GABA

Der findes to typer GABA-receptorer.

1. ionkanaler, som opdeles i GABA_A-receptorer og GABA_C-receptorer
2. G-protein-koblede-receptorer, som også kaldes GABA_B-receptorer

GABA_A-receptoren består af fem underenheder, som alle findes i mange versioner. Forskellige kombinationer af underenheder giver GABA_A-receptoren forskellige egenskaber, bl.a. ift. hvordan den binder og reagerer på lægemidler. Hvordan GABA_A-receptoren er sat sammen af underenheder, kan ændres gennem livet og som reaktion på sygdom og anden påvirkning.

GABA_A-receptorer kan påvirkes af mange forskellige molekyler udover GABA. Zink-ioner (Zn²⁺) virker hæmmende på GABA_A-receptoren og dermed aktiverende på cellen som helhed. Kønshormonet progesteron virker aktiverende på GABA_A-receptoren, og dermed hæmmende på cellen som helhed, mens østrogen hæmmer GABA-signalering. Dette sker ved, at østrogen aktiverer en mekanisme inde i nervecellerne, der gør, at GABA_A-receptorerne inaktiveres ved at blive trukket ind i cellen i stedet for at sidde i cellemembranen.

Forskellige stoffer og lægemidler kan også binde sig til GABA_A-receptoren og påvirke den. Alkohol (etanol) binder sig til et specielt sted på receptoren og fører til at ionkanalen lettere åbner sig. De lægemidler, der bruges i behandlingen af epilepsi og søvnsygdomme binder sig forskellige steder på GABA_A-receptoren og øger sandsynligheden for, at ionkanalen åbner sig. Dermed virker de dæmpende på nervecelleaktiviteten.

Nogle giftstoffer (toksiner) virker ved at binde sig til GABA_A-receptoren og hæmme den. Dette gælder toksinerne bicucullin, pikrotoksin og pentylentetrazol. Disse stoffer, der har været vigtige redskaber i studiet af GABA_A-receptoren, kan udløse epileptiske krampeanfald.

Aktivering af G_i/G_o-proteiner via GABA_B-receptorer fører til åbning af kalium-ionkanaler, lukning af kalcium-ionkanaler og hæmning af enzymet adenylylsyklase, som laver cyklisk AMP (cAMP). Alle disse virkninger hæmmer nervecellens aktivitet. Postsynaptisk fører aktivering af GABA_B-receptorer til, at cellen hyperpolariseres, fordi kalium-ionkanaler åbnes og dermed lukker positivt ladede kalium-ioner (K⁺) ud af cellen. Præsynaptisk fører aktivering af GABA_B-receptorer til, at mængden af neurotransmitter, der frigives, er mindre, fordi kalcium-ionkanaler lukkes. Kalcium-ioner skal strømme ind i nerveenden for, at de synaptiske vesikler tømmer deres indhold ud i synapsespalten.

Mutationer i generne for de forskellige underenheder i GABA_A-receptoren er sjældne, men kan føre til forskellige typer epilepsi og udviklingshæmning. Mutationerne vil ofte føre til nedsat GABA-aktivitet, hvor aktiviteten af glutamat vil dominere og føre til overaktivering af hjernecellerne og krampeanfald.

Flere epilepsi-lægemidler påvirker GABA-signaleringen ved at forøge effekten af GABA. Benzodiazepiner stimulerer GABA_A-receptoren ved at binde sig til et særligt sted på receptoren. Benzodiazepinerne klonazepam og klobazam bruges til langvarigt, forebyggende behandling af epilepsi, mens midazolam og diazepam kan bruges til at stoppe et epileptisk anfald, som ikke går over af sig selv. Fenobarbital er en af de ældste epilepsilægemidler, og det aktiverer GABA_A-receptoren ved at binde sig til et andet sted end benzodiazepinene. Mens benzodiazepiner øger hvor ofte ionkanalen er åben (åbningsfrekvens), øger fenobarbital også hvor lang tid kanalen er åben (åbningstid).

Valproat har mange virkningsmekanismer; en af dem er at hæmme nedbrydningen af GABA via enzymet GABA-transaminase. Når dette enzym hæmmes, bliver koncentrationen af GABA højere i nerveænderne, det optages mere GABA i de synaptiske vesikler, og der slippes mere GABA ud i synapsespaltene.

Nogen epilepsimediciner, der antages at virke via helt andre mekanismer, kan også aktivere GABA_A-receptoren. Det gælder levetiracetam og fenytoin, som modvirker den hæmmende virkning af beta-karboliner på receptoren.

Nogle kvinder med epilepsi oplever, at tendensen til at få epileptiske anfald forandrer sig gennem menstruationscyklus. Nogen har en øget anfaldtendens forud for menstruation, andre kan have det omkring tidspunktet for ægløsning. Dette kaldes katamenial epilepsi og hænger antageligt sammen med ændringer i produktionen af østrogen og progesteron gennem menstruationscyklus, og hvordan disse hormoner påvirker GABA_A-receptoren.

Nogle narkosemidler, fx propofol, virker ved at binde sig til – og aktivere – GABA_A-receptoren. Ofte bruges benzodiazepiner som indledning til narkosen som et beroligende middel.

Angstlidelser kan skyldes overaktive nerveceller, som GABA kan modvirke. Derfor har benzodiazepiner tidligere været meget brugt, fordi de virker beroligende, men på grund af risikoen for afhængighed og misbrug, er behandlingen af angst med disse lægemidler hovedsageligt stoppet.

Ved søvnlidelser kan der være fordele ved at stimulere GABA-systemet, da det dæmper aktiviteten af hjernecellerne, og virker sløvende. Zopiklone og zolpidem er ikke benzodiazepiner, men binder sig til det samme sted på GABA_A-receptoren. De bruges som indsovningsmidler, også kaldet hypnotika. Hypnotika virker ved at fremkalde en tilstand, der ligner normal søvn. Søvnen er dog forskellig fra normal søvn ved, at personen ikke kan vækkes hurtigt og være lysvågen. Søvnmønsteret vil også være anderledes og fører derfor heller ikke nødvendigvis til en følelse af at være udhvilet.

Stiff person syndrom er en sjælden tilstand, der indebærer, at musklerne i kroppen, eller i en del af kroppen, bliver stive og kramper. Tilstanden er autoimmun og skyldes oftest, at der dannes antistoffer mod enzymet, glutamat decarboxylase (GAD), der laver GABA. Antistofferne er til stede inde i centralnervesystemet og fører antageligt til, at der dannes for lidt GABA i rygmarven. Den for lave mængde af GABA gør, at nervecellerne, der aktiverer musklerne (motorneuronerne) ikke bliver hæmmede på normal vis, men i stedet overaktiver musklerne, som så bliver for stive.

Behandlingen af stiff person syndrom er typisk diazepam, som er en benzodiazepin, der påvirker GABAs indvirkning på receptorerne.

Antistoffer mod GAD kan også ses ved diabetes type I, som også er en autoimmun sygdom, men ved diabetes type 1 giver de sjældent ophav til stiff person syndrom. Når disse antistoffer ses ved diabetes, hænger det sammen med, at GAD er til stede i de insulinproducerende celler, de Langerhanske øer, i bugspytkirtlen.

Katatoni er et syndrom, der omfatter nedsat bevægelse og nogle gange stivnen i en positur. Tilstanden kan ses ved medicinske, neurologiske og psykiske sygdomme. Tilstanden kan behandles med benzodiazepiner, som ofte har god virkning.

Ved spasticitet, som er øget spænding i musklerne pga. en skade i hjerne eller rygmarv, har lægemidlet baklofen vist sig at have en god effekt. Baklofen virker på G-proteinkoblede GABA_B-receptorer i rygmarven og dæmper stimuleringen af nervecellerne (motorneuronerne), som aktiverer musklerne.