Rejets de greffe allo génique:

Mécanismes, Diagnostic biologique et

principes de la prévention
Pr SIRANSY Kouabla Liliane
Maitre de conférences agrégé
Immunologie-Allergologie
[email protected]
 Introduction

• La greffe est définie comme le remplacement d’un tissu défaillant

par un tissu fonctionnel (comme la peau, la cornée, cartilage, os, etc.)
principalement avasculaire, c’est-à-dire que l’organe est prélevé sans
les vaisseaux sanguins.

• La transplantation est une opération chirurgicale consistant à

remplacer un organe défaillant ayant une fonction vitale (comme le
cœur, le rein, …) par un organe fonctionnel appelé greffon ou
transplant.
 Introduction
Introduction
 En En
Côte d’Ivoire
Côte d’Ivoire

• Premières greffes 2012

• Rein, foie
• Textes de lois
• Pas de statistiques nationales accessibles
• Manque de coordination
• Plateforme biologique équipée ( projet)
• Cout élevé des transplantations , suivi à l’extérieur
• Inaccessible à un plus grand nombre de receveurs
 PLAN

• Introduction

• I-Généralités
• II-Mécanismes
• III-Différents types de rejet
• IV-Prévention

• Conclusion
Généralités
 Historique des greffes

Les travaux de J.Dausset (chez l’homme) et ceux de G.Snell et B.Benaceraf (chez la

souris) leur valurent le prix Nobel de Médecine en 1980.
Quels organes ou cellules peut-
on transplanter?
Quels organes ou cellules peut-
on transplanter?
Epidémiologie
Antigène d’histocompatibilité (transplantation)
• Antigène HLA- Antigène d’histocompatibilité (transplantation)
Antigènes présents sur les cellules et les tissus du receveur et du
donneur, qui déterminent le rejet de ces derniers lorsqu’ils sont
greffés entre deux individus génétiquement différents

• Antigènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) (HLA/H2)

Antigènes d’histocompatibilité qui provoquent une très forte réponse
immunitaire et prédominent lors des rejets de greffe

• Antigènes mineurs histocompatibilité: fragments peptidiques issus de la

dégradation intracellulaire ( polymorphisme génétique)/ réaction du greffon
contre l’hôte dans un contexte de greffe HLA identique
Mécanismes
Implication du système
immunitaire
• Premières greffes chez l’homme, réalisées au cours de la seconde
guerre mondiale, se sont soldées par des échecs avec la mort des
receveurs et une nécrose importante des greffons.

• Des études réalisées à partir de différentes lignées pures de souris

permettent de montrer que le phénomène de rejet des greffes
possède la signature d’une réponse immunitaire
Rappels de base en immunologie
HLA Nomenclature
Nomenclature
CMH: PROPRIETES

• Polygénisme
• Transmission en bloc d’haplotype
• Codominance
• Polymorphisme
Deux modes de reconnaissance
• Mode direct: Les lymphocytes du receveur reconnaissent les
alloantigènes à la surface des CPA du donneur( reconnaissance directe
des molécules du CMH allogénique

• Mode indirect: Lymphocytes du receveur reconnaissent les peptides

issus d’alloantigènes présentés à la surface des CPA du receveur
Alloreconnaissance par les voies
directe et indirecte
Lymphocyte T du receveur

Antigènes polymorphes
du donneur
CPA :Cellule dendritique Receveur CPA :Cellule dendritique donneur
Reconnaissance directe

• Les lymphocytes T CD4

et TCD8 sont capable
de reconnaitre
directement les
molécules du CMH
allogéniques à la
surface des CPA du
greffon

Activation directe des LT par les CPA> du donneur

Reconnaissance directe
• Cette reconnaissance a lieu
• Au niveau de la greffe
• Organes lymphoides secondaires( migration des CD)
• Une fois reconnaissance effectuée, la CPA du donneur active les L du
receveur
• Fournit un signal de costimlulation et des cytokines qui activent les
clones de lymphocytes TCD4
• Activent ensuite les clones de L TCD8avec l’aide des Lth
• Les LTh1 et Tc infiltrent ensuite le greffon et le détruisent
 Reconnaissance directe
Interaction TCR /CMH-peptide
Reconnaissance indirecte
Les rejets de greffe
Différents types de greffe
Différents types de greffe
• On distingue aujourd’hui quatre types de greffes

→Autogreffe : consiste à prélever un greffon et à le transférer sur le

même individu. On peut ainsi déplacer un rein plus bas que sa position
normale (de la région lombaire vers la région iliaque) ou bien un
transfert de peau, lors de brûlure par exemple.

→Isogreffe (ou greffe isogénique, syngénique ou encore isologue) : a le

même principe que l’autogreffe car il s’agit d’une transplantation entre
deux individus qui sont jumeaux homozygotes. Ils possèdent donc le
même HLA = Human Leucocyte Antigens .
Différents types de greffe
→Allogreffe : au moins 35% des greffes réalisées sont des allogreffes.
Elle est effectuée sur des individus non isogéniques, de la même
espèce. Comme le donneur et le receveur possèdent chacun un
complexe majeur d’histocompatibilité différent, des tests doivent être
mis en place pour avoir une compatibilité importante.

→Xénogreffe: effectuée sur un individu d’une espèce différente que

celle du receveur comme un porc ou un singe. Grâce au progrès de la
science et notamment de la génétique, les scientifiques se tournent
vers un nouveau type de greffe : la xénogreffe.
 Principe du rejet de greffe
• Le rejet fait suite à l’introduction, chez un receveur, d’un greffon
génétiquement différent.

• Le rejet est un phénomène naturel.

• traduit une réaction immunitaire protectrice normale d’un receveur vis-à-vis
d’un antigène étranger.

• Un hôte immunocompétent reconnaît les antigènes étrangers sur les

tissus (ou cellules) greffés ce qui va conduire à une réponse
immunitaire se traduisant par le rejet de la greffe.
 Principe du rejet de greffe
• Par ailleurs, si un hôte immunodéprimé est greffé
avec des cellules lymphoïdes immunocompétentes
d’un donneur non compatible,
• les cellules T réactives présentes dans le greffon vont
reconnaitre les antigènes de l’hôte comme étranger
• et entrainer la réaction du greffon contre l’hôte ou
maladie du greffon contre l’hôte (GVH: graft versus host)
Relation entre réponse immune innée et
réponse immune adaptative en
transplantation d’organes
 Le rejet de greffe
• La transplantation d'un organe allogénique est avant tout caractérisée
par une réponse immunitaire contre l'organe, qui conduit au rejet.
• Il existe schématiquement trois types de rejets :
• Rejet hyperaigu
• Rejet aigu
• Rejet chronique
• GVH
 Le rejet hyperaigu
• Le rejet hyperaigu survient dans les heures qui suivent la transplantation.
• en transplantation rénale
• plus rare en transplantation cardiaque ou hépatique.
•
• Il est lié à l'existence d'anticorps préformés
• qui se fixent sur l'endothélium du greffon lors de la revascularisation et
• entraînent la fixation et l'activation du complément,
• l'activation de l'endothélium qui exprime à sa membrane des molécules d'adhérence et
des molécules pro-coagulantes.
• La conséquence en est au niveau du rein la thrombose des artères et la nécrose
hémorragique du greffon nécessitant la transplantectomie d'urgence.
 Le rejet hyperaigu
• La transplantation d'un organe allogénique est avant tout caractérisée
par une réponse immunitaire contre l'organe, qui conduit au rejet.
• Il existe schématiquement trois types de rejets :
• Rejet hyperaigu
• Rejet aigu
• Rejet chronique
• GVH
 Le rejet hyperaigu
• Comme la grande majorité des anticorps responsables du rejet hyper aigu sont
les anticorps anti HLA, anti ABO
• transfusion sanguine,
• grossesse même non menée à terme
• transplantation.
• la prévention repose sur
• La RAI
• la recherche d'anticorps anti HLA chez les patients en liste d'attente
• et la réalisation d'un cross match juste avant la transplantation (test de cytotoxicité entre
les lymphocytes d'un ganglion du donneur et le sérum du receveur potentiel.
• On ne transplantera que si ce test est négatif.
Le rejet aigu ( cellulaire++/humoral)
• Le rejet aigu cellulaire est dû à la reconnaissance par les
lymphocytes T du receveur des antigènes allogéniques du
donneur.
• Les lymphocytes s'activent, prolifèrent, envahissent le
greffon pour en anéantir la fonction.
• Le rejet aigu cellulaire nécessite une immunisation et met
donc plusieurs jours à survenir (plus de 5 jours).
• Il prend une expression différente selon l'organe et est
inéluctable en l'absence de traitement immunosuppresseur.
LeRejet
rejetaigu
aigu ( cellulaire++/humoral)
• Actuellement, grâce aux traitements immunosuppresseurs, les
épisodes de rejet aigu surviennent dans moins de 20 % des
transplantations
• Le rejet aigu cellulaire survient essentiellement dans les 3 premiers
mois avec un pic de fréquence dans le premier mois.
• Néanmoins il peut s'observer à tout moment en cas d'arrêt du
traitement immunosuppresseur (non-compliance).
• Il est diagnostiqué par la ponction biopsie de l'organe greffé et les
lésions observées font l'objet de classifications internationales.
• Anomalies biologiques selon l’organe transplanté.
 Le rejet chronique
Rejet chronique

• une entité mal définie qui correspond

• à une dégradation progressive de la fonction du greffon
• associée à la survenue d'une fibrose,
• d'une atteinte des vaisseaux artériels dont la lumière se rétrécit progressivement
(vasculopathie du transplant).
• Connexions nerveuses incomplètes, problèmes métaboliques
• Les mécanismes moléculaires de ce rejet chronique, qui limite la durée
de vie des organes transplantés, sont mal connus.
• Il s'agit probablement d'une réponse immunitaire chronique, à bas bruit,
initiée par une présentation indirecte des alloantigènes, et dirigée contre
les structures vasculaires, et particulièrement endothéliales, du greffon.
• Inflammation chronique avec sécrétion d’IFN gamma
LaRéaction
réactiondu
dugreffon
greffoncontre
contre l’hôte
l’hôte
Les manifestations communes de la réaction GVH sont
• la diarrhée,
• l’érythème,
• la perte de poids,
• des malaises,
• de la fièvre,
• des douleurs articulaires, etc…
• et finalement la mort.
• GVH aigue: 100 jours, peau, foie, TD
• GVH chronique: après 100 jours; sclérodermie; maladie coeliaque
LaRéaction
réactiondu
dugreffon
greffoncontre
contre l’hôte
l’hôte
 Grades
Grade de sévérité
de sévérité de la GVH
Prévention et surveillance
Comment éviter le rejet

• Altération des tests

hépatiques, de la fonction
rénale…..
• Investigations par imagerie
• échographie abdominale
• examen Doppler
• Scanner
• IRM
L’immunisation anti HLA

• Recherchée et identifiée périodiquement.

• Les anticorps anti HLA, à de très rares exceptions près sont le fait
d’immunisation par transfusions, grossesse ou transplantation (allo-
anticorps).
• Ces anticorps recherchés par lymphocytotoxicité (ou d’autres
techniques) contre une sélection (panel) de lymphocytes de
groupages HLA connus
• permettront une présélection de receveurs potentiels lorsqu’un
organe est disponible
Surveillance
Déroulement
Discipline
• Rythme des consultations médicales
• deux fois par semaine le premier mois
• une fois par semaine jusqu'à la fin du 3 mois
ème

• tous les 15 jours jusqu'à 6 mois

• une fois par mois jusqu'à 1 an
• une fois tous les deux mois après la première année
• une fois par an, à la date anniversaire de la greffe, un bilan plus approfondi sera réalisé .
• Au début de la transplantation, il est recommandé de vérifier votre température (1
fois par jour). Si elle est supérieure à 38°C,
• Diététique
• Equilibre hydrique
• Collaboration étroite entre les différents spécialiste et médecin traitant.
Signaler toute modification
• Toute modification de l état du transplanté doit être signalée
• fièvre
• douleurs au niveau du greffon
• problème au niveau du pansement
• diarrhées, vomissements
• problèmes urinaires : brûlures mictionnelles, hématurie, baisse de la diurèse
• œdèmes importants, essoufflement
• vertiges
• apparition de ganglions (aisselles, plis de l'aine, cou).
• Etc..
Rechercher des complications
• Le succès de la transplantation à long terme dépend de la qualité de la prise en
charge des possibles complications.
• les complications chirurgicales,
• les infections opportunistes,
• le rejet
• la récidive de la maladie initiale.
• Les effets secondaires des immunosuppresseurs
• l'hypertension artérielle,
• l'intolérance au glucose et le diabète,
• la dyslipidémie et l'obésité,
• l'insuffisance rénale,
• l'ostéoporose,
• Le cancer
• l'anémie…..
Complications chirurgicales
• Contrôles réguliers rapprochés
• Plus fréquentes :
• fuite ou la sténose biliaire,
• thrombose vasculaire et
• infections systémiques.
• Altération des tests hépatiques, de la fonction rénale…..
• Investigations par imagerie
• échographie abdominale
• examen Doppler
• Scanner
• IRM
Complications chirurgicales
• Les infections chirurgicales contribuent significativement à la
morbidité après la T et doivent être activement recherchées
• en présence de fièvre ou
• d'une augmentation de la protéine C réactive.
• Le traitement de ces complications
• d'une approche interdisciplinaire faisant appel au chirurgien, au radiologue
interventionnel, au néphrologue, urologue, gastroentérologue et à
l'infectiologue.
Infections opportunistes

• Un large spectre d'agents microbiens, viraux, bactériens …

• le cytomégalovirus (CMV),
• le virus d'Epstein-Barr,
• l'herpes simplex,
• le virus de la varicelle,
• l'adénovirus,
• les mycobactéries,
• les pneumocystis,
• les toxoplasmes,
• les Listeria,
• les Candida,
• les Aspergillus
• les cryptocoques, peuvent être responsables des infections chez le transplanté.
Infections opportunistes

• L'infection à CMV survient plus fréquemment

• chez les patients avec une sérologie négative qui reçoivent l'organe d'un
donneur positif.
• cette infection se manifeste par
• de la fièvre,
• une leucopénie,
• une thrombopénie,
• des diarrhées
• une perturbation des tests hépatiques.
Infections opportunistes

• Le diagnostic est posé

• Examen cytobactériologique, anatomopathologie….
• La recherche par PCR du virus dans le sang et dans l'urine est positive.
• Lorsqu'une infection est diagnostiquée,
• doses d'immunosuppresseurs sont diminuées dans la mesure du possible et
• les corticostéroïdes sont arrêtés chez la majorité des patients.
• Le traitement fait appel au ganciclovir (Cymevene®) par voie intraveineuse,
puis au valganciclovir (Valcyte®) per os.
Syndromes lymphoprolifératifs et Cancers
• Immunosuppression chronique.
• les syndromes lymphoprolifératifs surviennent dans 1 % des cas (un peu
plus en transplantation cardiaque). Il s'agit généralement d'une
prolifération de lymphocytes B liée au virus d'Epstein Barr pouvant
toucher le greffon mais aussi les ganglions et d'autres organes (poumon,
foie, cerveau…).
• Les sarcomes de KAPOSI s'observent aussi avec une fréquence plus
grande chez les transplantés rénaux et sont liés au virus HHV8.
• les cancers sont essentiellement viro-induits, en premier lieu les cancers
cutanés dont la fréquence progressivement croissante dans la deuxième
décennie de la transplantation
Conclusion
• Deux mécanismes immunologiques généraux sont mis en jeu
au cours du rejet d’allogreffe, la réponse innée et la réponse
adaptative.
• La prévention du rejet commence bien avant la
transplantation et nécessite après transplantation un suivi
immunologique afin de repérer précocement le rejet
d’allogreffe.
• La transplantation est une alternative d’avenir pour la
gestion des organes défaillants pourlaquelle il faut se
positionner.
• Collaboration étroite entre les équipes
les organes artificiels pouvaient
remplacer le besoin de
donneurs ?
• https://www.theactuary.com/features/2017/11/what-if-artificial-orga
ns-could-replace-the-need-for-donors/