Reazione di Mannich
La reazione di Mannich è una reazione chimica organica che consiste nell'alchilazione amminica di un protone acido collocato accanto ad un gruppo funzionale carbonilico, tipicamente tra la formaldeide ed una ammina primaria o secondaria oppure l'ammoniaca. Il prodotto finale è un composto β-ammino-carbonilico noto anche come base di Mannich. Le reazioni tra aldoimmine e carbonili con metileni in alfa sono considerate anch'esse reazioni di Mannich. La reazione prende il nome dal chimico Carl Mannich.[1][2]
La reazione di Mannich è un esempio di addizione nucleofila di una ammina ad un gruppo carbonilico seguita da disidratazione della base di Schiff. La base di Schiff, o immina, è un elettrofilo che reagisce nel secondo passo di una addizione elettrofila con un composto contenente un protone acido (che era o è diventato un enolo). La reazione di Mannich è anche considerata una reazione di condensazione.
Nella reazione di Mannich sono impiegate ammine primarie, secondarie oppure l'ammoniaca, mentre le ammine terziarie mancano di un protone, necessario per formare l'intermedio enamminico, quindi non sono utilizzate. Composti con un protone acido in posizione alfa utilizzabili per questo tipo di reattività si ritrovano tra i composti carbonilici, nitrili, acetileni, composti nitro alifatici, alfa-alchil-piridine o immine. È anche possibile utilizzare i gruppi fenilici attivati ed eterocicli ricchi di elettroni come furano, pirrolo e tiofene. L'indolo è un substrato particolarmente attivo; la reazione fornisce derivati graminici.
Meccanismo
[modifica | modifica wikitesto]Il meccanismo ha inizio con la formazione di uno ione imminio dalla reazione tra ammina e formaldeide in ambiente acido:
Il composto con il gruppo funzionale carbonilico (in questo caso un chetone) può tautomerizzare nella forma enolica, dopodiché può attaccare lo ione imminio.
Reazioni di Mannich asimmetriche
[modifica | modifica wikitesto]Sono stati fatti molti progressi verso l'applicazione di reazioni di Mannich enantio- o diastereo-selettive. Quando propriamente funzionalizzato il ponte etilenico appena formatosi possiede due centri prochirali, dando quindi luogo a due coppie diastereoisomeriche. Il primo esempio di Mannich asimmetrica è riportato tra una aldeide e la (S)-prolina come catalizzatore chirale:[3]
La reazione prende luogo tra una semplice aldeide, quale la propionaldeide, ed una immina derivata da gliossilato di etile e p-metossianilina (PMP = parametossifenil), ed è catalizzata dalla (S)-prolina in diossano a temperatura ambiente. La reazione è diastereoselettiva con una preferenza per la syn-Mannich 3 : 1 quando il sostituente alchilico sull'aldeide è un gruppo metile o 19 : 1 quando il gruppo alchilico è il molto più grande gruppo pentile. La reazione è anche enantioselettiva tra i due possibili addotti syn (S,S) o (R,R), con una preferenza per l'addotto (S,S) rappresentata da un eccesso enantiomerico superiore al 99%. Questa stereoselettività è spiegata nello schema qui sotto.
La prolina entra in un ciclo catalitico reagendo con l'aldeide per formare una enammina. I due reagenti (immina ed enammina) si allineano per la reazione di Mannich con attacco dalla faccia Si della enammina verso l'immina. Per via della tensione sterica si impone che il residuo alchilico della enammina e il gruppo imminico siano antiperiplanari in un approccio che li blocca in una modalità di addizione syn. L'enantioselettività è ulteriormente controllata dai legami a idrogeno tra il gruppo acido carbossilico della prolina e l'immina. Lo stato di transizione per l'addizione è un anello di nove termini con conformazione a sedia con legami singoli e doppi parziali. Avvenuta la reazione, il gruppo prolinico viene riconvertito ad aldeide e si forma un singolo isomero (S,S).
Tramite modifica del catalizzatore prolinico è possibile ottenere addotti anti-Mannich.[4]
Applicazioni
[modifica | modifica wikitesto]La reazione di Mannich è impiegata nella sintesi organica di composti naturali come peptidi, nucleotidi, antibiotici e alcaloidi (ad esempio il tropinone). Altre applicazioni sono nel settore agrochimico quali regolatori di crescita delle piante,[5] nella chimica delle vernici e dei polimeri, nella sintesi di catalizzatori e come principale meccanismo di reticolazione della formalina come filato.
La reazione di Mannich è utilizzata anche nella sintesi di composti medicinali come ad esempio la rolitetraciclina (base di Mannich della tetraciclina),la fluoxetina (un antidepressivo),il tramadolo, ed il tolmetin (farmaci anti-infiammatori) e gli azaciclofani.[6][7]
La reazione di Mannich viene impiegata per sintetizzare alchil ammine, convertendo idrocarburi apolari in saponi o detergenti. Questo processo è usato in una varietà di applicazioni di pulizia, trattamenti di carburante per autoveicoli e rivestimenti epossidici.[8]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ (EN) C. Mannich e W. Krösche, Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin, in Archiv der Pharmazie, vol. 250, n. 1, 1º gennaio 1912, pp. 647–667, DOI:10.1002/ardp.19122500151. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ F. F. Blicke, Organic Reactions, vol. 1, 1942, DOI:10.1002/0471264180, ISBN 9780471264187. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ Armando Córdova, Shin-ichi Watanabe e Fujie Tanaka, A highly enantioselective route to either enantiomer of both alpha- and beta-amino acid derivatives, in Journal of the American Chemical Society, vol. 124, n. 9, 6 marzo 2002, pp. 1866–1867. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ Susumu Mitsumori, Haile Zhang e Paul Ha-Yeon Cheong, Direct asymmetric anti-Mannich-type reactions catalyzed by a designed amino acid, in Journal of the American Chemical Society, vol. 128, n. 4, 1º febbraio 2006, pp. 1040–1041, DOI:10.1021/ja056984f. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ Flávia A. F. da Rosa, Ricardo A. Rebelo e Maria G. Nascimento, Synthesis of new indolecarboxylic acids related to the plant hormone indoleacetic acid IAA, in Journal of the Brazilian Chemical Society, vol. 14, n. 1, 1º gennaio 2003, pp. 11–15, DOI:10.1590/S0103-50532003000100003. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ Rodolfo Quevedo e Bárbara Moreno-Murillo, One-step synthesis of a new heterocyclophane family, in Tetrahedron Letters, vol. 50, n. 8, 25 febbraio 2009, pp. 936–938, DOI:10.1016/j.tetlet.2008.12.023. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ Augusto Rivera e Rodolfo Quevedo, Solvent-free Mannich-type reaction as a strategy for synthesizing novel heterocalixarenes, in Tetrahedron Letters, vol. 45, n. 45, 1º novembre 2004, pp. 8335–8338, DOI:10.1016/j.tetlet.2004.09.066. URL consultato il 24 ottobre 2016.
- ^ [1] [2] [3] [4]
Voci correlate
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Collegamenti esterni
[modifica | modifica wikitesto]- (EN) "Mechanism in Motion: Mannich reaction", su youtube.com.
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