Recomendaes da Cmara Tcnica Nacional de Medicina Baseada em Evidncias do

Sistema Unimed

Anti-ulcerosos inibidores da bomba de

prtons (IBP)

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I Elaborao Final: 30/06/2007

II Autores: Dr lvaro Koenig**, Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar**, Dra

Llia Maria de Almeida Carvalho**, Dra. Clia Maria da Silva**, Dra Izabel Cristina
Alves Mendona*, Bibliotecria Mariza Cristina Torres Talim**, Dr Alexandre
Pagnoncelli, Dr Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dra Claudia Regina de O.
Cantanheda*, Dra Izabel Cristina Alves Mendona*, Dr Jurimar Alonso*, Dr Luiz
Henrique P. Furlan*, Dra Silvana M Bruschi Kelles*.
Declarao de iseno de conflito de Interesses
Os membros da Cmara Nacional de Medicina Baseada em Evidncias
declaram que no mantm nenhum vnculo empregatcio, comercial ou
empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indstria
farmacutica ou de insumos para rea mdica. Todos os membros da Cmara
Nacional de Medicina Baseada em Evidncias trabalham para o Sistema
Unimed.

III Previso de Reviso: ___ / ___ / _____

IV Tema: Anti-ulcerosos inibidores da bomba de prtons (IBP) (Omeprazol,

lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol e tenatoprazol).

V Especialidade Envolvida: clnica mdica, gastrenterologia, medicina

intensiva.

VI Questo Clnica:
1. Os diversos IBP apresentam a mesma eficcia clnica?
2. Em quais situaes clnicas os IBP so superiores aos antagonistas H2?

* Membro da CTNMBE
** Membro da Cmara Estadual de MBE

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VII Enfoque: Tratamento

VIII Introduo: Entre as doenas associadas ao cido gstrico, a doena do

refluxo gastroesofgico (DRGE) a mais prevalente. Na populao geral, a
prevalncia real da DRGE difcil de ser estabelecida devido ao espectro variado
de sintomas, mas estima-se que mais de11% da populao geral experimente
pirose quase diariamente e que, em um tero da populao, este sintoma ocorra
pelo menos a cada trs dias; 40 a 60% dos portadores de refluxo podem ser
portadores de esofagite erosiva, detectada por via endoscpica. A DRGE depende
no s da ocorrncia do refluxo propriamente dito, mas tambm da durao da
exposio da mucosa do esfago ao contedo cido, assim como do pH do
estmago.
Fatores que interferem com a velocidade de esvaziamento do esfago e
aqueles relacionados com a capacidade de defesa da mucosa esofgica so
tambm determinantes da ocorrncia da doena, da intensidade da leso da
mucosa e da gravidade dos sintomas. O controle dos sintomas da DRGE, bem
como a cicatrizao da esofagite erosiva, dependem da capacidade de se elevar o
pH gstrico e de mant-lo mais alto (pH>4,0) por um perodo o mais longo
possvel, o que alcanado de forma eficaz atravs do uso de inibidores de
bomba de prtons.
A enzima ATPase hidrognio/potssio, existente na clula parietal gstrica
tem importante papel na sntese de cido clordrico e pode ser inibida por este
grupo de medicamentos. O tratamento da doena do refluxo gastroesofgico tem
importncia no s na promoo do alvio dos sintomas, com reflexos sobre a
qualidade de vida,como tambm na preveno de complicaes da esofagite
erosiva, como estenoses, esfago de Barrett e adenocarcinoma de esfago. Os
inibidores de bomba de prtons foram introduzidos em 1988 com a droga
omeprazol e representam potentes supressores da secreo cida gstrica. So
eficazes no tratamento das doenas dependentes do cido gstrico, entre elas, a
DRGE e no tratamento da infeco pelo Helicobacter pylorii. O esomeprazol o
ismero S do omeprazol. (1,3)

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IX Metodologia:

Fonte de dados: biblioteca Cochrane, Pubmed e centros de avaliao de

tecnologias em sade.

Palavras-chaves: Proton pump inhibitor.

Desenhos dos estudos buscados: ensaios clnicos controlados, revises

sistemticas e estudos farmacoeconmicos.

Perodo pesquisado: at 2007.

Populao includa e excluda: todos

O grau de recomendao tem como objetivos dar transparncia s

informaes, estimular a busca de evidncia cientfica de maior fora e auxiliar a
avaliao crtica do leitor, o responsvel na tomada de deciso junto ao paciente.
Nvel de Evidncia Cientfica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for
14

Evidence-based Medicine - ltima atualizao maio de 2001

Grau de

Nvel de

Tratamento/

Recomendao

Evidncia

Preveno Etiologia

Diagnstico

Reviso Sistemtica (com

1A

Reviso Sistemtica (com homogeneidade)

homogeneidade)

de Ensaios Clnicos Controlados e

de Estudos Diagnsticos nvel 1 Critrio

Randomizados

Diagnstico de estudos nvel 1B, em

diferentes centros clnicos

A
1B

1C

2A

Ensaio Clnico Controlado e Randomizado

com Intervalo de Confiana Estreito

Coorte validada, com bom padro de

referncia Critrio Diagnstico testado
em um nico centro clnico

Resultados Teraputicos do tipo tudo ou

Sensibilidade e Especificidade

nada

prximas de 100%

Reviso Sistemtica (com homogeneidade)

de Estudos de Coorte

Reviso Sistemtica (com

homogeneidade)
de estudos diagnsticos de nvel > 2

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Coorte Exploratria com bom padro de
2B

Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clnico

Randomizado de Menor Qualidade)

Referncia Critrio Diagnstico

derivado ou validado em amostras
fragmentadas
ou banco de dados

Observao de Resultados Teraputicos

2C

(outcomes research)
Estudo Ecolgico

3A

Reviso Sistemtica (com homogeneidade)

de Estudos Caso-Controle

Reviso Sistemtica (com

homogeneidade)
de estudos diagnsticos de nvel > 3B
Seleo no consecutiva de casos, ou

3B

Estudo Caso-Controle

padro de referncia aplicado de forma

pouco consistente

Relato de Casos (incluindo Coorte ou

Estudo caso-controle; ou padro de

Caso-Controle de menor qualidade)

referncia pobre ou no independente

Opinio desprovida de avaliao crtica ou baseada em matrias bsicas (estudo

fisiolgico ou estudo com animais)

X Principais estudos encontrados:

a) lcera gstrica tratamento agudo

Reviso sistemtica com o objetivo de comparar taxas de cicatrizao de
lceras gstricas em pacientes tratados com IBP, drogas antagonistas do receptor
H2 da histamina, ou placebo. As intervenes empregadas nos estudos foram
tratamentos curtos (<6 meses) com IBP (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol,
esomeprazol ou lansoprazol), comparado com antagonistas H2 ou placebo. Os
pacientes includos foram aqueles com diagnstico de lcera gstrica confirmado
endocopicamente; os portadores de lcera duodenal concomitante ou aqueles
com lcera gstrica complicada com hemorragia ou perfurao foram excludos.
Os desfechos avaliados foram melhora ou cicatrizao endoscopicamente
confirmadas. A eficcia foi relatada em diferentes perodos de tratamento,
variando de duas a oito semanas. Dezesseis ensaios randomizados (n=3.762)
foram includos. Destes, quatro (n=973) compararam IBP e placebo, nove
(n=2,193) compararam IBP e ranitidina e trs (n=596), novos IBP (lansoprazol,
pantoprazol ou rabeprazol) com omeprazol. Os resultados foram consistentemente

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menores nos pacientes que receberam placebo, os quais continuaram com

lceras no cicatrizadas no decorrer do ensaio, sendo a maior taxa de cura em
todos os estudos igual a 39%. As maiores taxas de cura foram observadas com
ranitidina, mas 52% dos pacientes tratados com este medicamento continuaram
com lcera. Para os que receberam IBP, 67% obtiveram cura at o final do
tratamento. (5)
Reviso sistemtica com o objetivo de avaliar a eficcia de IBP comparada
com placebo e antagonistas H2 na reduo das taxas de novos sangramentos,
cirurgia e morte nos casos de sangramento gastrintestinal associados com doena
pptica ulcerosa. Nove ensaios controlados (n=1.829) foram includos. O valor de
OR para novos sangramentos indicou reduo de 50% para os tratados com IBP
(OR 0,50; IC95% 0,33 a 0,77; p=0,002; NNT 9; IC95% 6 a 13). Para cirurgia os
resultados foram tambm favorveis aos IBP (OR 0,47; IC95% 0,29 a 0,77,
p=0,003; NNT 17; IC95% 12 a 35). Para mortalidade, no houve significncia para
os tratamentos (OR 0,92; IC95% 0,46 a 1.83, p=0.81; NNT 323, IC95%: 47 a
infinito). (6)
Reviso sistemtica com o objetivo de avaliar a eficcia dos IBP no controle
de sangramento agudo de lceras ppticas. As medicaes IBP, empregadas por
via oral ou intravenosa, foram comparadas a placebo e antagonistas H2. Vinte e
quatro ensaios controlados e randomizados (n = 4.373) foram includos. No
houve diferena quanto mortalidade por qualquer causa (OR 1,01; IC95% 0,74 a
1,40). Os IBP reduziram significantemente mais as taxas de novos sangramentos
(OR 0,49; IC95% 0,37 a 0,65). IBP reduziram tambm as indicaes cirrgicas
(OR 0,61; IC95% 0,48 a 0,78). (7)

b) Dispepsia funcional
Reviso sistemtica com o objetivo de determinar a eficcia dos IBP na
reduo de sintomas em adultos com dispepsia funcional comparado com

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placebo, agentes pr-cinticos e antagonistas H2. Cinco estudos compararam

omeprazol (10, 20 ou 40 mg por dia) com placebo, um estudo comparou
lansoprazol (15 mg/dia) com placebo e um estudo comparou omeprazol (10 ou 20
mg/dia) com ranitidina (150 mg/dia). O desfecho principal medido foi o nmero de
pacientes sem sintomas (excelente) ou sintomas leves (bom) aps o tratamento
completo. Sete estudos (n=2.957) foram includos. Seis ensaios (n=2.368)
compararam IBP com placebo e um ensaio comparou IBP com antagonista H2.
Em cinco dos seis ensaios, os nmeros foram informados pelos autores e no sexto
este nmero foi estimado pelos revisores com base nos resultados das medidas
de efeito apresentadas. IBPs foram mais efetivos que placebo (OR 1,81; IC95%
1,49 a 2,20) para o desfecho excelente. Para os resultados excelente e bom
agregados, o valor de OR foi 1,53 (IC95% 1,29 a 1,81) em favor dos IBP. Apenas
um estudo comparou IBP e antagonistas H2 e o resultado no foi significante para
resultados bom e excelente (OR 1,01; IC95% 0,72 a 1,43 e OR 1,38; IC95% 0,92
a 2,01, respectivamente). No houve diferena significante nos trs estudos que
compararam efeitos adversos entra IBP e placebo (OR 0,97; IC95% 0,68 a 1,39).
Os resultados foram tambm significantemente favorveis aos IBP quando os
artigos foram classificados de acordo com a qualidade. (8)

c) Refluxo gastroesofgico
Reviso sistemtica com o objetivo de estimar as taxas de cicatrizao e
recidiva no tratamento agudo e na manuteno de pacientes com DRGE com IBP
lansoprazol, rabeprazol e pantoprazol comparados com omeprazol, ranitidina e
placebo. Um total de 41 ensaios randomizados (n=11.237) foram includos nesta
reviso, 26 (n=6.797) para quadros agudos e 15 (n=4.440) em tratamentos de
manuteno. Para os casos agudos, a taxa global de resoluo da azia em quatro
semanas, para os novos IBP, quando comparados ao omeprazol no foi
significantemente diferente(OR 1,02; IC95% 0,94 a 1,11). Houve diferena
favorvel aos IBP (todos) quando foram comparados com ranitidina (OR 1,53;
IC95% 1,37 a 1,72). Para a manuteno, as taxas de recidiva com lansoprazol
foram menores que aquelas obtidas com ranitidina ou placebo e no diferentes

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das obtidas com omeprazol. As taxas de recidiva tambm foram menores para os
IBP (todos) quando comparados com placebo ou ranitidina (P<0.05). A taxa de
cura endoscpica foi de 87% para os tratados com os novos IBP aps 12 meses;
40% para ranitidina e 28% para placebo. (9)
Ensaio controlado e randomizado multicntrico (n=1.176) comparando a
eficcia de 20mg de esomeprazol e 20 mg de omeprazol, em pacientes com
esofagite erosiva (EE) diagnosticada endoscopicamente e sorologia negativa para
Helicobacter pylori. As tbuas cumulativas de vida para cicatrizao em oito
semanas foram semelhantes (esomeprazol - 90,6%; IC95% 88,1% a 93% e
88.3%; IC95% 85,5% a 91,0% - omeprazol). Os medicamentos foram comparveis
quanto tolerabilidade. (10)
Reviso sistemtica incluindo 22 ensaios randomizados (n=8.402) com o
objetivo de comparar a eficcia em tratamentos curtos com IBP, antagonistas H2 e
pr-cinticos em adultos com RGE sintomtico e ausncia de DRGE endoscpica
(ausncia de esofagite erosiva endoscopia). Nos casos de tratamento emprico,
a remisso da pirose foi maior com IBP (RR 0.37; IC95% 0,32 a 0,44 em dois
ensaios), maior para os antagonistas H2 em outros dois (RR 0,77; IC95% 0,60 a
0,99) e melhor para os pr-cinticos em um (RR 0.86; IC95% 0,73 a 1,01). Em
comparaes diretas, os IBP foram superiores aos antagonistas H2 em cinco
ensaios (p < 0.05) e do que os pr-cinticos em dois (RR 0,53; IC95% 0,32 a
0,87). (11)

d) lcera pptica, doena do refluxo gastroesofgico e erradicao H.

Pylori
Reviso sistemtica com 41 ensaios randomizados com o objetivo de
comparar a eficcia de IBP no tratamento de curta durao de DRGE (16
ensaios), lcera pptica (9 ensaios) e infeco por H. pylori (9 ensaios).
Esomeprazol na dose de 40mg foi superior a omeprazol 20mg no tratamento da

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DRGE e da lcera pptica, mas no para a erradicao do H. pylori. Para todas as

demais comparaes entre IBP novos comparados ao omeprazol, no houve
diferena significante para os resultados.
Comentrios dos revisores: os casos em que o esomeprazol foi superior ao
omeprazol, a dose empregada para o primeiro foi o dobro da empregada para o
segundo, portanto eventuais diferenas entre os IBP devem-se provavelmente a
diferenas nas doses empregadas. (12)
Reviso sistemtica para determinar a efetividade de intervenes na
preveno da toxicidade gastrintestinal alta causada pelo uso de AINE
(antiinflamatrios no esterides). Foram selecionados 40 ensaios randomizados
empregando anlogos de prostaglandinas (AP). Antagonistas H2, ou IBP. Todas
as doses empregadas de misoprostol reduziram significantemente o risco de
lceras com diagnstico endoscpico. A dose de 800 ug/dia foi superior a 400
ug/dia (RR=0,17 e RR=0.39, respectivamente), p=0.0055). No foram observadas
diferenas entre as doses nos casos de lcera duodenal. Misoprostol foi causa de
diarria, especialmente nas doses mais elevadas. Doses padro de antagonistas
H2 tambm foram efetivas em reduzir o risco das lceras duodenais (RR=0,36;
IC95% 0,18 a 0,74), mas no das lceras gstricas (RR=0,73; IC95% 0,50 a 1,09).
Doses dobradas de antagonistas H2 e IBP foram efetivas em reduzir a ocorrncia
de lceras duodenais e gstricas (RR=0,44; IC95% 0,26 a 0,74 e RR=0,40; IC95%
0,32 a 0,51, respectivamente) e foram melhor toleradas que o misoprostol. (13)

e) Interaes medicamentosas
A freqncia das interaes medicamentosas e efeitos adversos das drogas
pantoprazol, omeprazol e lanzoprazol foram estudadas com dados obtidos das
bases de dados do FDA (International Medical Statistics health database). As
interaes antagonistas com a vitamina K, embora raras, foram as mais
encontradas, 0,09 por milho para o omeprazol e 0,11 por milho para lansoprazol

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e pantoprazol. As interaes com benzodiazepnicos ou fenitona foram ainda

mais raras, sendo relatadas em menos de 10 pacientes para cada droga inibidora
de bomba de prtons. Para o medicamento pantoprazol a freqncia destes
efeitos no foram menores do que para o lanzoprazol e omeprazol. (15)

A possvel ocorrncia de nveis mais altos de omeprazol e pantoprazol em

pacientes que fazem uso destas medicaes quando usadas associadamente com
claritromicina no tratamento de infeces por Helicobacter pylori em pacientes
portadores de lcera gastroduodenal e as possveis efeitos adversos advindos de
interaes com outras drogas foram os objetivos dos autores deste ensaio clnico.
As alteraes cinticas e metablicas ocorridas aps o uso das associaes
omeprazol/clarithromicina foram comparadas com as ocorridas aps o emprego da
associao pantoprazol/clarithromicina em oito voluntrios saudveis. O estudo foi
do tipo crossover, controlado e randomizado, a idade dos sujeitos includos foi de
25-34 anos, todos eram homens e todos EM para CYP2C19. O estudo teve a
durao de sete dias, com um intervalo de 14 dias (washout) para o reincio com a
alternncia das drogas (crossover). As drogas foram empregadas nas doses de
20mg duas vezes ao dia para omeprazole, ou 40mg duas vezes ao dia para o
pantoprazol, sempre associados a 500mg de claritromicina. A cintica da
claritromicina no alterada foi avaliada ao final de cada um dos perodos. O
clearance e o volume de distribuio do omeprazol foram reduzidos em 75% e
56% respectivamente aps a administrao da droga associada claritromicina.
No foram observadas alteraes na cintica do pantoprazol. A cintica da
claritromicina no se alterou com o emprego de qualquer uma das drogas. (16)
Comentrios dos revisores: Ensaio experimental para avaliar alteraes
farmacocinticas realizado em pacientes voluntrios saudveis (estudo fase 1). O
resultado encontrado precisa ser correlacionado com desfechos clnicos para que
se torne relevante.

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O objetivo deste estudo foi avaliar a farmmacologia dos IBP e rever de

modo breve estudos comparativos deste grupo de medicamentos. Embora

omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol compartilhem uma mesma
estrutura qumica (todos so benzimidazis com substituies) e um mesmo
mecanismo de ao (inibio da H+/K+-adenosino trifosfatase [ATPase]), cada um
pode diferir dos demais quanto farmacologia clnica. Nos ensaios clnicos
comparativos encontrados pelos autores no MEDLINE, os IBP administrados uma
vez por dia resultaram em cicatrizao endocpica de lceras duodenais aps
quatro semanas de tratamento; em mais de 90% para os casos de lcera gstrica
aps seis semanas de tratamento; e em mais de 90% para os portadores de RGE
erosivo aps oito semanas de tratamento. A manuteno do tratamento com
doses dirias tem se mostrado um mtodo efetivo de impedir recidivas de RGE.
Os IBP tambm inibem o crescimento do Helicobacter pylori e, quando
adminsitrados em combinao com antibiticos, resultam no melhor tratamento
para a erradicao desta bactria. Rabeprazol leva a um bloqueio mais rpido da
H+/K+-ATPase do que os demais e, comparado com omeprazol, a um maior efeito
sobre o pHH intragstrico aps a primeira dose. Omeprazol e lansoprazol tm um
maior potencial de interao como drogas do que pantoprazol e rabeprazol. Os
autores concluem que a eficcia das vrias drogas do grupo dos IBP semelhante
e que as possveis diferenas farmacolgicas entre eles devam ser lembradas
quando da escolha de um regime teraputico. (17)

XI - Discusso: Drogas do grupo dos IBP so amplamente usadas. No Canad

(18) entre os anos de 2003 e 2004, as prescries aumentaram 15%, passando de
10,8 milhes para 12,4 milhes. Tanto o uso abusivo como o sub-uso destes
medicamento continua a existir e os custos associados a isto so considerveis. A
agncia canadense para drogas e tecnologias em sade (CADTH) publicou um
documento em 2007 (18) no qual procura identificar e promover as melhores
estratgias para o emprego dos IBP com base nas melhores evidncias
disponveis. Os ensaios clnicos no mostram diferenas clnicas entre as diversas

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drogas deste grupo farmacolgico no tratamento das doenas associadas

produo de cido pela mucosa gstrica. No h evidncias tambm para o
emprego de doses mais elevadas dos que as preconizadas para o tratamento da
DRGE. O pantoprazol foi lanado no mercado em 2000 sob forte campanha de
marketing que buscava distingui-lo dos demais por apresentar menores interaes
medicamentosas. Todos os IBP so metabolizados no fgado pelas enzimas do
sistema citocromo P450 e no h evidncias de que o pantoprazol utilize outras
vias metablicas. Embora possam existir diferenas quanto s interaes
medicamentosas entre os integrantes do grupo dos IBP, no foram encontrados
estudos clnicos fase 3 que demonstrem a relevncia clnica destes achados.

XII Concluses da Reviso:

1. Todos os representantes IBP apresentam eficcia clinica semelhante
(4,5,10,12)

2. Benefcio definido:
a) IBP so superiores aos anti H2 e misoprostol no tratamento de leses
(lceras) gastrintestinais induzidas por AINE(4);
b) IBP apresentam eficcia semelhante aos anti H2 e misoprostol na
preveno e na terapia de manuteno de leses gastrintestinais induzidas por
AINE (4,13)
c) IBP so superiores a placebo e aos antagonistas H2 na cicatrizao de
lceras ppticas (5)
d) IBP so superiores a placebo e aos antagonistas H2 na reduo da chance
de novos sangramentos e de cirurgia em lceras sangrantes, mas no alteram a
mortalidade (6,7)
e) IBP so superiores aos anti H2 e a placebo no tratamento e manuteno da
doena do refluxo gastroesofgico, tanto no alvio dos sintomas esofagianos como
dos extra-esofagianos (9)

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3. Benefcio questionvel:
a) No tratamento de sintomas disppticos e na dispepsia funcional, os
benefcios dos IBP parecem promissores, mas so semelhantes aos dos anti H2
(4, 8, 11)

4. Provvel ineficcia
Na profilaxia de lcera de estresse o uso de anti-ulcerosos (inibidores de
bomba de prtons, bloqueadores H2, sucralfato) apresenta evidncias conflitantes
e parece no trazer benefcios em relao reduo do risco de sangramento
digestivo quando comparado ao placebo. O risco de infeco nosocomial tambm
apresenta evidncias conflitantes com alguns estudos demonstrando aumento do
risco com o uso de anti-ulcerosos. Portanto, na profilaxia rotineira de ulcera de
estresse o uso de anti-ulcerosos no estaria justificado, mas sim o controle dos
fatores de risco modificveis (hipovolemia, desnutrio, anemia, sepse e
hipoalbuminemia).

XIII Bibliografia:
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