES/
INTERAES
MEDICAMENTOSAS/
SUPERDOSE.

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