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Tarefa difícil prever quais serão os tópicos mais quentes do ano que vem na área da biologia molecular. No entanto, algumas descobertas feitas nos anos anteriores dão uma dica do que virá de quente em 2007.

No topo da minha lista estão as modificações epigenéticas. Não porque eu as considere mais importantes, mas sim porque o tema tem revelado uma flexibilidade genômica absurda, inicialmente associada aos míseros 2% de genes encontrados em nosso genoma.

E aí você me pergunta, que diabos são as tais modificações epigenéticas? Eu respondo. São alterações químicas no DNA ou em proteínas associadas, como as histonas, que podem favorecer ou inibir a expressão gênica (ou seja, a “ativação” dos genes).

Essas modificações podem ser induzidas pelo ambiente em que a célula se encontra. Dessa forma, nosso patrimônio genético é moldado desde o ambiente intra-uterino, com todas as influências do comportamento materno, passando pelo tipo de dieta quando adolescentes, o quanto de exercício que fazemos diariamente e terminando pelo uso ativo da nossa massa cerebral, expondo-se a novas experiências.

Entender como a epigenética funciona ajudará a entender melhor fases iniciais do câncer, a manutenção das células-tronco e até traços comportamentais. E quem não dominar o código epigenético em um ou dois anos será, com toda certeza, um analfabeto molecular.

Parte dessas modificações epigenéticas são causadas por pequenos RNAs. (Só lembrando as aulas de biologia, o RNA é uma molécula que se assemelha ao DNA, mas, em vez de ter a forma de uma fita dupla, ela é composta por uma fita simples.) Esses pequenos RNAs foram as vedetes de 2006, culminando com a premiação de Craig Mello e Andrew Fire para o Nobel de medicina, justamente pela caracterização inicial de como eles atuam para silenciar genes. Novas tecnologias surgiram a partir disso, como o deep sequencing (seqüenciamento de profundidade, também conhecido nos corredores moleculares como “454″), permitindo a leitura de pedaços pequenos ou mesmo degradados de RNA ou DNA.

Essa tecnologia foi utilizada para seqüenciar trechos do DNA obtidos de ossos de neandertais e também foi aplicada para investigar a abundância e localização de micro RNAs, uma outra classe de RNAs reguladores. Alguns micro RNAs são conservados entre diferentes espécies, sugerindo uma função importante para a célula. No entanto, muitos deles são exclusivos dos humanos e principalmente expressos no sistema nervoso. Apesar de termos seqüenciados muitos deles, não sabemos como eles escolhem os genes a serem regulados. Um único micro RNA pode regular a expressão de muitos genes, possivelmente promovendo um ajuste fino nas redes neurais. Para entender melhor e formular novas hipóteses será preciso caracterizar a função de alguns deles e depois desenvolver algoritmos inteligentes que auxiliem na identificação dos genes alvos.

Milhares de outros tipos de RNA foram encontrados em diferentes tipos celulares e não fazemos idéia do que eles fazem. Chamo a atenção para os pequenos RNAs derivados de seqüências repetitivas do genoma, vulgarmente conhecidas como DNA “lixo”. Esses RNAs são gerados por um complexo protéico ainda pouco caracterizado, conhecido como “piwi” (pronuncia-se píui). Curiosamente, esse complexo só foi encontrado até agora em células germinativas e parece estar envolvido com a manutenção de células-tronco. Pois é, parece que esse “lixo” todo pode ter alguma função. Ao meu ver, isso é apenas a ponta do iceberg, uma revolução no velho dogma DNA-RNA-proteína. Vamos descobrir que ainda vivemos num mundo de RNA…

E por falar em células-tronco, parece que elas vão continuar tendo destaque no ano que vem, principalmente no que se refere a mecanismos moleculares que regulem a manutenção do estado indiferenciado (incluindo mecanismos epigenéticos) e em passos decisivos da diferenciação celular. O uso de células-tronco para a triagem molecular revelou uma série de pequenas moléculas que estão sendo utilizadas para o cultivo e propagação das células-tronco em condições quimicamente definidas, livres de produtos animais.

Também acho inevitável os avanços na área da reprogramação celular, ou a arte de fazer uma célula especializada dar origem a tipos mais indiferenciados. Essa reprogramação parece ser resultado de modificações epigenéticas que só acontecem em condições específicas, como no ambiente citoplasmático dos óvulos. Os avanços nessa área estão muito em voga principalmente por causa das restrições do governo americano ao uso de células-tronco embrionárias humanas.

Em relação a terapia celular, os avanços deverão ocorrer na identificação de fatores responsáveis pela sobrevivência das células transplantadas em regiões lesadas, ainda em modelos experimentais animais. A manipulação do ambiente ou “nicho” tem se mostrado fundamental para a correta integração celular, evitando inflamação e a indesejada propagação de células indiferenciadas que podem gerar um tumor.

Outra área promissora é a do metabolismo celular. Nunca estivemos tão preocupados com o metabolismo como nessa geração. Isso porque sabemos hoje que o metabolismo está ligado diretamente à obesidade e à longevidade, temas de alto interesse quando o assunto é saúde pública. Muito tem sido feito nessa linha de pesquisa e destaco os trabalhos liderados pelo pesquisador californiano Ron Evans, com a descoberta e caracterização da família de receptores nucleares, responsáveis pela sinalização hormonal nas células. A caracterização do metaboloma (conjunto de metabólitos produzidos pelas células) e o uso de pequenas moléculas reveladas por triagem molecular devem gerar formas mais eficientes para diagnóstico e tratamento de desvios inatos ou adquiridos do metabolismo humano.

Infelizmente, a maioria dessas descobertas deverá acontecer em laboratórios americanos, europeus ou japoneses, mas não brasileiros. Isso leva a uma reflexão de final de ano e projetos para o ano que vem.

Apesar de admiráveis atitudes individuais ou de grupos de excelência de pesquisadores brasileiros, ainda estamos engatinhando a nível de incentivo institucional. Dentre outros problemas, vejo que poderíamos ter mais colaborações internacionais e que existe uma escassez de pesquisadores brasileiros em posições de destaque em instituições de prestígio no exterior. Esses poderiam funcionar como “olheiros tecnológicos”, favorecendo a troca de informações e auxiliando a formação de um mercado biotecnológico no país.

Talvez a distância tecnológica que nos separa de países como os EUA pudesse ser diminuída se tivéssemos uma América Latina mais unificada cientificamente, dividindo centros para produção de anticorpos, enzimas e animais transgênicos. Ainda não sei direito porque não acontece, mas o fato é que perdemos muito com isso. Gostaria mesmo é de começar 2007 com novos projetos da Academia Brasileira de Ciências e do Ministério da Ciência e Tecnologia para agregação da ciência na América Latina, fortalecendo nossa participação internacional. Só não pode ser igual a um regime que só começa depois do carnaval…

A pergunta parece meio inusitada, mas se refere a uma prática antiga, conhecida como geofagia, ou o ato de comer terra. Mesmo hoje em dia, em algumas culturas, é comum encontrar diversos tipos de terra ou argila vendidos em mercados de comida. São pequenos pacotinhos, prontos pra te deixar de boca cheia. Mas será isso um belisque saudável, livre das gorduras e açúcares do dia-a-dia?

Meu primeiro contato com o assunto foi há uns dez anos, quando minha tia, uma enfermeira de primeira linha, perguntou-me porque algumas pessoas comiam terra. Curioso, perguntei de onde ela tinha tirado isso e ela me contou que, freqüentemente, pacientes em tratamento de hemodiálise tinham esse tipo de desejo. Alguns até traziam pedacinhos de tijolo na bolsa para comer mais tarde ou deixar dissolver embaixo da língua. Vale notar como o contato pessoal com pacientes e a humildade para ouvi-los é importante para despertar e direcionar algumas descobertas cientificas.

Lógico que eu não sabia a resposta. Pesquisei sobre o assunto e não achei nada de concreto na literatura especializada. Mais tarde respondi que deveria ser algo associado com deficiência de sais minerais, obviamente um clássico “chute” de biólogo recém-formado. Mas fiquei com aquilo na cabeça.

Recentemente aconteceu algo semelhante, que me lembrou o episódio passado. Uma amiga minha, nos primeiros meses de gravidez, soltou um comentário engraçado: tinha um desejo enorme de comer tijolos ou objetos de argila. Disse ainda que paredes de tijolinhos eram especiais e que tinha preferência pelos mais clarinhos. “Uma enorme vontade de lamber parede.” Ativei todos os meus neurônios-espelho e até salivei ao ouvi-la falar. Surreal.

Qual não foi minha surpresa ao abrir a última edição da revista Nature e me deparar com um texto explorando o assunto (The Earth-Eaters, Trevor Stokes, Nature vol. 444, 2006). Seguem alguns comentários.

Aparentemente a geofagia já existe há séculos, com relatos datados de 1800 a.C. na Suméria, no Egito e na China. Há 2.000 anos, existiam “cápsulas de saúde” feitas de terra, que eram vendidas nos mercados gregos e que supostamente teriam propriedades medicinais. Mas que propriedades seriam essas?

Existem duas hipóteses que tentam explicar a ingestão de terra. Uma delas sugere que ela seria uma fonte multivitamínica, contendo diversos sais minerais incluindo cálcio, ferro e zinco. Essa idéia recebeu apoio após a constatação de que o tipo de terra consumido em diversas regiões onde a geofagia é comum possui minerais suficientes para suplementar uma eventual dieta não-balanceada.

No entanto, dados sobre a quantidade de minérios nas amostras de terra não levam em consideração o que se passa no bolo alimentar, dentro do organismo. Ao contrário, quando a terra se mistura a sucos gástricos intestinais, em condições que simulam o ambiente do estômago, os sais minerais não são eliminados, mas se mantêm ligados à terra, que inclusive atrai minerais do meio.

Como conseqüência, os níveis de sais no organismo acabam ficando menores ainda. Aparentemente, nós não conseguimos assimilar nutrientes da terra da mesma forma que as plantas fazem. Péssima noticia para a hipótese nutricionista.

Se isso for verdade, é possível que ingerir terra cause má nutrição e não auxilie na dieta. Em apoio a essa idéia, existe um experimento feito com uma população iraniana que consome terra diariamente e que tem a maturação sexual retardada.

Ao incluir zinco na dieta, os indivíduos conseguiram atingir a maturação sexual e perderam o desejo de consumir terra. Aparentemente, o desejo bizarro pode ter sido originado pela deficiência de zinco, que também afeta o paladar. Sem o paladar, o consumo de terra passa a ser mais agradável, e a deficiência de zinco tende a aumentar, fechando o ciclo. Estranho, mas plausível.

Mas experimentos semelhantes com crianças anêmicas e geofágicas da Zâmbia não deram o mesmo resultado. Mesmo com o aumento de zinco na dieta, essas não largaram mão de comer terra, enfraquecendo a proposta anterior.

Outros estudos apontam para uma função detoxificante. A terra funcionaria como um ímã, que atrairia resíduos tóxicos no intestino, resultantes da nossa alimentação. Isso poderia explicar porque o desejo de comer terra é mais freqüente em pacientes em hemodiálise, crianças e mulheres grávidas, grupos mais suscetíveis a toxinas. Talvez isso explique também porque alguns remédios usados para tratamento de casos de contaminação por comida estragada contenham ingredientes similares à argila em sua composição.

Mesmo com todos esses estudos, ainda não existe uma explicação satisfatória para o fato de comermos terra. Esse é o tipo de questão biológica que parece bem simples, mas na verdade é extremamente complexa, pois envolve diferentes áreas do conhecimento, como a bioquímica, geologia, epidemiologia e sociologia.

Veja isso como um desafio multidisciplinar, um exercício de raciocínio onde os pesquisadores têm de interagir com a sociedade e com outras áreas do conhecimento. Desvendar esses mistérios requer, acima de tudo, cooperação internacional que, mesmo com a globalização, poderia acontecer com mais freqüência na ciência atual.

Voltei há dias de uma reunião científica internacional no charmoso vilarejo de Worcestershire, Inglaterra, sobre células-tronco embrionárias humanas, reunindo pesquisadores que publicaram artigos científicos relevantes na área nos últimos anos. O encontro se deu com 16 pesquisadores selecionados da Califórnia e 16 do Reino Unido – as duas regiões que abrigam os laboratórios mais promissores quando o assunto é células-tronco embrionárias humanas.

O objetivo da reunião era facilitar a troca de informações científicas, além de refletir sobre o panorama mundial de pesquisas sobre o assunto, trocando experiências de como cientistas em diversas partes do globo interagem com setores políticos, sociais e empresariais. No final, houve um encontro com Lorde David Sainsbury (Ministro da Ciência e Inovação do Reino Unido) sobre propostas práticas para fortalecer colaborações internacionais nessa linha de pesquisa. Desse encontro, selecionei alguns pontos para comentar, junto com minha opinião de pesquisador.

Além dos cientistas, estavam lá também representantes de empresas privadas e o presidente do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia (Cirm), Zach Hall. O CIRM foi criado em 2004 para gerenciar os 3 bilhões de dólares aprovados pelo governo da Califórnia para financiamento de pesquisas com células-tronco embrionárias humanas.

Zach Hall, com voz pausada e nitidamente sob o efeito do jet lag, comentou o plano estratégico do Cirm, que causou certa polêmica com um dos seus objetivos: obter uma indicação de que as células-tronco embrionárias humanas teriam o potencial de curar pelo menos uma doença num período de dez anos. Isso mesmo, 3 bilhões de dólares, uma doença e dez anos.

Apesar de o plano ter sido criticado por falta de ambição, acredito que ele seja realista. Em geral, os críticos dele foram cientistas que não trabalham com essas células e portanto têm uma visão distorcida ou demasiado otimista do processo. A realidade é bem diferente. Trabalhar com células-tronco embrionárias humanas ainda é extremamente difícil. As condições não estão definidas, os reagentes de pesquisa são caros, a polêmica é grande e é bastante lento o treinamento de pesquisadores e técnicos para trabalhar com essa tecnologia.

A explicação de Hall aos críticos é que esse objetivo seria apenas aplicado para terapia celular, ou seja, literalmente o transplante de células-tronco. Na verdade o plano prevê que mais doenças estariam já em estudos pré-clínicos no mesmo período, mas utilizando produtos derivados das células-tronco, tais como fatores protetores secretados naturalmente pelas células ou drogas obtidas por triagem em cultura. Todos esses produtos seriam, direta ou indiretamente, obtidos pelo uso das células-tronco embrionárias e não seriam considerados como terapia celular. Parte da confusão está na falsa crença de que células-tronco só servem para eventual transplante.

Na minha opinião, o melhor uso das células-tronco embrionárias humanas não estará na cura propriamente dita, mas no entendimento da evolução de doenças complexas num ambiente humano – algo totalmente inimaginável há uma década atrás. Outro objetivo do plano estratégico do Cirm é atrair capital privado para que as pesquisas não parem depois dos dez anos. Além disso, o plano prevê o financiamento de projetos inovadores, permitindo uma flexibilidade caso novas tecnologias apareçam durante esse período. O plano também permite verbas para debates sobre ética com a sociedade, como por exemplo, a questão da remuneração financeira pela doação de óvulos para pesquisa.

Discutiu-se muito sobre financiamento alternativo: por empresas e associações de pacientes (muito comuns no exterior, mas ainda raras por aqui – devo escrever sobre isso em breve). O financiamento via paciente e/ou familiares é fácil de entender, afinal visa o bem-estar dos próprios financiadores. Mas questionou-se muito qual seria o ganho de empresas e associações em investir no longo prazo em células-tronco embrionárias.

Apesar de não ser uma idéia comum entre os cientistas, minha opinião é que os empresários deveriam investir na obtenção de marcadores moleculares específicos para células de interesse. Explico melhor: as células-tronco não são homogêneas, mas sim uma mistura de diferentes tipos celulares, umas mais especializadas do que outras. Conseguir uma população pura é o sonho de consumo de quem trabalha com essas células.

Desenvolver marcadores específicos que auxiliem na purificação dessas células é fundamental para qualquer aplicação prática – foi só assim que se conseguiu isolar células-tronco hematopoiéticas (ou sanguíneas) para o tratamento de doenças como a leucemia. Esse passo será fundamental para outros tipos de doenças também, como diabetes, doenças musculares e neurais. Investir nessa busca hoje certamente garantirá um rentável retorno no futuro. Mas é preciso que haja empresários ousados e com visão de futuro (praticamente em extinção no Brasil).

Outro tópico discutido foi o da educação da sociedade a respeito do assunto e o papel do cientista. Um dos problemas atuais é justamente a falta de conhecimento adequado ou a propagação de conceitos distorcidos pelos meios de comunicação, muitas vezes provocados por próprios cientistas, despreparados e seduzidos pela exposição na mídia.

Tanto o Cirm quanto as agências de financiamento do Reino Unido destinam verbas para treinamento de biólogos para as próximas gerações e planejam encontros internacionais com o objetivo de educar e treinar cientistas de outros países. Na América Latina, um desses encontros deverá acontecer em janeiro de 2007, no Chile. Além disso, já existem iniciativas isoladas promovendo o encontro de cientistas e profissionais de comunicação, principalmente na Califórnia, com o intuito de facilitar a comunicação entre essas duas classes.

Algumas dessas preocupações também se aplicam ao Brasil. Mesmo com 11 milhões de reais investidos pelo CNPq em agosto de 2005 para pesquisadores brasileiros trabalhando com células-tronco em geral, a contribuição do Brasil na área de pesquisa com células-tronco embrionárias humanas é praticamente nula.

Muitas são as razões para isso, incluindo falta de pesquisadores qualificados e a burocracia científica, que dificulta em muito a importação de produtos para pesquisa no Brasil, por exemplo. Para reverter esse quadro seria necessário um investimento em formação de pesquisadores qualificados, antes mesmo de investir em projetos científicos.

Sim, não adianta ter idéias mirabolantes se não tem quem execute os experimentos. Financiar bolsas de treinamento para chefes de laboratório aprenderem a tecnologia em laboratórios do exterior parece ser o jeito mais rápido de conseguirmos treinamento adequado.

Além disso, seria prudente examinar rigorosamente, até mesmo com a colaboração de conselheiros internacionais, sobre como e onde investir, evitando uma competição-já-perdida com grupos estabelecidos no exterior, a exemplo do que fizeram Espanha, China e Índia. Esses não comeram bola e possuem um plano de ação muito bem organizado.

No Brasil, por exemplo, poderíamos usar bibliotecas de compostos extraídos da nossa enorme biodiversidade para triagem de novos compostos importantes para a indução de neurônios. Já pensou se o Brasil aparecesse com um remédio natural e de baixo custo que auxiliasse no tratamento de doenças como mal de Parkinson ou mesmo depressão?

Assim como aconteceu com a tecnologia do DNA recombinante nas décadas passadas, as células-tronco embrionárias humanas serão responsáveis por uma nova onda de conhecimento sobre o desenvolvimento humano que fatalmente resultará em uma nova medicina. A criatividade do pesquisador brasileiro é nosso maior trunfo, mas nunca seremos expressivos no assunto se não houver uma discussão aberta com diversos setores sociais, pensamento cientifico crítico e um planejamento adequado.