Professora Dra.

Rosemary Sousa Cunha Lima Departamento de Farmcia Universidade Estadual da Paraba

Generalidades
Os granulados so, geralmente, constitudos por substncias medicamentosas associadas a acar e/ou outros adjuvantes, apresentando-se formados por aglomerados, cujo conjunto tem aspecto homogneo. Podem constituir um medicamento diretamente administrvel por via oral ou destinarem-se a preparao dos comprimidos. Seus gros so formados por aglomerados de um grande nmero de cristais ou de partculas vegetais, sendo diferenciados dos ps porque, nestes ltimos, os gros so formados por cristais macroscpicos ou partculas vegetais.

Vantagens dos granulados em relao aos ps

Mais estticos: no liberam p na armazenagem e administrao; Maior homogeneidade de distribuio dos componentes; Os gros constituintes no aderem entre si; So mais agradveis de ingerir; So mais fceis de se medir a posologia correta; Quando efervescentes apresentam melhor conservao e mais lenta efervescncia; Podem ser revestidos com envolvimentos protetores, como o cido esterico.

Vantagens dos granulados nos comprimidos

Produzir um livre fluxo Densificar os materiais Preparar misturas uniformes que no se separam Melhorar as caractersticas de compresso do frmaco Controlar a taxa de liberao do frmaco Facilitar a dispensao ou volume a ser dispensado Reduzir perda do p Melhorar a aparncia do comprimido

Tipos de Preparao
seco; Por fuso (raramente utilizada); mido a mais utilizada sendo elaborado atravs das fases: Mistura das substncias slidas envolvidas; Umidificao da mistura. Passagem da massa formada por um crivo de malha larga; Secagem Calibrao dos gros passando-os por um tamis de malha mais larga que o anterior

Granulao mido - fases

Mistura dos ps. Utilizar os mesmos cuidados e princpios mencionados na preparao dos ps; Umidificao: os ps so umedecidos com lquidos apropriados, que pode ser o lcool, a gua, o ter ou solues aglutinantes como xaropes e mucilagens de gomas, de teres de celulose, etc. Granulao da massa: A massa obtida granulada atravs da passagem por um crivo de abertura de malha adequada. Para tamises de 25 malhas por cm2 so necessrios cerca de 100mL de lcool de 60 ou 150g de xarope comum para cada quilo de granulado. Secagem: pode ser feita ao ar livre, em estufas (ar circulante de 30-50C), radiao infravermelha. Importncia da temperatura: o ideal que seja em torno de 40C, sendo a quantidade de gua residual de 1-3%. Calibrao do granulado: por simples agitao do crivo, sem compresso.

Equipamentos utilizados para a granulao mido

Misturador em V Misturador Duplo Cone

GRANULAO A MIDO (Leito Fluidizado)

Granulao por fuso

Consiste no aquecimento de substncias medicamentosas que fundem-se superficialmente, graas a gua de cristalizao e ao calor, aglomerando-se sob a forma de pasta, a qual passada por um crivo e submetidas a secagem. A temperatura de aquecimento geralmente de 90-105C. Esse processo s aplicvel a substncias que apresentem as caractersticas requeridas, como a mistura de cido ctrico (cristalizado com uma molcula de gua) com bicarbonato de sdio e sulfato de magnsio. O mtodo pode tornar-se extensvel aos eutticos que apresentem ponto de fuso superior temperatura ambiente. o caso da associao de cido brico como hexametilenotetrazoto (temperatura inferior a 90C).

Tipos de granulados quanto forma

Forma vermicular: so constitudos por bastonetes, mais ou menos dentados, conforme a utilizao de um tamis ou de um disco perfurado. A massa que passou por um tamis tem a superfcie mais porosa. Por isso so mais desagregveis e resistem menos a armazenagem e ao transporte. Forma esfrica: consiste em utilizar cristais de acar de 0,75 a 1,5mm de dimetro, como ncleo sobre os quais se depositam frmacos dissolvidos, emulsionados ou suspensos em xarope comum (10% em relao ao produto final a obter) e num lquido alcolico (a 5% do total), em uma bacia de drageificao. Esta metodologia est em desuso.

Tipos de granulado quanto composio

Sacaretos granulados: so os que contem acar em sua composio; Granulados com chocolate: Cerca de 10% do acar de um sacareto granulado substitudo por chocolate; Granulados efervescentes: a manipulao deve ser feita em meio anidro, para evitar a reao do cido com o carbonato ou bicarbonato, provocando uma reao prematura de liberao do CO2.

Tipos de granulados (Farm.Bras.V)

Granulado efervescente. o granulado contendo, em adio aos ingredientes ativos, substncias cidas e carbonatos ou bicarbonatos, os quais liberam dixido de carbono quando o granulado dissolvido em gua. destinado a ser dissolvido ou disperso em gua antes da administrao. Abreviatura: granu. efer. Granulado para soluo. o granulado destinado a ser dissolvido na gua antes da administrao. A soluo produzida pode ser levemente leitosa devido aos excipientes utilizados na fabricao dos granulados. Abreviatura: granu. sol. Granulado para suspenso. o granulado que em contato com um lquido, rapidamente, produz uma disperso homognea (suspenso). destinado a ser disperso antes da administrao. Abreviatura: granu. susp.
Continua

Tipos de granulados (continuao)

Granulado revestido. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente polimricas, destinadas a proteger o frmaco do ar ou umidade, para frmacos com odor e sabor desagradveis, para melhorar a aparncia dos granulados ou para alguma outra propriedade que no seja a de alterar a velocidade ou extenso da liberao do princpio ativo. Abreviatura: granu. rev. Granulado revestido de liberao prolongada. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente polimricas, destinadas a modificar a velocidade ou extenso da liberao dos princpios ativos. Abreviatura: gran. rev. lib. prol. Granulado revestido de liberao retardada. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente polimricas, destinadas a modificar a velocidade ou extenso da liberao dos princpios ativos, apresentando uma liberao retardada do princpio ativo. Abreviatura: granu. rev. lib. ret.

Ensaios de granulados
Tempo de desagregao: devem desagregar-se rapidamente em gua aquecida a 37C; teste semelhante feito nos comprimidos. A desagregao proporcional a solubilidade na gua, tamanho dos gros e a umidade; Resistncia: se for excessiva, aumenta o perodo de desagregao e se for pequena fragmenta-se facilmente. Os granulados obtidos com solues aglutinantes so mais resistentes do que os obtidos por simples adio de dissolventes como a gua ou o lcool. Umidade: a umidade excessiva pode ser prejudicial estabilidade do frmaco;

Ensaios dos granulados

Porosidade: pode ser til para granulados destinados preparao de comprimidos; Tamanho dos gros: os granulados devem ser livres de p e avaliados por tamisao; Dosagem de substncias ativas: os mtodos utilizados devem ser adequados aos compostos medicamentosos utilizados. A tolerncia habitual est compreendida entre 95 a 105%.

Acondicionamento e conservao
Frascos de vidro; Embalagem de material plstico hermeticamente fechada.

Professora Dra. Rosemary Sousa Cunha Lima Departamento de Farmcia Universidade Estadual da Paraba

Conceito
So preparaes farmacuticas de consistncia slida, forma variada, geralmente cilndrica ou lenticular, obtidas por meio de presso, vrias substncias medicamentosas, secas e podendo ou no encontrar-se envolvidos por revestimentos especiais, sendo denominado comprimidos revestidos.

Conceito (Farm.Bras.V)
Comprimido a forma farmacutica slida contendo uma dose nica de um ou mais princpios ativos, com ou sem excipientes, obtida pela compresso de volumes uniformes de partculas. Pode ser de uma ampla variedade de tamanhos, formatos, apresentar marcaes na superfcie e ser revestido ou no. Abreviatura: comp.

Formas farmacuticas slidas

PS

Excipientes
GRANULADOS

Excipientes
COMPRIMIDOS

Cpsulas

Drgeas

Generalidades
Em 1843, Bronckedon registrou, na Inglaterra, uma patente para a obteno de plulas de grafite por presso entre dois punes que recebeu o nome de Tabloids. Em 1865 foi publicada a primeira monografia oficial sobre comprimidos na Farmacopia Britnica. Em 1877, nos Estados Unidos e Alemanha foram registradas uma nova forma farmacutica denominada pastilhas comprimidas compressed tablets. A partir de 1894 foi iniciada a industrializao (Estados Unidos). A partir da Primeira Guerra mundial (1914-1918) seu uso foi difundido.

Vantagens
Preciso de dosagem; Conservao praticamente ilimitada; Rapidez na preparao; Economia atendendo a facilidade de produo e rendimento; Boa apresentao; Fcil deglutio; Reduzido volume.

Desvantagens
Difcil deglutio do comprimidos em idosos e crianas Irritao local da mucosa gstrica (alguns frmacos) Diminuio da biodisponibilidade

Classificao
Quanto a tecnologia de obteno:
Compresso direta Compresso direta com adio de adjuvantes Compresso com granulao prvia Seca mida

Classificao
Quanto utilizao
Dissoluo na boca

Oral

Administrao sublingual Ingesto e desagregao no estmago ou intestino

Teraputica

Por via hipodrmica: Ao externa local:

Injetvel ou implantao

Desinfeco e/ou aromatizao da pele ou mucosas

Preparaes de solues tampes reagentes Depurao de guas

Qumico

Meios de diagnstico

Tipos de comprimidos
1. Comprimidos mastigveis (ex.: anticidos e vitaminas) 2. Comprimidos sublinguais (absoro rpida) 3. Comprimidos efervescente (reao: cido ctrico + bicarbonato de sdio em meio aquoso) 4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberao prolongada, aparncia) 5. Comprimidos revestidos por compresso (incompatibilidade) 6. Comprimidos revestidos com acar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento) 7. Comprimidos revestidos com polmeros 8. Comprimidos com revestimento entrico (liberao do frmaco no intestino)

Forma do comprimido (matriz e puno)

Ciclo de Preparao dos comprimidos

PESAGEM E TAMIZAO DAS MATRIAS-PRIMAS COMPRESSO VIA MIDA MISTURA DAS MATRIAS-PRIMAS

ADIO DE AGLUTINANTE

MISTURA MIDA

PR-COMPRESSO COMPRESSO DIRETA

COMPRESSO VIA SECA MOAGEM

GRANULAO MIDA

MISTURA DO LUBRIFICANTE COMPRESSO DOS COMPRIMIDOS

CALIBRAO DO GRNULO SECO

SECAGEM

Frmacos diretamente compressveis

No ser higroscpico; Boa qualidade de fluxo; Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elstico) Coeso aps compresso;

Desintegrvel
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potssio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sdio, cido brico, Sulfato de zinco.

Excipientes e suas funes

So elementos chaves para garantir a qualidade e o desempenho das formas farmacuticas. Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade (antioxidantes) Otimizam ou modificam a liberao da droga (desintegrantes, polmeros hidroflicos, agentes umidificantes, polmeros biodegradveis) Exercem funo essencial na tecnologia de produo (diluentes, ligantes e lubrificantes) Aumentam a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes). Ajudam na identificao do produto (corantes)

Critrios avaliados na escolha dos excipientes.

Custo Segurana funcional Disponibilidade Aceitabilidade dos rgos governamentais internacionais. compndios oficiais (identificao e pureza) As monografias devem garantir sua funcionalidade. Recentes avanos: Excipientes de compresso direta como os diluentesligantes (Ludipress) Varias classes de super desintegrantes.

Alguns diluentes utilizados em comprimidos

Diluentes Lactose USP Lactose USP anidra Lactose USP nebulizada Amidos diretamente compressveis Amidos hidrolizados Celulose microcristalina Outros deriv. da celulose Aglutinantes e adesivos Goma arbica Derivados da celulose Gelatina Glucose Fosfato de clcio dib. dihid NF Manitol USP Sorbitol Sacarose em p USP Materiais base de sacarose Sulfato de clcio dihid. NF Dextrose

Amido pr-gelatinizado Alginato de sdio e derivados Sorbitol Goma traganta

Alguns diluentes utilizados em comprimidos

Desintegrantes Amido Derivados do amido Celulose Magmas Derivados da celulose Alginatos PVP modificado

Lubrificantes cido esterico e seus sais Talco

Polietilenoglicois Tensoativos Ceras

Deslizantes e promotores de escoamento Derivados da slica Talco Amido de milho Corantes, aromatizantes e edulcorantes Edulcorantes naturais e artificiais Aromas

Classificao dos excipientes (comprimidos)

Excipientes Tecnolgicos adicionados com a finalidade de conferir frmula caractersticas adequadas a compressibilidade ou a facilitar a cedncia do frmaco. Sua utilizao praticamente obrigatria. Exemplos: diluentes, desagregantes, aglutinantes e lubrificantes. Excipientes Facultativos adicionados conforme natureza do frmaco, como os absorventes, os molhantes, tampes, aromatizantes edulcorantes e corantes.

Diluentes
Tem a finalidade de originarem comprimidos de peso conveniente quando as substncias ativas forem empregadas em pequenas quantidades. Diluentes solveis: lactose, sacarose, cloreto de sdio, manitol etc. Diluentes insolveis: amidos de batata, de araruta, de mandioca, de trigo, de milho, de arroz e de banana; celulose microcristalina, p de cacau, caulino, leite em p; compostos minerais de clcio (carbonato, sulfato, fosfato, citrato), de magnsio(carbonato, xido). Diluentes mistos: So obtidos pela mistura de diluentes solveis com insolveis.

Absorventes
Tem como finalidade: Absorver gua dos extratos; Fixar compostos volteis; Incorporar substncias higroscpicas. Exemplos: amido de trigo, arroz ou mandioca; ps vegetais como alcauz e a altia; lactose, dextrina; xido e carbonato de magnsio; anidrido carbnico entre outros.

Aglutinantes
Permite a compresso de substncias que no apresentem as caractersticas de compressibilidade; Permite empregar com menor fora de compresso na mquina; Deve ser utilizado na menor proporo possvel; Exemplos: sacarose, glicose, lactose, amidos sob a forma de cozimentos, gomas arbica e adraganta; gelatina, polividona ou polivilnilpirrolidona (PVP), pectina, cido algnico e alginatos, derivados de celulose (metilcelulose, etilcelulose, carboximetilceluose sdica), parafina, cido esterico, manteiga de cacau, carbowaxes (polietilenoglicis).

Desagregantes ou desintegrantes
Utilizado para acelerar a dissoluo ou a desagregao dos comprimidos na gua ou nos lquidos do organismo; A desagregao deve ocorrer em um tempo limite previamente estabelecido, de acordo com o princpio ativo em estudo; Fatores que influenciam a velocidade de desagregao: fora de compresso; quantidade e concentrao do aglutinante; quantidade e concentrao do desagregante; solubilidade dos componentes; metodologia de granulao: os granulados mido se desintegram mais lentamente.

Desagregantes (continuao)
Processos de atuao e exemplos:
Inchando em contato com a gua: amidos, p de laminria, pectina, casena, agar-agar, derivados de celulose, etc. Reagindo com a gua ou com o cido clordrico do estmago, promovendo a liberao de gases: carbonatos, bicarbonatos, ps efervescentes, perxidos; Dissolvendo-se na gua e abrindo assim canalculos que facilitam a desagregao dos comprimidos: lactose, glicose, cloreto de sdio etc.

Lubrificantes
So substncias capazes de assegurarem o completo enchimento da matriz e de evitar a aderncia dos ps ao punes da mquina; Agem: Facilitando o deslizamento do granulado do distribuidor para a matriz; Diminuindo a tendncia do produto para aderir aos punes e a matriz, facilitando a ejeo dos comprimidos. Classificam-se em: Deslizantes. Ex: talcos e carbowaxes; Anti-aderentes. Ex. estearatos, gorduras, parafinas etc.

Lubrificantes (continuao)
Em sua maioria, so insolveis em gua e dotados de propriedades hidrfobas, opondo-se a penetrao de gua nos comprimidos; So empregados quase sempre, associaes, utilizando-se lubrificantes dos dois tipos mencionados;

A sua distribuio pode ser executada por dois processos fundamentais: Povilhando-o, manualmente, utilizando um tamis de seda, sobre o granulado seco; Em mquinas misturadoras que revolvem o granulado com o lubrificante, sem que ele fique triturado.

Molhantes
Opem-se a ao provocada pelas propriedades hidrfobas dos lubrificantes, evitando a liberao dos ps, durante a compresso;

A maioria tem propriedades tensoativas, provocando um aumento da velocidade de dasagregao dos comprimidos;
Exemplos: Sulfato de Laurilo e de sdio; Sais de trietanolamina;

Polisorbato 80 (Tween 80)

Tampes
Utilizados para manter o pH da frmula estvel: fosfatos alcalinos, carbonato de clcio, glicinato de alumnio, trissilicato de magnsio, glicocola, etc.

Corantes
Tem a finalidade de tornar os comprimidos mais atrativos e de identific-los; A colorao azul e vermelho so utilizados mais para comprimidos txicos ou de uso externo. Exemplos de corantes aceitos mundialmente: eritrosina, carmim, xido de ferro, tartrazina, betacaroteno, indigotina, caramelo, dixido de titnio.

Edulcorantes
Utilizados para corrigir o gosto de uma dada preparao. Sua utilizao tem sido considerada no recomendvel por favorecer a utilizao excessiva. Ex: sacarina, ciclamato de sdio e de clcio, aspartame, etc.

Aromatizantes
Tem ao complementar a dos edulcorantes, constituindo-se de essncias, como as de laranja, limo, cereja, hortel, hortel-pimenta etc.

Compresso
a fase de preparao dos comprimidos em que o produto convenientemente preparado submetido a uma presso entre dois punes no interior duma cmara de compresso ou matriz, cujo fundo constitudo por um puno inferior.

Compresso
Compresso Direta

Compresso por Via Seca

Compresso

Compresso por Via mida

Compactao =

compresso + consolidao

Reduo da quantidade de ar - influenciada por diversos fatores, a saber: Cristalinidade - os ps cristalizados no sistema cbico, so mais provveis de se deixar comprimir diretamente; Granulometria - gros de tamanho homogneo e com dimetro compreendidos entre 250 a 2000m, especialmente as superiores a 420m resultam em produtos mais coesos; Plasticidade ou elasticidade das partculas deformam-se, facilitando a compresso; Porosidade quanto mais poroso, mais difcil de compactar; Fora de compresso na maioria dos casos, quanto maior a fora, mais fcil a compresso.

Efeito das foras eltricas na compresso - consolidao

Foras de Van der Waals

Numa compresso seco, as foras de atrao molecular so responsveis pela adeso das partculas entre si. Segundo Marshall, aps a compresso a atrao entre as molculas aumenta porque as partculas se aproximam. A formao de um comprimido deve-se a diminuio da energia livre de superfcie do p ou granulado, correspondendo a reduo do grau de heterogeneidade do sistema bifsico que passa a apresentar algumas caractersticas de corpos slidos.

Pontes de Hidrognio

Comportamento do Material

Mquinas de Excntrico constituio:

Pares de punes, um inferior e um superior; Cmara de compresso ou matriz; Distribuidor

Mquinas de excntrico Etapas de trabalho:

1 Tempo: os dois punes encontram-se afastados ao mximo, o distribuidor desliza entre os punes, enchendo a matriz; 2 Tempo: O distribuidor retira-se, enquanto o puno superior desce e o inferior se conserva imvel, acontecendo a compresso; 3 Tempo: O puno superior sobe e o puno inferior eleva o comprimido at o nvel da mesa da mquina; 4 Tempo: O comprimido empurrado para o sistema de evacuao, pela borda da pea mvel, ao mesmo tempo em que o puno inferior volta a posio mais baixa e o granulado enche a matriz novamente, recomeando o ciclo.

Mquinas de excntrico
Presso necessria: 1500 a 2000 kg por cm2, podendo chegar a 40-50 toneladas; Nmero de punes variado, podendo chegar a 5 pares ou mais; Cadncia: 60 a 90 compresses/minuto; Rendimento: 5.000comprimidos/hora por par de punes.

Mquina Excntrica Masqu

Mquinas rotativas
Os punes inferiores e superiores, bem como as matrizes, so montadas face a face sobre a mesma coroa circular, animada de movimento contnuo, sempre no mesmo sentido. Durante uma volta, efetuam-se os seguintes movimentos: A compresso se d de forma gradual, exercida nas duas faces e no de uma fora brusca aplicada unicamente de cima para baixo, como nas mquinas de excntrico. Os comprimidos formados tem estrutura mais homognea e tm menos ar retido entre os poros. Enquanto que de um lado da coroa est havendo a compresso, do outro est havendo o enchimento.

Mquinas Rotativas
Habitualmente tem 16 matrizes e 32 punes e um distribuidor; Cada matriz pode ter capacidade de receber mais de um par de punes; Pode ter 2 a 3 distribuidores e 40jogos de punes e matrizes. A coroa circular pode dar entre 10-20 voltas por minuto. O rendimento pode atingir entre 100.000-250.000 comprimidos por hora; Existem mquinas rotativas duplas, em que a compresso pode ocorrer em dois pontos.

Ensaios Fsicos dos comprimidos

Superfcie: deve-se apresentar lisa; Cor: Devem-se manter uniforme quanto a cor em uma unidades de um mesmo lote e em lotes diferentes; Medida: avaliar altura (espessura no centro e nos bordos) e dimetro; Uniformidade da massa: Pesar pelo menos 20 unidades e verificar a tolerncia de variao de peso permitida; Ensaio de desagregao; Ensaio de dissoluo; Resistncia; Teor de substncias ativas

Exigncias da globalizao na indstria farmacutica

Harmonizao das farmacopias para os padres dos excipientes. Boas Praticas de Produo (GMP) para os excipientes. Guia (guidelines) de avaliao da segurana de novos excipientes para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises. Criao (1991) do IPEC Conselho Internacional de Excipientes Farmacuticos formado por produtores, usurios e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japo). TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacuticos. Estados Unidos (IPEC-Americas) Europa (IPEC-Europe) Japo (JPEC)