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1) Definir doenas autoimunes

Nas doenas autoimunes rgo-especficas e sistmicas, observa-se perda
da capacidade do sistema imunolgico do indivduo em distinguir o que
prprio (self) daquilo que no prprio (non-self). Essa capacidade,
denominada autotolerncia, mantida nas clulas imunocompetentes B e T
tanto por mecanismos centrais quanto por perifricos.11
A perda da autotolerncia pode ter causas intrnsecas ou extrnsecas.
Causas intrnsecas, isto , relacionadas a caractersticas do prprio
indivduo, esto em geral associadas a polimorfismos de molculas de
histocompatibilidade; componentes da imunidade inata como o sistema
Complemento e receptores Toll-like; componentes da imunidade adquirida
como linfcitos com atividade regulatria e citocinas alm de fatores
hormonais, que esto sob controle gentico. Fatores ambientais como
infeces bacterianas e virais, exposio a agentes fsicos e qumicos como
UV, pesticidas e drogas so exemplos de causas extrnsecas.11
Estudos epidemiolgicos tm demonstrado a importncia de fatores
genticos na susceptibilidade a doenas autoimunes. Alm da agregao
familiar, a taxa de concordncia para doenas autoimunes maior em
gmeos monozigticos do que em dizigticos. Entretanto, mesmo em um
indivduo geneticamente susceptvel, geralmente necessrio um "agente
desencadeador" ou "gatilho", para que a autorreatividade ocorra. A perda
da tolerncia um processo multifatorial do qual participam tanto fatores
intrnsecos quanto extrnsecos.
A importncia da associao de fatores ambientais e genticos pode ser
avaliada, por exemplo, na doena celaca, na qual a ingesto de glten por
um indivduo susceptvel (portador de HLA-DQ2 e HLA-DQ8) leva produo
de autoanticorpos e desenvolvimento da doena.
Com relao a causas extrnsecas, so frequentes as associaes entre
infeco e exacerbao de doena autoimune. As infeces podem
desencadear a perda da tolerncia por vrios mecanismos. Entre eles
podemos citar: dano tecidual e necrose celular, expondo eptopos crpticos
presentes em autoantgenos ou permitindo o acesso de clulas
imunocompetentes a antgenos normalmente isolados; ativao policlonal
de clulas T e B por superantgenos microbianos, como as toxinas
produzidas por S. aureus; ativao de clulas imunocompetentes no
diretamente envolvidas na resposta ao patgeno, uma situao denominada
bystander activation; e mimetismo molecular.
O exemplo clssico de mimetismo molecular a febre reumtica aps
infeco por estreptococos -hemolticos do grupo A, na qual anticorpos
contra a protena M do estreptococo que reagem cruzadamente com tecido
cardaco so encontrados no soro de pacientes com febre reumtica.

Apoptose, o processo de morte celular programada, de enorme

importncia tanto na manuteno da tolerncia central e perifrica, quanto
no controle das populaes linfocitrias geradas no curso de uma resposta
imune. Um aumento na taxa de apoptose pode resultar em
imunodeficincias e h vrias evidncias de que falhas nos mecanismos de
apoptose ou no clearance de clulas apoptticas podem levar ao
desenvolvimento de autoimunidade e linfomas. Clulas apoptticas devem
ser rapidamente removidas por fagcitos, macrfagos e clulas dendrticas,
impedindo a exposio persistente de autoantgenos. Na sdrome
linfoproliferativa autoimune (ALPS), uma doena humana rara, pode-se
avaliar o papel crucial da apoptose na manuteno da homeostase das
populaes de linfcitos. Nesses doentes, h mutaes em genes
responsveis pela codificao de protenas da via FAS da apoptose. Em
decorrncia, h progressivo acmulo de linfcitos, por no sofrerem o
habitual processo de controle por apoptose, resultando em
linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia e linfcitos T autorreativos.
Intrigantemente, as manifestaes autoimunes nesta sndrome dizem
respeito predominantemente ao sistema hematolgico, principalmente
anemia hemoltica e plaquetopenia autoimunes.11
No lpus eritematoso sistmico a deficincia na depurao de clulas
apoptticas parece contribuir para a fisiopatologia, pelo menos de uma
parcela de pacientes. Deficincias genticas de C1, C2 e C4 esto
associadas a maior prevalncia de lpus eritematoso sistmico, embora a
fora desta associao seja varivel para cada um desses elementos. Assim,
90% dos indivduos deficientes em C1q devero desenvolver LES,
normalmente com importante acometimento renal. A deficincia de C4
estaria associada ao desenvolvimento de LES em 75% dos casos. J
deficincias de C2 podem ser assintomticas, mas uma frao menor de
pacientes desenvolver LES, embora de menor gravidade.11
Atualmente acumulam-se evidncias de que a imunidade inata desempenha
um importante papel no desenvolvimento da autoimunidade. A reconhecida
ligao entre deficincias do sistema Complemento e autoimunidade tem
sido explicada pelo prejuzo na remoo de imunocomplexos e clulas
apoptticas. Outro importante elo entre a imunidade inata e adquirida
consiste nos receptores Toll-like que reconhecem padres moleculares
associados a patgenos (PAMPs). Alguns desses receptores apresentam
especificidade para cidos nucleicos, como os autoantgenos DNA e
ribonucleoprotenas. Processos inflamatrios desencadeados pela imunidade
inata podem ter um efeito de estmulo imunolgico, denominado efeito
adjuvante. Mediadores inflamatrios induzem a expresso de molculas HLA
de classe I e classe II pelas clulas do tecido lesado, permitindo que essas
clulas funcionem como apresentadoras de antgenos. Nessa situao
possvel a apresentao de autoantgenos em um contexto fora do habitual,
que pode resultar em autoimunidade.11

Algumas vezes o dano s clulas e aos rgos prprios causado pelos

anticorpos, em outros casos, as clulas T so as culpadas. Por exemplo, uma
forma comum de auto-imunidade a leso tissular atravs de mecanismos
similares s reaes de hipersensibilidade do tipo II. A anemia hemoltica
auto-imune um excelente exemplo deste tipo de doena auto-imune.
Nesta doena, os antgenos nas clulas sanguneas vermelhas, so
reconhecidos atravs dos auto-anticorpos que tm como resultado a
destruio das clulas vermelhas, que por sua vez resulta em anemia. Os
auto-anticorpos tambm so os principais causadores da tireoidite de
Hashimoto, onde os anticorpos reativos contra os antgenos tecidoespecficos, como, por exemplo a tireide peroxidase e a tiroglobulina,
causam destruio tissular severa. Um exemplo de destruio tissular
mediada por clula T a artrite reumatide, onde as clulas T auto-reativas
atacam os tecidos das articulaes, causando uma resposta inflamatria
que resulta em edema e destruio celular. As doenas, tais como diabetes
e esclerose mltipla ocorrem principalmente devidas ao das clulas T
auto-reativas.
2) Lpus Eritematoso Sistmico
PDF +
No lpus eritematoso sistmico (LES), a ativao de complemento, por
complexos imunes que se depositam em mltiplos rgos, est diretamente
ligada fisiopatogenia da doena.
3) Sistema complemento e associao com o LES
Resumo +
Funes: promover a opsonizao de micro organismos (componente
C3b)para fagocitose mediada pelo receptor do complemento presente nos
fagcitos(CR1-3), promover a inflamao (fragmentos C5aC3aC4a) e a lise
de microorganismos (complexo MAC), remoo de clulas em apoptose,
tambm pode funcionar como 2 sinal para ativao de LB na produo de
anticorpos.
Vias ativao das etapas iniciais do complemento:
Clssica: Iniciada pela ligao do componente C1 presente no plasma ao
complexo antgeno-anticorpo, o que leva a produo das convertases C3 e
C5ligadas a superfcies onde o anticorpo est depositado. A C5 convertase
clivaC5 e inicia a fase tardia da ativao do complemento.
Alternativa: Ligao do componente C3b (que foi formado pela
clivagemespontnea de C3 no plasma) em superfcies microbianas, aps
este processo ocorre ligao do fator B e formao da C3 convertase, que
cliva mais C3b e forma C5 convertase, iniciando a fase tardia da ativao do
complemento.

Lectinas: Inicia-se pela ligao de polissacardeos microbianos a lectinas

solveis no plasma (como a MLB), formando um complexo similar a C1 que
leva a formao de C3 e C5 convertase, iniciando a fase tardia da ativao
do complemento.
Etapas tardias da ativao do complemento:
A convertase C5 cliva C5 em C5a e C5b, C5b se liga a convertase, que
clivaC6 e C7 sequencialmente. O complexo C5bC6C7 formado e se
inserediretamente dentro da membrana, seguido pela insero de C8 e C9
que sepolimerizam e forma o complexo MAC de ataque membrana,
criando porosque levam a lise celular

ASSOCIAO:
O desequilbrio que ocorre na regulao da resposta imune resulta na
produo de inmeros anticorpos auto-reativos, que reagem contra os
componentes do ncleo celular (DNA, ribonucleoprotenas, histonas),
gerando complexos imunes (Abbas et.al 2008; Balestieri, 2006).
Acredita-se que os antgenos liberados da morte celular programada
(apoptose), impulsionam a produo de anticorpos auto-reativos, cujo
fator ambiental, exposio luz solar ultravioleta, em pacientes com o
LES, seja o fator crucial para que ocorra a apoptose (Abbas, et. al 2008).
O mecanismo de produo de anticorpo auto-reativos observados em
pacientes com LES, ocorre pelo reconhecimento de fragmentos
apoptticos pela IgM, receptor da clula B (BCR), o BCR ao reconhecer
fragmentos resultante da apoptose internaliza-os para o interior do
linfcito B, o fragmento processado e associado ao MHC II, em seguida o
complexo fragmento apopttico (antgeno) MHC II apresentado
pelo linfcito B ao linfcito T auxiliar, o linfcito T-CD4 reconhece o
antgeno apresentado e comea a produzir citocinas, a produo de
citocinas ativa o linfcito B e, esse modifica-se para plasmcito, o
plasmcito secreta anticorpos auto-reativos especfico para o DNA, onde a
ligao do anticorpo com o antgeno vai originar imunocomplexos fig. 1B
( Carroll, 2004).
Conforme Nairn & Helbert (2004) frisaram, os complexos imunes que no
so removidos rapidamente da circulao, so depositados nos glomrulos
renais, articulaes, na pele e nos vasos sanguneos dos pacientes com LES.
Balestieri (2006) citou que com um determinado tempo a deposio
dos imunocomplexos se tornam maiores, consequentemente o sistema
complemento ativado. A ativao do sistema complemento leva a
produo de anafilotoxinas, aumentando a permeabilidade dos vasos,
alm disso, as anafilotoxinas so quimiotticas para os leuccitos,
induzindo a migrao dos neutrfilos para local onde os complexos imunes

esto depositados, os complexos imunes se ligam aos neutrfilos

estimulando-os a produzirem enzimas que lesionam os tecidos onde est
ocorrendo o processo, seja numa articulao ou nos glomrulos renais, no
entanto, a glomerulonefrite, artrite, e vasculite observada em pacientes
com LES so atribudas deposio dos complexos imunes e as reaes em
resposta a eles fig. 1B (Nairn & Helbert, 2004; Balestieri, 2006;
Gomes,2008).
Um conjunto de protenas do sistema imune natural responsvel
pela eliminao de complexos imunes e de fragmentos resultantes da
morte celular, as protenas envolvidas nestes mecanismos, so
protenas do sistema complemento C1q, C2 e C4, porm, o nvel baixo
e, a ausncia de tais protenas provoca o acmulo de complexos
imunes, que se depositam nos tecidos, quanto aos fragmentos apoptticos,
eles persistem. Contudo, os pacientes que possuem essas particularidades
(nvel baixo e/ou ausncia das protenas C1q, C2 e C4) correm maior
risco de desenvolver LES (Nairn & Helbert, 2004).
Abbas et. al (2008) menciona que a deficincia do sistema complemento
observada em cerca de 10% dos pacientes com LES , o que resulta na no
remoo dos complexos imunes da circulao, em consequncia, h
deposio desses componentes nos vasos sanguneos, desencadeando uma
resposta inflamatria local.
Nairn, R.; Helbert, M.; Imunologia para estudantes de medicina, Gunabara
Koogan, 1 edio, 2004, p.241-242; 253-259
Balestieri, F.M.P.; Imunologia, Manole, 1 edio, Barueri- SP. 2006, p.477495
O lpus eritematoso sistmico (LES) uma doena autoimune onde o
mecanismo de dano tecidual se deve ativao do sistema complemento
(SC) por imunocomplexos formados por anticorpos dirigidos contra autoantgenos nucleares. De modo controverso, o sistema complemento
tambm desempenha papis protetores contra a manifestao do LES.
Os principais auto-antgenos envolvidos na induo de anticorpos lpicos
incluram histona, nucleossomo e DNA. Os anticorpos, geralmente do isotipo
IgG, ativam a via clssica do SC com insero do complexo de ataque
membrana na superfcie celular onde os imunocomplexos se depositaram,
geralmente endotlio dos vasos de pequeno calibre e alta presso.
Entretanto, anticorpos contra C1q, uma protena do SC, tm sido
encontrados em pacientes com LES e deficincia primria de C1q, C2 ou C4,
componentes iniciais da via clssica do SC, tem sido considerada como fator
de predisposio para a LES. Isto aponta para o efeito protetor de LES para
estas protenas que contribuem para remoo dos complexos imunes no
sangue e de clulas apoptticas, o que diminuiria a disponibilidade de autoantgenos. Outro fator protetor parece ser tambm o receptor para o
fragmento C3b, pois sua deficincia tambm se correlaciona ao

aparecimento do LES, provavelmente devido diminuio da depurao dos

complexos imunes. A aplicao destas informaes tem permitido
experimentar tratamento do LES murino usando anticorpos anti-C5,
componente intermedirio do SC envolvido na gerao do MAC, mas que
no interfere na depurao dos imunocomplexos, diminuindo a
glomerulonefrite. Outra terapia experimental tem buscado remover autoanticorpos anti-C1q da corrente sangunea dos pacientes com LES usando
cromatografia em coluna por afinidade com C1.