Artigo

EMBALAGEM FARMACUTICA TIPO BLISTER: ESCOLHA DE UM FILME ADEQUADO PARA FRMACOS SENSVEIS UMIDADE
Resumo
A facilidade de manuseio e identificao de violao torna crescente o emprego da embalagem em blister para formas farmacuticas slidas em todo o mundo. O filme moldvel de PVC um material transparente, de excelente termomoldabilidade e baixo custo, oferecendo uma estabilidade adequada para um grande nmero de produtos farmacuticos. Contudo, os filmes de cloreto de polivinila oferecem mnima propriedade barreira umidade, alm de riscos ambientais. No caso de produtos em que a umidade um aspecto importante, o uso de materiais com maior funo barreira como laminados combinados PVC/PVDC, PVC/COC/PVC, Aclar e outras, ou ainda laminados alumino/alumnio onde a proteo mxima alcanada, se faz necessrio. Palavras-chave: filme termoformado, blister, umidade
Letcia Norma Carpentieri Rodrigues1* e Humberto Gomes Ferraz2 Setor de Cincias da Sade, Departamento de Farmcia, Universidade Federal do Paran
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Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo.

Summary
When considering the growing factors of easy usage and violation identification, it has been observed that the importance of blister packaging for solid pharmaceutical dosage forms is increasing worldwide. Moldable PVC film is a transparent material, presenting excellent thermal moldability and low cost, thus offering adequate stability for a large number of pharmaceutical products, however these same films also possess minimal moisture barrier properties, apart from enviromental risks. In the case of products where moisture is a great concern, the use of material with a greater barrier function such as combined laminates like PVC/PVDC, PVC/COC/PVC, Aclar and others, including aluminum laminates where maximum protection is achieved, becomes necessary. Keywords: thermoformed film, blister, moisture

*Autora para correspondncia: Av. Prefeito Lothario Meissner, 632 CEP: 80060-190. Curitiba. PR Fone: (41) 3360-4070 E-mail: [email protected]

Introduo
Uma dcada atrs, a embalagem dos produtos era geralmente considerada como a ltima prioridade para muitas empresas farmacuticas, entretanto, o papel da embalagem na vida de uma preparao farmacutica sofreu mudana. O elemento marketing, atravs do qual os fornecedores podem diferenciar seus produtos daqueles comercializados por seus competidores, alia-se ao novo conceito para a embalagem farmacutica, representado pela trade: segurana, convenincia e conformidade (1, 2). As embalagens classificadas com base nos critrios de segurana aos usurios envolvem dispositivos que impedem o furto do contedo - pilfer proof -, impedem o uso
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indevido por crianas - child proof -, resistem violao do contedo - tamper proof -, ou identificam a probabilidade de terem sido violadas - tamper evident. A dose individualizada e rotulagem especial, que possa auxiliar o paciente no uso adequado da medicao, so caractersticas de conformidade; pequenas embalagens conferem convenincia favorecendo a adeso ao tratamento (3,4). Um medicamento uma associao de um ou mais frmacos, com um ou mais excipientes e/ou veculos, os quais apresentam energia interna e esto sujeitos a reagir entre si, mediados ou no por fatores intrnsecos, relativos formulao (hidrlise, oxidao, fotlise, pH, tamanho da
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partcula e incompatibilidade) e extrnsecos, relativos a fatores ambientais (temperatura, umidade, gases atmosfricos e radiaes) (5,6,7). A estabilidade de um produto pode ser definida como sendo o perodo durante o qual uma preparao farmacutica mantm certas caractersticas inalteradas como identidade, potncia, pureza, inocuidade e manuteno das caractersticas organolpticas (8). O sucesso de uma formulao depende do cuidado da seleo dos excipientes usados para facilitar a administrao, promover consistente liberao e biodisponibilidade da droga e proteo da sua degradao (9). Dentro deste contexto, o uso de embalagens que ofeream aos pacientes doses individualizadas, permitindo que eles se assegurem de que tenham tomado o medicamento prescrito, bem como os medicamentos administrados permaneam na embalagem original e completamente protegidos contra reaes externas adversas; a facilidade de manuseio e identificao de violao torna crescente o emprego da embalagem em blister para formas slidas em todo o mundo. Oitenta e cinco por cento das formas slidas na Europa so acondicionadas em blister. O Healthcarre Compliance Packaging Council (HCPC, Washington, DC) alerta sobre o papel da embalagem em blister na obedincia ao tratamento. A New Jersey Society of Hospital Pharmacists citou relatrios mostrando que acontece um nmero menor de erros de medicao com sistemas de dose unitria em blister (1). Quatro aspectos podem definir as vantagens do emprego da embalagem em blister: Integridade do produto os medicamentos nela contidos esto hermeticamente selados em sua prpria bolha sendo protegidos contra reaes adversas, o que garante a integridade do produto desde o produtor at a distribuio ao consumidor final; Evidncia de violao as formas farmacuticas so seladas individualmente de forma que qualquer forma de violao em um blister torna-se imediatamente visvel; Possibilidade de mau uso acidental a embalagem em blister tambm pode ser resistente crianas: o emprego de cloreto de polivinila (PVC) com especificao 15 Mil (milsimo por polegada) oferece uma segurana extra, pois pouco provvel que uma criana possa perfur-la com uma mordida; revestimentos amargos esto sendo experimentados para evitar que as crianas coloquem as embalagens na boca; Obedincia ao tratamento pelos pacientes o pequeno tamanho da embalagem em blister facilita o transporte contribuindo para a adeso ao tratamento.
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A Estrutura
H dois tipos bsicos de embalagem em blister para produtos farmacuticos. Em uma das variedades a cavidade construda em plstico termomoldvel e o verso formado por um plstico ou uma combinao de plstico, papel e/ou alumnio; a outra variedade de embalagem em blister contm alumnio em ambos os lados e sua cavidade formada por alongamento a frio (1). Embalagem em blister termoformados Os quatro principais componentes da embalagem em blister termoformado so: o filme termomoldvel que representa 80% a 85% do blister -, o material do verso que representa 15% a 20% do peso total embalagem, o revestimento para selagem a quente e a tinta para impresso (Figura 1). O filme termomoldvel corresponde ao componente da embalagem que recebe o produto em cavidades projetadas em baixo relevo. A embalagem em blister termomoldvel formada por amolecimento a quente de uma folha de resina termoplstica e suco a vcuo da folha plstica amolecida para um molde, e finalizando, selada com um material suporte termosensvel. Um fato importante para o sucesso da embalagem a escolha do filme plstico correto para os blisters em termos de tipo de material, grau e espessura. O material mais freqentemente usado para blisters termoformados o cloreto de polivinila (PVC), podendo vir algumas vezes revestido com componentes adicionais que acentuem a barreira ao oxignio e ao vapor de gua: cloreto de polivinilideno PVDC (PVDC/PVC); clorotrifluoretileno - CTFE (CTFE/PVC Aclar); copolmero de olefinas cclicas (COCs) (PVC/COC/PVC); poliamida orientada (OPA/alumnio/PVC ou nilon/alumnio/PVC, entre outras. Cloreto de polivinila PVC O filme moldvel de PVC conhecido como PVC rgido porque praticamente isento de agentes amolecedores. um material bastante transparente, exibe excelente temomoldabilidade, elevada resistncia fsica, alta resistncia dobra, boa resistncia qumica, baixa permeabilidade a leos, gorduras e substncias aromticas, baixo ndice de permeabilidade ao vapor de gua IPVA - e baixo custo. Estas propriedades fazem do PVC rgido o material mais escolhido para embalagens em blister. A espessura do filme rgido de PVC usado pelas indstrias farmacuticas varia de 7 a 10 mil. O grau de proteo contra a permeabilidade ao vapor de gua oferecido pela embalagem depende
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da variao e espessura da parede da cavidade do PVC, da integridade da selagem e da formulao do produto (13). O uso do PVC tem atrado muitas crticas devido liberao de toxinas durante sua combusto (emisso de hidrocloretos e dioxinas altamente txicas), fato que tem levado sua substituio pelo PP polipropileno - para embalagens em blister na Europa. Polietileno tereftalato (PET) e poliestireno (PS) podem substituir o PVC, entretanto a alta permeabilidade ao vapor de gua comparada ao PVC restringe o uso (10,1). O captulo <671>, Permeabilidade de Recipientes: Recipientes de Dose Unitria para Cpsulas e Comprimidos apresentam testes funcionais que determinam proteo contra a umidade (11). A transmisso dos gases, vapores, ou lquidos atravs de materiais de embalagem pode ter um efeito adverso sobre o prazo de validade do frmaco. A permeabilidade do vapor de gua ou do oxignio atravs do material de embalagem unitria para os frmacos pode constituir um problema se a forma farmacutica for sensvel hidrlise ou oxidao. A temperatura e a umidade so fatores importantes que influenciam a permeabilidade da embalagem ao oxignio e a gua. Um aumento da temperatura, por exemplo, traduz-se em um aumento da permeabilidade dos gases. Dependendo do gs e do material de embalagem usado, podem-se verificar diferenas importantes na permeabilidade. Uma vez que as molculas no atravessam as zonas cristalinas, um aumento da cristalinidade do material deve diminuir a permeabilidade, encontrando-se assim valores diferentes a diferentes temperaturas (12). Polipropileno (PP) Existe uma tendncia crescente para o uso do polipropileno (PP) como material de suporte para blisters dado a sua fcil reciclagem, no liberao de toxinas durante incinerao e suas boas propriedades barreira umidade, comparvel estrutura PVDC/PVC. A espessura dos filmes de PP usados em processos de termomoldagem varia de 10 a 12 mil. Entretanto, o uso do PP tem suas resistncias: a temperatura de termomoldagem e subseqente processo de resfriamento do PP devem ser controlados com preciso; maior rigidez que o PVC; instabilidade trmica e suscetibilidade de contrao aps processo; alm de difcil manuseio em emblistadoras padro (1).

Figura 1. Componentes bsicos da embalagem em blister

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Polietileno tereftalato (PET) O PET outro material que pode substituir o PVC, entretanto, a elevada permeabilidade ao vapor de gua comparada quela do PVC, evitar seu uso universal. O PET revestido com PVDC pode oferecer a mesma barreira ao vapor de gua que o PVC. Poliestireno (PS) Homopolmero CTFE (Aclar, Morristown NJ) Compatvel com a termomoldagem, o poliestireno apresenta alta permeabilidade ao vapor de gua, o que o torna inadequado para uso em blisters com propsito farmacutico. Cloreto de polivinilideno (PVDC) revestido com PVC O PVDC desempenha papel crtico nas embalagens em blister como laminao ou revestimento sobre o PVC, reduzindo 5 a 10 vezes a permeabilidade do PVC ao oxignio e umidade. Os filmes de PVC revestidos tm uma espessura de 8 a 10 mil; a espessura do revestimento de PVDC de 1 a 2 mil. O revestimento aplicado em um dos lados e geralmente fica em contato com o produto e o material de verso (1). O homopolmero CTFE de 3 mil (AclarUltRx 3000) facilmente termomoldado e oferece a mais alta barreira umidade dentre os filmes transparentes. Vrios produtos Aclair permitem o uso abrangente das embalagens em blister moldadas em embalagens, transparentes ou escurecidas, exibindo propriedades de barreira prximas quelas quase perfeitas - oferecidas pelo alumnio (13,1). Copolmeros de Olefinas Clcicas (COCs) (Penthapharm COC, Klckner Pentaplast) Parte da famlia das olefinas que incluem o polietileno (PE) e polipropileno (PP), os COCs oferecem excelente transparncia, alta rigidez, boa termofomabilidade, compatibilidade com ferramentas padro de termoformao PVC/Clorotrifluoretileno (CTFE) Os filmes feitos com PVC e CTFE tm baixa permeabilidade ao vapor de gua. Quando comparados permeabilidade ao vapor de gua do PVC 10 mil, a permeabilidade da estrutura PVC 8 mil/CTFE 0,76 mil menor por um fator de 15. Entretanto, os cuidados ambientais ligados ao PVC tambm se aplicam a filmes PVC/CTFE.

Tabela 1. Propriedades barreira dos laminados (13,14)

Material 0,002 PVDC/0,006 PVC 0,0015 Aclar/0,002 PE/0,0075 PVC 0,0015 Aclar/0,0075 PVC 0,002 PE/0,0075 PVC 0,0075 PVC 0,002 PE/0,005 PVC 0,005 PVC 0,001 nilon PP/COC/PP
*IPVA - cm3/24 horas/25 cm2 a 25C, 50% UR. **g/24 horas/25 cm2 a 35C, 90% UR.

Transmisso de oxignio* 0,6 1,0 1,1 1,3 1,9 2,6 2,7 25,0 -

ndice de Permeabilidade ao vapor de gua** 0,092 0,034 0,035 0,170 0,330 0,200 0,520 19.000 0,071

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e, revestimentos e coberturas tradicionais. Os COCs incluem ainda elevada barreira ao vapor de gua (cerca de 10 vezes a do PVC e mais que o dobro do PVDC revestido de PVC), excelente biocompabtilidade, alta transmisso de luz (mesmo na faixa prxima ao UV), boa resistncia qumica, entretanto so incompatveis com hidrocarbonetos alifticos ou aromticos e certas gorduras e leos. A baixa densidade (1,02 g/cm3 versus 1,4 g/cm3 do PVC) significa maior rendimento por metro e menor custo potencial. Laminados PVC-COC-PVC so disponveis, bem como COC revestido com PVDC para aplicaes que necessitam de alta barreira ao oxignio e vapor de gua. Estruturas de olefinas como PP-COC-PP despertam interesse para empresas que procuram eliminar materiais com base em halognios, como o PVC e PVDC prejudiciais ao meio ambiente (14). A Tabela 1 apresenta alguns materiais comuns no fabrico de blisters termoformados e compara a sua proteo. Um tipo menos comum de blister composto por laminados de alumnio, usados para os produtos que so particularmente sensveis umidade e/ou luz. Embalagem em blister formados a frio Poliamida orientada (OPA)/Alumnio/PVC ou nilon/alumnio/PVC Com uma estrutura laminada formada por OPA -1 mil, alumnio-1,8 mil e PVC-2,4 mil possvel eliminar quase completamente a permeabilidade ao vapor de gua. A grande proporo de alumnio nesta estrutura reciclagem desse material tem se tornado vivel. Grandes esforos tm sido feitos para substituir o PVC por PP nessas estruturas visando atender os padres ambientais, alm de que seu custo por metro quadrado pode suportar qualquer comparao crtica com o laminado PVC/PVDC. Como as estruturas contendo alumnio, o laminado OPA/alumnio/ PVC moldado a frio, o que implica num consumo maior de material que a termomoldagem para acondicionar a mesma quantidade de produto. Alumnio/Alumnio (Alu/Alu, cold form foil, CFC) Laminados alumnio/alumnio so altamente empregados para produtos particularmente sensveis umidade, oxignio e/ou luz, j que esta configurao o nico material que oferece 100% de barreira umidade, oxignio e luz. Neste sistema tem-se uma laminao de filme plstico (PVC ou PE), adesivo, alumnio, adesivo e um filme plstico externo (PVC ou PET), que apia uma fina
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camada de alumnio. Ao contrrio dos blisters contendo material plstico, estes no so moldados a quente, mas transformados no formato desejado por presso a frio. O processo significativamente mais caro que a termomoldagem, alm de que as cavidades devem ser maiores comparadas ao sistema de termomoldagem, aumentando assim a rea total da embalagem e conseqentemente o custo (1).

Consideraes Finais
A escolha de uma embalagem adequada para os frmacos no constitui tarefa fcil, pois esta pode ter conseqncias importantes. Um sistema de embalagem tem que proteger o frmaco sem alterar de qualquer forma a composio do produto at que a ltima dose seja administrada. Assim, a seleo do sistema de embalagem para uso farmacutico comea com a determinao das caractersticas fsicas e qumicas do produto das suas necessidades de proteo e dos requisitos de marketing. Nenhum sistema fechado completamente inerte e garante o prazo de validade da maioria dos medicamentos. Historicamente, os fabricantes farmacuticos utilizam um filme rgido de PVC 10 mil com uma estrutura laminada para formar blisters. Estas embalagens oferecem uma estabilidade adequada para um grande nmero de produtos farmacuticos armazenados em condies controladas de temperatura ambiente. Entretanto, no caso de produtos em que a umidade um aspecto importante, estas embalagens podem no oferecer a proteo necessria. Nestes casos fundamental o uso de materiais com maior funo barreira como laminados combinados PVC/PVDC, PVC/COC/PVC, Aclar/estrutura laminada e outras ou ainda laminados alumino/alumnio onde a proteo mxima alcanada (13). Lusina et al. (2005) estudaram a estabilidade de comprimidos contendo losartan/hidroclorotiazida para estabelecer uma vida para o produto e recomendaes de estocagem. Os estudos de estabilidade acelerada (502C/ 805%UR, 4 semanas) sugerem que o produto requeira embalagem com elevada proteo contra a umidade. Dois sistemas de embalagem tipo blister foram escolhidos: PVC/ PE/PVDC//Al e OPA/Al/PVC//Al. As condies de estocagem recomendadas para zonas climticas I e II (ICH Q1A (R2), 2003): 252C/605%UR para estudos de estabilidade de longa durao (12 meses) e 402C/755%UR para estudos de estabilidade acelerada (6 meses) foram empregados. Os resultados obtidos mostraram que a proteo contra a umidade oferecida pela embalagem tipo blister PVC/PE/PVDC//Al insuficiente e que comprimidos de losartan/hidroclorotiazida acondicionados em embalagens
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tipo blister OPA/Al/PVC//Al so fisicamente, quimicamente e microbiologicamente estveis. Allinson et al. (2001) investigaram o efeito da embalagem sobre a estabilidade (perda de menos de 10% da potncia do composto) de um composto sensvel umidade (PGE-7762928, Procter & Gamble Pharmaceuticals) na forma comprimidos, atravs de estudos de estabilidade acelerada e estabilidade de longa durao segundo normas ICH (ICH Q1A (R2), 2003). Comprimidos no acondicionados em embalagem foram submetidos s mesmas condies. Os materiais de embalagem em blister utilizados foram: cloreto de polivinila (PVC) 10 mil, Aclar 12 mil, copolmero de olefina cclica 13 mil, filmes laminados alumnio-alumnio (Alu-Alu) 6 mil e frascos de polietileno de alta densidade. O contedo de umidade para os comprimidos no acondicionados a 25C/60% UR, 30C/60% UR e 40C/75% UR foram 2.3, 2.4 e 2.9%, respectivamente. O contedo de umidade para os comprimidos acondicionados em embalagem tipo blister PVC, COC, Aclar e Alu-Alu foram 0.259, 0.040, 0.008 e 0.001 mg/blister/dia, respectivamente. Aps 6 meses a 402C/755%UR, a porcentagem de substncia ativa encontrada foi 84% para comprimidos em embalagem tipo blister PVC, 91% para embalagem tipo blister COC, 97% para embalagem tipo blister Aclar, 100% para embalagem tipo blister Alu-Alu e 99% para comprimidos acondicionados em frascos de polietileno de lata densidade com selo em alumnio. Os resultados permitiram concluir que as embalagens tipo blister Alu-Alu e Aclar, e frascos de polietieleno de alta densidade ofereceram estabilidade aceitvel para os comprimidos de PGE-7762928, sendo a ordem de estabilidade oferecida pelas embalagens tipo blister estudadas foi: AluAlu, Aclar, copolmeros de olefinas cclicas e cloreto de polivinila. O emprego de embalagens em blister laminado alumnio-alumnio (Alu-Alu) reservado para situaes em que se faz necessria elevada proteo barreira umidade, gases e luz, devido ao elevado custo do filme, equipamento e dificuldades do processo. Qualquer que seja a sensibilidade do produto responsabilidade do fabricante proteg-lo (17). Todo e qualquer trabalho de desenvolvimento realizado em uma empresa, e os respectivos custos, estaro perdidos se o produto no estiver no mercado adequadamente protegido por uma embalagem que chegue ntegra ao consumido (13).

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