Wikipedia

Walinomycyna

związek chemiczny

Walinomycyna – organiczny związek chemiczny pochodzenia naturalnego, cykliczny oligopeptyd z grupy depsypeptydów, antybiotyk z grupy streptogramin B. Jest jonoforem o wysokiej selektywności wiązania kationu potasu K+, który może być transportowany w postaci kompleksu przez błony komórkowe[1]. Proces ten obniża naturalny potencjał elektrochemiczny komórki. Ze względu na bardzo wysoką toksyczność związek ten nie jest stosowany w leczeniu ludzi ani zwierząt. Walinomycyna powstaje naturalnie w procesach metabolicznych bakterii Streptomyces fulvissimus[2], a także innych promieniowców z rodzaju Streptomyces (patogennych dla człowieka), np. S. tsusimaensis. Dowiedziono również, że walinomycyna produkowana jest przez paciorkowca kałowego – bakterie z rodzaju Enterococcus[3]. Biosynteza walinomycyny przez te mikroorganizmy została dokładnie przebadana i wyjaśniona[4][5]. Badania nad tym związkiem przyczyniły się do poznania mechanizmu działania jonoforów[6].

Walinomycyna
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C54H90N6O18

Masa molowa

1111,32 g/mol

Wygląd

beżowy krystaliczny proszek

Identyfikacja
Numer CAS

2001-95-8

PubChem

5649

DrugBank

DB14057

Podobne związki
Podobne związki

enniatyny

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Multimedia w Wikimedia Commons

Historia

edytuj

Walinomycyna jest jednym z najdokładniej przebadanych antybiotyków jonoforowych. Wyizolowana została po raz pierwszy w 1955 roku ze szczepu Streptomyces fulvissimus[2]. Berton Pressman zaobserwował udział walinomycyny w transporcie jonów przez błony biologiczne[7]. W 1964 roku Pressman wraz z Cyrilem Moore'em wykazali, że działanie walinomycyny jest silnie związane z obecnością kationów potasu[8]. Wykazali oni, że walinomycyna rozprzęga procesy fosforylacji oksydacyjnej w obecności kationów potasu i rubidu, lecz nie w obecności kationów sodu[9][10][11]. Pressman wysnuł hipotezę, że walinomycyna wpływa na działanie pompy sodowo-potasowej – jedynego znanego w tamtych czasach sposobu transportu jonów przez błony[12]. Trzy lata później, w 1967 roku Pressman wykazał, że walinomycyna tworzy związki kompleksowe z kationami potasu i może transportować te jony przez błony komórkowe samodzielnie. To przełomowe odkrycie uznawane jest za początek chemii jonoforów[6].

Struktura cząsteczki

edytuj
 
Cząsteczka walinomycyny schematycznie:
HyValer – reszta kwasu 2-hydroksyizowalerianowego
Lac – reszta kwasu mlekowego
Val – reszta waliny

Walinomycyna należy do grupy cyklodepsypeptydów, czyli związków makrocyklicznych zawierających zarówno wiązania peptydowe, jak i estrowymi. Cząsteczka walinomycyny składa się z trzech powtarzających się fragmentów zbudowanych z reszt kwasu L-mlekowego, L-waliny, kwasu D-2-hydroksyizowalerianowego i D-waliny połączonych w pierścień[1]. Łącznie w cząsteczce walinomycyny znajduje się 12 grup karbonylowych (6 amidowych i 6 estrowych).

Makrocykliczny pierścień tego depsypeptydu składa się z 36 atomów, a jego średnica w układzie płaskim jest o wiele za duża, aby kompleksować we wnętrzu kation potasu. Cząsteczka walinomycyny nie jest sztywna, lecz może ulegać znacznym zmianom konformacyjnym. Analiza rentgenowska wykazała, że walinomycyna może krystalizować w różnych układach krystalograficznych (trójskośnym, jednoskośnym i rombowym) i może różnić się układem wiązań wodorowych w zależności od użytego do krystalizacji rozpuszczalnika. Ponadto w hydrofilowej wnęce walinomycyny mogą być związane wodorowo cząsteczki wody[13][14][15].

Kompleksy

edytuj

Kompleks z kationem potasu

edytuj
 
Schemat cząsteczki kompleksu walinomycyna–K+

Badania rentgenostrukturalne kompleksu walinomycyny z kationem potasu pokazały, że struktura ligandu w kompleksie zmienia się znacząco w porównaniu do struktury samego ligandu[16][17]. Proces kompleksowania kationu potasu wymusza zasadnicze zmiany konformacyjne oraz zmiany w układzie wiązań wodorowych. Walinomycyna przyjmuje tzw. „konformację piłki tenisowej” owijając się wokół kationu. Kation potasu koordynowany jest w tym kompleksie przez sześć atomów tlenu walinomycyny pochodzących od grup karbonylowych waliny, natomiast wszystkie amidowe atomy wodoru biorą udział w tworzeniu wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych. Kation potasu jest zamknięty w hydrofilowej wnęce wewnątrz cząsteczki, natomiast grupy alkilowe (izopropylowe i metylowe) skierowane są na zewnątrz cząsteczki tworząc tzw. hydrofobową sferę zewnętrzną. Taki kształt cząsteczki kompleksu sprawia, że jest on rozpuszczalny w rozpuszczalnikach niepolarnych oraz w błonach lipidowych.

Kompleksy z innymi kationami

edytuj

Badania kompleksów z innymi kationami, np. z kationem sodu i rubidu przyczyniły się do wysunięcia teorii, że proces kompleksowania kationu potasu przez cząsteczkę walinomycyny jest związany ze stopniowym zrywaniem wiązań wodorowych pomiędzy ligandem a cząsteczkami wody[17][18]. W miejsce zerwanych wiązań wodorowych pojawiają się nowe wiązania koordynacyjne wiążące kation potasu. Cząsteczki wody mogą jednak wchodzić w sferę koordynacyjną kationu.

Przeprowadzone symulacje komputerowe dynamiki molekularnej (MD) sugerują natomiast, że szybkość procesu dekompleksowania kationu nie jest związana z tworzeniem się pośredniego adduktu z wodą, jak sugerował Pressman[7], lecz z właściwym ułożeniem cząsteczek kompleksu na granicy błony[19].

Stała trwałości kompleksu walinomycyny z kationem potasu jest 10 000 razy wyższa niż z kationem sodu[20][21]. Selektywność kompleksowania kationów jednowartościowych przez walinomycyny jest następująca[7][21]: Rb+ > K+ > Cs+ > Ag+ > NH+4 > Na+ > Li+.

Walinomycyna kompleksuje kationy metali drugiej grupy układu okresowego ze wzrastająca selektywnością[7]: Ba2+ > Ca2+ > Sr2+ > Mg2+.

Najnowsze badania pokazują, że jonofor ten tworzy kompleksy z dwuwartościowymi kationami metali przejściowych takimi jak[22][23]: Cu2+, Zn2+, Cd2+, Pb2+, UO2+2, Fe2+, Co2+ i Ni2+.

Obliczone stałe trwałości dla niektórych kompleksów maleją w szeregu[23]: Pb2+ > Cu2+ > UO2+2, Zn2+ > Ni2+ > Co2+, Cd2+ > Fe2+.

Mechanizm działania antybiotycznego

edytuj
 
Schemat transportu jonów K+ i H3O+ przez walinomycynę w poprzek błony lipidowej

Wyjaśnienie mechanizmu kompleksowania kationu potasu przez walinomycynę było niezbędne do zrozumienia procesu transportu tego kationu przez błonę wewnętrzną mitochondrium i wpływu na proces fosforylacji oksydacyjnej. Mechanizm działania antybiotycznego walinomycyny wynika bowiem z selektywnego transportu kationów potasu przez błonę lipidową z macierzy mitochondrialnej do przestrzeni międzybłonowej tego organellum. Transport ten zakłóca naturalny gradient stężenia kationów K+ po obu stronach błony powodując zaburzenia procesów energetycznych komórki. Początkowo wydawało się, że walinomycyna jest zdolna do kompleksowania wyłącznie kationów potasu i rubidu, jednak przypuszczenia te zostały szybko rozwiane. Jonofor ten tworzy kompleksy z kationami niemalże wszystkich litowców od litu po cez[24][25][26]. Selektywność kompleksowania kationów potasu i rubidu jest natomiast dużo wyższa niż kationu sodu, co ma zasadniczy wpływa na mechanizm jej działania bakteriobójczego[20]. Według czeskich naukowców mechanizm działania walinomycyny nie jest jednak związany wyłącznie z transportem kationów K+ przez błonę wewnętrzną mitochondriów, lecz równocześnie z transportem jonów hydroniowych (H3O+) w przeciwną stronę[27]. Taki transport jonów w obie strony przypomina rodzaj antyportu, nie jest to jednak transport aktywny. Badania spektroskopowe potwierdziły zdolność kompleksowania jonu hydroniowego przez walinomycynę[28]. Na podstawie badań woltamperometrycznych zasugerowano natomiast, że walinomycyna może transportować zarówno kation jak i anion[29]. Mechanizm takiego transportu nie został jeszcze wyjaśniony.

Zastosowanie

edytuj

Walinomycyna wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe[30], przeciwgrzybicze[31], przeciwbakteryjne a nawet przeciwwirusowe[32]. Jednak, jak większość antybiotyków depsypeptydowych, wykazuje wysoką toksyczność, dlatego nie może być stosowana w terapii[33][34]. Najnowsze badania in vitro dowiodły, że walinomycyna wykazuje najlepsze działanie antybiotyczne przeciw śmiertelnemu wirusowi SARS-CoV w zakażonych komórkach Vero E6. Wirus ten wywołuje zespół ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej[35], a jego epidemia wybuchła w Chinach w 2002 roku i rozprzestrzeniła się z Dalekiego Wschodu, aż do krajów Ameryki Północnej. Walinomycyna znalazła natomiast zastosowanie w elektrodach jonoselektywnych (ISE) do wykrywania kationów potasu[36].

Zobacz też

edytuj

Przypisy

edytuj
  1. ↑ a b A. Chmiel, S. Grudziński: Biotechnologia i chemia antybiotyków. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 1998, s. 252-273. ISBN 83-01-12787-2.
  2. ↑ a b H. Brockmann, G. Schmidt-Kastner. Valinomycin I, XXVII. Mitteil. über antibiotica aus actinomyceten. „Chem. Ber.”. 88, s. 57-61, 1955. DOI: 10.1002/cber.19550880111. (niem.). 
  3. ↑ R. Kanne. Isolation and characterization of a potassium specific ionophore from Streptococcus faecalis. „Z. Naturforschung C”. 32, s. 926-928, 1977. ISSN 0341-0382. (ang.).  PubMed
  4. ↑ H. Ristow, J. Salnikow, H. Kleinkauf. Biosynthesis of valinomycin. „FEBS Lett.”. 2, s. 127-130, 1974. DOI: 10.1016/0014-5793(74)80768-4. (ang.). 
  5. ↑ T. Anke, F. Lipmann. Studies on the biosynthesis of valinomycin. „FEBS Lett.”. 82, s. 337-340, 1977. DOI: 10.1016/0014-5793(77)80615-7. (ang.). 
  6. ↑ a b B.C. Pressman, E.J. Harris W.S. Jagger, J.H. Johnson. Antibiotic-mediated transport of alkali ions across lipid barriers. „PNAS”. 58, s. 1949-1956, 1967. DOI: 10.1073/pnas.58.5.1949. (ang.). 
  7. ↑ a b c d B.C. Pressman. Biological applications of ionophores. „Annu. Rev. Biochem.”. 45, s. 501-530, 1976. DOI: 10.1146/annurev.bi.45.070176.002441. (ang.). 
  8. ↑ C. Moore, B.C. Pressman. Mechanism of action of valinomycin on mitochondria. „Biochem. Biophys. Res. Commun.”. 15, s. 562-567, 1964. DOI: 10.1016/0006-291X(64)90505-4. (ang.). 
  9. ↑ M. Hofert, B.C. Pressman. Stimulation of oxidative phosphorylation in mitochondria by potassium in the presence of valinomycin. „Biochemistry”. 5, s. 3919-3925, 1965. DOI: 10.1021/bi00876a025. (ang.). 
  10. ↑ B.C. Pressman. Inducted active transport of ions in mitochondria. „PNAS”. 3, s. 1076-1083, 1965. (ang.). 
  11. ↑ L. Ernstern, G. Schatz. Mitochondria: A Historical Review. „J. Cell Biol.”. 91, s. 227-255, 1981. (ang.). 
  12. ↑ E. Ogata, H. Rasmussen. Valinomycin and mitochondrial ion transport. „Biochemistry”. 5, s. 57-66, 1966. DOI: 10.1021/bi00865a009. (ang.). 
  13. ↑ M.M. Shemyakin i inni. The structure-antimicrobial relation for valinomycin depsipeptides. „Experientia”. 21, s. 548-552, 1965. DOI: 10.1007/BF02138991. (ang.). 
  14. ↑ G.D. Smith, W.L. Duax, i inni. Crystal and molecular structure of the triclinic and monoclinic forms of valinomycin, C54H90N6O18. „J. Am. Chem. Soc.”. 97, s. 7242–7247, 1975. DOI: 10.1021/ja00858a008. (ang.). 
  15. ↑ I.L. Karle. Conformation of valinomycin in a triclinic crystal form. „J. Am. Chem. Soc.”. 97, s. 4379–4386, 1975. DOI: 10.1021/ja00848a041. (ang.). 
  16. ↑ K. Neupert-Laves, M. Dobler. The Crystal Structure of a K+ Complex of Valinomycin. „Helv. Chim. Acta”. 58, s. 432-442, 1975. DOI: 10.1002/hlca.19750580212. (ang.). 
  17. ↑ a b L.K. Steinrauf. Crystal structures of valinomycin with potassium tetrachloroaurate and rubidium tetrachloroaurate with comparisons to other monovalent cation complexes. „J. Biosci.”. 8, s. 293-306, 1985. (ang.). 
  18. ↑ L.K. Steinrauf, J.A. Hamilton, M.N. Sabesan. Crystal structure of valinomycin sodium picrate: Anion effects on valinomycin – cation complexes. „J. Am. Chem. Soc.”. 104, s. 4085-4091, 1982. DOI: 10.1021/ja00379a008. (ang.). 
  19. ↑ T.R. Forester, W. Smith, J.H.R. Clarke. Antibiotic activity of valinomycin. Molecular dynamics simulations involving the water/membrane interface. „J. Chem. Soc., Faraday Trans.”. 93, s. 613-619, 1997. DOI: 10.1039/A606452C. (ang.). 
  20. ↑ a b M.C. Rose, R.W. Henkens. Stability of sodium and potassium complexes of valinomycin. „BBA”. 372, s. 426-435, 1974. DOI: 10.1016/0304-4165(74)90204-9. (ang.). 
  21. ↑ a b G. Schroeder, B. Gierczyk: Syntetyczne receptory jonowe – jonofory. Poznań: Wydawnictwo BETAGRAF P.U.H., 2005, s. 4-33, seria: Chemia Supramolekularna. ISBN 83-89936-05-4. [dostęp 2011-09-08].
  22. ↑ E. Makrlík, P. Vaňura, J. Hálová. Stability of Ca2+, Zn2+ and Pb2+ complexes with valinomycin in nitrobenzene saturated with water. „Pol. J. Chem.”. 81, s. 1531-1534, 2007. (ang.). 
  23. ↑ a b E. Makrlík, P. Vaňura, P. Selucký. Experimental evidences for some unusual divalent cation complexes of valinomycin. „Monat. fur Chem. – Chemical Monthly”. 139, s. 597-600, 2008. DOI: 10.1007/s00706-007-0816-x. (ang.). 
  24. ↑ E. Makrlík, P. Vaňura. Stability of the valinomycin – lithium complex in nitrobenzene saturated with water. „J. Radioanal. Nucl. Chem.”. 267, s. 247-249, 2006. DOI: 10.1007/s10967-006-0036-6. (ang.). 
  25. ↑ M. Daňková, E. Makrlík, P. Vaňura. Stability of the valinomycin-rubidium complex in water saturated nitrobenzene. „J. Radioanal. Nucl. Chem.”. 221, s. 251-253, 1997. DOI: 10.1007/BF02035281. (ang.). 
  26. ↑ E. Makrlík, P. Vaňura. Stability of complex of Cs+ with valinomycin in nitrobenzene saturated with water. „J. Radioanal. Nucl. Chem.”. 214, s. 339-346, 1996. DOI: 10.1007/BF02164376. (ang.). 
  27. ↑ J. Kříž, J. Dybal, E. Makrlík. Valinomycin–proton interaction in low-polarity media. „Biopolymers”. 82, s. 536–548, 2006. DOI: 10.1002/bip.20506. (ang.). 
  28. ↑ J. Kříž, E. Makrlík, P. Vaňura. NMR evidence of a valinomycin–proton complex. „Biopolymers”. 81, s. 104–109, 2006. DOI: 10.1002/bip.20384. 
  29. ↑ O. Shirai, H. Yamana, T. Ohnuki, Y. Yoshida, S. Kihara. Ion transport across a bilayer lipid membrane facilitated by valinomycin. „J. Electroanal. Chem.”. 570, s. 219–226, 2004. DOI: 10.1016/j.jelechem.2004.03.033. (ang.). 
  30. ↑ S. Kuroda. Studies on antitumor activity of valinomycin. „Jpn. J. Cancer Chemother.”. 11, s. 2625-2632, 1984. (jap.).  PubMed
  31. ↑ H.L. Tae, i inni. Antifungal activity of valinomycin, a cyclodepsipeptide from Streptomyces padanus TH-04. „Nat. Prod. Sci.”. 13, s. 144-147, 2007. (ang.). 
  32. ↑ M.A. Kroteń, M. Bartoszewicz, I. Święcicka. Cereulide and valinomycin, two important natural dodecadepsipeptides with ionophoretic atcivities. „Pol. J. Microbiol.”. 59, s. 3-10, 2010. ISSN 1733-1331. (ang.). 
  33. ↑ M.C. Pansa, G. Migliori Natalizi, S. Bettini. Toxicity of valinomycin on insects. „J. Invertebr. Pathol.”. 22, s. 148-152, 1973. DOI: 10.1016/0022-2011(73)90126-2. (ang.). 
  34. ↑ V.V. Teplova, i inni. The higher toxicity of cereulide relative to valinomycin is due to its higher affinity for potassium at physiological plasma concentration. „Toxicol. Appl. Pharmacol”. 210, s. 39-46, 2006. DOI: 10.1016/j.taap.2005.06.012. (ang.). 
  35. ↑ Y.-Q. Cheng. Deciphering the biosynthetic codes for the potent anti-SARS-CoV cyclodepsipeptide valinomycin in Streptomyces tsusimaensis ATCC 15141. „ChemBioChem”. 7, s. 471-477, 2006. DOI: 10.1002/cbic.200500425. (ang.). 
  36. ↑ C. Gabrielli, i inni. Investigation of ion-selective electrodes with neutral ionophores and ionic sites by EIS. II. Application to K+ detection. „J. Electroanal. Chem.”. 570, s. 291-304, 2004. DOI: 10.1016/j.jelechem.2004.04.007. (ang.). 

Linki zewnętrzne

edytuj
  • Karl Harrison: Valinomycin. [w:] 3dchem.com [on-line]. [dostęp 2011-09-15]. (ang.). – model cząsteczki w 3D

  Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Walinomycyna&oldid=70555394”