PEMANTAUAN KADAR

OBAT DALAM DARAH

(PKOD / TDM)
SUB POKOK BAHASAN
 Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
 Rancangan Aturan Dosis (DDR)
 Penetapan Dosis
Pendahuluan

• PKTO : merupakan kegiatan pemeriksaan

kadar obat dalam darah utk menetapkan
dosis obat yg menimbulkan efek terapi
optimal
• PKTO dirintis mula-mula oleh Brodie 
mengukur kadar kuinidin dlm plasma
(fluorometri)

1
Pendahuluan

• Arti klinis dari pemeriksaan diungkapkan

Sokolow pd pengobatan aritmia  terlihat
perbedaan kadar hingga 5 kali dg dosis yg
sama
• Obat, t’utama dg M of S yg sempit jika
diberikan dlm dosis yg biasa dpt berakibat :
efektif, tdk efektif atau toksik
• Dosis  bervariasi antar individu
Hub antara kadar obat dalam plasma Vs efek
obat
Kepatuhan
Dosis obat yg diberikan
penderita
Kesalahan
medikasi
Dosis obat yg diminun faktor
Farmakokinetik
(ADME)
Kadar obat dlm plasma distribusi
Hub antara kadar obat dalam plasma Vs efek
obat
Faktor f. kin
•Kadar obat di tempat kerja Interaksi obat
Respon jaringan

•Intensitas efek / farmakologi obat

Jadi banyak sekali faktor yg mempengaruhi

dosis obat sampai menimbulkan efek
farmakologi yg diharapkan
 RANCANGAN
Keberhasilan DOSIS YANG
Kapan ya saya dalam terapi obat
bisa pulang?! tergantung kepada TEPAT,
RANCANGAN
ATURAN DOSIS merupakan suatu upaya
mencapai konsentrasi
obat optimum pada
reseptor

Variasi individu dalam

farmakokinetik dan
farmakodinamik

PENILAIAN DAN I-DDR

TDM PEMANTAUAN KLINIK
YANG TEPAT SULIT !
 APAKAH SEMUA DOSIS OBAT PERLU DI-
INDIVIDUALISASI?

• Tidak semua obat memerlukan pengaturan dosis

yang kaku secara individu
• Banyak obat mempunyai batas keamanan yang besar
(menunjukkan therapeutic window yang lebar),
sehingga individualisasi dosis yang ketat tidak
diperlukan.
• (FDA) telah menyetujui adanya klasifikasi obat
“over-the-counter (OTC)” dimana masyarakat dapat
membelinya tanpa resep dari dokter.
• Beberapa tahun terakhir, banyak obat resep seperti
loratidine, omeprazole, naproxen, nicotine patches,
telah disetujui FDA sebagai OTC.
Untuk obat-obat yang relatif aman dan mempunyai
rentang kemanan dosis yang luas seperti :
• penicillin,

• cephalosporin,

• tetracycline,

dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat tetapi

lebih didasarkan kepada penilaian klinis dari seorang
dokter untuk mempertahankan konsentrasi efektif
plasma di atas MEC.
RANCANGAN ATURAN DOSIS PADA OBAT
DENGAN BATAS KEAMANAN (MS) YANG
SEMPIT?
Untuk obat-obat dengan MS yang sempit :
 digoxin,
 aminoglycosides,
 antiarrhythmics,
 anticonvulsants,
 dan beberapa antiasma seperti theophylline,

Maka DDR (Drug dose Regimen) sangat penting !

 Therapeutic
Drug
Concentration Range
Aminoglycoside
0.5 <-> 8 mg/L
(gentamicin, tobramycin)
Digoxin 0.5 <-> 8 2.0 ug/L
Phenytoin 10 <-> 8 2.0 mg/L
Theophylline 10 <-> 8 2.0 mg
Tujuan pengaturan rancangan dosis pada obat-obat tersebut :
• aman

• tetap dalam rentang terapetik

• tidak melampaui MTC

• tidak jatuh di bawah suatu nilai kritik dari konsentrasi

minimum di mana obat tidak efektif. (tidak dibawah MEC)

MTC

MEC

t
• Untuk alasan ini, obat di-individualisasikan secara
hati-hati untuk menghindari fluktuasi konsentrasi
obat dalam plasma yang disebabkan oleh variasi inter-
subyek dalam proses ADME obat.
• Untuk obat-obat seperti phenytoin yang mengikuti PK
Nonlinier, pada konsentrasi terapetik obat dalam
plasma maka suatu perubahan kecil dalam dosis dapat
menyebabkan peningkatan yang sangat besar dalam
respon terapetik yang membawa kemungkinan
terjadinya efek samping
• Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma
BERMANFAAT apabila terdapat hubungan antara
konsentrasi plasma dengan efek klinik yang
diharapkan atau antara konsentrasi plasma dengan
efek samping.
• Untuk obat-obat yang mana konsentrasi obat dalam
plasma dan efek klinik tidak berhubungan, maka
pemantauan obat dilakukan terhadap parameter
farmakodinamik lainnya.
Contoh, clotting time dapat diukur secara langsung
pada pasien terapi antikoagulan warfarin.
• Untuk pasien asma, bronchodilator- albuterol, yang
diberikan secara inhalasi diberikan menggunakan inhaler
dosis-terukur.
• Dalam Khemoterapi kanker, pengaturan dosis untuk
pasien individual dapat tergantung kepada besarnya efek
samping dan kemampuan pasien dalam mentolerir obat
tersebut.
• Untuk obat-obat yang mempunyai variabilias intra dan
inter subyek, penilaian klinis dan pengalaman dengan obat
tersebut diperlukan untuk menentukan dosis yang tepat
bagi pasien.
“THERAPEUTIC DRUG MONITORING”

• Rentang terapetik suatu obat adalah taksiran rata-

rata dari konsentrasi obat dalam plasma yang aman
dan berefek pada kebanyakan pasien.
• Klinisi harus menyadari bahwa Rentang terapetik
yang dipublikasikan pada intinya merupakan konsep
kemungkinan dan seharunya tidak pernah dinyatakan
sebagai nilai yang absolut.
Contoh, RT yang diterima untuk theophylline adalah
10–20 g/mL.
• Beberapa pasien menunjukkan tanda intoksikasi
teofilin seperti eksitasi CNS dan insomnia pada kadar
serum di bawah 20 g/mL, sedangkan pada pasien
lainnya malah menunjukkan efek terapi pada kadar
serum di bawah 10 g/mL.
Rentang terapetik dari obat-obat yang umumnya
dipantau
Amikacin 20–30 µg/mL
Carbamazepine 4–12 µg/mL
Digoxin 1–2 ng/mL
Gentamicin 5–10 µg/mL
Lidocaine 1–5 µg/mL
Lithium 0.6–1.2 mEq/L
Phenytoin 10–20 µg/mL
Procainamide 4–10 µg/mL
Quinidine 1–4 µg/mL
Theophylline 10–20 µg/mL
Tobramycin 5–10 µg/mL
Valproic acid 50–100 µg/mL
Vancomycin 20–40 µg/mL
• Dalam pemberian obat-obat yang poten kepada
penderita, sudah seharusnya mempertahankan
kadar obat dalam plasma berada dalam batas
yang dekat dengan konsentrasi terapetik.
• Berbagai metode farmakokinetik dapat
digunakan untuk menghitung dosis awal atau
untuk aturan dosis.
• Biasanya, aturan dosis awal dihitung secara
empirik atau diperkirakan setelah
mempertimbangkan dengan hati-hati
farmakokinetika obat yang diketahui, kondisi
patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan
obat dari penderita.
TDM : kegiatan menilai respons penderita
terhadap aturan dosis yang dianjurkan

TDM DIPERLUKAN KARENA :

• perubahan antar penderita dalam hal absorpsi,
distribusi dan eliminasi obat (intersubject
variability)
• perubahan kondisi patofisiologik penderita
maka di beberapa rumah sakit telah ditetapkan adanya
pelayanan pemantauan terapetik obat
PERAN THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)
YAITU:
Memantau kadar obat dalam darah pasien
selama proses farmakoterapi berlangsung,
sangat penting untuk keberhasilan terapi
dan sekaligus mengurangi efek yang tidak
diinginkan. Karena dengan memantau
kadar obat dalam darah sesudah
pemberian dosis tertentu , akan diketahui
apakah kadar obat telah berada dalam
kisaran terapeutik (Shargel dkk, 2005)
FUNGSI DARI PELAYANAN TDM :
• Memilih obat.
• Merancang aturan dosis.
• Menilai respons penderita.
• Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi
obat dalam serum.
• Menetapkan kadar obat.
• Melakukan penilaian secara farmakokinetik
kadar obat.
• Menyesuaikan kembali aturan dosis.
• Memantau konsentrasi obat dalam serum.
• Menganjurkan adanya persyaratan khusus.
PEMILIHAN OBAT
• Pemilihan obat dan terapi dengan obat biasanya
dilakukan oleh dokter. Akan tetapi banyak praktisi
berunding dengan farmasis klinik dalam memilih
produk obat dan merancang aturan dosis.
• Pemilihan terapi dengan obat biasanya dibuat atas
dasar :
– diagnosis fisik penderita,
– adanya berbagai masalah patofisiologik pada penderita,
– riwayat pengobatan penderita sebelumnya,
– terapi obat yang bersamaan,
– alergi atau kepekaan yang diketahui,
– dan aksi farmakodinamik obat.
RANCANGAN ATURAN DOSIS
• Setelah obat yang tepat dipilih untuk penderita,
ada sejumlah faktor yang harus
dipertimbangkan pada waktu merancang aturan
dosis terapetik.
• Pertama, pertimbangan farmakokinetika yang
umum dari obat yang meliputi profil absorpsi,
distribusi, dan eliminasi pada penderita.
• Kedua, pertimbangan fisiologi penderita seperti
umur, berat badan, jenis kelamin, dan status
nutrisi.
• Ketiga, setiap kondisi patofisiologik seperti tidak
berfungsi-nya ginjal, penyakit hati, dan kegagalan
jantung kongestive, dipertimbangkan karena dapat
mempengaruhi profil farmakokinetik normal obat.
• Keempat, hendaknya dipertimbangkan "exposure"
penderita terhadap pengobatan yang lain atau faktor-
faktor lingkungan (seperti merokok) yang mungkin juga
dapat mengubah farmakokinetik yang umum.
 Terakhir, rancangan aturan dosis seharusnya
mempertimbangkan sasaran konsentrasi obat pada
reseptor penderita yang meliputi berbagai perubahan
kepekaan reseptor terhadap obat.
PENILAIAN RESPONS PENDERITA
• Setelah suatu produk obat dipilih dan penderita
menerima aturan dosis awal, praktisi hendaknya
menilai secara klinik respons penderita.
• Jika penderita tidak memberikan reaksi terhadap
terapi obat seperti yang diharapkan, maka obat dan
aturan dosis hendaknya ditinjau kembali.
• Aturan dosis hendaknya ditinjau kembali tentang
kecukupan, ketelitian, dan kepatuhan penderita
terhadap terapi obat.
• Praktisi hendaknya menentukan perlu atau tidak
konsentrasi obat dalam serum penderita diukur.
• Dalam banyak keadaan keputusan klinik dapat
menghindari perlunya pengukuran konsentrasi obat
dalam serum.
Obat-obat yang perlu dimonitor kadar
terapinya

1. Obat terapetik sempit , mis : digoksin

2. Obat dg profil kinetik yg mengalami
kejenuhan, sehingga pe  dosis yg kecil sdh
dpt me  kadar obat , mis : fenitoin
3. Obat yg gejala toksiknya sukar dibedakan
secara klinik / tdk ada perbedaan efek antara
dosis kecil dg dosis besar : antikonvulsan
Obat-obat yang perlu dimonitor kadar
terapinya

4. Kombinasi obat yg memungkinkan terjadinya

interaksi obat
5. Jika penderita memperlihatkan sensitivitas
atau resistensi thdp obat yg tdk biasa
Obat-obat yang perlu dipantau berdasarkan
kelas terapinya
1. Antiepilepsi/ antikonvulsi ; fenobarbital,
fenitoin, karbamazepin, as valproat,
etoksusimid & kombinasinya
2. Bronkodilator : teofilin, aminofilin
3. Kardiovaskular ; antiaritmia: prokainamid,
kuinidin, lidokain, propranolol, disopiramid,
digitalis, digoksin & digitoksin
4. Imunosupresan : siklosporin
Obat-obat yang perlu dipantau berdasarkan
kelas terapinya

5. Antibiotik gol aminoglikosida : gentamisin,

tobramisin, amikasin , kanamisin, dll.
6. Antineoleptik : metotrekasat
7. Obat psikotropik : ADTs : imipramin,
desipramin, amitriptilin, nortriptilin
8. Lain-lain: litium
Cara penetapan dosis

1. Cara konvensional
Menggunakan dosis yg dianjurkan dlm buku
atau pabrik
Berlaku untuk semua individu
Tdk memperhatikan variabel f kinetik yg
sifatnya individual
Hanya tepat untuk obat yg keamanannya
lebar , & tdk utk obat dg index terapi yg
sempit
Cara penetapan dosis
2. Individualisasi dosis

Merupakan cara yg paling tepat

Bertitik tolak pada C target yang
akan dicapai dr obat yg akan
diberikan
Beberapa parameter farmakokinetik
yang penting

1. Volume distribusi : berguna utk menghitung

loading dose
2. Kilrens : parameter penting utk menetukan
dosis pemeliharaan  jika obat diberikan scr
teratur dg dosis yg sama  setelah 4 – 5 x
t1/2 eliminasi akan dicapai kadar obat yg
stabil dalam darah (Css).
KISARAN KADAR TERAPI OBAT
(CTHER, MIN DAN CTHER, MAX)
 Kisaran kadar terapi : kisran kadar yang
menimbulkan efikasi yang tinggi dengan risko
tokisitas yang rendah berlaku untuk
mayoritas pasien
 Beberapa pasien menunjukkan respon terapi
pada kadar di bawah batas bawah (Cther, min)
dan beberapa pasien lain perlu kadar di atas
batas atas ( C ther, max) untuk mendapatkan
respon terapi
•Obat-obat yang sangat aman :
tidak punya C ther max
•Obat-obat yg memiliki batas
keamanan yang sempit , nilai
Cther, max biasanya hanya 2 -3
kali Cther, min
•Mendekati Cther, max,
menyebakna risiko peningkatan
toksisitas
LANGKAH-LANGKAH PENETAPAN
REGIMEN DOSIS OPTIMAL

1. Tentukan kadar target ( C target) yang

biasanya merupakan nilai tengah dari kisaran
kadar terapi :

Ctarget = ½ (C ther, min + C ther, max)

LANGKAH-LANGKAH PENETAPAN REGIMEN
DOSIS OPTIMAL
1. Hitung regimen dosis yang diharapkan akan
mencapai kadar target tersebut
infus : Ctarget = Css = Rinf
ClT
R inf = C target x Cl T
Oral : Ctarget = Css , av = FDm x 1.44 x t1/2
Vd T
DM = Ctarget x Vd x 1
T 1.44 x t1/2 F
= Ctarget x ClT
F
2. Jika ingin diinginkan i kadar target segera
tercapai , maka diberikan dosis muat (DL) :
Bolus iv : DL= C target x Vd
Oral : DL = C target x Vd
F
• Nilai Cl, F, vd, t1/2 dan ClT dilihat dari
kepustakaan , bukan dari masing2 pasien (krn
tdk diketahui)  variasi terlalu besar terutama
utk obat dg batas keamanan sempit ,
karenanya perlu diukur kadar obat dalam
serum/plasma
3. Sampel darah harus diambil setelah tercapai
keadaan mantap :
Sedikitnya 4-5 kali t1/2, jika obat diberikan
tanpa dosis awal
Untuk obat-obat yang toksik , sampel diambil
setial 2 x t1/2 dan dosis langsng disesuaikan
jika kadar yg dicapai lebih tinggi dari yg
diharapkan
Sampel darah harus diambil tepat sebelum
dosis berikutnya, yaitu waktu kadar obat
paling rendah (Css, min)
4. Penyesuaian regimen dosis obat berdasarkan
respon klinik pasien atau kadar plasmanya
Respon klinik pasien merupakan determinan
utama dalam melakukan penyesuaian dosis
Selama respon klinik dapat dijadikan
pegangan, maka kadar plasma hanya
menjadi determinan tambahan
Jika respon klinik tidak dapat dijadikan
pegangan , maka penyesuaian dosis
ditentukan sepenuhnya oleh kadar plasma
dihitung dengan cara :
Dosis baru = dosis lama x kadar plasma target
kadar plasma yg diukur
Loading dose / dosis muat
Merupakan dosis pertama dlm suatu
rangkaian pemberian obat yg
dimaksudkan agar segera tercapai
kadar target shga efek terapi segera
diperoleh
Dl = Vd x C target

Misal : gentamisin VD = 0,25 l/kg BB

C target = 20 mcg / ml
Berat badan penderita = 70 kg
maka Dl = (0,25 x 70) x 20 = 350 mg
pmbahasan mengenai farmakokinetik
dilakukan dengan asumsi bahwa
kemampuan kinetik dan respons
dinamik orang adalah sama/homogen
sebenarnya pada keadaan-keadaan
tertentu atau pada individu tertentu
ternyata proses farmakokinetik
dan/atau respons dinamik tidak seperti
pada kebanyakan orang diperlukan
individualisasi dosis atau penyesuaian
aturan pemakaian obat.
PENYEBAB BERVARIASINYA
RESPONS KINETIK DAN/ATAU
DINAMIK
 faktor usia
 fungsi ginjal dan fungsi hepar

 malnutrisi, dan penyakit tertentu,

 faktor genetik,

 formulasi dan cara pemberian obat, obat lain

yang diberikan bersamaan dan berbagai
 faktor lingkungan lain, atau karena perbedaan
dalam hal timbulnya respons dinamik karena
faktor lain yang seringkali
 kurang jelas mekanismenya
TERIMA KASIH