PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI

KLINIS
TERKAIT DENGAN STUDI
FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Rifa’atul Mahmudah
 Aspek
Nonfarmakologi FARMAKOLO
s (mis., Efek biologis
Ekonomi dan GI KLINIS obat
sosial)

Efek
penggunaan
obat
 Farmakologi klinis
menjelaskan respon obat Farmakoepidemiologi adalah
pada individu Keterkaitan antara mengukur
dan menjelaskan variabilitas
dalam hasil pengobatan dalam
populasi
 SIFAT OBAT
• Obat dapat didefinisikan sebagai zat yang diberikan secara eksogen yang memberikan
efek fisiologis.
• Sebagian besar obat memiliki kompleksitas menengah dan menghasilkan respon
farmakologisnya dengan memberikan pengaruh secara kimia atau molekuler pada satu
atau lebih konstituen sel.
• Biasanya, komponen obat aktif dari tablet, kapsul, atau bentuk sediaan farmasi lainnya
hanya sebagian kecil dari total massa dan volume. Dikarenakan adanya excipient.
• Namun perlu diingat bahwa bahan obat (excipients) yang tampaknya tidak aktif
kadang-kadang dapat menghasilkan efeknya sendiri. Misalnya, benzyl alkohol, yang
umumnya digunakan sebagai pengawet dalam larutan injeksi, dapat penyebab sindrom
toksik yang mengakibatkan kematian sejumlah bayi.
• Suatu produk farmasi dapat diformulasikan ulang untuk mengandung eksipien yang
berbeda. Lebih lanjut, karena nilai pemasaran dari nama produk obat yang dipatenkan,
produk yang tidak diresepkan kadang-kadang diformulasikan ulang untuk mengandung
bahan aktif yang berbeda, dan kemudian terus dipasarkan dengan nama merek aslinya.
MEKANISME AKSI OBAT
• Pada tingkat makromolekul, sebagian besar obat mendapat respon melalui interaksi dengan protein khusus seperti
enzim dan reseptor permukaan sel.
• Sementara molekul obat ada dalam cairan tubuh baik dalam keadaan bebas, asli, atau terikat dengan protein atau
konstituen lain. Biasanya fraksi bebas atau tidak terikat tersedia untuk berinteraksi dengan protein target, sehingga
memunculkan respon.
• Enzim adalah katalis protein, atau molekul yang memungkinkan reaksi biokimia tertentu terjadi lebih cepat. Dengan
menghambat suatu enzim, suatu obat dapat menghalangi terbentuknya produk. Sebagai contoh, penghambatan
enzim angiotensinconverting menghambat konversi angiotensin I menjadi bentuk aktifnya, angiotensin II,
menghasilkan penurunan resistensi arteriolar yang bermanfaat bagi individu dengan hipertensi atau gagal jantung
kongestif.
• Obat-obatan dapat berinteraksi dengan reseptor khusus pada permukaan sel, yang mengaktifkan sistem pensinyalan
intraseluler, sehingga menghasilkan perubahan dalam lingkungan intraseluler. Sebagai contoh, obat-obatan yang
mengikat dan mengaktifkan beta2-adrenoceptors (β -Agonists) di saluran napas paru meningkatkan konsentrasi
intraselular siklik adenosin monofosfat dan mengaktifkan protein kinase, sehingga menghasilkan relaksasi otot polos
dan bronkodilasi.
• Banyak obat bekerja melalui interaksi berpasangan dengan reseptor G-protein pada permukaan sel, yang merupakan
reseptor protein khusus yang menyambungkan lapisan lipid ganda dalam membran sel dan membawa obat dari luar
ke dalam sel.
POTENSI OBAT
• Dalam penggunaan farmakologisnya, istilah potensi mengacu pada jumlah obat yang
diperlukan untuk memperoleh respons yang diberikan, sehingga penting
membandingkan dua atau lebih obat yang memiliki efek serupa.
• Misalnya, 10 mg morfin memiliki aktivitas analgesik yang kira-kira sama dengan 1,3
mg hydromorphone ketika kedua obat diberikan melalui suntikan. Jadi, dapat
dikatakan bahwa 10 mg morfin kira-kira "ekuipoten" terhadap 1,3 mg hidromorfon.
Hidromorfon kira-kira 7,7 kali lebih kuat dari morfin.
• Di sisi lain, potensi obat mungkin penting dalam menafsirkan studi
pharmacoepidemiology. Misalnya, jika suatu obat tertentu tercatat memiliki tingkat
efek samping yang lebih tinggi efek daripada obat lain dari kelas yang sama. Penting
untuk menyelidiki apakah ini merupakan hasil dari efek intrinsiK obat itu, atau jika
obat tersebut digunakan dalam praktek klinis di dosis yang lebih tinggi, relatif
terhadap potensinya, daripada obat lain kelas.
FARMAKODINAMIK DAN
FARMAKOKINETIK
respon jaringan
target dalam tubuh
FARMAKODINAMIK terhadap konsentrasi
aksi obat pada tubuh
obat yang diberikan

studi tentang proses

penyerapan,
FARMAKOKINETIK distribusi, dan aksi tubuh pada obat
eliminasi obat dari
tubuh

Efek gabungan dari proses-proses ini

menentukan waktu konsentrasi obat di lokasi
target dan konsekuensi dari keberadaan obat
pada konsentrasi tersebut.
PERAN FARMAKODINAMIK DALAM
MENENTUKAN VARIABILITAS RESPON
OBAT
FAKTOR PENENTUAN
GENETIK DARI EFEK TANGGAPAN
EFEK UMUR
RESPON MANUSIA ADAPTIF
TERHADAP OBAT

INTERAKSI OBAT-
OBAT YANG TERJADI
EFEK DISEASE STATES MELALUI
MEKANISME
FARMAKODINAMIKA
FAKTOR PENENTUAN GENETIK DARI RESPON
MANUSIA TERHADAP OBAT

TRANSPORTER METABOLISM
AKSI OBAT
OBAT E OBAT

Farmakoepidemiologi, secara historis, memperkirakan efek rata-rata obat dalam

populasi dan kecenderungannya untuk didesain secar efisien, terutama berdasarkan
eksploitasi data yang disimpan dalam catatan medis (lihat Bab 11 dan 12), yang dapat
dihubungkan pada untuk mempelajari hubungan antara paparan dan hasil.
 EFEK TANGGAPAN ADAPTIF
• Tanggapan obat sering diikuti oleh tanggapan adaptif yang merupakan
upaya tubuh untuk "mengatasi“ atau "menetralkan" efek obat.
• Contoh, Jika obat penghambat beta ditarik dengan cepat dari pasien,
sejumlah besar β-reseptor tersedia untuk berikatan dengan
norepinefrin dan epinefrin, ligan alaminya. Hal ini dapat
menyebabkan takikardia, hipertensi, dan angina yang memburuk —
yang disebut “sindrom penarikan beta-blocker.”
 EFEK UMUR
• Regulasi homeostatik (kontrol tubuh terhadap lingkungan internalnya)
sering terganggu pada lansia dan dapat berkontribusi pada terjadinya
efek samping serta peningkatan sensitivitas terhadap efek obat.
• Sebagai contoh, individu yang lebih tua memiliki gangguan
kemampuan untuk mengeluarkan free water load, yang mungkin
sebagai akibat dari produksi prostaglandin ginjal yang lebih rendah. Ini
dapat diperburuk dengan pemberian obat-obat seperti diuretik, atau
produksi prostaglandin ginjal, misalnya, NSAID.
 EFEK DISEASE STATES
• Individu dengan penyakit tertentu dapat memiliki respon berlebihan terhadap obat tertentu. Sebagai
contoh, individu dengan penyakit hati atau paru-paru kronis kadang-kadang menunjukkan sensitivitas
ekstrem terhadap obat yang menekan fungsi sistem saraf pusat, seperti benzodiazepin dan opiat.
• Peningkatan kepekaan obat yang jelas ini mungkin disebabkan oleh: (i) perubahan fungsi reseptor, yang
akan meningkatkan sensitivitas aktual terhadap obat, atau (ii) perubahan terkait penyakit pada fungsi
saraf, seperti terjadi pada ensefalopati yang disebabkan oleh penyakit paru-paru atau hati yang parah.
Kemungkinan lebih lanjut, dalam kasus gagal hati, adanya peningkatan konsentrasi ligan endogen yang
bersirkulasi yang berikatan dengan reseptor benzodiazepine, yang efeknya aditif pada diazepam.
• Contoh lain kecenderungan NSAID dalam merusak fungsi ginjal pada kelompok individu tertentu. Gagal
jantung kongestif dan gagal hati ditandai oleh tingginya kadar hormon vasokonstriktor norepinefrin,
angiotensin II, dan hormon antidiuretik yang bersirkulasi. Menanggapi keberadaan hormon-hormon ini,
ginjal melepaskan prostaglandin untuk memodulasi efek vasokonstriktornya sehingga membantu
menjaga aliran darah ginjal pada saat tekanan fisiologis. Pada individu yang rentan, penghambatan
sintesis prostaglandin (mis., Sebagai akibat pemberian NSAID) dapat menyebabkan vasokonstriksi tanpa
hambatan dengan penurunan aliran darah ginjal yang ditandai dan cepat, dan akibatnya penurunan laju
filtrasi glomerulus.
INTERAKSI OBAT-OBAT YANG TERJADI
MELALUI MEKANISME
FARMAKODINAMIKA
• Meskipun banyak interaksi obat-obat yang penting terjadi melalui mekanisme
farmakokinetik, sejumlah interaksi penting bersifat farmakodinamik.
• Interaksi farmakodinamik muncul sebagai konsekuensi dari obat yang bekerja pada reseptor
yang sama, tempat kerja, atau sistem fisiologis dan memiliki efek sinergis atau antagonis.
• Dalam memeriksa variabilitas yang ada dalam populasi berkenaan dengan efek obat, ada
atau tidaknya obat yang bersamaan dapat memainkan peran yang sangat penting dan harus
dianggap sebagai variabel kausal atau perancu yang potensial dalam studi
pharmacoepidemiology.
• Sebagai contoh, individu dengan pemberian serum digoxin lebih mungkin untuk menderita
toksisitas digoxin jika mereka kehilangan elektrolit tertentu seperti magnesium dan kalium.
Dengan demikian, pasien dengan menerima diuretik seperti furosemide lebih mungkin
mengalami hal ini dibandingkan mereka yang tidak memiliki aritmia, dengan konsentrasi
digoxin serum yang sama.
PERAN FARMAKOKINETIKA DALAM
MENENTUKAN VARIABILITAS RESPON
OBAT
• Farmakokinetik adalah ilmu yang menggambarkan arah waktu
penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat dalam tubuh, proses yang
pada gilirannya menentukan konsentrasi obat di lokasi aktifnya.
• Variasi dalam parameter farmakokinetik merupakan penyebab
penting dari heterogenitas yang diamati yang berkaitan dengan
respon pasien terhadap obat.
 Gambar 4.2. Profil konsentrasi obat plasma untuk
dua obat hipotetis selama jadwal dosis 12 jam
berulang. Kurva bawah berhubungan dengan obat
dengan waktu paruh 10 jam; konsentrasi steady
state dicapai setelah 50-60 jam. Sebaliknya, kurva
atas berhubungan dengan obat dengan waktu paruh
20 jam dan konsentrasi plasma masih meningkat
pada akhir penelitian.

Gambar 4.1. Konsentrasi plasma/kurva waktu

dari hipotetis obat setelah pemberian
intravena. Perhatikan penurunan cepat awal
dalam kadar darah yang mencerminkan
distribusi obat, konsekuensi dari kelarutan
lemaknya dan tingkat pengikatan protein.
Fase akhir dari kurva konsentrasi/waktu
adalah log-linear dan mencerminkan
eliminasi obat dari kompartemen sentral. Ini
mungkin pada pembersihan ginjal atau
metabolisme hati. Dalam hal ini, fase
eliminasi terminal setara dengan waktu paruh
sekitar 100 menit.
EFEK VARIASI DALAM PENYERAPAN
OBAT
• Dalam praktik klinis, sebagian besar obat diberikan melalui mulut. Karena sebagian
besar molekul obat kecil dan setidaknya sebagian larut dalam lemak, mereka diserap
dengan difusi pasif melalui permukaan besar pada mukosa yang melapisi usus kecil.
• Tingkat penyerapan ditentukan terutama oleh sifat fisikokimia obat dan integritas
usus kecil, sebagian besar tergantung pada waktu pengosongan lambung dan
motilitas usus kecil.
• bertambahnya usia dan adanya keadaan penyakit kadang-kadang mempengaruhi
tingkat penyerapan obat gastrointestinal (cenderung mengurangi penyerapan).
Pengurangan penyerapan juga bisa terjadi akibat konsumsi obat bersama dengan
agen pengkheat.
• Penyerapan obat tidak terbatas pada gastrointestinal sistem. Penyerapan obat
sistemik yang tidak diinginkan juga dapat terjadi setelah ini melalui rute lain, seperti
transdermal, inhaler atau melalui mata.
EFEK VARIASI DALAM DISTRIBUSI
SISTEMIK OBAT
Distribusi obat ke dalam jaringan ditentukan oleh kecepatan dan waktu berdasarkan:
• Kelarutan lemak obat,
• Tingkat pengikatan protein obat,
• Jumlah aliran darah yang diterima oleh jaringan yang berbeda.

Tidak semua mengalami distribusi obat pasif.

Transporter obat adalah protein khusus yang memediasi eliminasi obat (yaitu, transportasi
keluar) dari sel dan jaringan. Mediator yang paling banyak dipelajari adalah P-glikoprotein, yang
terletak di membran plasma, dan mentranslokasi substratnya dari bagian dalam sel ke bagian
luar.
Perubahan fase distribusi obat pasif jarang menghasilkan efek yang penting secara klinis.
Namun, informasi baru tentang peran pengangkut obat menunjukkan bahwa variabilitas dalam
proses aktif ini dapat menjelaskan kurangnya kemanjuran untuk berbagai kelas obat.
EFEK VARIASI DALAM ELIMINASI
OBAT
• Obat-obatan dikeluarkan dari tubuh baik sebagai senyawa induk yang
tidak berubah, atau sebagai satu atau lebih produk metabolisme obat.
• Meskipun sejumlah organ, termasuk sistem empedu, paru-paru, dan
kulit, berpartisipasi dalam eliminasi obat, ginjal memainkan peran
paling penting.
• Sebagian besar organ ekskretoris menghilangkan senyawa yang larut
dalam air lebih efisien daripada menghilangkan senyawa yang larut
dalam lemak. Akibatnya, obat yang larut dalam air cenderung
dihilangkan tanpa berubah melalui urin, sementara obat yang larut
dalam lemak cenderung mengalami metabolisme menjadi produk yang
lebih larut dalam air, biasanya di hati, sebelum dikeluarkan.
Pengaruh Variasi dalam Eliminasi Ginjal
Hanya fraksi obat yang tidak terikat dalam aliran darah yang tersedia untuk disaring, pengikatan protein dan afinitas obat yang tinggi pada
ikatan protein akan membatasi jumlah obat yang mencapai tubulus ginjal, sehingga hampir semua obat cukup kecil untuk disaring melalui
glomeruli.

Begitu berada di dalam tubulus ginjal, obat yang larut dalam lemak siap diserap kembali ke dalam aliran darah, melintasi membran lipid sel
yang melapisi tubulus ginjal, sehingga hampir tidak ada fraksi yang disaring untuk diekskresikan dalam urin. Dikenal sebagai reabsorpsi tubular
pasif.

Obat yang larut dalam air, seperti antibiotik aminoglikosida dan digoksin, tidak melewati membran tubular dan karena itu tetap dalam urin dan
diekskresikan.

Sekresi aktif tubular terjadi ketika zat dikeluarkan ke tubulus ginjal oleh protein pembawa yang menggunakan energi. Ini merupakan
mekanisme pembersihan yang penting bagi sejumlah obat, termasuk penisilin.

Untuk obat yang siap terionisasi pada pH fisiologis, seperti salisilat, pH dapat menjadi penentu penting ekskresi ginjal. Karena fraksi obat yang
tidak terionisasi (tidak bermuatan) adalah yang paling larut dalam lemak, maka kemungkinan besar akan menjalani reabsorpsi tubular pasif.
Oleh karena itu, ekskresi salisilat ginjal, yang terionisasi pada pH tinggi (alkali), dapat ditingkatkan dengan alkalinisasi farmakologis urin.
• Dalam farmakoepidemiologi,
pembersihan ginjal merupakan hal
penting sehingga Identifikasi individu
yang berisiko mengalami toksisitas
melalui akumulasi obat yang larut dalam
air dapat diprediksi.
• Konsentrasi kreatinin plasma adalah
Gambar menunjukkan bahwa pembersihan kreatinin
ukuran fungsi ginjal yang sering menurun secara linear seiring bertambahnya usia,
digunakan dalam praktik klinis. Laju dan ukuran kreatinin serum tidak memadai dari
ginjal membersihkan kreatinin dari filtrasi glomerulus. Akibatnya, pembersihan
beberapa obat terganggu pada orang tua. Misalnya,
darah (bersihan kreatinin) berkorelasi perempuan 80 tahun akan membutuhkan kurang
erat dengan laju filtrasi glomerulus. dari setengah dosis digoxin yang digunakan oleh
laki-laki pada 20 tahun, meskipun memiliki tingkat
kreatinin serum yang identik.
Interaksi Obat-Obat yang Melibatkan
Eliminasi Ginjal
• Obat-obatan mampu mengganggu eliminasi zat lain di ginjal. Ini dapat terjadi melalui efek pada
filtrasi, reabsorpsi tubular, atau sekresi tubular.
• Efek buruk NSAID pada aliran darah ginjal yang terjadi pada kondisi klinis tertentu, NSAID
mampu menghambat pembersihan berbagai senyawa yang berpotensi toksik, termasuk litium
dan metotreksat. Akumulasi agen-agen ini dapat menghasilkan efek samping yang serius.
• inhibitor enzim pengonversi angiotensin (ACEIs) atau antagonis reseptor angiotensin dapat
secara tiba-tiba menurunkan laju filtrasi glomerulus melalui penghambatan sintesis angiotensin
II. Ini dapat terjadi pada stenosis arteri renalis, hipovolemia, dan gagal jantung, sehingga
meningkatkan efek atau toksisitas obat yang diberikan secara bersamaan yang diekskresikan
secara ginjal atau nefrotoksik.
• Peningkatan risiko gagal ginjal akut ada ketika siklosporin dikombinasikan dengan NSAID, ACEI,
atau obat nefrotoksik lainnya.
• Probenecid, obat asam urat, mengurangi reabsorpsi asam urat oleh tubulus ginjal, dan
menghambat sekresi tubular aktif dari penisilin.
EFEK VARIASI DALAM METABOLISME
OBAT
• Reaksi kimia yang menghasilkan metabolisme obat diklasifikasikan sebagai reaksi Fase I atau II.
• Reaksi fase I biasanya bersifat oksidatif (mis., Hidroksilasi) dan membuat situs aktif pada molekul obat
yang dapat bertindak sebagai target untuk reaksi konjugatif (sintetis) fase II. Reaksi fase II melibatkan
sintesis molekul baru dari kombinasi obat dan substrat yang larut dalam air seperti glukuronat atau
asam asetat (Gambar 4.4). Produk dari jenis reaksi ini, misalnya glukuronida atau turunan asetil obat,
sangat larut dalam air, dan diekskresikan dalam urin, atau kadang-kadang dalam tinja, jika berat
molekulnya tinggi.
• Sebagian besar obat yang menjalani metabolisme Fase I (oksidatif) ditransformasikan
oleh superfamili enzim yang disebut sistem sitokrom P450 (CYP). Cytochrome P450
dinamakan demikian karena dalam bentuk tertentu penyerapan cahaya maksimalnya
terjadi pada panjang gelombang sekitar 450 nanometer.
• Sebagian besar metabolisme obat fase I melibatkan keluarga sitokrom P450 1, 2, dan
3 (CYP1, CYP2, dan CYP3). Enzim spesifik ada dalam keluarga CYP. Sebagai contoh,
enzim CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18, dan CYP2C19 bertanggung jawab untuk sebagian
besar metabolisme obat dalam kelompok enzim CYP2C.
• Beberapa obat mampu berpartisipasi dalam reaksi sintetis tanpa metabolisme Fase I
sebelumnya. Contohnya adalah benzodiazepine temazepam, yang terkonjugasi
langsung dengan glukuronida, dan dihilangkan dalam urin dalam bentuk ini.
Sebaliknya, diazepam, benzodiazepin lain, harus menjalani beberapa reaksi oksidatif
Fase I sebelum dapat terkonjugasi dan dieliminasi.
Pengaruh Faktor Genetik pada Metabolisme
Obat
• Faktor genetik terkadang penting dalam menentukan aktivitas enzim
metabolisme obat. Studi telah menunjukkan bahwa paruh
antikoagulan fenilbutazon dan kumarin jauh lebih sedikit variabel
dalam monozigot daripada di kembar heterozigotik. Paruh obat ini
dalam populasi keseluruhan menunjukkan distribusi sekitar Gaussian
namun, meskipun batasnya sering lebar, dan dapat mencakup Variasi
5 hingga 10 kali lipat.
Efek Penyakit pada Metabolisme Obat
• Penyakit hati dapat menyebabkan berkurangnya eliminasi obat yang larut dalam lemak yang dimetabolisme oleh
organ ini. Sayangnya, tidak ada tes yang mudah untuk fungsi hati yang analog dengan pengukuran kreatinin untuk
memperkirakan fungsi ginjal. Tes biokimia konvensional sebagian besar mencerminkan kerusakan hati, bukan fungsi
hati.
• Sangat mungkin bagi seseorang untuk mendapatkan hasil tes fungsi hati yang sangat tidak teratur, sementara masih
memetabolisme obat-obatan secara normal, atau sebagai alternatif memiliki tes fungsi hati yang tampaknya
normal, meskipun terdapat penyakit hati lanjut dengan penurunan kapasitas metabolisme yang nyata.
• hati berperilaku seolah-olah ia memiliki sejumlah "fungsi parsial" yang merespon secara berbeda terhadap penyakit.
Sebagai contoh, konjugasi bilirubin dapat terganggu, sementara sintesis albumin berlanjut secara normal. Sebagai
alternatif, kedua fungsi ini mungkin hampir normal, meskipun terdapat penyakit hati yang telah berkembang sejauh
ini yang telah mengakibatkan peningkatan tekanan pada vena portal, dengan adanya pendarahan varises esofagus.
• Sulit untuk menggeneralisasi tentang efek penyakit hati pada metabolisme obat hati. Namun, studi farmakokinetik
telah menunjukkan bahwa penyakit hati harus menjadi parah, dan biasanya kronis, untuk menghasilkan penurunan
yang nyata dari eliminasi obat.
• Metabolisme obat juga dapat dipengaruhi oleh proses penyakit yang berasal dari organ lain. Sebagai contoh, gagal
jantung kongestif dapat menyebabkan kongesti hati yang parah, dan karenanya mengganggu pembersihan hepar
beberapa senyawa, sementara hipoksia telah terbukti mengurangi metabolisme teofilin.
Efek Metabolit Aktif
• Aturan umum bahwa metabolisme obat menghasilkan metabolit yang tidak aktif atau sangat
kurang aktif daripada obat induk tidak selalu berlaku.
• Sebagai contoh, beberapa metabolit karbamazepin berkontribusi terhadap aktivitas
farmakologisnya. Metabolit hidroksil propranolol memiliki aktivitas yang mirip dengan senyawa
induknya. Metabolit terkonjugasi biasanya tanpa aktivitas, tetapi morfin-6-glukuronida telah
terbukti memiliki aksi seperti morfin, dan akumulasi metabolit ini dapat menjelaskan efek opiat
morfin yang berkepanjangan yang ditemukan pada individu dengan gagal ginjal lanjut.
• Kadang metabolit memiliki efek toksik yang tidak ditunjukkan oleh obat induknya. N-Acetylbenzo-
quinoneimine adalah metabolit toksik yang dibentuk oleh metabolisme oksidatif asetaminofen. Ini
biasanya diproduksi dalam jumlah kecil tetapi cepat dibersihkan oleh reaksi dengan glutathione.
Dalam keracunan asetaminofen, cadangan glutathione yang tersedia habis dan metabolit toksik
bebas untuk mengerahkan aksinya pada membran sel, yang menyebabkan kerusakan hati yang
kadang-kadang bisa berakibat fatal. Lebih banyak metabolit dapat terbentuk dengan adanya
induksi enzim. Akibatnya, peminum berat dan individu yang mengonsumsi antikonvulsan jangka
panjang mungkin lebih rentan mengalami kerusakan hati.
Efek Pembebasan Presistemik

• Obat-obatan tertentu yang diberikan secara oral dimetabolisme secara

substansial di usus dan / atau di hati sebelum mereka mencapai sirkulasi
sistemik. Fenomena ini dikenal sebagai metabolisme "first pass" atau
pembersihan "presystemic".
• Obat-obatan dengan pembersihan presistemik tinggi termasuk morfin,
kontrasepsi oral, prazosin, propranolol, dan verapamil.
• Perbedaan antara obat dengan presistemik tinggi atau rendah menjadi jelas jika
metabolisme hati terganggu oleh penyakit atau dihambat oleh obat lain atau
jika aliran darah ke hati berkurang karena syok atau gagal jantung kongestif.
• Dalam kasus obat dengan clearance presistemik yang rendah, pengurangan
metabolisme hepatik menghasilkan perpanjangan paruh waktu eliminasi.
Interaksi Obat-Obat yang Melibatkan Enzim
Metabolisme Obat
• Induksi enzim terjadi ketika pemberian kronis suatu zat menghasilkan peningkatan
jumlah enzim metabolisme tertentu. Ketika enzim tersebut diinduksi, laju
metabolisme suatu obat dapat meningkat beberapa kali lipat. Penurunan selanjutnya
konsentrasi obat dalam darah, dan, akibatnya, pada tempat kerjanya, dapat
mengakibatkan hilangnya aktivitas obat secara substansial.
• Sebagai contoh, kegagalan kontrasepsi oral yang mengandung etinilestradiol dapat
dihasilkan dari efek pemicu enzim CYP450 dari beberapa obat antiepilepsi.
• Tingkat metabolisme warfarin meningkat dengan obat yang diberikan secara
bersamaan, termasuk karbamazepin, rifampisin, dan barbiturat, yang menyebabkan
berkurangnya konsentrasi plasma keadaan tunak, dan oleh karena itu efek
antikoagulan berkurang.
• Induksi enzim dihasilkan melalui mekanisme yang melibatkan peningkatan transkripsi
gen, yang menghasilkan dalam peningkatan sintesis protein enzim baru.
• Penghambatan enzim terjadi ketika kehadiran satu zat menghambat
metabolisme zat lain. Ini melibatkan kompetisi untuk situs aktif pada enzim,
atau interaksi situs mengikat lainnya yang mengubah aktivitas enzim
• Sebagai contoh, simetidin mampu menghambat metabolisme banyak senyawa,
termasuk warfarin, theophilin, fenitoin, propranolol, dan beberapa
benzodiazepin. Sebaliknya, omeprazole terbukti menghambat metabolisme
diazepam dan fenitoin, tetapi tidak pada propranolol.
• Interaksi muncul bukan hanya sebagai konsekuensi dari obat lain; konstituen
makanan dapat mempengaruhi metabolisme obat. Sebagai contoh, biflavenoids
yang terdapat dalam jus grapefruit memiliki efek penghambatan yang kuat pada
metabolisme presistemik antagonis kalsium, menyebabkan peningkatan dua
hingga tiga kali lipat dalam penyerapan sistemik nifedipine dan felodipine oral.
KONSEKUENSI VARIABILITAS DALAM
FARMAKOKINETIKA
• Perubahan farmakokinetik obat cenderung penting jika melibatkan obat yang
memiliki rasio terapeutik yang rendah. Ini mengacu pada rasio konsentrasi obat
yang menghasilkan efek toksik terhadap konsentrasi yang menghasilkan efek
terapeutik. Jika rasionya rendah maka perubahan kecil dalam konsentrasi obat akan
menyebabkan efek samping.
• Contoh obat dengan profil ini adalah digoksin dan litium, yang pada dasarnya
diekskresikan tidak berubah oleh ginjal, dan teofilin dan warfarin, yang pada
dasarnya tidak aktif oleh metabolisme hati.
• Terlepas dari apakah kita berurusan dengan penurunan fungsi ginjal atau
pengurangan atau penghambatan metabolisme hati, konsekuensinya dalam setiap
kasus peningkatan konsentrasi plasma adalah akumulasi obat, dan potensi
toksisitas. Sebaliknya, interaksi yang melibatkan obat dengan rasio terapeutik yang
tinggi, misalnya penisilin, jarang akan menghasilkan efek samping yang signifikan.
PENTINGNYA FAKTOR MANUSIA:
PERILAKU PERESEPAN DAN PERILAKU
KONSUMEN
• Dalam melakukan studi pharmacoepidemiology, penting untuk
memberikan kesadaran terhadap dampak perilaku manusia pada pola
resep dan konsumsi yang diamati.
• Pengaruh yang menentukan praktik peresepan dan perilaku
konsumen kompleks dan belum dipelajari secara komprehensif; Hail
ini mencakup faktor-faktor yang berkaitan dengan penyakit itu sendiri,
dokter, pasien, interaksi dokter-pasien, biaya dan ketersediaan obat,
manfaat dan risiko yang dirasakan dan aktual dari perawatan, dan
kegiatan promosi perusahaan farmasi.
HASIL DAN INDIKASI PENGOBATAN
• Pengaruh utama pada resep mungkin keinginan alami untuk mencapai hasil
pengobatan terbaik untuk Pasien. Misalnya, jika dosis awal obat pilihan pertama
tidak efektif pada pasien tertentu, peresepan dapat dilakukan dengan menambah
dosis, menambah obat lain, atau beralih ke obat lain
• Misalnya efek batuk pada pemberian ACE inhibitor atau perdarahan
gastrointestinal pada pemberian NSAID, menyebabkan pilihan obat diubah untuk
menghindari penggunaan agen tersebut pada masa depan pada pasien yang
terkena, dan mungkin pada pasien lain. Demikian pula, adanya kontraindikasi
terhadap obat-obatan tertentu, seperti Beta Blocker pada asma, atau alergi
penisilin, akan berdampak pada pilihan obat resep untuk pasien tertentu.
• Dengan tidak adanya informasi tentang diagnosis, patologi lain, dan kontraindikasi,
interpretasi yang akurat dari pola penggunaan obat yang diamati dalam studi
pharmacoepidemiology mungkin sulit.
HARAPAN DAN PERMINTAAN
• Permintaan dan harapan pasien telah dikutip sebagai mempengaruhi
keputusan dokter untuk meresepkan. Namun, tampaknya ada
kesenjangan antara harapan pasien akan resep dan persepsi dokter
terhadap harapan mereka
• Faktor-faktor lain yang mempengaruhi keputusan untuk meresepkan
dalam penelitian ini termasuk tingkat kualifikasi akademik dokter,
tingkat praktik pemberian resep, pembebasan pasien dari biaya resep,
dan konsultasi yang sulit.
PERSEPSI DARI HARAPAN DAN
MANFAAT PENGOBATAN
• Persepsi tentang kerugian dan manfaat dapat berbeda-beda dengan
pemberi resep. Sebagai contoh, telah ditemukan bahwa dibandingkan
dengan ahli jantung, dokter umum melebih-lebihkan manfaat dari
perawatan jantung tertentu.
• Materi promosi dari perusahaan farmasi sering memberikan manfaat
perawatan relatif dibandingkan dengan ketentuan absolut. Karena
ukuran efek relatif biasanya tampak lebih mencolok daripada ukuran
absolut, ukuran efek relatif mungkin dinilai cukup mengesankan untuk
memberi peresepan
PENGARUH EKONOMI
• Ketika obat-obatan, terutama yang baru, menjadi semakin mahal,
pembatasan anggaran, atau bahkan insentif, dapat berdampak pada
keputusan yang ditentukan. pasien sendiri juga dapat menentukan pilihannya
berdasarkan pada kemampuan mereka untuk membayar obat-obatan.
• Peresepan sendiri mungkin berorientasi pada uang. Begitupun biaya untuk
metode layanan remunerasi dokter (dibandingkan dengan biaya kapitasi)
telah ditemukan untuk mendorong penggunaan layanan yang lebih tinggi.
• Kekhawatiran tentang efek pada pemberian insentif yang ditawarkan kepada
dokter oleh industri farmasi telah menyebabkan praktik seperti itu tidak
dianjurkan di sebagian besar negara dan produsen telah secara sukarela
mengadopsi kode praktik promosi yang baik.
INDUSTRI FARMASI
• Perusahaan farmasi dapat memberikan pengaruh, langsung dan tidak
langsung, pada pilihan resep. Hal ini dapat terjadi melalui perwakilan
mereka yang mengunjungi dokter untuk memberikan informasi
tentang produk obat, sponsor dari pertemuan pendidikan, pekerjaan
karyawan (mis., Perawat di klinik asma atau diabetes), sponsor untuk
menghadiri spesialisasi internasional pertemuan, atau undangan ke
spesialis untuk menjadi "penasihat ahli" dalam bidang praktik khusus
mereka.
PERILAKU PASIEN
• Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa individu dengan beberapa penyakit, terutama
penyakit yang tidak menunjukkan gejala, seperti hipertensi dan hiperkolesterolemia,
cenderung memiliki kepatuhan yang rendah terhadap rejimen terapi obat yang diresepkan.
• kepatuhan terhadap beberapa obat, seperti kontrasepsi oral, cenderung baik karena
konsumen sangat termotivasi untuk meminumnya. Dalam kasus obat-obatan yang diminum
untuk gejala-gejala tertentu, seperti rasa sakit atau mengi, orang-orang mungkin mengambil
lebih banyak obat daripada yang ditentukan. Jika ini terjadi secara kronis, itu harus tercermin
dalam jumlah resep yang telah dikeluarkan untuk seseorang selama periode waktu tertentu.
• Penggunaan obat-obatan non-resep, yang kadang-kadang memiliki efek yang sama dengan
obat resep, juga perlu dipertimbangkan. Misalnya, ketika memeriksa efek NSAID
menggunakan data resep, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan bahwa individu
yang tampaknya tidak mendapatkan obat serupa mungkin sebenarnya terpapar pada non-
resep.
KESIMPULAN
• Tanggapan terhadap obat-obatan sangat bervariasi, tidak hanya antar
individu tetapi juga dalam individu dari waktu ke waktu. Variabilitas
dalam respons intra-individu ini dapat mengakibatkan reaksi yang
merugikan dalam pengobatan, dan pengembangan toleransi pada
pengguna jangka panjang.
• Sebuah studi farmakologi klinis memberi kita banyak wawasan, dan
pengetahuan tentang prinsip-prinsip yang mendasarinya sangat
penting selama pelaksanaan, dan khususnya interpretasi padastudi
farmakoepidemiologi.
TERIMA KASIH