11 - Antidiabéticos Orais

FARMACOLOGIA
11. ANTIDIABTICOS ORAIS E FARMACOTERAPIA DA DM II

O diabtico tipo II, a partir do momento em que houve o diagnstico da sua doena vai acompanhar a
evoluo da mesma. O diabetes mellitus tipo II uma doena progressiva, que causa diminuio de +/- 25% da
produo de insulina pelas clulas a cada 4 anos. Dessa forma, com o passar dos anos h uma grande mudana
no estilo da terapia utilizada para tratar o paciente.
O principal tratamento para o diabtico tipo II a mudana do estilo de vida. Se com a mudana no
houver melhora no quadro da doena, inicia-se a monoterapia. Com o passar dos anos sero feitas vrias
combinaes orais de terapia para tratar este paciente, mais a diante, combinao oral mais a insulina (quando
a glicemia se torna superior a 270 mg/dl), e por ultimo a aplicao de insulina, pois a diabete mellitus tipo II uma
doena progressiva que cursa com a falncia das clulas pancreticas. Assim, conclui-se que a diabetes mellitus
tipo II, com o passar dos anos ser tratada da mesma maneira que a diabetes mellitus tipo I, com o uso de insulina,
por isso no mais chamada de diabetes no insulino-dependente.
Resposta teraputica
A falha secundria aos antidiabticos orais constitui uma evoluo natural da diabetes tipo II.
* Existe uma relao direta entre o risco de complicaes diabticas e nveis de glicemia ao longo dos tempos.
CLASSE DOS AGENTES PARA FARMACOTERAPIA DA DIABETES MELLITUS TIPO II

AO
Drogas que estimulam a secreo
de insulina
ANTIDIABTICOS
ORAIS
ANTIDIABTICOS
PARENTERAIS
Drogas que reduzem a resistncia

insulina
Drogas que reduzem a absoro
intestinal de polissacardeos
Agonistas da GLP-1
Anlogos do GLP-1
CLASSES
So hipoglicemiantes
Hipoglicemiantes e antihiperglicemiantes
So anti-hiperglicemiantes
SULFONILURIAS
GLINIDAS
INIBIDORES DA DPP-4
BIGUANIDAS
GLITAZONAS
INIBIDORES
DA
GLICOSIDADE
EXENATIDA
LIRAGLUTIDA
Insulina
DROGAS QUE ESTIMULAM A SECREO DE INSULINA
1) SULFONILURIAS
GERAO
1 GERAO
2 GERAO
3 GERAO
PRINCPIO ATIVO
CLORPROPAMIDA
ACETOHEXAMIDA
TOLAZANIDA
TOLBUTAMIDA
GLIBENCLAMIDA
GLIPIZIDA
GLICLAZIDA
GLIMEPIRIDA
NOME COMERCIAL
Diabinese
Dymelor
Tolinase
Rastinon
Daonil
Minidiab / Glucotrol
Diamicron
Amary
Mecanismo de secreo da insulina: Aps a dieta h um aumento de glicose, que vai entrar nas clulas do
pncreas atravs de um transporte passivo, e em seguida sero metabolizadas, com isso ocorrer um aumento de
ATP. Esse aumento de ATP faz com que ocorra o fechamento dos canais de K, provocando despolarizao da
membrana e influxo de clcio, aumentando assim as cargas positivas no interior das clulas. Com isso haver uma
despolarizao das clulas, e ocorrer um estimulo a secreo de insulina. A droga se combina com uma
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FARMACOLOGIA
+
subunidade dos canais de K , mantendo-os fechados, estimulando a secreo de insulina, agindo como
hipoglicemiante.
* As drogas de 1 gerao possuem ao muito longa, podendo causa hipoglicemia. As de 2 e 3 gerao tm maior
potncia e menor tempo de meia vida plasmtica do que as drogas de 1 gerao e, por isso, so mais utilizadas.
* Os alimentos diminuem a absoro das sulfonilurias, com isso o uso dessas drogas deve ser feito 30 minutos
antes da refeio.
Efeitos adversos:
- Hipoglicemia (principalmente com os de 1 gerao);

- Aumento do peso;
- Efeito dissulfiran (a droga bloqueia a aldedo desidrogenase, que metaboliza o acetaldedo,
por isso, ocorre seu acmulo, que leva a nuseas, vmitos, vasodilatao, cefaleia, dores no peito, hipotenso
ortosttica, viso turva) no pode ingerir bebidas alcolicas para evita-lo;
- Alergias
- Reaes gastro-intestinais
- As sulfonilurias, principalmente as de 1 gerao, podem causar bloqueio dos canais de K
miocrdicos. Isso faz com que ocorra uma diminuio da tolerncia de isquemia e de reperfuso, a droga mais
segura para pessoas com risco de tais eventos a Glimepirida (3 gerao).
* Deve ser administrada com cautela em pacientes com insuficincia heptica ou renal, pois so metabolizadas pelo
fgado e excretadas pelos rins, se houver insuficincia, a droga pode se acumular no organismo, causando
hipoglicemia.
* Estudos retrospectivos mostram que as sulfonilurias aumentam o risco de eventos cardiovasculares; aumentam a
mortalidade em diabetes mellitus aps angioplastia, por isso so contraindicadas para pacientes que j tiveram
infarto agudo do miocrdio. Tambm no so utilizadas em gestantes (utiliza-se insulina).
Aes
- Diminuio do clearance heptico da insulina, com isso o paciente ter insulina por mais tempo.
- Diminuio da secreo de glucagon
- Diminuio de 1,5% a 2% da HbA1c (hemoglobina glicada) e 60-70 mg/dl da glicemia de jejum ALTO
POTENCIAL DE REDUO DA GLICEMIA.
2) GLINIDAS (METIGLINIDAS)
- REPAGLINIDA
- NATEGLINIDA
Mecanismo de ao: similar ao das sulfonilurias. Estimulam a liberao de insulina pelo fechamento dos canais de
K dependente de ATP nas clulas do pncreas.
* Apresentam tempo de meia vida mais curto e incio de ao mais rpido que as sulfonilurias Ao RPIDA e
CURTA, por isso, o uso pr-prandial, servindo para reduzir a glicemia ps-prandial.
Aes
- Diminuem de 0,5% a 1,5% da HbA1c e 60-70 mg/dl da glicemia ps-prandial.
* A nateglinida utilizada em associao com biguanidas.
Contra indicaes
Gestao (pode causar efeitos teratognicos).
Alergia ou hipersensibilidade ao tratamento.
*Usar com cautela em pacientes com insuficincia heptica e insuficincia renal.
SULFONILURIAS / GLINIDAS - interaes com outras drogas:

+
- Drogas que diminuem a liberao ou ao da insulina: Furosemidas e tiazdicos (depleo de K ), corticoides,
propranolol (bloqueiam receptores 2 pancreticos).
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- Drogas que potencializam os efeitos (causando maior risco de hipoglicemia): as que deslocam as ligaes
sulfonilurias-protena plasmtica, aumentando a frao livre (Sulfonamidas, Salicilatos, Clofibrato); as que
prolongam a meia vida por inibio enzimtica e reduo do metabolismo (Anticoagulantes, Clorafenicol,
Sulfonamidas); o lcool tambm aumenta o efeito hipoglicemiante.
3) INIBIDORES DA DPP-4 (ver em Incretinomimticos)
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
Aumentam a sensibilidade do tecido insulina e reduzem a produo heptica de glicose. Possuem alto
potencial de reduo glicmica.
1) BIGUANIDAS
- METFORMINA
- FENFORMINA
Mecanismo de ao
- Diminui a produo de glicose heptica;
- Diminui a resistncia a insulina (aumenta a ao da insulina nos tecidos);
- Diminui a absoro de polissacardeos.
*Diminui a HbA1c de 1,5% a 2% e 60-80 mg/dl a glicemia de jejum.
*No eleva o peso, a primeira escolha do DM2 obeso. a mais utilizada no SUS.
*Diminui a diabetes mellitus tipo II em obesos, pois estes pacientes podem apresentar hiperglicemia em jejum
Efeitos adversos
- Nuseas nos primeiros dias, diarreia (por diminuir a absoro de polissacardeos);

- Sabor metlico;
- Acidose ltica: estimula gliclise por vias alternativas;
- Anorexia (efeito no comprovado).
Contra indicaes: pacientes que predispem acidose.

- Falncia renal e heptica;
- Doenas pulmonares hipxicas;
- Etilistas (acidose ltica).
2) GLITAZONAS
- ROSIGLITAZONA
- PIOGLITAZONA
Mecanismo de ao: agonistas do PPAR-gama (receptor gama ativador da proliferao de peroxissomo) no
msculo, tecido adiposo e fgado, os quais controlam mecanismos intracelulares to variados como diferenciao
celular, metabolismo lipdico (melhora o perfil lipdico - LDL e HDL), ao insulnica, imunidade, proliferao
celular e tumorignese
Ao: aumento da sensibilidade a insulina; aumento da sntese e translocao do GLUT; aumento da
adiponectina (hormnio produzido pelo tecido adiposo, que aumenta o transporte de glicose no msculo a produo
deste hormnio reduzida em indivduos obesos, o que pode estar ligado resistncia a insulina).
Diminuio de 1% a 2% da HbA1c e 35-40 mg/dl da glicemia de jejum.
*Como o efeito atravs de transcrio gnica, ele se instala entre 6-12 semanas, no droga de escolha para incio
de tratamento, usada em associao.
Efeitos adversos
- aumento do peso (aumenta captao de glicose nos adipcitos);

- aumento da volemia (contraindica para pacientes com ICC);
- edema;
- anemia (por hemodiluio);
- hepatotoxicidade (monitorar funo heptica).
Contra indicaes
- Gestantes;
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- Falncia renal e heptica;
- Insuficincia Cardaca Congestiva 3 e 4;
- Obesos.
DROGAS QUE REDUZEM A ABSORO INTESTINAL DE POLISSACARDEOS
1) INIBIDORES DA -GLICOSIDASE
- ACARBOSE
- MIGLITOL
Mecanismo de ao: inibem a -glicosidase intestinal, enzima que tem a funo de fracionar a sacarose, o amido e
a maltose, consequentemente, reduzindo a absoro da glicose no trato gastrointestinal e impedindo o aumento psprandial da glicemia.
* Pode ser utilizado na DM I e DM II.
* A administrao feita no incio da refeio.
* Efeitos: 30% a 50% comparado aos outros antidiabticos, por isso somente so utilizados em associao. Eles
diminuem de 0,5% a 0,8% a HbA1c e 50-60 mg/dl da glicemia ps-prandial.
Efeitos colaterais
- Nuseas;
- Flatulncia;
- Diarreia;
- Distenso abdominal.
*Efeitos devido ao acmulo de polissacardeos no TGI. Para evita-los, deve ser feita uma administrao progressiva
da dose de 4 a 8 semanas.
2) ANLOGO DO POLIPEPTDEO AMILIDE DAS ILHOTAS (IAPP)

- PRANLINTIDA
Mecanismo de ao: um anlogo sinttico da amilina (que liberada junto com a insulina), reduz a liberao de
glucagon (que hiperglicemiante) ps-prandial, auxilia na sensao de saciedade e retarda o esvaziamento gstrico.,
auxiliando na perda de peso.
Reduz 0,5% a HbA1c na DM I e 0,3-0,5% na DM II.
- Associa com a insulina na DM I e DM II (deve-se reduzir a dose de insulina para no ocorrer hipoglicemia).
- No reduz diretamente a absoro intestinal e sim a ingesto.
- Vem na forma de caneta, para injeo subcutnea pr-prandial.
- Reaes adversas: podem causar nuseas e hipoglicemia.
- Contraindicao: Gestantes e pacientes com gastroparesia ou alteraes da motilidade no TGI.
INCRETINOMIMTICOS
So drogas que imitam as funes das incretinas GLP-1 e GIP - hormnios produzidos no intestino e
liberados na presena de glicose, que estimulam a produo e liberao de insulina pelas clulas e suprimir
a produo de glucagon pelas clulas do pncreas, ou seja, esses hormnios s aumentam a produo de
insulina quando h aumento da glicose no corpo. Com isso, elas no causam hipoglicemia.
Alm das funes j citadas, eles tambm retardam o esvaziamento do TGI, aumentando a sensao de
saciedade.
O GLP-1 tem meia vida plasmtica curta, pois rapidamente degradado pela DPP4, uma dipeptidase.
So secretagogos de insulina direta (Agonistas do receptor de GLP-1 e anlogos do GLP-1) ou indiretamente
(inibidor da DPP4).
1) AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP-1
- EXENATIDA (Byetta)
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* Derivado da exendina-4, presente na saliva do lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila).
2) ANLOGO DO GLP-1
- LIRAGLUTIDA
- EXENATIDA e LIRAGLUTIDA so administradas por caneta, via subcutnea. Podem ser associada com metformina
e sulfonilurias. Causam reduo de peso.
Efeitos colaterais: nusea, diarreia e vmito no incio do uso.
* A Liraglutida tambm validada para o tratamento da obesidade. A Exenatida foi associada a alguns casos de
pancreatite.
3) GLIPTINAS (INIBIDORES DA DPP-4)
- SITAGLIPTINA (Januvia)
- VILDAGLIPTINA (Galvus)
- So drogas para administrao oral.
- Reduzem 0,5-0,8% da HbA1c em monoterapia.
- Tem atividade menor do que o anlogo do GLP-1.
- Podem ser associadas com metformina (Janumet, Galvusmet) e glitazonas.
- Sua reao adversa mais caracterstica a diarreia. Pode tambm predispor s infeces de vias areas, por inibir
a DPP-4 nos linfcitos.
VANTAGENS DAS 3 CLASSES DE DROGAS INCRETINOMIMTICAS
- No causam hipoglicemia;
- Preservao da massa e funo da clula ;
- Exercem efeito favorvel sobre o peso corporal
A ESCOLHA DA DROGA PARA
A TERAPIA DA DM 2 DEVE
LEVAR EM CONTA:
- Valores da glicemia de jejum e
ps-prandial;
- Valores da hemoglobina glicada;
- Peso, IMC e idade;
- Evoluo da doena;
- Outros (como por exemplo,
doenas
concomitantes
que
contraindicam algum medicamento).
EXEMPLOS:
- Glicemia de jejum 150 mg/dl: indica insulinoresistncia.
Utiliza-se medicamentos sensibilizadores e no os que aumentam a secreo de insulina, principalmente no obeso.
Exemplos: Glitazonas, Metformina, pode associar a Acarbose.
- Glicemia de jejum entre 150 - 270 mg/dl
Tem que avaliar a insulino-resistncia X a insulino-deficincia. No tratamento usa-se em primeiro lugar mudana no
estilo de vida, caso no ocorra melhora, usar drogas sensibilizadoras(Metformina) e secretagogas (sulfonilurias Glibenclamida).
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FARMACOLOGIA
- Glicemia de jejum normal e hemoglobina glicada aumentada: indica hiperglicemia ps-prandial.

Utiliza-se acarbose ou glinida (secretagogo rpido).
- Deficincia de insulina
Usa-se associao de medicamentos. Exemplo: sulfoniluria ou glinidas + gliptinas; insulinoterapia.
INDICAES DO USO DE INSULINA NO DIABTICO TIPO II
Hiperglicemia severa
Grande perda de peso
Descompensao cettica e no-cettica
Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado
Enfermidade intercorrente com hiperglicemia
Gravidez
Corticoterapia
*O estudo de Kumamoto demonstrou um retardo no incio e progresso de complicaes microvasculares em
pacientes diabticos tipo II com insulinoterapia intensificada (mltiplas aplicaes de acordo com as necessidades
nos horrios, atravs de monitorizao do ndice glicmico). O melhor controle glicmico (HbA1c) no diabtico tipo
II ocorre com insulinoterapia intensificada.
DIABETES MELLITUS TIPO II E RESPOSTA TERAPUTICA
Teraputica combinada: o objetivo do tratamento diminuir a HbA1c a valores inferiores de 7%; a monoterapia
reduz cerca de 2% do valor da HbA1c. Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito mximo com metade
da dose mxima recomendada, portanto, a adio de uma segunda droga prefervel ao aumento de dose da
primeira escolha quando persiste a hiperglicemia.
Em sua maioria, os pacientes vo requerer insulina, isoladamente ou em combinao com antidiabticos orais, para
conseguir um controle glicmico satisfatrio.
INTENSIFICAO DO TRATAMENTO EM RESPOSTA A PROGRESSO NATURAL DO DIABETE MELLITUS
TIPO II:
Mudana no estilo de vida combinao oral oral + insulina insulina
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11. ANTIDIABTICOS ORAIS E FARMACOTERAPIA DA DM II

CLASSE DOS AGENTES PARA FARMACOTERAPIA DA DIABETES MELLITUS TIPO II

Drogas que reduzem a resistncia

DROGAS QUE ESTIMULAM A SECREO DE INSULINA

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- Hipoglicemia (principalmente com os de 1 gerao);

SULFONILURIAS / GLINIDAS - interaes com outras drogas:

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- Nuseas nos primeiros dias, diarreia (por diminuir a absoro de polissacardeos);

Contra indicaes: pacientes que predispem acidose.

- aumento do peso (aumenta captao de glicose nos adipcitos);

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DROGAS QUE REDUZEM A ABSORO INTESTINAL DE POLISSACARDEOS

2) ANLOGO DO POLIPEPTDEO AMILIDE DAS ILHOTAS (IAPP)

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- Glicemia de jejum normal e hemoglobina glicada aumentada: indica hiperglicemia ps-prandial.

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