Genética Médica para Médicos e Estudantes de Medicina: Oncologia

CAPÍTULO 1 MECANISMOS DA HERANÇA GENÉTICA HUMANA

COMPOSIÇÃO QUÍMICA E ESTRUTURA DO DNA

A molécula de DNA é um polímero formado por quatro bases nitrogenadas - adenina, guanina, citosina e timina -, fosfato e a desoxirribose em estruturas designadas nucleotídeos. Esses nucleotídeos são idênticos entre si com relação ao açúcar e ao fosfato, diferindo apenas na base nitrogenada (Figura 1.1).

Figura 1.1. Estrutura química de um nucleotídeo. A pentose do DNA é a desoxirribose. A base nitrogenada, no DNA, pode ser: adenina, guanina, citosina e timina. A base nitrogenada e a desoxirribose se ligam através de uma ligação glicosídica e formam uma estrutura chamada nucleosídeo. Entre a desoxirribose e o grupo fosfato há uma ligação éster. O grupo fosfato, a desoxirribose e a base nitrogenada formam o nucleotídeo que é a unidade básica do DNA.

As bases adenina e guanina são chamadas de purinas e apresentam dois anéis aromáticos (Figura 1.2 A e B); as bases citosina e timina são chamadas pirimidinas e são compostas por um único anel aromático (Figura 1.2 C e D). O emparelhamento entre essas bases deriva de pontes de hidrogênio formadas entre as bases que compõem as cadeias opostas.

Figura 1.2. Bases nitrogenadas que compõem a molécula de DNA. A - Adenina; B- Guanina; C- Citosina; D- Timina. Adenina e Guanina são chamadas de bases purínicas devido à presença dos dois anéis aromáticos e por serem derivadas da purina. Citosina e Timina são chamadas de pirimidínicas devido à presença de um único anel aromático e serem derivadas da pirimidina.

Adenina e timina se emparelham com a formação de duas pontes de hidrogênio, enquanto a citosina e a guanina se emparelham por meio da formação de três pontes de hidrogênio (Figura 1.3). As pontes de hidrogênio formadas são forças não-covalentes que atuam em conjunto para manter o emparelhamento das bases e a estabilidade das duas hélices.

Figura 1.3. Emparelhamento das bases nitrogenadas e formação de pontes de hidrogênio que estabilizam a ligação dos nucleotídeos na dupla-hélice.

Os pares A:T e C:G, assim como T:A e G:C, apresentam a mesma geometria, e isso ocorre graças à simetria aproximadamente bilateral que relaciona as quatro bases e os respectivos açúcares. Desse modo, os quatro pares de bases se encaixam bem no mesmo espaço entre dois açúcares de cadeias complementares sem causar distorções na dupla hélice de DNA. No entanto, a inserção de pares errôneos (Ex: G:T e A:C) no espaço entre dois açúcares, causa significativa distorção no esqueleto de açúcar e fosfato.

Watson e Crick propuseram um modelo tridimensional de dupla-hélice, formado por duas cadeias laterais de polinucleotídeos unidas entre si por pontes de hidrogênio entre as bases nitrogenadas. As duas cadeias são torcidas entre si; os fosfatos e os açúcares se encontram na face externa do DNA, enquanto as bases nitrogenadas - hidrofóbicas - se encontram no interior da dupla-hélice, interagindo com bases da outra fita por meio das pontes de hidrogênio (Figura 1.4).

Figura 1.4. Modelo tridimensional da dupla-hélice do DNA, proposto por Watson e Crick. Ligações fosfodiéster unem os diferentes nucleotídeos da mesma cadeia e pontes de hidrogênio entre as purinas e pirimidinas estabilizam a dupla-hélice.

Os nucleotídeos se polimerizam por ligações 5’-3’ fosfodiéster formadas entre unidades adjacentes de desoxirribose, fazendo com que nas fitas complementares exista uma extremidade chamada de 5’ e outra extremidade chamada de 3’. Como as fitas são antiparalelas, a extremidade 5’ está sempre face a uma extremidade 3’.

GENES E EXPRESSÃO GÊNICA

A função do DNA é codificar as informações necessárias à manutenção da célula e da integridade do organismo. Essa informação tem de ser convertida na molécula de RNA, e esta, por sua vez, exercerá as diferentes funções, diretamente como RNA ou codificando as proteínas celulares.

O DNA apresenta várias sequências específicas que apresentam significado transcricional e que são delimitadas por uma sequência de DNA chamada de promotor, onde se inicia a transcrição, e uma sequência chamada terminador, na qual se encerra a transcrição. Do promotor ao terminador, uma única fita de RNA é formada e essa fita sofrerá processamentos para modificação do tamanho e sequência, dependendo da sua função.

O processo de expressão gênica se inicia com a transcrição dos genes e culmina com o processo de tradução, onde as proteínas são codificadas e depois passam por um processo de controle de qualidade e posterior endereçamento. Como o DNA está no núcleo da célula e as proteínas são codificadas no citoplasma, os processos de transcrição e tradução acontecem de forma separada.

Para o processo de transcrição, diferentes RNA polimerases são utilizadas para transcrever diferentes classes de genes. Sabe-se de, pelo menos, três RNA polimerases nucleares, denominadas I, II e III, além das RNA polimerases presentes nas mitocôndrias. A RNA polimerase I (RNA pol I) se encontra no nucléolo e transcreve os genes dos RNA ribossômicos (rRNA) 28S e 18S. A RNA polimerase II (RNA pol II) responde pela maior diversidade de transcritos, transcrevendo os RNA mensageiros (mRNA) e diversos RNA não codificantes (ncRNA). E, enfim, a RNA polimerase III (RNA pol III) é responsável pela síntese dos pequenos RNA não codificantes,