UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Isoimunizao Rh materna. Profilaxia,

diagnstico e tratamento: Aspectos
atuais.

Pmela do Carmo Mesquita Pereira

Salvador (Bahia)
Junho, 2012

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Isoimunizao Rh materna. Profilaxia,

diagnstico e tratamento: aspectos
atuais.
Pmela do Carmo Mesquita Pereira

Professor-orientador: Manoel Alfredo Curvelo Sarno

Monografia de concluso do componente

curricular MED-B60, do currculo mdico da
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) da
Universidade Federal da Bahia (UFBA),
apresentada ao Colegiado do Curso de
Graduao em Medicina da FMB-UFBA.

Salvador (Bahia)
Junho, 2012

ii

Ficha catalogrfica elaborada pela Biblioteca Universitria de Sade,

SIBI - UFBA.

P436

Pereira, Pmela do Carmo Mesquita

Isoimunizao Rh materna. Profilaxia, diagnstico e
tratamento: aspectos atuais.
16 f.
Orientadora: Manoel Alfredo Curvelo Sarno
Trabalho de Concluso de Curso (Graduao)
Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da
Bahia, 2012.
1. Pediatria. 2. Neonatologia. 3. Recm-nascidos. 4.Sade. I.
Sarno, Manoel Alfredo Curvelo II. Universidade Federal da
Bahia. III. Titulo.
CDU 616-053.2

iii

Monografia: Isoimunizao Rh materna. Profilaxia, diagnstico e

tratamento: Aspectos atuais.

Pmela do Carmo Mesquita Pereira

Professor-orientador: Manoel Alfredo Curvelo Sarno

COMISSO EXAMINADORA

Membros Titulares:

Manoel Alfredo Curvelo Sarno, Professor da FMB-UFBA, DGORH.

Carlos Menezes, Professor da FMB-UFBA, DGORH.

Marcelo Aquino, Professor da FMB-UFBA, DGORH.

Salvador (Bahia)
Junho, 2012
iv

AGRADECIMENTOS

Deus,
Pelo dom da vida.
minha me,
Pelo amor, apoio, companheirismo e dedicao.
minha famlia,
Por acreditar em mim.
Aos meus amigos e colegas de curso,
Pela amizade e riso de cada dia.
Ao professor Manoel Sarno,
Pelo apoio e compreenso.

SUMRIO
1 RESUMO.............................................................................................................2
2 INTRODUO...................................................................................................3
3 OBJETIVOS........................................................................................................5
4 METODOLOGIA...............................................................................................6
5 DESENVOLVIMENTO.....................................................................................7
5.1 DIAGNSTICO ..............................................................................................7
5.2 PROFILAXIA..................................................................................................9
5.2.1 PROFILAXIA NO ANTEPARTO................................................................9
5.2.2 PROFILAXIA NO PS PARTO..................................................................10
5.3 TRATAMENTO................................................................................................10
6 CONCLUSO.....................................................................................................12
7 SUMMARY.........................................................................................................13
8 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS................................................................14

RESUMO
O sistema Rh de grande importncia clinica, pois seus anticorpos esto envolvidos
em destruio eritrocitria imunomediada. O antgeno D o mais imunognico do sistema Rh,
por isso, a grande maioria das pessoas produzem anticorpos anti-D aps o primeiro contato,
levando isoimunizao. A isoimunizao decorrente da exposio do individuo a
antgenos no prprios, levando a formao de anticorpos. Este fenmeno pode ocorrer
durante a gestao quando os fetos produzem antgenos paternos que podem chegar
circulao materna. Os anticorpos Rh anti-D (RhD) correspondem principal causa de
Doena Hemoltica Perinatal (DHPN). A DHPN pode ser evitada com uso da profilaxia com
imunoglobulina anti-D. Apesar dos avanos nessa rea, a isoimunizao continua a ser um
problema de sade pblica.
Palavras-chave: isoimunizao Rh, doena hemoltica perinatal, anemia fetal.

INTRODUO
O sistema Rh de grande importncia clinica, pois seus anticorpos esto envolvidos
em destruio eritrocitria imunomediada, representada pela Reao Transfusional Hemoltica
(RTH) e Doena Hemoltica Perinatal (DHPN). o sistema mais polimrfico e imunognico
dos sistemas de grupos sanguneos (1). J foram identificados mais de 49 antgenos sendo o
D, C, E, c, e os mais importantes. Walker e col., estimou que anticorpos anti-D ocorrem em
cerca 0,66% dos pacientes transfundidos, em comparao com todos os anticorpos Rh no-D
(anti-c,-E,-e, - C), com 0,22% (33). O antgeno D o mais imunognico do sistema Rh e mais
potente que o C e, por isso, a grande maioria das pessoas produzem anticorpos anti-D aps o
primeiro contato, levando isoimunizao (1).
A isoimunizao decorrente da exposio do individuo a antgenos no prprios,
levando a formao de anticorpos. Este fenmeno pode acontecer em decorrncia de
transfuso sangunea no compatvel ou durante a gestao, quando fetos produzem antgenos
paternos que chegam circulao materna durante a gestao (2). A frequncia de ocorrncia
de anticorpos maior em receptores de transfuso do que durante a gravidez. Isso ocorre
porque, durante a gravidez, as mes esto expostas a um menor volume de clulas fetais e h
menos exposio a aloantgenos (3).
Os anticorpos Rh anti-D (RhD) correspondem principal causa de Doena Hemoltica
Perinatal (DHPN) e as gestantes Rh-D negativo, que tem feto Rh positivo, podem apresentar
sensibilizao durante o parto, o que corresponde a 14% dos casos de isoimunizao (1).
Aloanticorpos so anticorpos produzidos contra antgenos que provm de indivduos
geneticamente diferentes, mas da mesma espcie. Aloanticorpos anti-D so vistos com mais
frequncia que qualquer outro anticorpo do grupo sanguneo pela triagem pr-transfusional
(3).
Normalmente, os sistemas sanguneos materno e fetal no se misturam, mas pode
ocorrer uma hemorragia materno-fetal transplacentria. Essa hemorragia ocorre na maioria
das vezes durante o parto, mas pode ocorrer espontaneamente durante a gravidez,
principalmente do terceiro trimestre ou aps procedimentos invasivos ou abortos (4, 5).
A resposta imunitria primria decorrente da exposio materna ao sangue Rh-D
positivo do feto leva a uma resposta imune lenta com formao de anticorpos IgM, que
podem no ser detectveis por pelo menos quatro semanas e, devido ao seu tamanho, no so
capazes de atravessar a barreira placentria. A exposio subseqente ao antgeno leva a uma
resposta secundria que mais rpida e produz anticorpos IgG, que podem ser detectados 48
3

horas aps exposio e so pequenos o suficiente para atravessar a placenta e levar hemlise
das hemcias fetais (3, 4).
O grau de hemlise das hemcias fetais vai depender da quantidade de anticorpos
maternos produzidos. Os efeitos da destruio de hemcias podem ser mnimos e no
demonstrados ou pode ser notada uma hiperbilirrubinemia no recm-nascido. Os fetos
acometidos mais severamente podem apresentar anemia leve moderada no tero, exigindo
transfuses sanguneas aps o nascimento. O aumento das destruies de clulas vermelhas e
a anemia fetal subseqente podem exceder a capacidade da medula ssea de produzir novas
clulas vermelhas. Quando a medula no for mais capaz de produzir quantidades suficientes
de novas clulas, a hematopoiese estimulada em outros stios, como fgado e bao. A
hipxia fetal resultado da anemia grave. A diminuio da produo de albumina pelo fgado
leva a uma diminuio da presso onctica, o que permite sada de fluido para o espao
extravascular, levando a edema generalizado com ascite, derrame pleural e pericrdico e
edema de placenta (4). Alm da hidropsia, os fetos podem apresentar insuficincia cardaca,
bito intra-tero ou neonatal e parto prematuro, kernicterus etc. O kernicterus decorrente de
uma ictercia grave no neonato, o que pode causar danos irreversveis ao sistema nervoso
central (6).

OBJETIVO
Discutir sobre o tema isoimunizao Rh, de forma a apresentar as caractersticas da doena,
diagnstico, profilaxia e tratamento, buscando aprimorar o conhecimento.

METODOLOGIA
O estudo foi realizado sob o formato de monografia, baseado em reviso de literatura a
respeito do tema isoimunizao Rh materna. Foi realizada busca por artigos que fossem
pertinentes ao tema nas bases de dados Medline/PubMed, Scopus e Scielo. Os artigos foram
selecionados com base na leitura dos respectivos artigos, sendo includos aqueles que
abordassem o tema referido anteriormente. Para a realizao da pesquisa dos artigos, utilizouse os descritores: isoimunizao Rh, doena hemoltica perinatal, anemia fetal e
Eritroblastose fetal ou isoimmunization rh, Hemolytic Disease of the Newborn, Fetal
Anemia e Erythroblastosis Fetal. Foram utilizados, tambm, como fonte de dados o
UpToDate, verso 19.1, e livros-texto no indexados considerados importante pelo autor.

DESENVOLVIMENTO
DIAGNSTICO
No inicio da gravidez recomenda-se a identificao do tipo sanguneo materno para o
sistema ABO e RhD, alm disso, uma triagem para anticorpos anti-eritrocitrios irregulares
realizada (7). O diagnstico de isoimunizao Rh feito baseado na deteco de anticorpos
anti-D no soro materno. O teste de Coombs indireto o teste de escolha para fins
diagnsticos, pois o mais preciso para determinar a titulao de anticorpos (5).
Deve-se fazer o teste paterno para o tipo RhD, se positivo, a zigosidade deve ser
avaliada. Pais homozigotos sempre passam o antgeno RhD para sua prole, enquanto os
heterozigotos tem uma chance de passar de 50%. preciso ter certeza da paternidade (8).
Na ausncia de anticorpos no inicio da gestao, nova pesquisa de anticorpos antieritrocitrios deve ser feita na 28 semana de gestao em todas as mulheres grvidas Rh
negativas. No h confirmao de eficcia para a triagem de anticorpos na 28 semana, porm
esta feita em muitos pases. A incidncia de isoimunizao antecedendo o parto de 1 a 2%,
sendo que em 90% dos casos ocorre aps a 28 semana. Esses casos de isoimunizao
materna no colocam o feto em risco de doena hemoltica grave na gravidez atual, portanto,
no h necessidade de tratamento nessa gestao (7).
At algum tempo o nico mtodo de determinar o tipo Rh fetal era atravs de mtodos
invasivos como a amniocentese e bipsia de vilo corial, para a avaliao gentica das clulas
fetais. Alm disso, esses procedimentos podem levar a um risco de perdas em
aproximadamente 1% e at mesmo de isoimunizao. Por isso, ficam reservados para casos de
gravidez de alto risco de DHPN, gravidez anteriormente afetada e ttulos de anticorpos se
elevando (9).
Clulas fetais podem ser encontradas no sangue materno perifrico logo no primeiro
trimestre da gestao, porm, estas esto em pouca quantidade, so de difcil isolamento e
podem permanecer na circulao materna aps a gestao. DNA fetal livre de clulas tambm
pode ser encontrado no sangue materno, com a vantagem de estar em maior quantidade e
desaparecer rapidamente no ps parto (10). Assim, vislumbra-se em futuro prximo, a
viabilidade comercial do diagnstico pr-natal do tipo Rh do feto, que poder ser determinado
pela deteco de DNA fetal livre no soro materno atravs de tcnicas de PCR. Este
procedimento tem grande chance de se tornar rotina no pr-natal de mulheres RhD negativas.
Esta tcnica permitir que mulheres isoimunizadas no sejam submetidas a procedimentos
7

invasivos e evitar o uso desnecessrio de profilaxia pr-natal com imunoglobulina anti-D

(11).
extremamente necessrio determinar o grau da anemia fetal, durante o
acompanhamento de gestantes isoimunizadas, pois isto permite identificar a necessidade de
interveno, seja atravs do tratamento intra-tero ou antecipao do parto, o que possibilita
maior sobrevida perinatal e melhoria de vida do feto comprometido aps o nascimento (12).
Em 1957, Kleihauer e colaboradores descreveram um teste sensvel para diferenciar hemcias
do adulto e as de origem fetal (13). O teste de Kleihauer ou Teste de Kleihauer-Betke
geralmente usado na quantificao da hemorragia feto-materna e consiste na medio da
proporo de hemcias contendo hemoglobina fetal numa amostra, e baseada na
instabilidade da hemoglobina A (adulta) ao pH cido. Aps a destruio cida da
hemoglobina A da amostra, a hemoglobina F (fetal) marcada com uma soluo de
hematoxilina e quantificada, calculando-se a proporo de hemoglobina fetal em cada 10000
hemcias avaliadas microscopicamente (14). Este teste deve ser utilizado no manejo da
anemia fetal, nos casos onde h indicao de transfuso intra-uterina, pois ele informa o grau
de pureza do sangue fetal obtido por cordocentese (13).
At pouco tempo, os mtodos invasivos eram os nicos utilizados para a determinao
do grau de anemia fetal. A amostragem de sangue fetal considerada o exame padro ouro,
pois capaz de quantificar exatamente o grau de anemia fetal, porm traz consigo os riscos
inerentes aos procedimentos invasivos (15). A determinao da concentrao de hemoglobina
e do hematcrito feita atravs de uma amostra de sangue do cordo umbilical coletada
atravs de uma puno guiada por ultrassonografia, a cordocentese (12). A amniocentese,
apesar de ser um procedimento tambm invasivo, tambm utilizada na avaliao da anemia
fetal (15), atravs do estudo da bilirrubina no liquido amnitico (16).
Devido aos riscos relacionados aos procedimentos invasivos, os mtodos no
invasivos vm ganhando espao na avaliao do grau de anemia fetal (12, 15, 17). Os
mtodos no invasivos que mais tem sido utilizados so a cardiotocografia e
dopplervelocimetria (17). A dopplervelocimetria pode avaliar o fluxo da artria cerebral
mdia, aorta fetal e veia umbilical intra-heptica, enquanto a ultrassonografia avalia o
permetro do fgado e do bao, que so preditores de anemia fetal (18). A cardiotocografia
tem importante papel na conduo de gestantes isoimunizadas, porem tem seu valor reduzido
antes da 28 semana, devido imaturidade da inervao do corao fetal (19).

Os testes no invasivos so capazes de avaliar a anemia fetal, pois esta est associada
diminuio da viscosidade e presena de hipxia, o que leva a um aumento da velocidade
sangunea. O feto anmico cursa com aumento do dbito cardaco secundrio ao aumento da
pr-carga e do volume de ejeo, apresentando pequenos aumentos na frequncia cardaca
(12).
O vaso fetal que melhor atendeu aos pr-requisitos da avaliao com o doppler foi a
artria cerebral mdia (20). Por isso, o pico sistlico da artria cerebral mdia tem sido o
mtodo no invasivo mais promissor na deteco da anemia fetal (21, 22). A avaliao da
artria cerebral mdia tem melhor desempenho nos casos onde a anemia fetal clinicamente
significativa (13).

PROFILAXIA
A imunoglobulina anti-D derivada a partir do plasma humano (13, 23), contm
elevado ttulo de anticorpo contra antgeno Rh de clulas vermelhas do sangue e eficaz na
preveno da isoimunizao Rh (23). O processo de purificao inativa eficazmente o vrus
do HIV, enquanto os vrus da hepatite B e C so mais resistentes (13, 23).
A imunoglobulina pode ser administrada por via intramuscular e intravenosa. A
durao de ao da imunoglobulina mesma, independente da via de administrao. Aps a
administrao intravenosa, os ttulos de anticorpos so mais altos na primeira semana, mas
aps trs meses se assemelha administrao intramuscular. Os altos nveis circulantes
podem oferecer benefcio quando se conhece o momento da hemorragia feto-materna (psparto, hemorragia no terceiro semestre), mas no na profilaxia at a 28 semana. Aps a
administrao um painel de anticorpo positivo encontrado na mulher, mas os ttulos de
anticorpos so baixos e fracamente reagentes. A imunoglobulina anti-D atravessa a placenta e
se liga s clulas vermelhas fetais, sem causar hemlise, ictercia ou anemia (23).

PROFILAXIA NO ANTEPARTO
Todas as gestantes devem ser submetidas a uma avaliao de anticorpos na primeira
visita do pr-natal. As gestantes RhD positivas no possuem risco para desenvolver
isoimunizao por isso no precisam de profilaxia (13). No entanto, as grvidas RHD
negativas que no tiverem evidncia de isoimunizao anti-D, devem receber uma dose de
250g de imunoglobulina Rh (7) administrada no intramuscular na 28 semana de gestao (7,
13, 23).
9

Os relatos de reao adversa aps administrao de Imunoglobulina anti-D so raros e

geralmente leves, manifestando-se por edema local, cefaleia ou arrepios. A reao de
hipersensibilidade rara e se manifesta por urticria, prurido, erupo maculopapular e pode
ser tratada com anti-histamnico. A anafilaxia ocorre raramente, mas a disponibilidade de
epinefrina durante a administrao da Imuglobulina anti-D garantida (23).

PROFILAXIA NO PS-PARTO
Como a meia vida da imunoglobulina de 24 horas, a gestante que recebeu a dose na
28 semana, ter baixos ttulos anticorpos anti-D no dia da admisso do parto a termo. Se na
avaliao do sangue do cordo umbilical for identificado beb RhD positivo, deve-se fazer
administrao de 300g de imunoglobulina Rh at uma semana ps-parto, idealmente at 72
horas, o que suficiente para proteger da sensibilizao causada pela hemorragia feto-materna
de 30ml do sangue fetal (13). Para casos onde a hemorragia feto-materna superior a 30 ml
de sangue fetal, pode ser necessria uma dose complementar de imunoglobulina anti-D. Se a
me for Rh negativa, com recm nascido Rh positivo, e no receber a imunoglobulina at 72
horas do ps parto a incidncia de sensibilizao durante a prxima gravidez de 12 a 16%
em comparao com mes que receberam profilaxia no ps parto que de 1,6 a 1,9% (23). Se
for afastada hemorragia feto-materna em excesso no parto

e se uma dose completa

Imunoglobulina anti-D for dada at 21 dias antes do parto, no h necessidade de repetir a

dose aps o nascimento (24).

TRATAMENTO
Por muito tempo, a transfuso intraperitoneal se manteve como base do tratamento da
anemia fetal. Com o advento da ultrassonografia, que permite a visualizao do acesso em
tempo real, a tcnica intravascular substituiu a transfuso intraperitoneal (13, 25).
Aps o inicio das tcnicas intravascular e ultrassonogrfica, o tratamento passou a ser
mais seguro e eficaz e houve grande melhoria dos resultados perinatais, principalmente
devido melhora da sobrevida dos fetos hidrpicos (25, 26). A tcnica transfusional
intravascular com coleta de sangue foi descrita pela primeira vez por RODECK e col., em
1981, guiado por fetoscopia (6, 27).
A transfuso intraperitoneal deve ser utilizada quando houver dificuldade na puno
vascular pelo posicionamento da placenta, na puno do cordo umbilical devido ao
posicionamento do feto ou em caso de feto hidrpico (25). Os fetos hidrpicos possuem uma
10

absoro comprometida do sangue infundido na cavidade, por isso a transfuso intravascular

mais eficiente (13, 25).
A fonte de glbulos vermelhos, normalmente usada para a transfuso um sangue do
tipo O negativo de um doador citomegalovirus negativo. O hematcrito tem que ser de 75 a
80% para evitar sobrecarga de volume e as unidades so irradiadas para evitar a reao
enxerto versus hospedeiro, os testes para infeco tem que ser negativos. Sangue materno,
lavado para a retirada de anticorpo anti-D, pode ser utilizado como fonte de clulas vermelhas
com o objetivo de diminuir o risco de sensibilizao a novos antgenos eritrocitrios (13).
Para iniciar a transfuso, o hematcrito fetal tem de ser determinado atravs da puno
do cordo umbilical perto da insero da placenta. Um agente paralisante pode ser utilizado
para a cessao do movimento fetal (13).
O volume de sangue a ser transfundido vai depender do valor do hematcrito fetal,
idade gestacional e hematcrito do doador (13)(27).

Se a unidade doadora tiver um

hematcrito de aproximadamente 75%, multiplica-se o valor do peso fetal, estimado com

ultrassom, por 0,02 para obter uma elevao de 10% no hematcrito fetal (28).
A meta final um hematcrito de 40 a 50% (13). No feto extremamente anmico, o
hematcrito no pode ser aumentado em mais de quatro vezes, para permitir que o sistema
cardiovascular seja capaz de compensar a mudana da viscosidade do sangue (29). O
procedimento repetido no intervalo de 48 horas. Aps a transfuso, a hidropsia revertida
rapidamente. Para o feto sem anemia grave, o intervalo entre as transfuses de
aproximadamente 14 dias. Depois disso, o intervalo entre os procedimentos vai depender da
taxa de declnio do hematcrito, mas geralmente se trata de um intervalo de 3 a 4 semanas
(13).
Tratamentos como: administrao de prometazina (30), dessensibilizao oral com
estroma de hemcias Rh positivas (31) e plasmaferese seriada (32) foram testados, mas no
obtiveram sucesso. Estudos recentes mostraram que a administrao materna de
imunoglobulina intravenosa traz benefcios nos casos graves de DHPN, porem o mecanismo
de ao ainda no claro e tem alto custo (13).

11

CONCLUSO
Apesar dos avanos no diagnstico e tratamento, a isoimunizao Rh continua a ser
um problema de sade pblica. Os anticorpos RhD, produto da isoimunizao RH, so a
principal causa de doena hemoltica perinatal e so os anticorpos vistos com mais frequncia
durante a triagem pr-transfusional. O advento de procedimentos diagnsticos no invasivos
como a deteco de DNA fetal no soro materno foi de grande importncia no manejo da
isoimunizao, j que estes diminuem as taxas da doena, que so comuns aps
procedimentos invasivos como bipsia de vilo corial e amniocentese. Pode ser evitada com
uso da profilaxia com imunoglobulina anti-D na 28 semana, no ps-parto, aps
procedimentos invasivos como cordocentese e amniocentese ou em outras situaes que
predispem a hemorragia feto-materna.
A doena hemoltica perinatal a principal consequncia da isoimunizao. O grau de
anemia fetal tem de ser determinado para se avaliar a necessidade de interveno. O
desenvolvimento de tcnicas no invasivas para deteco de anemia fetal tambm foi
fundamental para evitar complicaes inerentes aos procedimentos invasivos. Os fetos
detectados com anemia moderada a grave devem ser submetidos a tratamento para correo
da DHPN. O tratamento de escolha a transfuso sangunea intravascular.
Esta reviso mostra que apesar de muitos estudos, ainda h muito a se pesquisar sobre
a isoimunizao, buscando-se reduzir ao mnimo os casos da doena. Para isso, diagnstico
precoce e profilaxia adequada so essenciais. No obstante, os casos de DHPN devem ser
adequadamente diagnosticados e tratados de forma a obter melhorias na qualidade de vida do
recm-nascido.

12

SUMMARY
The Rh system has great clinical importance, because its antibodies are involved in
immune-mediated erythrocyte destruction. The D antigen is the most immunogenic of the Rh
system, therefore, the vast majority of individuals produce antibodies to D after the first
contact, leading to the isoimmunization. The isoimmunization is due to exposure of the
individual to non-self antigens, leading to antibody formation. This phenomenon can occur
during pregnancy when the fetus produces paternal antigens that reach the maternal
circulation. The antibodies Rh anti-D (RhD) are the main cause of Perinatal Hemolytic
Disease (PND). The PND can be avoided with the use of prophylactic anti-D
immunoglobulin. Despite advances in this area, isoimmunization still remains a public health
problem.
Keywords: Rh isoimmunization, hemolytic diseases, fetal anemia.

13

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