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Paracétamol

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Modèle:Pharmacologie Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est un médicament de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est ainsi utilisé contre la fièvre et la douleur. Contrairement aux AINS (comme l'aspirine), il n'a pas d'action anti-inflammatoire. Dans le cadre de douleurs plus fortes, le paracétamol peut être associé à un autre analgésique.

Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol.

Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus 260 millions de doses[1]. Il comporte en effet l'avantage de pouvoir être prescrit chez la majorité de la population et d'être dénué d'effets indésirables sérieux lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées. En cas de surdosage, le paracétamol est très toxique pour le foie et est chaque année la cause de nombreux décès[2].

Historique

Les premiers antipyrétiques existent depuis longtemps. Depuis l'antiquité, les décoctions de feuilles de saule sont réputées pour leurs vertus contre la fièvre et les douleurs, notamment chez les Égyptiens[3]. Plus tard, vers 400 avant J.C., Hippocrate, le père fondateur de la médecine et selon qui « la nature est le médecin des malades », recommandait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire baisser la fièvre[3]. Les Romains connaissaient aussi ses propriétés (— le nom latin du saule est salix). Cette utilisation s’est poursuivie de manière empirique jusqu’au XVIIIe siècle.

Les antipyrétiques utilisés à cette époque étaient des préparations à partir de composés naturels d'écorces de cinchona[4] dont dérive la quinine, ou à partir de salicylate contenu dans l'écorce de saule. L'écorce de cinchona devint rare et chère et le besoin de trouver des substituts apparut. Harmon Northrop Morse synthétise dès 1878 une substance baptisée acétylaminophénol[5], mais c'est seulement cinquante ans plus tard qu'elle sera commercialisée comme médicament sous le nom de paracétamol. À cette époque, d'autres produits sont utilisés comme remède contre la douleur et la fièvre : en 1897, l'aspirine est synthétisée par Felix Hoffmann et connaît un grand succès. L'acétanilide (1886) et la phénacétine (1887) sont aussi utilisés jusqu'à se révèler être des produits dotés d'effets secondaires graves et que les inconvénients de l'aspirine commencent à être connus. Le paracétamol réapparaît alors et les premières études sur les propriétés antipyrétique et antalgique du paracétamol sont conduites à la fin du XIXe siècle.

En 1886, le professeur Adolf Kussmaul de l'Université de Strassburgles étudie l'effet antiparasitaire du naphtalène. Ses deux jeunes assistants Arnold Cahn et Paul Hepp, à court de produit pour les expériences, décident de se ravitailler auprès d'un pharmacien de Strasbourg qui leur donne par erreur de l'acétanilide à la place du naphtalène. En reprenant leur étude, ils sont intrigués par les effets antipyrétiques obtenus par ce nouveau produit. C'est donc grâce à une erreur providentielle que les propriétés de l'acétanilide contre la fièvre sont découvertes[6] ; ses propriétés antalgiques seront découvertes un peu plus tard, l'acétanilide est l'ancêtre du paracétamol et de la phénacétine[7]. Le docteur Hepp a un frère qui travaille pour une petite compagnie (Kalle Co) qui fabrique l’acétanilide[8]. Il lui propose d'utiliser sa découverte et de lancer sur le marché l’acétanilide comme antipyrétiques et ainsi concurrencer l'antipyrine et l'acide salicylique. L’acétanilide devient un médicament commercialisé sous le nom d’Antifébrine. À la fin des années 1880, l'industrie des colorants avait un déchet, le paranitrophénol, avec une structure chimique assez similaire à l'acétanilide et disponible à bas prix. Carl Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG (Friedrich Bayer & Co), demanda à son équipe de trouver une exploitation intéressante pour le paranitrophénol. Oscar Hinsberg eut l'idée de le transformer[9] en acétophénitidine[6]. La démarche de création de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu’elle semble plus puissante que l’Antifébrine et provoque moins d’effets indésirables. Duisberg décide de mettre la nouvelle molécule en production et l’appelle « Phénacétine »[10].

Julius Axelrod démontre en 1948 que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acetyl p-aminophenol (ou paracétamol), métabolite possèdant une activité antalgique et mieux toléré que ce que l'on croyait jusqu'alors.

Cependant, l’acétanilide est très toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l’élaboration de dérivés mieux tolérés. Le paracétamol fut trouvé dans les urines des personnes ayant consommé de la phénacétine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner découvre qu'un fragment de la phénacétine, l'acétaminophène, est un produit efficace contre la douleur et la fièvre. Une étude métabolique de ce médicament montre qu'il s'agit d'un métabolite déséthylé de la phénacétine. Cette hypothèse fut formulée dès 1894 mais il fallut attendre les travaux de Lester et Greenberg de l'université de Yale et ceux de Flinn et Brodie de l'université de New York pour obtenir la confirmation de cette hypothèse[11]. En 1893, un médecin allemand, J. von Mering, compare les propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol et de la phénacétine ainsi que leurs toxicités respectives. Cependant, il tire de cette étude la conclusion que le paracétamol est plus néphrotoxique que la phénacétine. Le paracétamol est alors délaissé pendant un demi-siècle à la suite de cette erreur. La toxicité de la phénacétine pour le rein sera démontrée par la suite, entraînant son retrait du marché.

En 1946, l’Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs propose une bourse au New York City Department of Health afin d'étudier les problèmes associés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont désignés pour étudier le lien présumé entre les agents non dérivés de l'aspirine et le développement de la méthémoglobinémie. En 1948, ils publient leur étude[12] qui démontre que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acetyl p-aminophenol, et que seul ce métabolite est actif contre la douleur[13]. Ils démontrent également que l'administration d'acétanilide est responsable de la formation de méthémoglobine, mais ils ajoutent que c'est peut être le phenylhydroxylamine l'agent responsable, et non pas le paracétamol comme on le croyait auparavant[14]. Ils suggèrent donc aux industriels de remplacer l'acétanilide, responsable de la méthémoglobinémie, par l'acetaminophène[15]. Il y a alors un regain d'intérêt pour le paracétamol, du fait de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques, et de son apparente bonne tolérance.

La Food and Drug Administration accorde en 1955 l'autorisation de vente du paracétamol aux États-Unis. Il est commercialisé pour la première fois la même année par McNeil Laboratories sous le nom de Tylenol Children's Elixir ; c'est un sirop pour enfant contre la fièvre et la douleur, présenté dans une boîte rouge en forme de camion de pompier[16]. Cette petite entreprise de Pennsylvanie s'est intéressée à ce produit car il ne provoque pas de douleurs à l'estomac. Le produit est ensuite devenu populaire chez les adultes pour la même raison. En 1956, le paracétamol est vendu au Royaume-Uni sous le nom de Panadol en dose de 500 mg, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En 1958, apparaît Panadol Elixir, une version destinée à l'usage des enfants[17]. Le suffixe -dol à la fin du nom du médicament provient du latin dolor, qui signifie « douleur ». En France, le paracétamol apparaît en 1957 au sein d'un médicament à usage pédiatrique, l'Algotropyl, commercialisé par les Laboratoires Théraplix. Puis la même firme pharmaceutique met sur le marché le Doliprane dès 1961[18]. De nos jours, de nombreux médicaments contenant du paracétamol ont été développés et commercialisés dans beaucoup de pays.

Chimie

Une représentation 3D de la molécule de paracétamol, constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para.

Structure et réactivité

Dans les conditions ordinaires, le paracétamol est une poudre blanche avec un léger goût, soluble[19] dans 70 volumes d'eau, 7 volumes d'alcool à 95 %, 13 volumes d'acétone, 40 volumes de glycérol ou 50 volumes de chloroforme. Cependant, il est insoluble[19] dans l'éther et le benzène. Le paracétamol est stable dans l'eau, mais sa stabilité diminue en milieu acide ou basique. Les mélanges de paracétamol sont stables dans des conditions humides. Cependant, les comprimés qui contiennent de la codéine ou du magnésium de stéarate se dégradent en diacétyl-p- aminophénol dans une atmosphère humide[19].

La molécule est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para. Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n'a qu'un stéréoisomère. Le groupe amide, la paire libre du groupement hydroxyle, l'orbitale p du carbonyle et la paire libre de l'oxygène du carbonyle forment un système conjugué avec le cycle. Cette conjugaison réduit la basicité des oxygènes et de l'azote et rend le groupement hydroxyle plus acide car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate.

La présence de deux groupements activants rend le cycle hautement réactif pour une substitution électrophile aromatique, les substituants étant ortho et para directeurs. Toutes les positions du cycle sont plus ou moins activées de la même manière et n'y a donc pas de site privilégié dans le cas d'une substitution électrophile. Le paracétamol est le métabolite actif de l'acétanilide et de la phénacétine : le paracétamol est produit par la décomposition de ces deux produits dans l'organisme. Ces produits sont de la même famille chimique et ont une structure chimique très proche.

Synthèse

Synthèse du paracétamol : L'acylation du p-aminophénol avec l'anhydride acétique donne du paracétamol (ou acétaminophène) et de l'acide acétique.

Le paracétamol existe sous la forme d'un seul stéréoisomère et ne comprend pas de centre chiral, la synthèse n'a pas besoin d'être stéréocontrolée, et elle est plus simple par rapport aux synthèses asymétriques d'autres substances pharmaceutiques.

Le paracétamol fut synthétisé pour la première fois en 1878 par Harmon Northrop Morse par réduction du p-nitrophénol en présence d'étain dans de l'acide acétique glacial[20]. Le p-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthèse en utilisant le p-aminophénol comme produit de départ[20]. Une seule étape d'acylation est nécessaire pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthèse. Plus tard, Friedlander modifia la synthèse en faisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique[20] au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement.

L'intérêt du paracétamol a été réduit lors des premières années de commercialisation en raison d'une contamination par le 4-aminophénol à cause du procédé de fabrication [11]. Cette impureté était, comme l'acétanilide, méthémoglobinisante[11].

De nos jours, il existe différentes méthodes de synthèse industrielle[20], la plupart utilisant l'acylation du p-aminophénol avec de l'anhydride acétique.

Autres dénominations

  • Acetaminophen (nom utilisé dans les pays anglo-saxons)
  • Acétyl paraminophénol, Acétyl-p-amino-phénol, Hydroxy-4' acétanilide, Para-acétamidophénol, Para-acétamino-phénol, N-Acétyl-para-aminophénol.

Mécanisme d'action et devenir dans l'organisme

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte[21]. Cependant, il a été démontré qu'il agit principalement au niveau du système nerveux central[22]. Selon une étude de 2006, le paracétamol agirait en inhibant au niveau central la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur et de la fièvre, par le biais d'une action inhibitrice sur l'enzyme prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif « cyclo-oxygénase » (ou COX), cible de la majorité des AINS, et un site « peroxydase » (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol[23]. Le paracétamol n'aurait pas d'action direct sur le COX-1 et le COX-2[24], les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofène. On soupçonne l'existence d'une nouvelle isoenzyme, le COX-3, sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamol[25] et qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout en étant dénué d'activité anti-inflammatoire et antiplaquettaire. Pour l'instant, cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme[22]. D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps[26]. Le paracétamol potentialiserait l'effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir en limitant la libération de Béta-endorphines[27].

Les différentes voies d'élimination du paracétamol, avec en haut à gauche la voie principale de la glycuroconjugaison, en haut à droite la sulfoconjugaison, en bas à gauche la voie menant au N-acétyl benzoquinone imine, responsable de la toxicité, et en bas à droite une voie mineure aboutissant au 3-hydroxyparacetamol

Pharmacocinétique

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide : le maximum de concentration plasmatique est atteint de 15 minutes (comprimé effervescent) à 30-60 minutes (comprimé et poudre) après ingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus, les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Le paracétamol est métabolisé (c'est à dire transformé) essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le cytochrome P450 (plus précisément par les isoenzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4)[28], qui aboutit à la formation d'un intermédiaire réactif toxique, le N-acétyl benzoquinone imine ou NAPQI. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique.

L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %) et moins de 5 % est éliminé sous forme de paracétamol. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Variations physiopathologiques

En cas d'insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. La glycuroconjugaison est immature chez le nourrisson et l'enfant, le paracétamol est donc essentiellement sulfoconjugué. Le passage à une voie métabolique identique à celle de l'adulte intervient vers 9-12 ans[29].

Galéniques, association et dénominations commerciales

Gélules de paracétamol, l'une des nombreuses formes galéniques proposée en vente dans les pharmacies.

Formes galéniques

Le paracétamol entre dans la composition d’une soixantaine de spécialités pharmaceutiques et peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements. Le paracétamol seul est vendu sous de nombreuses formes galéniques[30] comme des comprimés (Doliprane, Efferalgan), des comprimés effervescents (Claradol, Doliprane, Panadol, Efferalgan), des gélules (Dafalgan), du sirop (Oralgan), des suspensions buvables, des suppositoires pour adultes (Dafalgan, Doliprane, Dolko) ou enfants, ou des lyophilisats (Paralyoc). Il est aussi disponible sous forme intraveineuse (Perfalgan).

Association

Le paracétamol peut être associé à d'autres antalgiques au sein d'un même médicament, dans le but principal d'améliorer l'efficacité globale et d'optimiser le rapport bénéfice/risque en diminuant les posologies, mais aussi afin d'allonger la durée d'action, d'élargir le spectre d'efficacité, de diminuer l'accoutumance, d'améliorer l'observance et de minimiser le risque d'usage détourné. Le but des associations de médicaments étant de produire des interactions pharmaceutiques bénéfiques, c'est-à-dire une synergie, permettant d'augmenter l'efficacité et d'améliorer la tolérance tout en utilisant les doses les plus faibles possibles. L'association doit permettre d'élargir le spectre d'efficacité en combinant des antalgiques agissant simultanément sur des cibles différentes, mais impliqués dans des mécanismes physiopathologiques identiques[31].

Le paracétamol est utilisé en association à d'autres substances actives pour profiter de ses propriétés antalgiques et antipyrétiques. L'un des problèmes des associations est l'accumulation des effets secondaires, cependant, le paracétamol étant très bien toléré, il est particulièrement intéressant dans le cadre des associations, et c'est pourquoi les laboratoires pharmaceutiques ont développé de très nombreuses formules comprenant du paracétamol. Un dérivé lipidique, le palmitostéarate de glycérol atomisé est parfois ajouté aux mélanges pour masquer le goût du paracétamol[32].

Dénominations commerciales

Le paracétamol non associé est vendu en nom générique ou sous de nombreuses marques dont certaines très connues :

On le retrouve associé à d'autres substances actives dans certains remèdes contre les états grippaux (Actifed, Dolirhume, Humex Rhume, Rhinofébral), où il est efficace à la fois sur la fièvre et la douleur. Il est parfois mélangé avec de la caféine (Claradol caféiné, Exidol, Theinol), substance qui pourrait augmenter son effet analgésique, mais cette notion reste très controversée[33],[34],[35]. Il peut également être associé à d'autres antalgiques tels l'aspirine (Novacétol) et on le retrouve souvent associé à un opiacé faible comme la codéine (Efferalgan codéiné, Codoliprane) ou le dextropropoxyphène (Dialgirex, Di-antalvic) ce qui permet d'augmenter son action antalgique et de traiter les douleurs moyennes ou fortes[36]. L'efficacité clinique antalgique (en terme de synergie de l'analgésie) de l'association paracétamol + dextropropoxyphène reste mal évaluée (à la différence de celle utilisant la codéine). Pour l'instant, il n'a pas été démontré que l'association paracétamol + dextropropoxyphène est supérieure au paracétamol seul[37]. L'association au tramadol est également utilisée (Ixprim, Zaldiar), avec 37,5 mg de tramadol et 325 mg de paracétamol par comprimé, ce qui permettrait d'obtenir une efficacité antalgique équivalente à 50 mg de tramadol mais avec une meilleure tolérance. L'association du paracétamol avec un opiacé peut poser des problèmes de dépendance et de détournement d'usage.

Indications, posologie et informations pratiques

Comprimés de 500 mg

Indications

Le paracétamol est utilisé pour[38] :

  • Le traitement symptomatique des douleurs aiguës ou chroniques, d'intensité légère à modérée[39]. Il s’agit d’un antalgique de palier 1 selon la classification de l’OMS[40]. Il peut être utilisé seul, ou en association avec d'autres antalgiques (codéine, dextropropoxyphène, tramadol), il rentre alors dans la classification des antalgiques de palier 2 indiqués dans les douleurs d’intensité modérée à intense et/ou ne répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques seuls.
  • Le traitement symptomatique de la fièvre, en particulier chez l'enfant chez qui il constitue l'antipyrétique de première intention[39],[41].

Posologie

La dose ou posologie maximale peut varier d'un pays à l'autre selon la recommandation des produits de santé. En France, la recommandation est de[42],[38] :

  • Adultes : 500 à 1 000 mg par prise, en espaçant les prises de 4 heures minimum. Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser la dose de 3 g par jour mais exceptionnellement (en cas de douleurs intenses non complètement contrôlées par 3 g par jour), on peut atteindre un maximum de 4 g par jour (soit 4 × 1 000 mg ou 8 × 500 mg).
  • Enfants : La dose quotidienne recommandée est de 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures. La dose maximale est de 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 38 kg selon les recommandations officielles en France.

Informations pratiques

  • Peut être délivré en pharmacie sans ordonnance ou sur prescription médicale.
  • En cas d'oubli de la dernière prise, on peut reprendre le médicament aussitôt puis continuer selon la posologie prescrite.
  • Les comprimés sont à avaler tels quels avec une boisson comme par exemple de l'eau, du lait ou un jus de fruit.

Contre indication, précaution d'emploi et effets indésirables

Contre-indications

Les contre-indications absolues sont[38] :

  • Hypersensibilité au paracétamol.
  • Insuffisance hépatocellulaire sévère.

On peut retrouver de l'aspartam dans certaines formes commerciales ; dans ce cas le médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Grossesse et allaitement
  • Le paracétamol est autorisé en cas de grossesse et d'allaitement. Il ne provoque pas d'effets tératogènes ou foetotoxiques durant la grossesse[38].
  • Pendant la période d'allaitement, le paracétamol franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Toutefois, les quantités excrétées dans la lactation sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est donc pas contre-indiqué pendant la période d'allaitement[38].
Interactions médicamenteuses

À part avec certains anticoagulants oraux, il n'y a aucune interaction médicamenteuse particulière répertoriée pour le paracétamol.

  • Anticoagulant oral : Le paracétamol, utilisé à des doses supérieures à 3 g par jour, pendant plus de 4 jours consécutifs, pourrait potentialiser l'activité anticoagulante des Anti-Vitamine K (AVK)[38]. Dans ce cas, une surveillance de l'INR serait recommandée[43],[44].
Perturbation d'examen de laboratoire

La prise de paracétamol peut fausser[38] :

  • le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique,
  • le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase.
Interactions alimentaires

Il n'y a aucune interaction alimentaire rapportée pour le paracétamol[38].

Précaution d'emploi

Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante.

Effets indésirables

Habituellement le paracétamol est très bien toléré lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques[45]. Des effets indésirables ont néanmoins été rapportés sans que l'imputabilité (le fait que l'effet indésirable soit bien causé par le médicament) ait été établie la plupart du temps. Les principaux effets indésirables retrouvés dans la littérature sont :

Devant l'apparition d'un effet indésirable, il est nécessaire d'arrêter le médicament incriminé et de consulter son médecin.

Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé très couramment et disponible dans les pharmacies sans ordonnance. Les cas de surdosage sont courants et ont parfois des conséquences très graves.

Dose toxique

La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 125 mg/kg chez l'adulte et de 100 à 150 mg/kg chez l'enfant[68],[69].

Le paracétamol pourrait être toxique pour le foie, même à des doses thérapeutiques, soit 4 g/24 h, chez des patients présentant un alcoolisme chronique qui provoque une induction enzymatique et une diminution des réserves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font état d’une toxicité du paracétamol lors de situations diminuant les réserves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hépatite chronique C ou une cirrhose hépatique par exemple[70]. Ainsi, des décès ont eu lieu après une ingestion de doses thérapeutiques de paracétamol chez des patients présentant préalablement un foie malade[71],[72],[73],[74].

Depuis que le paracétamol est mélangé avec d'autres médicaments, il est important de bien prendre en compte cet apport supplémentaire de paracétamol dans le calcul de la dose toxique. Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de 4 heures au minimum. Pour éviter le surdosage, il est utile de discuter avec un pharmacien pour connaître les médicaments contenant du paracétamol ou bien de regarder la composition des médicaments pour détecter la présence de paracétamol.

Risques et tableau clinique

Une des étapes de l'élimination du paracétamol produit une molécule toxique, le N-acétyl benzoquinone imine (ou NAPQI), via les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Ce métabolite peut provoquer la mort des cellules hépatiques. Il est éliminé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Aux doses thérapeutiques recommandées, le NAPQI est éliminé par l'organisme et ne représente pas un danger. Par contre, lorsque la dose de paracétamol est trop importante, le NAPQI est produit en grande quantité, les réserves de glutathion s'épuisent et le foie n'arrive plus à l'éliminer ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantité de paracétamol absorbée. Un risque accru de toxicité est provoqué par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie, éventuellement maladies du foie) et/ou une formation accrue du métabolite toxique.

Le surdosage en paracétamol peut ainsi entraîner une hépatite avec de graves lésions du foie (cytolyse hépatique), conduisant à une nécrose dans les cas extrêmes. Les conséquences d'un surdosage sont graves, parfois mortelles. Les dommages causés au foie sont irréversibles, une greffe de foie s'avérant nécessaire lorsque les dommages sont très importants. La NAPQI entraîne la création d'adduits fixés aux protéines hépatiques, dégradation des lipides membranaires, perturbations de l'homéostasie calcique, provoquant une nécrose et une hépatite cytolytique. Le rein est touché par le même mécanisme.

La toxicité sur le foie est prédictible à l'aide de deux paramètres : la dose ingérée et le taux plasmatique du paracétamol (ou paracétamolémie). Les prises intentionnellement abusives de paracétamol peuvent être détectées rapidement et les dommages peuvent être limités par l’administration de N-acétylcystéine. Ce n’est pas le cas de surdosages non intentionnelles et chroniques qui se détectent plus tardivement alors que des dommages importants ont déjà pu se produire.

De plus, il est possible de calculer la demi-vie d'élimination du paracétamol. Dans les cas d'intoxication, la nécrose hépatique empêche l'élimination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supérieure à quatre heures témoigne d'une hépatite. Une demi-vie supérieure à douze heures indique une insuffisance hépato-cellulaire.

Les individus qui ont pris trop de paracétamol n'ont généralement pas de symptômes pendant les 24 premières heures[75]. Bien que des nausées ou des vomissements apparaissent en premier, ces symptômes disparaissent après quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passé. Si la dose absorbée est toxique, après cette période de bien-être, le sujet a une défaillance hépatique. Dans les cas extrêmes, le sujet tombe dans le coma avant d'avoir une défaillance du foie[75].

Les enfants supportent mieux le paracétamol, car ils possèdent des foies et reins plus larges par rapport à la taille de leur corps, et ils sont plus tolérants à ce produit[76]. La demi-vie sera plus importante chez l’enfant qui possède des capacités de glucuronoconjugaison inférieures à celles de l’adulte[30]. Les preuves à l'heure actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation régulière de paracétamol est associé à un risque accru d'insuffisance rénale chronique[24].

Prise en charge

Toute personne ayant ingéré une dose supérieure à la dose toxique théorique ou ayant ingérée une dose inconnue supposée supérieure, doit être immédiatement transférée dans un service d'urgences hospitalier.

L'absorption du paracétamol par voie gastro-intestinale est complète au bout de deux heures en conditions normales, donc une décontamination gastro-intestinale n'est utile que pendant ce laps de temps. L'absorption du paracétamol peut être retardée en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide lorsque le paracétamol est sous forme soluble que sous la forme solide. Le lavage gastrique n'est pas recommandé[38], tout comme les vomissements provoqués, par l'utilisation d'un vomitif[77]. Le sirop d'ipéca doit notamment être considéré comme obsolète[78]. Le charbon activé, qui réduit l'absorption digestive du paracétamol et présente moins de risques que le lavage gastrique, est indiqué uniquement lorsque la quantité de paracétamol absorbée est potentiellement mortelle et que l'ingestion a eut lieu moins d'une heure avant[79]. Dans ce cas, on recommande une dose unique de 1 à 2 g/kg d'une suspension aqueuse de charbon actif (Carbomix ou Toxicarb) administrée par voie orale[28]. Auparavant, les médecins étaient réticents à administrer du charbon activé puisqu’en cas de surdosage, celui-ci peut absorber aussi l'antidote et donc diminuer son efficacité. Mais des études ont montré que l'adsorption d'une partie de la N-acétylcystéine orale par le charbon activé n'a pas de conséquences significatives[38], l'une d'entre elles a déterminé que seulement 39 % de la N-acétycystéine est absorbée lorsqu'elle est administrée en même temps que le charbon[80]. Sinon, l'utilisation d'acétylcystéine par voie intraveineuse est efficace en combinaison avec du charbon activé. S'il est prévu de donner la N-acétylcystéine par voie orale, il est recommandé de différer le traitement de une à deux heures après l'administration de charbon activé[28].

En pratique clinique, la prise en charge est la suivante : recherche d'intoxications associées[81], prise des signes vitaux (pouls, pression artérielle, température, score de Glasgow, fréquence respiratoire) et prélèvement veineux (paracétamolémie, transaminases, taux de prothrombine, créatinine, ionogramme)[81], pose d'une voie veineuse périphérique avec une solution polyionique type B26 : 2 l/24 h[81], charbon activé si la prise est inférieure à 2 heures[81]. Puis l'administration de N-acétylcystéine dépend de la dose ingérée :

  • En cas de dose ingérée connue inférieure à la dose toxique minimale, il n'y a pas de traitement nécessaire car pas d'intoxication sérieuse[28].
  • Si la dose supposée ingérée est inférieure à 8 grammes, l’administration est guidée par la paracétamolémie et le délai écoulé depuis la prise de paracétamol. Le choix du traitement est déterminé selon les abaques de Prescott (ou nomogramme de Rumack-Matthew)[82].
  • Si la dose supposée ingérée est supérieure à 8 grammes, l’administration de N-acétylcystéine est immédiate, « à l'aveugle », sans attendre les résultats du taux plasmatique de paracétamol[82]. Quatre heures au minimum après l'ingestion, il faut déterminer la paracétamolémie et la rapporter aux abaques de Prescott. Si le taux se situe en dessous de la « ligne de traitement », on peut arrêter le traitement. Si le taux est au dessus, il faut le continuer et l'appliquer entièrement. Chez les patients à risque (affection hépatique, alcoolisme chronique, induction du métabolisme hépatique, malnutrition), il convient d'appliquer le schéma complet même en cas de dose plus faible[28]. Le nomogramme ne peut pas être utiliser si le moment de l'ingestion est inconnu, s'il y a eu plusieurs ingestions ou s'il y a des facteurs de risque[28].

Le transfert en unité de réanimation est indiqué en cas de troubles hémodynamiques, neurologiques, respiratoires, de co-intoxication avec une substance exigeant une prise en charge en réanimation, d'hépatite cytolytique grave, et à fortiori, d'insuffisance hépatique[81]. En fin de traitement il faut contrôler le taux de prothrombine, les transaminases, la créatinine et la glycémie[81]. La sortie est possible si la paracétamolémie arrive dans les zones non toxiques, en l'absence de toxiques associés et après accord du psychiatre (en cas d'intoxication volontaire)[81].

La N-Acétylcystéine

La N-acétylcystéine utilisée principalement comme mucolytique en vente en pharmacie, est aussi utilisé comme antidote dans les intoxications au paracétamol.

En cas de surdose de paracétamol, pendant quelques 8 à 10 heures qui suivent l'absorption, le glutathion ne va être consommé que progressivement et sa disparition peut être palliée par l'administration de diverses molécules comportant un groupe SH telles la méthionine ou la cystéamine ou la N-Acétylcystéine. De fait, ces produits ont maintenant clairement démontré qu'ils permettent de prévenir la nécrose hépatique par le paracétamol.

Dans les surdosages, la N-Acétylcystéine est utilisée pour renforcer les défenses de l'organisme vis-à-vis des métabolites toxiques et est un précurseur du glutathion. La N-acétylcystéine est un produit qui réduit la toxicité du paracétamol en substituant du glutathion comme réducteur des radicaux; Le groupement thiol permet de réduire le métabolite toxique et réagit pour détoxifier le paracétamol[28], c'est-à-dire éliminer le métabolite toxique. Elle permet de pallier l'insuffisance du glutathion et de réduire le risque de toxicité sur le foie si elle est absorbée moins de huit heures après l'ingestion du paracétamolErreur de référence : Balise fermante </ref> manquante pour la balise <ref>. Elle n'endommage pas les cellules et peut être excrétée sans danger.

La N-acétylcystéine s'administre comme antidote soit par voie buccale (Fluimucil granulé ou Mucomyst soluté, disponibles en pharmacie), soit en perfusion intraveineuse (Fluimucil 20 % (Inpharzam), amp. à 25 mL, 1 g = 5 mL). Aux États-Unis, l'administration orale est la méthode de référence alors qu'en Europe, l'administration par voie intraveineuse est préférée[28]. L'acétylcystéine par voie orale peut entraîner à cause de son goût et de son odeur soufrée, des vomissements et des nausées. Par voie intraveineuse, surtout en cas de perfusion trop rapide, elle peut entrainer des réactions anaphylactoïdes[38]. Le choix de la voie d’administration, orale ou intraveineuse, dépend avant tout de l’existence ou non de vomissements[83].

Il existe trois schémas thérapeutiques différents, un par voie oral, deux par voie veineuse, d'efficacité équivalente tant qu'ils sont instaurés dans les 10 heures suivants l'ingestion[28],[83] :

  1. Schéma de Prescott[84] (voie veineuse) : dose initiale de charge de 150 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 50 mg/kg (dans 500 ml de glucose 5 % sur 4 h), puis 100 mg/kg (dans 1 000 ml de glucose 5 % sur 16 h). Dose totale de 300 mg/kg sur une durée totale de 20 h.
  2. Schéma de Smilkstein[85],[86] (voie veineuse) : dose initiale de charge de 140 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 70 mg/kg (dans 100 ml de glucose 5 % sur 15 minutes) toutes les 4 h, à répéter 12 fois. Dose totale de 980 mg/kg sur une durée totale de 48 h.
  3. Schéma de Rumack[87] (voie orale) : dose initiale de charge de 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, à répéter 17 fois. Dose totale de 1 330 mg/kg sur une durée totale de 68 h.

Si le traitement est débuté plus de dix heures après l'ingestion, le schéma d'administration orale de Rumack et le schéma d'administration intraveineuse de Smilkstein donnent de meilleur résultat que le schéma de Prescott[28].

Comparaison avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine

Le paracétamol, contrairement à l'aspirine et à l'ibuprofène est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires. Il ne fait pas partie de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), n'étant pas un bon inhibiteur des COX et notamment de la COX-2. Les AINS eux, ont en commun la propriété de pouvoir diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l'activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2)[88].

En ce qui concerne le traitement de la douleur, l'activité antalgique du paracétamol est comparable à celle de l'aspirine, pour des posologies identiques de 1 à 3 g/j et pour des douleurs de causes diverses[88],[30].

Des études renforcent la notion qu’il faut continuer à envisager le paracétamol comme traitement de première intention pour le soulagement de la douleur d’intensité légère à modérée[89] d’après des évaluations effectuées relativement à l’innocuité, à l’efficacité et au coût[89]. Le paracétamol a très peu d'effets secondaires. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptées ne seront envisagées que dans un second temps, ou dans des cas spécifiques. Dans les doses recommandées, le paracétamol n'irrite pas la paroi de l'estomac, n'affecte pas la coagulation du sang autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du rein. L’utilisation des AINS peut être à l’origine de cas d’hémorragies gastro-intestinales ; le paracétamol, par contre, n’est pas associé à l’augmentation du risque d’épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines études ont montré que pour des doses élevées (plus de 2 000 mg par jour) le risque de complications intestinales augmente[90].

Le paracétamol ne présente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le développement du foetus comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artériel). L’utilisation des AINS par les femmes enceintes est associée, de façon importante, à l’hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nés[91]. Le paracétamol est actuellement très utilisé, notamment en pédiatrie. Il peut être administré aux enfants car il n'est pas associé au risque du syndrome de Reye pour les enfants possédant une déficience immunitaire. Les études cliniques montrent qu'une dose standard d'ibuprofène (400 mg) provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracétamol (1 000 mg)[92]. Comme les AINS et contrairement aux opiacés, le paracétamol n'a pas été reconnu comme la cause d'euphories ou de modification d'humeur mais contrairement aux opiacés, il peut endommager le foie. Cependant, cet effet est négligé en comparaison du risque d'addiction. Le paracétamol et les AINS bénéficient d'un faible risque d'addiction.

En ce qui concerne le traitement de la fièvre, il ne semble pas exister de différence d'efficacité anti-pyrétique entre le paracétamol et les AINS[88], et entre le paracétamol et l'aspirine[30]. Concernant l'enfant, deux méta-analyses de 2004[93], [94] retrouvent que l'ibuprofène aurait une rapidité d'action légèrement supérieure au paracétamol. Mais c'est le paracétamol qui permettrait le mieux d'améliorer le confort de l'enfant, notamment au niveau de l'activité et de la vigilance[95]. Au total on peut conclure que chez l'enfant, le paracétamol, l'ibuprofène et l'aspirine ont une efficacité antipyrétique identique mais que leurs effets indésirables sont sensiblement différents, ce qui finalement justifie amplement de privilégier le paracétamol en première intention[96].

Paracétamol et société

Surdosage non volontaire et suicide

Le surdosage non volontaire en paracétamol est la première cause de défaillance du foie en Angleterre et aux États-Unis[97]. Les intoxications involontaires au paracétamol représentent tous les ans aux États-Unis plus de 13 000 passages aux urgences, plus de 2 000 hospitalisations et près de 100 décès selon la Food And Drug Administration[98]. Ces chiffres importants sont expliqués par le fait que de nombreux produits sont disponibles aux États-Unis en vente libre sans ordonnance et contiennent du paracétamol sans que cela soit indiqué sur la boîte ; et par le fait que les conditionnements des antalgiques à base de paracétamol dépassent souvent la dose potentiellement mortelle de 8 grammes par boîte. En France dans les années 1980, l'Agence du médicament, ancien nom de l'Afssaps, avait réduit le conditionnement des antidouleurs à base de paracétamol pour qu'ils ne dépassent pas cette dose. Depuis ce changement de conditionnement, les décès par intoxication n'ont pas augmenté alors que la consommation n'a pas cessé de croître. Ainsi en 1990, 177 420 000 boîtes de paracétamol ont été vendues en France, et 5 335 intoxications et 6 décès ont été recensés. Ces chiffres restent stables depuis cette année. En Angleterre, à l'époque où le conditionnement n'était pas limité à un maximum de 8 grammes, les décès était compris entre 200 à 600 selon les sources, ce qui a mené les autorités à adopter des mesures similaires à la France à partir de 1998[99].

Le paracétamol est parfois utilisé lors de suicides ou de tentatives de suicides. Cependant, plus de la moitié des morts par surdosages sont des accidents. Les défaillances hépatiques aiguës consécutives à un surdosage non intentionnel donnent souvent des tableaux plus sévères et ont un pronostic moins bon que chez les patients ayant un surdosage intentionnel. En effet, les victimes d'overdoses accidentelles sont souvent prises en charge plus tard, et les risques sont donc plus élevés. Cependant, comparés aux nombres de doses de paracétamol consommées chaque jour, les surdosages accidentels ne touchent qu'une minorité des utilisateurs. En France, les suicides au paracétamol sont bien moins courants mais aussi plus difficiles à évaluer car il n'existe pas de registre national des intoxications volontaires[100]. Bien que le taux d'intoxication au paracétamol soit faible par rapport aux millions de tablettes utilisées chaque année, certains auteurs proposent de changer le mode de vente du paracétamol. Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque de surdosages accidentelles, la quantité de paracétamol par boîte a été diminuée et les prescriptions de médicaments combinant des narcotiques au paracétamol ont été restreintes pour réduire les accidents. Les enfants sont victimes de surdoses accidentelles en cas d'absorption massive sous la forme de sirop. Par contre, les formes effervescentes du paracétamol limitent le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantité de liquide et ont un goût sapide. L'association d'une substance et de son antidote dans le même médicament permet de diminuer les risques de surdose. Le Paradote est un médicament sous forme de tablettes contenant 100 mg de méthionine et 500 mg de paracétamol (c'est-à-dire 20 % de méthionine). La méthionine est utilisée pour substituer au manque de glutathion et permet de protéger le foie en cas de surdose.

Chiffre de vente

Paracétamol générique commercialisé sous forme de comprimés.

Le paracétamol est l'un des médicaments les plus vendus dans le monde. Le rapport de 2005 de la Caisse nationale d'assurance maladie[101] trouve qu'en France, la famille de médicaments la plus prescrite est celle des antalgiques, qui progresse encore de façon importante (+ 9,2 % par rapport à 2004) pour atteindre 340 millions de boîtes vendues[102].

On retrouve en tête de liste des dix médicaments les plus prescrits en quantité en France en 2005 trois antalgiques à base de paracétamol seul : le Doliprane (1er avec 73,3 millions d'unités prescrites en 2005 soit +15,2 % depuis 2004), l'Efferalgan (2e avec 42,5 millions soit +5,8 %) et le Dafalgan (3e avec 35,5 millions soit +11,2 %). Leur classement respectif était identique en 2004. Deux antalgiques avec du paracétamol associé se placent aussi dans les 10 produits les plus prescrits : Propofan (6e avec 14,6 millions d'unités prescrites en 2005 soit −5,2 % depuis 2004) et Di-Antalvic (8e avec 12,8 millions soit −0,6 %).

Ce qui signifie que 5 des 8 produits les plus prescrits en France sont des antalgiques contenant du paracétamol, avec une très forte progression pour certains comme le Doliprane (+15 %) et Dafalgan (+11 %). Selon le rapport de l'Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)[103], les prescriptions de paracétamol en France ont été multipliées par 2 en 10 ans. Cette forte croissance signifie que l'usage de ces antalgiques s'est banalisé, ce qui pourrait être dommageable à terme.

En terme de coût, le Doliprane qui est la spécialité la plus prescrite en quantité, ne se situe qu'au 15e rang des dépenses (96,3 millions d'euros, en progression de 11,7 % depuis 2004). L'Efferalgan est 42e avec 57,5 millions et +3,0 % et le Dafalgan 52e avec 47,5 millions et +7,9 %. L’ensemble des spécialités à base de paracétamol seul représente 236 millions d'euros (+12 % depuis 2004) et le 5e rang des dépenses[101].

On peut noter que dans le récent rapport de 2006 de la Caisse nationale d'assurance maladie[101] les antalgiques conservent une croissance soutenue (+4 %) et restent en tête du classement des familles de médicaments les plus prescrites, avec 358 millions de boîtes prescrites et remboursées. Ils demeurent les médicaments les plus prescrits, avec pour 2006, une croissance qui reste supérieure à +5 % pour Doliprane et Dafalgan. Les antalgiques à base de paracétamol seul ou associé représentent 4 des 10 produits les plus prescrits et l'importante baisse du Propofan (−45,8 %) n’est que fictive quand on prend en compte le marché du groupe générique correspondant.

Effets sur les animaux

Dans le cas d'une ingestion supposée pour les chats ou d'une surdose pour les chiens, il est important de consulter un vétérinaire immédiatement pour une désintoxication[104].

Le paracétamol est une substance extrêmement toxique pour les chats qui ne doivent en absorber dans aucun cas. Les chats ne possédant pas l'enzyme glucuronyl transferase, de petites quantités peuvent leur être fatales. La toxicité apparaît pour des doses journalières aussi faibles que 10 mg/kg[105]. Les symptômes initiaux sont le vomissement, la salivation et la décoloration de la langue et des gencives. Au bout de deux jours, les dommages corporels sont évidents et apparaît une jaunisse. Contrairement à ce qui se passe chez l'homme, ce ne sont pas les dommages hépatiques qui causent la mort mais c'est la production de méthémoglobine et de corps de Heinz dans les globules rouges qui empêche le transport de l'oxygène dans le sang, provoquant une mort par asphyxie. Des traitements efficaces sont possibles pour les faibles doses mais ils doivent être administrés très rapidement.

Pour les chiens, le paracétamol est un antalgique utile avec un bon résultat en matière d'efficacité, qui cause moins d'ulcères gastriques que les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Mais il ne doit être administré que sur les conseils d'un vétérinaire. En effet, le surdosage, potentiellement mortel, est rapidement atteint même avec des faibles doses. L'hépatotoxicité peut survenir à partir de 100 mg/kg et une méthémoglobinémie à partir de 200 mg/kg[105].

Le paracétamol est létal pour certains serpents et son utilisation dans le but de contrôler la prolifération du serpent brun arboricole (Boiga irregularis) dans l'île de Guam à l'aide de fausses souris imprégnées a été validée lors d'une étude[106].

Effets sur l'environnement

D'après une étude[107], le paracétamol pourrait se transformer en produit toxique, lorsque les usines de traitement des eaux usées utilisent le procédé de javellisation. Le paracétamol se transformerait, sous l’action de l’ion hypochlorite ClOPour afficher « p. - », veuillez utiliser le modèle {{p.|-}}, en N-acétyl-p-benzoquinone imine et en 1,4-benzoquinone. La première molécule est toxique pour le foie tandis que la seconde est suspectée d’être génotoxique et mutagène. Des études supplémentaires doivent être effectuées pour savoir quelle est la concentration de ces substances à la sortie des eaux usées et pour connaître la persistance de ces produits dans l’environnement.

Anecdote

Le , la première victime d'une série macabre meurt à Chicago après avoir absorbé une capsule d'acétaminophène (commercialisé sous le nom de Extra Strength Tylenol). Au total, sept personnes seront victimes de cet empoisonnement aux États-Unis[108],[109]. Ces capsules contenaient en fait du cyanure en quantité suffisamment importante pour être létale pour un adulte. La compagnie Johnson-Johnson proposa alors d'échanger toutes les capsules de Tylenol en circulation par des tablettes solides de Tylenol. Dans cette affaire, la compagnie eut une perte d'un million de dollars et fut condamnée à payer de lourdes indemnités aux victimes. Le responsable n'a jamais été arrêté et cette affaire reste un mystère[110].

Annexes

Sources et bibliographie

  • (fr) Actualité du paracétamol, Évaluation et traitement de la douleur 2006, p. 639-648 C. Remy , E. Marret, F. Bonnet Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Tenon, 9 septembre 2006, Elsevier Masson SAS.
  • (en) Paracetamol Information Centre : « an independent source of information, fact, and background detail, for journalists on all aspects of the clinical and home use of paracetamol ».

Liens externes

wikilien alternatif2

Wikimedia Commons propose des documents multimédia libres sur Paracétamol.

Notes et références

  1. ↑ Le moniteur des pharmacies - cahier III - n°2634 - 24/06/2006
  2. ↑ Notes : Voir le chapitre Surdosage non volontaire et suicide pour plus de détails.
  3. ↑ a et b H. Lévesque and O. Lafont, « L'aspirine à travers les siècles: Rappel historique (Aspirin throughout the ages : an historical review) », La Revue de Médecine Interne, vol. 21,‎ , S8-S17 (résumé)
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  5. ↑ Merck index 11e édition (1989), ISBN 091191028X.
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  8. ↑ Petite histoire du médicament
  9. ↑ Note : transformation en 3 étapes, par réduction du NO2 en NH2; éthylation du groupe OH; et finallement acylation du groupe NH2.
  10. ↑ (en)Exp't 461 Acetaminophen, Tylenol[PDF] sur courses.chem.psu.edu
  11. ↑ a b et c François Chast, Histoire contemporaine des médicaments, édition La Découverte
  12. ↑ (en) Brodie BB, Axelrod J, « The fate of acetanilide in man », J Pharmacol Exp Ther, vol. 94, no 1,‎ , p. 29–38 (résumé)
  13. ↑ « Summary : The analgesic action of acetanilide is exerted mainly through N-acetyl p-aminophenol which is an active analgesic ». Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.
  14. ↑ « The role of aniline in the formation of methemoglobin : Both methemoglobin and aniline were found in the blood of man after the administration of acetanilide. Methemoglobin was also found after the oral administration of aniline. This suggested that the methemoglobin in the blood after the ingestion of acetanilide might have been formed as a result of the aniline present. The nature of the actual methemoglobin-forming agent is not known. It has been considered to be p-aminophenol. This hypothesis is made unlikely since free p-aminophenol was not demonstrated in the blood after the administration of either acetanilide or aniline. It is possible that phenylhydroxylamine is the actual methemoglobin forming agent ». Brodie BB, Axelrod J. The fate of acetanilide in man, 1948.
  15. ↑ The Julius Axelrod Papers - Work on the Sympathomimetic Amines, 1946-1958. Lire en ligne. « Axelrod and his mentor, Bernard Brodie, were charged with finding out why consumers who used non-aspirin analgesics, such as Bromo Seltzer, were developing an illness known as methemoglobinemia, a non-lethal blood condition. Brodie and Axelrod demonstrated that acetanilide, the main ingredient of these products, was the problem. They suggested that manufacturers replace it with acetaminophen ».
  16. ↑ (en)Aspirin adventures, a Festival of Analgesics. En ligne sur www.chemheritage.org, le site de The Chemical Heritage Foundation, consulté en novembre 2007.
  17. ↑ (en)Site sur le médicament Panadol, consulté en novembre 2007
  18. ↑ Patrice Queneau. Médecine. Volume 2, Numéro 4, 158-9, avril 2006, Thérapeutiques. Lire en ligne
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    « benefits assumed for … caffeine … are not clearly confirmed in these trials »
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  37. ↑ Dextropropoxyphène : toujours commercialisé, malgré les risques, Revue Prescrire, Numéro 288, octobre 2007. « la revue Prescrire déplore que la Commission française de la transparence (chargée de donner un avis sur le remboursement des médicaments) ait conclu que l'association dextropropoxyphène + paracétamol apportait un service médical rendu important, tout en disant ne pas disposer de comparaison de son effet antalgique par rapport au paracétamol seul ».
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  53. ↑ Note : des cas d'hépatites aiguës cytolytiques ont été rapporté à des doses thérapeutiques de paracétamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un déficit en glutathion hépatique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nécrose hépatique sévère. Néanmoins cette notion est très controversée car la plupart de ces cas peuvent être dus à un surdosage non reconnu en paracétamol.
  54. ↑ Note : Une consommation prolongée de paracétamol à des doses thérapeutiques pourrait provoquer une néphropathie chronique ; mais cette notion n'a jamais été confirmée par la suite.
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  56. ↑ Note : Hypotension parfois sévère, existante dans le cadre d'une réaction anaphylactique mais isolée, sans autres symptômes d'allergie.
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    « The brown tree snake (Boiga irregularis) is a significant ecological, agricultural, and economic pest on Guam. Acetaminophen has recently been identified as a promising snake toxicant. Subsequent experimentation has shown that acetaminophen-mouse baits are readily consumed by and acutely toxic to brown tree snakes. »
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