קסולידס נולד בניקוסיה שבקפריסין. הוא למד רפואה באוניברסיטת ליון בצרפת שם היה יושב ראש ארגון הסטודנטים הקפריסאים בצרפת. מ-1975 עד 1981 היה רופא ומרצה בבית חולים בלונדון. מ-1981 עד 1993 עסק כרופא בעיר הולדתו, ניקוסיה.
יואניס קסולידס שימש בתפקידים שונים במפלגת האספה הדמוקרטית, וכן כיהן כיו"ר ארגון הנוער של המפלגה. ב-1991, הוא נבחר כחבר בבית הנבחרים של קפריסין, ובמרץ 1993 הוא מונה על ידי הנשיא דאז גלפקוס קלירידיס כדובר הממשלה, תפקיד בו החזיק עד לחודש אפריל 1997 כאשר נתמנה לשר החוץ, כאשר במהלכו הוביל מאמץ לצירוף קפריסין ופיקח על תהליך האינטגרציה שלה באיחוד האירופי. הוא נשאר שר חוץ עד לסיום כהונתו של ממשל קלרידיס ב-2003. בהיותו שר החוץ. ב-2013 התמנה שנית כשר החוץ לאחר כהונתה של אראטו קזאקו-מרקוליס.
במרץ 2018 התפטר מתפקידו והחל לכהן כראש המועצה האסטרטגית של פרויקט מגשר אירו-אסיה.