immunologi

Naturlig immunitet, som også findes hos laverestående dyr, beror på mekanismer, der er i stand til at hæmme eller dræbe fremmede mikroorganismer uafhængigt af, om individet på et tidligere tidspunkt har været udsat for dem. Disse mekanismer virker på en række forskellige mikroorganismer, og der er ikke tendens til at reagere kraftigere ved gentagne infektioner; reaktionerne er immunologisk uspecifikke. Væsentlige elementer i denne form for immunitet er anatomiske barrierer som hud og slimhinder, der indeholder fedtstoffer, enzymer og andre substanser, som kan hæmme eller dræbe mikroorganismerne. Mange sekreter, fx tårevæske, spyt og tarmsaft, indeholder stoffer, der kan dræbe fremmede organismer, og kun visse mikroorganismer kan overleve ophold i den sure mavesaft. Slimhinder i luftvejene beklædes af celler med fimrehår, der konstant transporterer de i slimen indfangede mikroorganismer mod legemsoverfladen, hvorved de fjernes fra individet. En særlig beskyttelse ydes af naturligt forekommende bakterier på hud og slimhinder. Proteiner og andre stoffer fra disse bakterier, som ikke normalt er sygdomsfremkaldende, forhindrer infektion med andre bakterier og svampe (det er denne beskyttelse, der brydes ved brug af bredspektrede antibiotika).

Har mikroorganismer fundet vej til de dybere væv, kan andre uspecifikke forsvarssystemer komme i anvendelse; fx indeholder mange væv og vævsvæsker, herunder blod, enzymer, der kan dræbe mikroorganismer. Blodet indeholder yderligere molekyler med hæmmende virkning på fremmede organismer. Et eksempel herpå er komplementsystemet. I dette enzymsystem kan aktivering af et eller nogle få enzymer udløse en kædereaktion med aktivering af andre enzymer, der direkte dræber celler ved membranbeskadigelse (cytotoksicitet). En anden vigtig komponent, der modvirker infektion, udgøres af interferoner, som er proteiner, der dannes i virusinficerede celler, og som hæmmer formeringen af virus i forskellige celletyper.

De cellulære komponenter i immunsystemet, især de såkaldte mikrofager (granulocytter, hovedsagelig i blodet) og makrofager (hovedsagelig i væv, lymfeknuder, milt og lever) yder en vigtig naturlig immunitet mod infektiøse mikrober. Denne beskyttelse er hos hvirveldyrene effektiviseret betydeligt ved udviklingen af et komplekst system af celler og molekyler, som udgør den erhvervede immunitet.

Erhvervet immunitet er evnen til at skelne egne molekyler fra fremmede; hos mennesket og andre hvirveldyr er denne evne så udbygget, at disse individer er i stand til at skelne egne bestanddele, "selv", fra næsten alle andre bestanddele i naturen, "ikke-selv".

Nogle mikroorganismer, især de sygdomsfremkaldende, undviger på forskellig måde både de anatomiske/kemiske barrierer og komplementsystemets angreb, og her må immunsystemets celler og specialiserede molekyler (antistoffer) yde beskyttelse. Den erhvervede immunitet er i modsætning til den naturlige immunitet specifik, idet den er rettet mod bestemte antigener, fx på mikroorganismer eller disses produkter. Den har også en form for hukommelse (immunologisk hukommelse), idet reaktionsevnen øges markant efter gentagne påvirkninger med netop disse antigener, således at individets sekundære immunreaktion i reglen er langt stærkere og hurtigere optrædende end den primære immunreaktion på samme antigen. Den erhvervede immunitet kan nå en grad, der helt forhindrer infektion med bestemte mikroorganismer eller neutraliserer virkningen af mikroorganismernes eventuelle giftige produkter (toksiner). Den erhvervede immunitet er således ansvarlig for, at mennesker normalt kun får børnesygdomme én gang i livet, og den samme mekanisme er baggrunden for, at vaccination (aktiv immunisering) med fx dræbt mæslingevirus forhindrer sygdommen i overhovedet at opstå, selvom individet udsættes for smitte. På samme måde kan vaccinationer med inaktiveret stivkrampetoksin forhindre stivkrampe, selv hvor de toksinproducerende bakterier formerer sig i organismen.

Den erhvervede immunitet fungerer ikke altid hensigtsmæssigt. Uheldige immunreaktioner opstår mod ellers harmløse fremmede stoffer, som det ses ved allergi mod fx pollen, dyrehår og fødemidler. I andre tilfælde forstyrres evnen til at skelne "selv" fra "ikke-selv", idet immunsystemet kan reagere mod kroppens egne celler og molekyler, som var de "ikke-selv" (autoimmunitet). Desuden vedligeholdes mange kronisk forløbende betændelsesprocesser ved en uhensigtsmæssig regulering af immunfunktionerne.

Betændelsesprocesser igangsættes ofte, uden at det specifikke immunsystem er involveret. Bakterielle produkter, fx bakteriegifte (endotoksiner), og fysiske traumer, fx forbrændinger eller større operationer, er vigtige antigen-uspecifikke aktivatorer af immunsystemet. Sådanne påvirkninger medfører ofte, at ellers koordinerede betændelsesprocesser afspores, hvilket kan føre til vævsskade. Faren er særlig stor, hvis større dele af blodbanen er inddraget, som det ses ved blodforgiftning (sepsis). Ved sepsis kan reaktionen mellem hvide blodlegemer (leukocytter) og blodkarrenes indre beklædning (endothel) medføre livstruende komplikationer.

De primitive dele af immunsystemet udgøres af amøbelignende celler (fagocytter), der ved fagocytose kan optage og nedbryde mikroorganismer og i øvrigt også individets egne beskadigede og udtjente celler, fremmede partikler osv. Der er tre hovedformer af fagocytter, granulocytter (tidligere kaldt mikrofager), makrofager og dendritceller.

Granulocytter, hvis cytoplasma indeholder mange korn (granula), udgør ca. 70% af blodets leukocytter. De er livsnødvendige i forsvaret mod mange mikroorganismer, idet disse optages ved fagocytose og dræbes af granulas indhold af enzymer og andre toksiske molekyler. Da granulocytter kun lever fra nogle timer til få dage, vil nedsat eller ophørt produktion i knoglemarven hurtigt give sig til kende ved øget, evt. livstruende infektionstilbøjelighed.

Makrofager dannes som forstadier, monocytter, i knoglemarven. Monocytterne udgør kun 5-10% af blodets leukocytter. I modsætning til granulocytterne vandrer hovedparten ud i vævene, hvor de modnes som makrofager. Makrofagerne optager og nedbryder fremmede stoffer og mikroorganismer. Mange af disse processer har de fælles med granulocytterne, men makrofagernes håndtering af nedbrydningsprodukterne er speciel, hvilket er afgørende for aktivering af immunsystemets specifikt reagerende T-lymfocytter (se nedenfor). Den erhvervede immunitet og evnen til at skelne "selv" fra "ikke-selv" beror således på et samarbejde mellem makrofager og lymfocytter.

Dendritceller ligner makrofager og dannes også i knoglemarven, men fagocytoseevnen er mindre, og cellerne er langt mere specialiseret til håndtering af fremmede stoffer (antigenpræsentation, se nedenfor). Dendritceller findes i mindre mængder i blodet, men er særlig talrige og funktionsdygtige i lymfeknuder og i milt, hvor de præsenterer antigen til forbipasserende T-lymfocytter.

Naturlige dræberceller ligner makrofager eller store lymfocytter. De dannes også i knoglemarven og udgør normalt under 5% af blodets leukocytter. De har kun ringe evne til fagocytose, og de har ikke de specialiserede lymfocytfunktioner (se nedenfor). De naturlige dræberceller kan, især i samarbejde med T-lymfocytter, udrydde visse kræftceller og virusinficerede celler, idet de besidder celledræbende egenskaber (cytotoksicitet).

Som de andre leukocytter dannes lymfocytter fra stamceller i knoglemarven, og de cirkulerer ligeledes i blodet og i lymfesystemet samt i specialiserede organer som brissel (thymus), milt og lymfeknuder. I disse organer er lymfocytterne organiseret i særlige strukturer, der fremmer muligheden for at komme i direkte kontakt med andre celler, især makrofager. Lymfocytternes funktion er central for den erhvervede immunitet, idet det er disse celler, der i det enkelte individ har evnen til at genkende et næsten uendeligt antal molekyler og dermed antigener. Et voksent menneskes totale mængde lymfocytter vejer ca. 1,5 kg, og kun en ringe del af dem befinder sig i blodet, hvor de udgør ca. 25% af dets leukocytter. De fleste lymfocytter er inaktive, men de aktiveres, hvis de møder et specifikt antigen. Der er to funktionelt forskellige lymfocyttyper, T-lymfocytter, opkaldt efter thymus, og B-lymfocytter, som er opkaldt efter et særligt organ i tarmen, Bursa Fabricii, hvori de modnes hos høns. Bursa Fabricii findes ikke hos mennesker.

T-lymfocytter. Hovedparten af de lymfocytter, der dannes i knoglemarven, vandrer til thymus. Her destrueres de fleste. Kun ca. 1% overlever og modnes til såkaldte thymus-deriverede lymfocytter, T-lymfocytter, der udgør godt halvdelen af et normalt individs lymfocytter. Det antages, at det er de T-lymfocytter, der er i stand til at reagere mod "selv", der elimineres i thymus, og at de T-lymfocytter, der forlader thymus, derfor alene reagerer med "ikke-selv". I situationer, hvor denne udvælgelse svigter, vil T-lymfocytter, der reagerer mod "selv", kunne trænge ud i organismen og give anledning til immunreaktioner rettet mod "selv" (autoimmunitet). En række thymushormoner, fx thymosiner, bidrager ved disse processer som vækstfremmere for T-lymfocytterne. Fra thymus vandrer T-lymfocytterne med blod og lymfe til lymfeknuder og andet lymfoidt væv i alle dele af kroppen. T-lymfocytterne kan leve i mange år, nogle livet ud.

Aktiverede T-lymfocytter reagerer med celledeling. De aktiverede celler indgår i de såkaldte cellemedierede immunreaktioner. Før og under celledelingen dannes en række signalproteiner, cytokiner, der har stor betydning som regulatorer af T-lymfocytternes deling og mange af immunsystemets øvrige funktioner.

Cytokiner, især interleukiner og kemokiner, tilkalder andre celler i immunsystemet ved kemotaksi, og de aktiverer og regulerer de hidkaldte cellers mange funktioner. Cytokiner produceret af immunceller kan også ændre funktionen af andre organer, fx hjernen (se feber og psykoneuimmunologi), og cytokiner produceret i andre organer kan ændre immuncellers funktioner. Dette har særlig betydning ved visse infektioner og ved fysiske skader, hvor cytokiner kan svække infektionsforsvaret. Ved mange sygdomme, fx infektionssygdomme, medfører virkningen af cytokiner, at der kommer et forøget indhold i blodet af visse plasmaproteiner (akut fase-reaktion). Blodsænkningsreaktionen, der viser, hvor hurtigt de røde blodlegemer sænker sig gennem blodplasmaet i et lodret stillet glasrør, er bl.a. et mål for blodets indhold af disse plasmaproteiner og dermed for sygdommens aktivitet. Visse cytokiner, interferoner, har afgørende betydning i forsvaret mod infektioner.

B-lymfocytter. Den anden del af individets lymfocytter udgøres af B-lymfocytter. Disse celler modnes ikke i thymus, men vandrer straks efter dannelsen i knoglemarven til de lymfocytholdige organer, dvs. lymfeknuder, milt osv. Hvilende B-lymfocytter kan leve længe i organismen, men aktiveres B-lymfocytter, udvikles de til plasmaceller, der producerer store mængder antistoffer. B-lymfocytter kan ligesom makrofager aktivere T-lymfocytter; dog sker dette efter en specifik binding af antigen til B-lymfocytterne (se nedenfor).

Antistof er en særlig type proteiner, immunglobuliner. De cirkulerer i blod og væv, og de udskilles med mange sekreter. De indgår som antigenspecifikke kontaktmolekyler, receptorer, på B-lymfocytter, og de frigives fra plasmaceller. Antistofferne er Y-formede med to ens arme, der hver især kan binde et antigen af samme type. Der er flere klasser af antistoffer: IgA (immunglobulin-A), IgD, IgE, IgG og IgM (se også antistoffer). IgG dominerer i blod og i mange væv og dannes især efter længerevarende udsættelse for det udløsende antigen (sekundær immunreaktion). Det er disse antistoffer, der i reglen befinder sig længst tid i blodet. Ofte kan IgG specifikt rettet mod en bakterie eller et virus påvises flere år efter, at individet har været udsat for infektionen, og længe efter, at mikroorganismerne er elimineret. Udsættes individet igen for en infektion med samme mikroorganisme, vil antistoffer straks genkende den og medvirke til en hurtig og nu mere effektiv fjernelse af mikroorganismerne (immunologisk hukommelse).

Det nyfødte barns immunsystem har i det sterile miljø i livmoderen ikke haft lejlighed til at reagere på omverdenens antigener. Det nyfødte barn kan således kun reagere på mikroorganismer med relativt ineffektive immunsvar. Det er derfor af stor betydning, at moderens IgG transporteres gennem moderkagen til fosterets blod, således at den nyfødte kan reagere effektivt på netop de mikroorganismer, som omgiver moderen, og som hendes immunsystem har dannet antistoffer mod. Hos visse dyr overføres også store mængder antistof med modermælken, men selvom der er store mængder IgA i kvindemælk, synes dette ikke at have væsentlig betydning for det nyfødte barns immunforsvar.

Evnen til at skelne egne molekyler fra fremmede er i primitiv form til stede i alle levende organismer og er fremkommet millioner af år før den erhvervede immunitet. I modsætning til immunreaktionen ved erhvervet immunitet, som indtræder langsomt, indtræder immunreaktionen ved naturlig immunitet omgående, hvilket gør individet i stand til hurtigt at tilintetgøre mikroorganismer allerede første gang, det udsættes for dem. Mens man længe har vidst, hvordan immunsystemet ved erhvervet immunitet skelner egne molekyler fra fremmede vha. specifikke T- og B-lymfocytreceptorer, er de tilsvarende receptorer knyttet til naturlig immunitet først blevet kendt i begyndelsen af 1990'erne. På immunsystemets celler og på mange andre celletyper i dyr og planter findes receptorer (pattern recognition receptors, PRR), som binder sig til mønstre af hovedsagelig mikrobielle molekyler (pathogen-associated molecular patterns, PAMP), der er medansvarlige for mikroorganismernes evne til infektion. Nogle PRR har betegnelsen Toll-lignende receptorer, som enkeltvis eller flere sammen binder sig til molekylære mønstre på bakterier, virus og svampe og til toksiner produceret af disse, hvorved organismens naturlige immunreaktion sættes i gang. Det er sandsynligt, at defekter i PRR kan ligge til grund for immunologiske sygdomme, fx allergi og autoimmune sygdomme, og andre betændelsessygdomme.

Lymfocytternes evne til at genkende og reagere specifikt mod næsten alle molekyler i naturen (antigener) beror på, at T- og B-lymfocytter har receptorer med forskellig struktur på overfladen, der er komplementære til et bestemt antigen, dvs. et molekyle med en bestemt opbygning, og derfor er i stand til at reagere specifikt med særlige områder af antigenet. Disse områder, epitoper, er i reglen en del af en større struktur, der igen kan være en del af en mikroorganisme eller en transplanteret celle. Nogle antigener reagerer bedst med T-lymfocytters antigenreceptorer og udløser derfor primært en cellemedieret immunreaktion, andre reagerer overvejende med B-lymfocytters antigenreceptorer og udløser derved en antistofmedieret immunreaktion.

B-lymfocytters antigenspecifikke receptorer er antistoffer forankret i cellens membran, mens T-lymfocytters specifikke receptorer minder om antistoffernes ene antigenbindende arm. Mens antistoffer frigives i stort tal fra aktiverede B-lymfocytter, frigives aktiverede T-lymfocytters antigenreceptorer ikke fra cellerne. De kan heller ikke som antistoffer reagere direkte med epitoper på antigener, hvorfor T-lymfocytter skal have antigenerne præsenteret af antigenpræsenterende celler, primært dendritceller, makrofager og B-lymfocytter. Efter optagelsen i de antigenpræsenterende celler begynder nedbrydningen af de fremmede molekyler, og proteinstumper fra nedbrydningsprodukterne kobles til specialiserede præsentationsmolekyler, de såkaldte MHC klasse II-molekyler (Major Histocompatibility Complex), hos mennesket benævnt HLA-molekyler, (se vævstyper og transplantation). Antigen præsenteret af MHC-II-molekyler aktiverer en bestemt undergruppe (CD4+) af T-lymfocytter, T-hjælperceller, der via interleukiner og andre cytokiner styrer funktionen af andre leukocytter, herunder B-lymfocytters antistofproduktion. Det er disse T-hjælperceller, der bl.a. rammes ved sygdommen aids.

Drejer det sig om fremmede proteiner, der produceres i en virusinficeret celle, præsenteres antigenerne vha. MHC klasse I-molekyler, der har en vis lighed med MHC-II-molekyler. Antigen præsenteret af MHC-I-molekyler aktiverer en anden gruppe (CD8+) af T-lymfocytter, T-dræberceller, der spiller en væsentlig rolle ved forsvaret mod især virusinficerede celler.

Alle antigenreceptorerne på den enkelte T-lymfocyt er identiske, og den enkelte celle genkender derfor kun ét af naturens mange molekyler og altid kun i kompleks med individets MHC-I- eller MHC-II-molekyler. Det er således de antigenpræsenterende celler, der udvælger T-lymfocytter med den rette receptoropbygning ud af det umådelige antal T-lymfocytter, der på et hvilket som helst tidspunkt cirkulerer i individet. Princippet benævnes klonselektion. Et voksent menneske indeholder ca. 10¹² T-lymfocytter med anslået 10⁶-10⁹ forskellige receptorstrukturer. Også B-lymfocytter inddeles i et tilsvarende antal kloner efter deres specificitet. Den immunologiske hukommelse, dvs. det fænomen, at individet kan reagere hurtigere og kraftigere på et antigen efter gentagne stimulationer, er et kvantitativt snarere end et kvalitativt fænomen. I tilslutning til den primære immunreaktion findes i individet relativt få T-lymfocytter med et receptormønster, der kan genkende antigenet. Antigenaktiveringen af disse T-lymfocytter resulterer imidlertid i flere celledelinger, således at antallet af netop disse T-lymfocytter øges betydelig. Den opformerede cellepopulation udgør en klon af antigenspecifikke lymfocytter, fordi de alle er ens reagerende og udgået fra samme specifikt reaktive T-lymfocyt; de benævnes ofte memoryceller. Da T-lymfocytter kan leve i årevis, vil individet, når det næste gang udsættes for samme antigen, have et betydeligt antal specifikt reagerende T-lymfocytter til rådighed. Reaktionen mod antigenet vil ved denne sekundære immunreaktion indtræde hurtigt og med langt større styrke. På samme måde vil en del af de aktiverede B-lymfocytter leve videre i form af memoryceller.

Reagerer immunsystemet mod "selv", taler man om autoimmunitet. Immunsystemet undertrykker normalt denne reaktivitet og opretholder derved en tilstand, der benævnes immunologisk tolerans over for "selv". Som anført ovenfor beror dette bl.a. på elimineringen i thymus af T-lymfocytter, der reagerer mod "selv" (autoreaktive T-celler), men der er andre mekanismer, der bidrager til opretholdelsen af denne tolerans. T-regulatoriske (Treg) celler kan således nedregulere funktionen af autoreaktive T-lymfocytter. Der er beskrevet en række Treg-celler, fx naturligt forekommende, som dannes i thymus og som bidrager til at forhindre autoimmunsygdom i at opstå. De inducerede Treg-celler menes at kontrollere immunsystemets, især T-lymfocytternes, reaktion på fremmede antigener; de regnes derfor af særlig betydning ved infektionssygdomme. Treg-celler menes også at have betydning ved visse kræftformer og ved transplantation. Svigter en eller flere af ovennævnte mekanismer, kan immunsystemet udløse svære, evt. livstruende sygdomme via autoreaktive T-lymfocytter, produktion af autoantistoffer samt uhensigtsmæssig immunaktivitet, som i sig selv kan føre til kroniske betændelsessygdomme.

En særlig form for tolerans ses under den normale graviditet. Fosteret vil på alle sine celler udtrykke en lang række antigener, der er fremmede for moderen, idet de kodes af de af barnets gener, der kommer fra faderen. Moderens immunsystem kunne derfor antages at ville afstøde barnets celler på samme måde, som hvis hun havde modtaget et transplanteret organ fra faderen. Mekanismen bag denne udeblivende afstødning er endnu ukendt.

Ved transplantation er man interesseret i at skabe en lignende specifik tolerans over for det overførte fremmede væv, der ellers vil afstødes af patientens immunsystem. Det er især MHC-I- og MHC-II-molekyler på de fremmede donorceller, som af modtagerens immunsystem opfattes som "ikke-selv". Fuld tolerans er sjældent mulig i praksis, og man må derfor undertrykke funktionen af modtagerens immunsystem, fx ved bestråling og medicinsk behandling. Blodtransfusion er en særlig og hyppigt anvendt form for transplantation, som er mulig uden immunsuppressiv behandling, bl.a. fordi de røde blodlegemer ikke er udstyret med MHC-molekyler. Ved knoglemarvstransplantation, stamcelletransplantation, opstår særlige immunologiske problemer, idet der med transplantatet overføres immunceller, som efter aktivering udløst af patientens "fremmede" antigener reagerer mod patientens egne celler. Denne potentielt livstruende proces kaldes en graft versus host-reaktion.

Det diskuteres, hvilken rolle immunsystemet spiller for genkendelse og destruktion af kræftceller (immunologisk overvågning). En teori går ud på, at immunsystemet konstant overvåger, om der opstår kræftceller med antigener, der erkendes som "ikke-selv". Sker dette, vil disse celler omgående blive elimineret, og processen vil aldrig erkendes af individet. Treg-celler menes, som ovenfor nævnt, også at være af betydning ved visse kræftformer. Se også kræft (immunologi).