Medicaments Antibiotiques - Revue DR Ngono - 2022

PHARMACOLOGIE DES
MEDICAMENTS
ANTIBIOTIQUES
Junior KAKA EDJAMBA’S/ Dr NGONO MBALLA / Pr NTSAMA ESSOMBA

PLAN
Introduction
I. Eléments physiopathologiques
II. Cibles Pharmacologiques
II. Classification Pharmacologique des ATB
III. Critères de choix des ATB
IV. Classes Thérapeutiques des ATB

- Mécanisme d’action
- Spectre d’action
- Indications
- Contre-indications
- Pharmacocinétique
- effets secondaires / Indésirables/ Toxicité
- Interactions médicamenteuses
- Prise en charge thérapeutique
III. Conclusion
INTRODUCTION
Les ATB sont des médicaments utilisés contre les microbes (bactéries et autres). Il sont
encore appelés anti-infectieux/antimicrobiens.
Selon l’origine de ces médicaments on a :
 des substances naturelles issues du métabolisme de cellules vivantes (bactéries ou
champignons). ATB vrais
 Des composés chimiques d’hémisynthèse ou de synthèse totale. Ce sont des
antibiomimétiques utilisés en chimiothérapie antibiotique.
Les antibiotiques sont utilisés en médecine pour lutter contre des infections bactériennes
et doivent être choisis en fonction de leur efficacité sur la bactérie responsable de
l’infection. Il en existe de très nombreux, répartis en différentes familles. Ils sont très
efficaces contre les infections bactériennes, mais n’ont aucun effet sur les infections
virales. Ces molécules ont la propriété de tuer les bactéries (antibiotiques bactéricides)
ou d’en limiter la multiplication (antibiotiques bactériostatiques).
INTRODUCTION-2
 L’utilisation des ATB ou antibiothérapie doit être une pratique codifiée,
raisonnée dans le traitement des pathologies dues à des germes bactériens
(identifiés ou par présomption).
Elle prend en compte :
 Pathologie (manifestations, localisation des germes)
 ATB (propriétés pharmacologiques, Spectre d’action, pharmacocinétique,

effets secondaires ou toxicité).
 Le terrain (contre-indications, allergies, insuffisance hépatique, insuffisance

rénale).
INTRODUCTION-3
L’optimalisation de l’action des ATB sera recherchée à travers :
 l’adéquation entre la localisation des germes et la cinétique de l‘ATB
 Sensibilité des germes aux ATB.
Les bactéries sont constituées d'un cytoplasme contenant un seul chromosome (patrimoine génétique)
ayant la forme d'un long filament d'ADN pelotonné sur lui-même et non entouré d’une membrane, de
petits fragments d'ADN circulaires (les plasmides) et des ribosomes permettant la synthèse des protéines.
Le cytoplasme est séparé de l'extérieur par une membrane cytoplasmique elle-même entourée d’une
paroi cellulaire, enveloppe rigide qui garde la forme de la bactérie et lui donne sa résistance.
La cellule bactérienne peut posséder d’autres particularités. Elle peut, être entourée d’une capsule qui
joue un rôle important dans sa défense.
il existe des bactéries résistants à un ou à plusieurs groupes d’ATB (résistance spontanée ou acquise par
mauvaise utilisation d’ATB).
Cette résistance relève de différents mécanismes pharmacologiques d’interaction entre ATB et bactérie.
I- ELEMENTS PHYSIOPATHOLOGIQUES.
La rupture des barrières naturelles cutanéo-muqueuses, permet une invasion

et une pathogénie de la flore commensale ; mais aussi l’introduction de
germes pathogènes caractérisés par leur virulence (adhésion aux muqueuses,
pénétration intracellulaire ou émission de toxines diffusibles).
De l’agression de l’organisme par les microorganismes va résulter un conflit

hôtebactérie dont la traduction constitue les aspects cliniques de
l’infection.
La gravité de la maladie dépendra de la virulence du germe, de sa résistance

aux moyens de défense de l’organisme et/ou exogènes.
I- ELEMENTS PHYSIOPATHOLOGIQUES-
2.
La réponse de l’hôte consiste à une réaction inflammatoire et au
développement d’une immunité humorale et/ou cellulaire à l’encontre du
germe.
La guérison survient avec l’élimination du microorganisme ou des substances

pathogènes avec parfois l’acquisition d’une immunité spécifique.
Après la guérison des maladies réactives post infectieuses peuvent survenir,

telles: arthrites, rhumatismes, néphropathies
La gestion des antimicrobiens se définit comme une série d’interventions
visant à optimiser la prescription d’antimicrobiens et inclut:
la sélection, le dosage, la voie d’administration et la durée de la
thérapie antimicrobienne pour optimiser les résultats cliniques des
patients et réduire les événements indésirables qui y sont liés.
II. CIBLES PHARMACOLOGIQUES DES ATB
1. PAROI BACTERIENNE:
 Inhibition de la synthèse de la paroi
2. MEMBRANE CYTOPLASMIQUE DE LA BACTERIE

 inhibition de la synthèse de la membrane cytoplasmique
3. L’ARN DES RIBOSOMES

 Inhibition de la synthèse des protéines
4. Inhibition de la synthèse de l’ADN

on aura des ATB à spectre étroit et des ATB à large spectre.
de plus on aura des ATB bactéricides et des ATB bactériostatiques.
III. La résistance aux antibiotiques
1. Comprendre la résistance bactérienne
Le problème de la résistance mondiale suscite beaucoup d’attention
La résistance aux antibiotiques est un phénomène général observé pour toutes les
espèces bactériennes rencontrées chez l’homme.
De plus, on assiste à des multi-résistances : une bactérie est résistante à
plusieurs familles d’antibiotiques.
Les bactéries ont un grand pouvoir d’adaptation qui leur permet d’acquérir de
nouvelles propriétés (modification de leur génome ou information génétique
nouvelle) leur permettant de résister aux antibiotiques.
- Une CMI est toujours une moyenne par rapport à une population de germes:
certaines souches nécessitent une CMI plus élevée, d’autres plus basse.
Lorsque les concentrations d’un antibactérien sont inférieures ou à peine
supérieures à la CMI du germe, seuls les micro-organismes les plus sensibles sont
inhibés tandis que ceux qui sont moins sensibles, c.-à-d. ceux avec une résistance
(partielle), continueront à se développer.
2. la résistance naturelle et la résistance acquise :
• La résistance naturelle concerne toutes les souches d’une

espèce bactérienne et pré-existe à l’usage des antibiotiques.
Cette résistance est chromosomique et a un caractère permanent
transmissible aux cellules filles lors de la réplication bactérienne.
• La résistance acquise ne concerne qu’une partie des souches

d’une espèce bactérienne normalement sensible et apparait à la
suite de l’utilisation des antibiotiques. L’acquisition d’un nouveau
mécanisme de résistance résulte :
 soit d’une mutation survenant sur le chromosome
bactérien,
 soit de l’acquisition d’une information génétique
provenant d’une bactérie déjà résistante.
3. Principaux mécanismes de résistance aux antibiotiques
Trois principaux mécanismes de résistance sont actuellement

connus :
a) Inactivation de l’antibiotique par une enzyme
bactérienne : c’est la situation la plus fréquente.
b) Diminution de la quantité d’antibiotique atteignant la
cible: L’antibiotique n’est pas modifié, mais il ne peut pas
accéder à sa cible au sein de la bactérie :
 Soit parce qu’il ne peut plus y pénétrer en raison de la
baisse de la perméabilité membranaire.
 Soit parce qu’il est expulsé activement vers l’extérieur
de la bactérie par des protéines jouant le rôle de pompe
(systèmes d’efflux).
3. Principaux mécanismes de résistance
aux antibiotiques-2
c) Modification de la cible
 Modifications quantitatives : par exemple, l’absence de paroi

chez les bactéries du genre Mycoplasma est responsable de leur
résistance naturelle aux β-lactamines.
 Modifications qualitatives : la modification de la structure de la

cible peut diminuer son affinité pour l’antibiotique. C’est un
mécanisme fréquent de résistance acquise.
 Protection de la cible : c’est une protection réversible de la

cible (par des protéines empêchant la fixation des quinolones,
par exemple).
C’est ainsi qu’un clone plus résistant peut être
sélectionné lors d’un traitement antibiotique.
Pour éviter cela, il convient d’utiliser une dose
d’antibiotique suffisamment élevée à une fréquence
d’administration
adéquate.
Avec les germes partiellement résistants, une dose
d’antibiotique
encore plus élevée peut toutefois être encore efficace.
IV. PRINCIPES GENERAUX DU CHOIX D'UN ANTIBIOTIQUE
Le choix rationnel d'un antibiotique repose sur un ensemble de considérations qui sont explicitées ci-dessous:
1. Facteurs liés au micro-organisme infectant

2. Facteurs liés au médicament
3. Facteurs liés au patient
Les essais cliniques permettent ainsi la définition des indications présentées lors de l'enregistrement des molécules( AMM) et qui sont reprises dans la notice.
La prescription d'un antibiotique en dehors des indications reconnues ne peut être envisagée que sur base d'une analyse complète de la situation du patient et en fonction des considérations explicitées ici.
V. CRITERES DE CHOIX DES ATB
Le choix, la prescription, l’utilisation des ATB va dépendre du diagnostic,

de la gravité du, problème et des caractéristiques du terrain.
- Diagnostic et objectifs thérapeutiques
Le diagnostic de présomption (clinique, épidémiologie de l’infection) ou de

certitude (identification, Antibiogramme) permet la détermination des
objectifs thérapeutiques (traitement curatif ou préventif).
V.CRITERES DE CHOIX DES ATB-2
Le choix de l’antibiotique se fera en fonction de la localisation de l’infection, du ou des germes
impliqués et leur sensibilité (déterminée par antibiogramme), des caractéristiques du terrain (Etat
physiologique : âge, grossesse, femme allaitante) ; des pathologies sous- jacentes : insuffisances
rénale, hépatique, immunodépression
L'antibiotique retenu doit avoir une activité sur le germe, avoir une bonne cinétique de diffusion
(au moins 4- 6 fois la CMI au site du foyer infectieux), présenté moins de risque de toxicité pour le
malade ; avoir un rapport efficacité/coût acceptable.

v. CRITERES DE CHOIX DES ATB-3
La prescription d’une monothérapie ou d’une bithérapie dépendra de la virulence des germes et
des caractéristiques du patient. L’association d’ATB vise à
 l’élargir le spectre d’action afin d’empêcher l’émergence de souches résistantes
(Pseudomonas, mycobactéries) ou pour faire face à une infection poly microbienne.
 Obtenir une synergie d’action, exemples : Vancomycine + Gentamicine augmente le pouvoir
bactéricide sur Staphylococcus aureus (Attention à la potentialisation de la toxicité auditive
et rénale). Bêtalactamines + Aminoside (Gentamicine) augmente la bactéricidie via une
meilleure pénétration des aminosides dans les coques.
 Réduire la dose administrée des ATB administrés individuellement afin de minimiser les effets
secondaires.
Le traitement : le schéma thérapeutique adopté est fonction de
l’urgence ou de la sévérité du cas et adapté au patient. Il
comprend voie d’administration, posologies, rythme
d’administration, durée du traitement (5-7 jours en moyenne
voire plus dans certaines infections comme les endocardites)
association médicamenteuses.
Parfois un traitement adjuvant (Anti inflammatoire, analgésique

antipyrétique, mucolytiques …) est nécessaire.
V. CRITERES DE CHOIX DES ATB-4
Surveillance du traitement
visent à l’évaluation de l’efficacité du traitement, à dépister et prendre en charge les effets

secondaires. Dans tout les cas l’optimisation du traitement sera rechercher. On pourra avoir recours
au respect d’un certain nombre de mesures hygiéno-diététiques.
Selon l’évolution on peut être amené à faire un ajustement du traitement :
- ajustement des doses administrées pour obtenir des concentrations efficaces au site de l’infection
ou minimiser les toxicités (surtout en cas de dysfonctionnement des tissus de biotransformation ou
d’excrétion).
- Relais par une voie d’administration autre. Dans les infections de
gravité modérée ou sévère la voie intravasculaire est généralement
utilisée. Après levée de l’urgence on peut prendre le relais par voie
orale en prenant des précautions d’ordre pharmacocinétique pour
atteindre des concentrations plasmatiques efficaces ou des
concentrations efficaces au site de l’infection.
L’arrêt du traitement se fera suivant des critères de guérison précis

(bactériologiques, stérilisation du foyer infectieux ; cliniques
disparition des signes cliniques). Elle se fera de manière brutale.
VII. CONCEPTS DE BACTERICIDIE ET BACTERIOSTATIQUE
Les antibiotiques peuvent être distingués sur base du type d'activité qu'ils
exercent. Un antibiotique bactériostatique arrête la croissance des bactéries. Un
antibiotique bactéricide tue les bactéries.
La distinction entre les deux types d'activité peut se faire en comparant in vitro
la CMI (concentration minimale inhibitrice) et la CMB (concentration minimale
bactéricide).
Un antibiotique peut être considéré comme bactéricide lorsque sa CMB est
sensiblement égale à sa CMI. Un antibiotique dont la CMB est très supérieure à la
CMI, de telle sorte que sa concentration au site d'infection in vivo ne permet pas
d'atteindre la valeur de la CMB, sera considéré comme bactériostatique.
Implication clinique: un antibiotique bactériostatique ne peut à lui seul
éradiquer une infection; en empêchant la prolifération bactérienne, il facilite
simplement la destruction des germes par les défenses de l'hôte.En cas d'infection
grave et/ou à inoculumimportant, et chez tous les patients dont les défenses
immunitaires sont déficientes, on préférera un antibiotique bactéricide
VIII.CATEGORISATION DES ATB
2- PHARMACOTHÉRAPEUTIQUE OU CLINIQUE
Sur des bases bactériologiques et en prenant en compte le mode d’action, les

regroupements suivants peuvent être retenus :
 Bactéricides # Bactériostatiques
 Large spectre # Spectre étroit
 Site d’action bactérien (Mécanisme d’action)
 Localisations tissulaires dans l’organisme

CATEGORISATION DES ATB-2
Ainsi on distingue :
 BACTERICIDES: ATB qui entraînent la mort des bactéries. (CMI ≈ CMB)
 β LACTAMINES, AMINOSIDES, POLYPEPTIDES
 BACTERIOSTATIQUES: ATB qui arrêtent la multiplication des

bactéries.
 TETRACYCLINES, PHENICOLES, MACROLIDES, SULFAMIDES,

ANTIBIOMIMETIQUES
CATEGORISATION DES ATB-3
Selon les spectres bactériens, on distingue les ATB :

 SPECTRE ETROIT
 PENICILLINES, MACROLIDES
 SPECTRE LARGE
 PHENICOLES, TETRACYCLINES, ANTIBIOMIMETIQUES (quinolones, Nitrofrunes,

Oxyquinoléïnes).
Selon le type de germe

Exemples :
 ANTISTAPHYLOCOQUES
 ANTISTREPTOCOQUES
IX- CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE DES ATB
Les antibiotiques utilisés en médecine sont fabriqués à
partir de cultures de micro-organismes ou sont des
produits de synthèse. Ils réduisent ou bloquent la
multiplication des bactéries.
Le premier d’entre eux (la pénicilline) a été découvert en
1928 par Alexander Fleming, par hasard, chez le
champignon Penicillium glaucum, et utilisé à partir des
années 1940.
Depuis cette date, de nombreux antibiotiques ont été
découverts. Ils sont classés en familles selon leurs modes
d’action ou leur structure moléculaire.
les classes pharmacologiques d’antibiotiques sont:
1. Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne 2
2. Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique 2
3. Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides nucléiques et

de leurs précurseurs 2
4. Antibiotiques inhibiteurs de voies métaboliques 3
5. Antibiotiques anti-anaérobies
CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE DES ATB-2
En fonction des cibles d’action on a :
 Les ATB qui agissent sur paroi bactérienne : inhibition de la synthèse du

peptidoglycane (Fosfomycine, Cycloserine, Bacitracine, Vancomycine, β
lactamines)
 Les ATB qui inhibent la synthèse de la membrane cytoplasmique (Polymyxine,

Gramicidines, Tyrocidine)
 Les ATB qui inhibent les synthèses protéiques en agissant sur les ARN des
ribosomes (Macrolides, Tetracyclines, Chloramphenicol, Aminosides)
 Les ATB qui inhibent la synthèse de l’ADN bactérien (Quinolones)
 Les ATB qui inhibent la synthèse des folates (Sulfamides)

CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE:
1. Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne
Les cellules eucaryotes animales ne possèdent pas de paroi. Les bactéries

par contre sont entourées d'une coque en peptidoglycan, polymère de
sucres réticulé par des ponts de nature peptidique.
Plusieurs classes d'antibiotiques prennent pour cible des enzymes
intervenant dans la synthèse de cette paroi. Dans cette catégorie, nous
trouvons:
 - les ß-lactames, qui inhibent la transpeptidase intervenant dans la
synthèse de la paroi;
 - les glycopeptides, qui se lient à un intermédiaire de synthèse;
 - quelques molécules d'intérêt mineur (fosfomycine, cyclosérine,
bacitracine, acide fusidique, polymyxine et, dans une certaine
mesure, la néomycine)
2. Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique
Les ribosomes procaryotes ne sont pas constitués des mêmes protéines que les
ribosomes eucaryotes, et ont d'ailleurs des coefficients de sédimentation différents
[70S pour les ribosomes procaryotes (50S pour la sous-unité lourde et 30S pour la
sous-unité légère) et 80S pour les ribososmes eucaryotes (60S pour la sous-unité
lourde et 40S pour la sous-unité légère)].
Il existe des inhibiteurs:
- de la sous-unité 50S, qui empêchent la fixation d'un nouvel acide aminé sur la
chaîne en croissance (phénicolés) ou le transfert de la chaîne en croissance du
site
A vers le site P (macrolides, lincosamides, streptogramines).
- de la sous-unité 30S, qui empêchent ou perturbent la liaison des aminoacyl-
ARNt
aux ribosomes (tétracyclines, aminoglycosides; voir note sur la spécificité de
l'action des tétracyclines à ce chapitre).
3. Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides nucléiques et de leurs précurseurs
On distinguera les antibiotiques actifs d'une part sur la synthèse

des ARN et
d'autre part, sur la synthèse des ADN ou de leurs précurseurs.
- Les inhibiteurs de l'ARN polymérase sont représentés par la classe
des ansamycines, tandis que les inhibiteurs de l'ADN-gyrase
regroupent les quinolones.
Ces 2 familles d'antibiotiques doivent leur spécificité d'action aux
différences qui existent entre les enzymes procaryotes et
eucaryotes et qui permettent la reconnaissance spécifique d'un
type de cible exclusivement.
3. Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides
nucléiques et de leurs précurseurs
- Les sulfamidés agissent sur la synthèse de l'acide folique, un cofacteur de
la synthèse des bases puriques et pyrimidiques à incorporer dans les acides
nucléiques.
Leur spécificité d'action provient du fait que les eucaryotes ne synthétisent
pas d'acide folique.
- Les diaminopyridines inhibent la réduction de l'acide folique en tirant

parti de la différence de sensibilité de la dihydrofolate réductase bactérienne
par comparaison avec l'enzyme des cellules eucaryotes.
4. Antibiotiques inhibiteurs de voies métaboliques
Chez les procaryotes, le métabolisme procède de voies très

variées car ils ont acquis une capacité d'adaptation à la vie
dans des milieux nutritifs et des conditions de survie très
différents des eucaryotes.
Malgré ce fait, le nombre de molécules d'antibiotiques

agissant à ce niveau et utilisables en clinique est très réduit.
5. Antibiotiques anti-anaérobies
Certaines bactéries sont capables de vivre en

anaérobie en utilisant des voies d'oxydo-réduction
indépendantes de l'oxygène, et peuvent atteindre
des niveaux de potentiel rédox nettement plus bas
que chez les eucaryotes.
Ceci permet l'activation métabolique spécifique de

certaines molécules, comme les nitroimidazoles, et
leur confère un effet particulier sur ces organismes
(et d'autres parasites anaérobies)
X. Effets indésirables
 Tous les antibactériens peuvent influencer la flore
commensale, avec pour conséquence de la diarrhée et des
infections
- par des levures ou des champignons. Une colite
pseudo-membraneuse par prolifération de Clostridioides
difficile peut survenir après un traitement par divers
antibiotiques, mais plus fréquemment avec la lincomycine et
la clindamycine [voir Folia de février 2016].
- Certains antibactériens provoquent des effets indésirables
gastro-intestinaux qui
ne sont pas dus uniquement au développement surabondant de
certains microorganismes.
XI. Posologie

- Des doses plus élevées peuvent s’avérer nécessaires

lorsqu’il s’agit d’infections causées par des micro-
organismes potentiellement moins sensibles ou
d’infections au niveau d’organes avec une mauvaise
pénétration tissulaire de l’antibiotique (p.ex.la
prostate).

- Dans les infections des voies urinaires basses, à l’exception de

la prostatite et
de l’orchi-épididymite, les médicaments éliminés par voie rénale
peuvent être
administrés à des doses moins élevées en raison de leurs
concentrations urinaires
élevées.
-Chez les enfants, les doses doivent être calculées en fonction
du poids corporel.
Il n’existe pas de règle générale; lorsqu’une préparation est
commercialisée sous une forme destinée à l’usage pédiatrique,
la posologie pédiatrique est mentionnée.
- En cas d’insuffisance rénale, les médicaments éliminés par

voie rénale doivent être administrés à plus faible dose. Cet
ajustement est particulièrement important pour les
médicaments ayant une marge thérapeutique-toxique étroite
tels que les aminoglycosides [voir Folia d’août 2010]
XII. INTERACTIONS
 Antagonistes de la vitamine K: des interactions ont été décrites avec
presque tous les antibiotiques.
 Les céphalosporines (surtout la céfazoline) et le co-trimoxazole peuvent

renforcer l’effet des antagonistes de la vitamine K; la rifampicine peut
diminuer leur effet.
 Pour les autres antibiotiques, les preuves d’interactions sont plus faibles.
Il est néanmoins recommandé, par prudence, de contrôler l’INR dans les 3
à 5 jours suivant l’instauration de n’importe quel traitement antibiotique.

- Il n’a jamais été prouvé que les antibiotiques diminuent la fiabilité des
contraceptifs oraux, sauf pour la rifampicine et la rifabutine qui
accélèrent le métabolisme des contraceptifs oraux.
XIII- CLASSIFICATION THERAPEUTIQUES DES
ATB
1- PHARMACOCHIMIQUE
 BETALACTAMINES: PENICILLINES (G – V- M- A) + INHIBITEURS DE LACTAMASES;
 CEPHALOSPORINES (1ère, 2ème, 3ème Générations)
 AMINOSIDES (GLYCOAMINOSIDES): STREPTOMYCINE; GENTAMYCINE ;KANAMYCINE; AMIKACINE etc…
 CYCLINES: TETRACYCLINES; OXYTETRACYCLINE; DOXICYCLINE etc…
 PHENICOLES : CHLORAMPHENICOL; THIAMPHENICOL
 GLYCOPEPTIDES : VANCOMYCINE; TEICOPLANINE
 NITRO – IMIDAZOLES : METRONIDAZOLE; ORNIDAZOLE
 SULFAMIDES: SULFAMETHOXAZOLE; SULFADIAZINE; SULFAMETROLE
 MACROLIDES ET APPARENTES
 MACROLIDES VRAIS : ERYTROMYCINE; SPIRAMYCINE; ROXITHROMYCINE; CLARYTHROMYCINE;AZITHROMYCINE
 SYNERGISTINES : PRISTINAMYCINE – VIRGINIAMYCINE
 LINCOSAMIDES : LINCOMYCINE – CLINDAMYCINE
 DIAMINOPYRIMIDINES : TRIMETHOPRIME (COTRIMOXAZOLE)
 POLYPEPTIDES : POLYMYXINES (B); COLISTINE; TYROTHRICINE
 LES ANTITUBERCULEUX: RIFAMYCINE, ISONIAZIDE, ETHAMBUTOL
CLASSIFICATION THERAPEUTIQUE DES ANTIBACTERIENS-2
I. CYCLINES: LES TETRACYCLINES et GLYCYLCYCLINES

Les tétracyclines sont des antibiotiques isolés pour la plupart de souches de Streptomyces, mais
souvent produits aujourd'hui par hémisynthèse.
Antibiotiques bactériostatiques à très large spectre, elles voient leur usage limité aujourd'hui par
l'émergence de résistances.
Une nouvelle sous-famille, les glycylcyclines, possède un large spectre d’action et reste active
sur les souches résistantes aux tétracyclines. De manière à éviter un usage trop large pour
ces nouvelles molécules, des indications specifiques ont été retenues à l’heure actuelle.
Sur base de leur demi-vie, on distinguera les tétracyclines
- de première génération: chlortétracycline, oxytétracycline, tétracycline,
déméclocycline
- de deuxième génération: doxycycline, minocycline.
Les glycylcyclines sont des dérivés semi-synthétiques des tétracyclines. La tigécycline, premier
dérivé disponible, est le dérivé 9-tert-butyl-glycylamido- de la minocycline.
2. MODE D'ACTION
2.1. Pénétration dans la bactérie
Les tétracyclines et glycylcyclines pénètrent dans la bactérie au moyen d'un transporteur actif, situé sur la
membrane cytoplasmique. Celui-ci, présent uniquement chez les procaryotes, garantit l'accumulation
préférentielle du médicament dans ces cellules, et donc, sa spécificité d'action.
2.2. Activité intrabactérienne
Les tétracyclines et glycylcyclines, concentrées dans le cytoplasme bactérien, se lient à la sous-unité 30S des
ribosomes et inhibent l'étape de traduction de la synthèse protéique en s'opposant à la liaison du complexe acide
aminé - ARNtr au complexe ribosome - ARNm.
2.3. Caractéristiques de l'activité antibiotique
Les tétracyclines et les glycylcyclines sont exclusivement bactériostatiques, ce qui implique que l'éradication de
la bactérie, en cas de monothérapie, dépendra des défenses immunitaires de l'hôte.
3. RESISTANCE BACTERIENNE
La résistance aux tétracyclines provient essentiellement d'un défaut de concentration intracellulaire. Celui-ci
peut trouver son origine dans deux mécanismes distincts: Le premier implique une diminution de l'activité du
transporteur membranaire aux tétracyclines. Le second, qui est certainement le plus courant, consiste dans
l'excrétion de l'antibiotique par des pompes. Ce mécanisme est extrêmement préoccupant dans la mesure où,
décrit jusqu'il y a peu uniquement vis-à-vis des tétracyclines, il commence à se répandre pour d'autres classes
d'antibiotiques (fluoroquinolones, β-lactames), conduisant à l'émergence de souches multirésistantes. Il demande
une attention d'autant plus particulière qu'il est médié par des plasmides lui assurant une propagation rapide.
La tigécycline possède un site d’interaction supplémentaire au niveau de la
sous-unité ribosomiale, ce qui augmente son affinité pour sa cible. Elle reste ainsi active sur les souches
résistantes aux tétracyclines par un mécanisme de protection ribosomiale.
Par ailleurs, elle n’est pas reconnue par la plupart des pompes à efflux à spectre étroit reconnaissant les
tétracyclines (pompes Tet) ; elle reste cependant sensible à l’efflux par les pompes à large spectre telles que
celles que l’on trouve chez Pseudomonas aeruginosa (MexXY-OprM) ou Proteus spp (AcrAB-TolC).
4. SPECTRE D'ACTIVITE
Comme nous l'avons souligné plus haut, l'action inhibitrice des tétracyclines sur la synthèse protéique n'est limitée
que par sa capacité à rejoindre sa cible. Etant donné la large distribution de transporteurs dans le monde
bactérien, ou même parasitaire, ces antibiotiques présentent un spectre en principe extrêmement étendu.
Les tétracyclines sont donc actives vis-à-vis des coques et bacilles à Gram (+), des coques et bacilles à Gram (-), y
compris des germes intracellulaires, ainsi que des anaérobies.
Ce spectre large, combiné à leur bonne biodisponibilité par voie orale, a favorisé l'usage inconsidéré de ces
antibiotiques, conduisant irrémédiablement à la sélection de souches résistantes.
La tigécycline présente elle aussi un spectre très large, couvrant Gram (+), Gram (-) à l’exception des espèces
possédant un mécanisme d’efflux constitutif (Pseudomonas, Proteus), les ananérobies et des germes atypiques. Un
usage prudent s’impose donc pour éviter de sélectionner rapidement des souches résistantes.
5. PHARMACOCINETIQUE
L'absorption des tétracyclines est bonne par voir orale en raison de la lipophilie suffisante de ces molécules
(Elle est même complète pour les dérivés de deuxième génération [doxycyline]). Elle est toutefois réduite en
cas de présence de cations bivalents ou de fer dans l'alimentation ou dans les préparations médicamenteuses
(voir interactions médicamenteuses). Les voies intra-veineuse et intra-musculaire utilisant
des sels hydrosolubles sont délicates à mettre en oeuvre en raison du risque de thrombophlébite d'une part et
de douleur d'autre part. La tigécycline n’est disponible actuellement que sous forme injectable, ce qui
contribue à limiter son usage au milieu hospitalier.
Distribution: En raison de leur balance hydrophile/hydrophobe adéquate, les tétracyclines se distribuent
largement dans les liquides et tissus de l'organisme, et pénètrent aisément dans les cellules où leur
accumulation est cependant modérée. Cependant, le tissu adipeux, le cerveau et la prostate sont peu
perméables aux tétracyclines, sauf aux plus dérivés les plus lipophiles (doxycycline et minocycline).
La tigécycline présente un volume de distribution plus grand que les tétracyclines. Les tétracyclines
présentent une affinité particulière pour les os et les dents (voir effets secondaires). La liaison aux protéines
est comprise entre 50 et 90%, selon la molécule.
L'élimination des tétracyclines implique une métabolisation partielle par le foie, pour la chlortétracycline et la
minocycline et, dans une moindre mesure, pour la doxycycline. La métabolisation de la tigécycline est faible.
L'excrétion se fait principalement par voie rénale et est inversément proportionnelle à la liaison aux protéines.
La demi-vie de 15 à 20h pour la doxycycline, la minocycline et la tigécycline
permettent l'administration uniquotidienne.
6. EFFETS SECONDAIRES
Les tétracyclines et la tigécycline sont généralement bien tolérées mais elles peuvent induire des effets
secondaires non négligeables.
- au niveau de la peau, elles exercent une action photosensibilisante, qui peut rendre leur usage délicat en
cas d’exposition au soleil.
- au niveau des dents, leur liaison irréversible entraine une coloration gris-jaunâtre persistante.
- au niveau digestif, les tétracyclines données par voie orale peuvent occasionnellement induire une
ulcération, essentiellement de l'oesophage. Comme tous les antibiotiques à large spectre, elles peuvent
causer des diarrhées ou permettre le développement de candidoses en modifiant la flore commensale.
- assez rarement (et surtout pour les molécules de première génération), les tétracyclines peuvent aussi
induire des désordres hépatiques (dégénérescence graisseuse) et rénaux (augmentation de l'urémie).
Enfin, l'administration intra-veineuse peut être responsable d'une thrombophlébite au site d'injection.
La doxycycline présente dans l'ensemble un moindre risque d'oesophagite, de thrombophlébite et
d'insuffisance rénale que la tétracycline.
7. INDICATIONS
Compte-tenu des remarques développées au paragraphe 4, il convient de réserver les tétracyclines au
contrôle des infections à Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma, Brucella, les infections cutanées à
Propionibacterium et Borrelia, ou comme alternative aux infections à Neisseria, au traitement des
pneumonies atypiques,
de la syphilis et des amibiases. La tigécycline est enregistrée actuellement pour le traitement des infections
coimpliquées de la peau et des tissus mous et des infections abdominales, qui peuvent être des infections
polymicrobiennes pour lesquelles un antibiotique à spectre large offre un intérêt évident.
8. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
La résorption orale des tétracyclines est réduite par formation de chélate en présence de cations bi- ou
trivalents. Il faudra donc éviter la coadministration d' antiacides à base de sels de Al3+ ou de Mg des seis de
Fe ou d'autres médicaments ou d' aliments riches en Ca2+ ou de Mg2+
Le catabolisme des tétracyclines est accéléré (et leur demi-vie est donc réduite) par des inducteurs de
métabolisme hépatique, tels que la carbamazépine, les phénitoïnes et les barbituriques. La combinaison
d'une tétracycline avec le méthoxyfurane (anesthésique) peut être néphrotoxique.
9. CONTRE-INDICATIONS
En raison de leur fixation irréversible aux dents et aux os, les tétracyclines et glycylcyclines ne seront
administrées ni aux enfants de moins de 7 ans, ni aux femmes enceintes. La prudence s'impose chez les
patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients dont les activités impliquent une
exposition intense à la lumière.
V. AMINOSIDES
LES AMINOGLYCOSIDES
Les premiers aminoglycosides découverts ont été des molécules naturelles produites par des souches de
Streptomyces (streptomycine, néomycine,kanamycine, tobramycine) ou d'Actinomyces (gentamicine,
sisomicine)1
. A partir de ces dérivés naturels, des produits semi-synthétiques (amikacine, isépamicine, nétilmicine) ont
été conçus dans le but d'obtenir des molécules insensibles à l'inactivation par les bactéries devenues
résistantes aux aminoglycosides naturels. Ces composés se sont aussi avérés moins toxiques que les composés
parents.
2. MECANISME D'ACTION
2.1. Pénétration intrabactérienne
Après fixation à des sites chargés négativement sur la paroi bactérienne, l'aminoglycoside pénètre dans la
bactérie par un mécanisme de transport actif impliquant deux étapes, dont la seconde requiert la présence
d'oxygène. Les bactéries anaérobies sont donc exclues d'emblée du spectre d'activité des aminoglycosides. Par
contre, l'altération de la paroi bactérienne par des antibiotiques agissant sur la synthèse de celle-ci (ß-
lactames) facilite la pénétration des aminoglycosides.
2.2. Activité intrabactérienne
Dans le cytoplasme bactérien, l'aminoglycoside se fixe à des sites spécifiques de la sous-unité 30S principalement et,
accessoirement, de la sous-unité 50S des ribosomes (la streptomycine ne se lie qu'à une seule protéine de la sous-
unité 30S). La constitution particulière des ribosomes bactériens assure la sélectivité d'action des aminoglycosides
vis-à-vis de ces cellules (seules les molécules possédant un hydroxyle en 6' sont capables d'inhiber la synthèse
protéique chez les eucaryotes). La liaison de l'antibiotique perturbe la synthèse protéique par un mécanisme
complexe qui inclut, d'une part, l'inhibition de l'étape d'élongation (en empêchant le transfert du peptidyl-ARNtr
depuis le site A vers le site P) et, d'autre part, l'introduction d'erreurs dans la lecture de l'ARNm, conduisant à la
production de protéines erronées (cet effet est du au fait que la liaison de l'antibiotique au ribosome l'empêche de
contribuer, comme il
doit le faire, à la stabilité et la précision de la reconnaissance codon-anticodon au moment de la lecture de l'ARNm.
2.3. Caractéristiques de l'activité antibactérienne
Les aminoglycosides sont rapidement bactéricides. Cette bactéricidie est proportionnelle à la concentration
d'antibiotique et indépendante de l'inoculum bactérien. La valeur du pic sérique (ou plus précisément le rappport
pic/CMI) sera donc le paramètre pharmacodynamique déterminant pour déterminer l'efficacité de ces antibiotiques.
Les aminoglycosides sont en outre caractérisés par un effet postantibiotique important, probablement parce que
leur liaison aux ribosomes est irréversible. Enfin, les aminoglycosides sont soumis à un effet de première exposition:
les bactéries exposées aux aminoglycosides mais non tuées sont capables de diminuer le nombre de récepteurs aux
aminoglycosides, devenant ainsi transitoirement insensibles à une nouvelle administration d'antibiotique.
Ces trois propriétés (bactéricidie dose-dépendante; effet postantibiotique; effet de première exposition) justifieront
l'usage de doses élevées et espacées . La synergie avec les ß-lactames s'applique par un effet sur la pénétration des
aminoglycosides.
Le mécanisme de résistance le plus courant réside dans la production, par les bactéries, d'enzymes inactivant
l'antibiotique.
Une imperméabilité de la bactérie est responsable d'une résistance croisée à
tous les aminoglycosides.
Une diminution de l'affinité de l'aminoglycoside pour sa cible ribosomiale est
liée à la production d’une méthylase (responsable d’une méthylation du ribosome).
4. SPECTRE D’ACTION
Les aminoglycosides sont surtout actifs sur les Gram (-), dont les entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa.
Les aminoglycosides présentent aussi une activité vis-à-vis des Gram (+), principalement Staphylococcus. La
coadministration d'une ß-lactame assure une activité synergique sur Streptococcus, en améliorant la pénétration de
l'aminoglycoside à travers la paroi bactérienne.
Les aminoglycosides sont inefficaces vis-à-vis des bactéries anaérobies, dans lesquelles ils ne pénètrent pas.Enfin, les
aminoglycosides présentent une activité in vitro vis-à-vis des mycobactéries (la streptomycine a été un des premiers
antibiotiques antituberculeux).
Au-delà des notions de spectre vis-à-vis des souches sensibles qui est très semblable pour toutes les molécules de cette
classe (la tobramycine présente cependant une meilleure activité intrinsèque contre P. aeruginosa), le choix d'un
aminoglycoside spécifique doit se fonder sur le profil des résistances rencontrées dans le milieu considéré d'une part, et sur
des considérations d'ordre toxicologique d'autre part.
La pharmacocinétique des aminoglycosides est largement contrôlée par leur
caractère hydrophile.
Absorption: Leur absorption par voie orale est quasi nulle car ils ne peuvent traverser la barrière intestinale .
Mis à part le cas particulier de la décontamination digestive où une action antibiotique locale est recherchée
(mais dont les indications sont devenues extrêmement limitées à l ‘heure actuelle à cause du danger de
sélection rapide de résistance qu’elles entraînent), il faudra donc les administrer par voie intramusculaire ou
intraveineuse. Cette dernière voie est préférée chez les malades sévères, sous la forme d'une perfusion lente
(sur 30 minutes).
Distribution: le médicament se distribue dans le liquide extracellulaire en raison des mêmes contingences
physico-chimiques (Vd 0.25 l/kg). Il pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien mais est capable de
traverser la barrière placentaire. Les cellules tubulaires proximales du rein et les cellules ciliées de la
cochlée accumulent les aminoglycosides dont ils retiennent 5% de la dose administrée . La liaison des
aminoglycosides aux protéines plasmatiques est faible.
L'élimination des aminoglycosides est exclusivement rénale (t½ 1h30). Elle s'effectue essentiellement par
filtration glomérulaire. Les aminoglycosides ne subissent aucune métabolisation.
6.1. Toxicité se manifestant à haute dose
Les aminoglycosides peuvent causer un blocage neuro-musculaire lors d'une injection trop rapide, par
compétition avec le Ca2+au niveau des plaques motrices.
6.2. Toxicité se manifestant aux doses cliniques
L'accumulation des aminoglycosides dans les cellules tubulaires proximales du rein et les cellules
ciliées de la cochlée sont responsables du développement d'une toxicité spécifique.
6.2.1. Toxicité rénale
Les aminoglycosides, éliminés par filtration glomérulaire, se lient à la bordure en brosse des cellules
tubulaires proximales. Cette liaison est saturable à des concentrations proches des concentrations
attendues lors de l'usage clinique.
6.2.2. Toxicité auditive
La toxicité se manifeste au niveau vestibulaire par des nausées, vertiges,du nystagmus ou parfois des
céphalées. Elle se rencontre surtout avec la streptomycine.
Au niveau cochléaire, le développement de la toxicité cause des bourdonnements d'oreille et des
pertes auditives commençant d'abord par les hautes fréquences (effet dont le patient ne se rend
souvent pas compte) et évoluant ensuite vers les fréquences conventionnelles, entrainant une surdité
qui peut être complète.
Contrairement à la toxicité rénale, la toxicité auditive est irréversible.
7. INDICATIONS CLINIQUES
Premier choix
Les aminoglycosides sont utilisés principalement dans le traitement des infections sévères à Gram (-) en milieu hospitalier. Celles-ci peuvent inclure Pseudomonas. La sévérité de ces infections et le fait que la posologie des
amioglycosides est limitée par leur toxicité impose cependant l'association avec un autre antibiotique. Celui-ci sera le plus souvent une ß-lactame (en vue de la recherche de synergie et, dans une moindre mesure, une complémentarité de
spectre, ou un antibiotique spécifiquement dirigé contre un germe potentiel vis-à-vis duquel l'aminoglycoside serait peu ou pas actif (anérobies [coadminsitration de métronidazole ou de clindamycine], Gram (+) [coadministration de
pénicilline antistaphylococcique, d'ampicilline, voire de glycopeptide]).
Association d'antibiotiques
En association spécifique avec une ß-lactame, les aminoglycosides sont utilisés dans le traitement des infections graves à Enterococcus, notamment les endocardites. Ils peuvent également constituer l'un des médicaments de la
poly_x0002_antibiothérapie de la tuberculose (en association avec l'isoniazide, la rifampicine et l'éthambutol). En pratique, cependant, seules la streptomycine et l'amikacine sont encore parfois utilisées dans ces indications.
Usages particuliers
La néomycine, fortement toxique, est réservée à l'usage externe ou à la décontamination digestive.
Les interactions médicamenteuses peuvent être groupées en fonction de leurs conséquences:
- médicaments qui augmentent le risque de blocage neuromusculaire: curarisants - médicaments qui favorisent le développement de la toxicité: diurétiques et médicaments néphrotoxiques, dont font partie plusieurs antibiotiques
susceptibles d'être coadministrés (vancomycine, céphaloridine, amphotéricine) - médicaments présentant une incompatibilité chimique et ne pouvant donc pas être administrés dans la même solution de perfusion: héparine, ß-lactames (et
autres substances anioniques).
En raison des risques de toxicité, les aminoglycosides sont à utiliser prudemment chez les patients présentant les facteurs de risques évoqués plus haut et chez les femmes enceintes.
10. POSOLOGIE
Les aminoglycosides devraient s'administrer préférentiellement en dose uniquotidienne (dose journalière administrée en 1 seule infusion), car ce schéma posologique permet d'obtenir une efficacité maximale (importance du pic sérique et
d'autres facteurs pharmacodynamiques) et une toxicité minimale (moindre capture
rénale et auditive). Les doses quotidiennes suivantes sont généralement admises (elles peuvent être corrigées en fonction des résultats des dosages sériques) :
- gentamicine, nétilmicine, tobramycine, dibékacine : 3-6 mg/kg/jour; - amikacine et isépamicine : 15-25 mg/kg/jour.
11. PRECAUTIONS PARTICULIERES

En raison de leur faible indice thérapeutique, les aminoglycosides sont réservés à l’usage en milieu hospitalier et nécessitent une surveillance thérapeutique. Celle-ci implique l'évaluation de la fonction rénale et le suivi des taux sériques
(tant en ce qui concerne le pic [recherche d'efficacité] que la vallée [mise en évidence d'un retard d'élimination suggérant une insuffisance rénale])
VI. PHENOLS: LES PHENICOLES
Les phénicolés sont des antibiotiques potentiellement utiles en raison de leur large spectre et de leur bonne
pénétration dans le système nerveux central, mais dont l'usage est actuellement limité par leur toxicité médullaire.
2. MODE D'ACTION
2.1. Activité antibactérienne
Comme les macrolides et les lincosamides, les phénicolés se fixent à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens. Ils
inhibent la synthèse des protéines en empêchant la liaison du complexe acide aminé - ARNtr à son site de fixation, et
donc la réaction de transpeptidation. L'action du chloramphénicol n'est pas tout à fait spécifique, dans la mesure où
elle peut également s'exercer dans les cellules de mammifères, et plus spécialement, les cellules souches des cellules
sanguines.
L'action antibiotique des phénicolés est uniquement statique. Par ailleurs, il existe une compétition pour les sites de
liaison à la sous-unité 50S des ribosomes entre phénicolés, macrolides et lincosamides, rendant inutile l'association de
ces antibiotiques. Syllabus national belge de Pharmacologie - Pharmacologie et Pharmacothérapie anti-infectieuse
Section 2: pharmacologie spéciale des antibiotiques
La résistance au chloramphénicol est médiée par des plasmides, qui codent souvent aussi des gènes de résistance à
d'autres classes d'antibiotiques. Dans le cas présent, la résistance est due à l'inactivation enzymatique du
chloramphénicol par une acétyl-transférase. Le choramphénicol est également substrat de très nombreuses pompes à
efflux, surtout chez les bactéries à Gram-négatif.
Chloramphénicol et thiamphénicol présentent un spectre similaire; le chloramphénicol se caractérise toutefois par des CMI
légèrement inférieures. Ce spectre couvre:
- les coques à Gram (+) ou (-),
- les bacilles à Gram (+),
- certains bacilles à Gram (-) dont les entérobactéries,
- les anaérobies,
- les spirochètes,
- certains germes particuliers comme les Rickettsia, Chlamydia et Mycoplasma.
Compte tenu de l’absence d’utilisation de ces antibiotiques, la sensibilité des germes responsables d’infections et isolés en
laboratoire n’est généralement pas évaluée. De nombreuses trous existent cependant dans le spectre d’activité décrit ce dessus, à
cause de la présence de résistances plasmidiques fréquentes tant chez les Gram (+) que chez les Gram (-).
Absorption: Les phénicolés sont généralement administrés sous forme de prodrogues esters (palmitate par voie orale ou succinate
par voie intraveineuse pour le chloramphénicol; chlorure de glycinate par voie intraveineuse pour le thiamphénicol). La prodrogue
inactive régénère la molécule libre, hydrophobe et donc diffusible dans les tissus, grâce à l'action d'estérases (lipases
pancréatiques par voie orale; estérases hépatiques, pulmonaires, rénales par voie intraveineuse).
Distribution: Les phénicolés diffusent dans les tissus grâce à leur lipophilie, y compris dans le liquide céphalo-rachidien.
L'élimination est rapide (t½ = 2 - 4 heures) et se fait par voie rénale. Dans le cas du chloramphénicol, elle est précédée par une
étape de glucuronoconjugaison dans le foie.
La toxicité de ces antibiotiques, et surtout du chloramphénicol, est liée à leur mauvaise sélectivité d'action: ils sont capables
aussi d'inhiber la synthèse protéique des mitochondries des cellules à renouvellement rapide. En pratique, il s'agit des cellules
souches des globules rouges et blancs. Le chloramphénicol peut induire une myélosuppression réversible qui ne touche
généralement qu'une seule lignée cellulaire. Elle est favorisée par un dosage élevé (> 3 - 4 grammes / jour) et un traitement
long (dose totale > 26 grammes). Elle peut être détectée à temps par un suivi régulier de la formule sanguine. Le
chloramphénicol peut aussi être responsable d'une anémie aplastiqueirréversible. Celle-ci est due à la métabolisation
particulière du noyau nitrobenzène chez certains patients prédisposés génétiquement. Contrairement à la toxicité réversible,
celle-ci est indépendante de la dose ou de la durée du traitement et peut se manifester longtemps après l'arrêt de la
thérapie. Enfin, le chloramphénicol peut causer une anémie hémolytique chez les patients déficients en glucose-6P-
déshydrogénase.
7. INDICATIONS
Malgré leur large spectre d'action, l'usage clinique de ces antibiotiques est aujourd'hui exceptionnel dans les pays
industrialisés en raison de leur toxicité (par contre il sont fréquemment utilisés dans les pays en voie de développement,
notamment pour le traitement des méningites bactériennes à cause du faible coût !!). On les réservera dans ces pays au
traitement d’infections graves, à savoir: - méningites, abcès cérébraux (usage exceptionnel, lorsque d'autres antibiotiques
actifs pénétrant dans le liquide céphalo-rachidien ne peuvent être utilisés). - abcès cérébral - fièvre thyphoïde (Salmonella
thyphi) non sensible à d'autres antibiotiques On l’utilise encore en applications topiques (auriculaires ou oculaires), pour
lesquelles le risque de toxicité n'est cependant pas nul.
Par son effet inhibiteur sur les enzymes hépatiques, le chloramphénicol peut augmenter la demi-vie de médicaments
métabolisés par le foie, tels que le tolbutamide (hypoglycémiant oral), la phénytoïne (antiépileptique) ou les coumariniques
(anticoagulants oraux).
Inversément, les inducteurs du métabolisme hépatique (barbituriques, phénytoïnes) augmentent le métabolisme du
Les phénicolés sont contre-indiqués chez tout patient présentant des
antécédants d'insuffisance médullaire, chez les enfants et les femmes enceintes.
(chez les prématurés et le jeune enfant, des taux sériques excessifs peuvent
entraîner des effets secondaires graves ("gray baby syndrome")).
10. POSOLOGIE
En Belgique, le chloramphénicol est réservé à l'usage topique. Sa posologie
par voie orale est toutefois indiquée à titre illustratif au tableau 16, dans la
mesure où cet antibiotique peut présenter une utilité réelle en cas d'infection
entériques en l'absence d'alternative médicamenteuse valable (tiers-monde, par
exemple).
VII. QUINOLONES- FLUOROQUINOLONES: Chef de File: Ciprofloxacine
LES FLUOROQUINOLONES
Les fluoroquinolones sont des molécules obtenues par synthèse chimique.
Leur large spectre d'action et leur bonne biodisponibilité devrait leur donner un usageclinique important qui risque
cependant de diminuer en raison de l'émergence de résistances.2. MODE D'ACTION
2.1. Pénétration dans la bactérie
Les fluoroquinolones pénètrent très bien dans les bactéries à Gram (-), dont la membrane externe est riche en
porines livrant passage aux petites molécules hydrophiles.
2.2. Action intracellulaire
Les fluoroquinolones ont pour cible deux enzymes de la classe destopoisomérases, l'ADN-gyrase [cible principale
chez les Gram (-)] et la topoisomérase IV[cible principale chez les Gram (+)]. Elles se lient à ces enzymes avec une
affinité 1000fois plus grande qu'aux enzymes eucaryotes, ce qui assure leur spécificité d'action.
2.3. Caractéristiques de l'activité intrabactérienne
Les fluoroquinolones sont rapidement bactéricides. Pour des raisons encore inconnues, cette bactéricidie est
toutefois réduite par la présence concomitanted'antibiotiques agissant sur la synthèse protéique; elle n'est par
contre pas influencée par l'importance de l'inoculum bactérien.
L'activité antibiotique est proportionnelle à la dose totale à laquelle est exposé le patient. Cette dose doit être
adaptée en fonction de la sensibilité du germe,
ce qui permet de définir le rapport AUC/CMI ("Area Under the Curve"/CMI du germe) comme élément prédictif
d'activité.
3. RESISTANCE
La résistance aux fluoroquinolones est principalement de nature chromosomique,ce qui lui confère une
propagation lente et évite la transmission du gène entre espècesbactériennes différentes.
Il existe trois mécanismes de résistance:
- Une imperméabilité de la bactérie par réduction de l'expression du gène codant pour les porines.
- Une mutation du gène codant pour la sous-unité GyrA de l'ADN-gyrase ou la sousunité ParC de la topoisomérase
IV réduit l'affinité de l'antibiotique pour sa cible.(émergence de résistance en cours de traitement), et s'applique
à l'ensemble des antibiotiques de cette classe.
- L'acquisition ou la surexpression d'une pompe à efflux fonctionnant par échange contre les protons réduit la
concentration des fluoroquinolones dans la bactérie.
Plus récemment, deux mécanismes portés par des plasmides ont été décrits :
- un mécansime de protection de la cible. Ce mécanisme dépend de la production d’une protéine à motifis
pentapeptidiques répétitifs (protéine Qnr) chargés négativement, dont la structure tridimentionnelle mime la
double hélice d’ADN. Cette protéine lie donc les fluoroquinolones et est capable de les déplacer de leur liaison à
l’ADN gyrase ou à la topoisomérase IV. Ce mécanisme se répond chez les Gram(-).
- un mécanisme de modificaction de l’antibiotique. Ce mécanisme touche spécifiquement les fluoroquinolones
possédant une pipérazine en position 7 (comme la norfloxacine et la ciprofloxacine). La fonction aminée peut en
effet être acétylée enzymatiquement. De façon intéressante, l’acétyltransférase qui catalyse cette réaction est
un mutant d’une actéyltransférase conférant la résistance aux aminoglycosides.
Les fluoroquinolones sont des antibiotiques à large spectre:
- Gram (+): les fluoroquinolones de première génération (voir tableau 18) ne sontguère actives sur les germes
Gram (+). A côté de Streptococcus et de Listeria
intrinsèquement peu actifs, Staphylococcus aureus a acquis un niveau de résistancequi empêche l'usage
pratique de ces molécules. La situation est très différente pourles fluoroquinolones de deuxième génération,
qui présentent une activité intrinsèque beaucoup plus élevée vis-à-vis de ces germes et sont donc utiles dans
la plupart des infections.
- Gram (-): les germes responsables d'infections digestives (Salmonella, Shigella, Campylobacter,
Helicobacter, Yersinia) sont bien sensibles à l'ensemble des fluoroquinolones, de même que d'autres germes à
Gram (-) courants, tels que N. meningitidis ou gonorrhoeae, Haemophilus. Les germes responsables
d'infections respiratoires atypiques (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma) sont sensibles à certaines
fluoroquinolones (ciprofloxacine, ofloxacine, grépafloxacine,
trovafloxacine). Mycobacterium tuberculosis est lui aussi variablement sensible,tandis que Mycobacterium
avium est résistant. Pseudomonas aeruginosa estsurtout sensible à la ciprofloxacine.
- les germes anaérobies ne rentrent pas dans le spectre d'activité des fluoroquinolones de première
génération, mais sont bien sensibles à la moxifloxacine
L'absorption orale des fluoroquinolones est très bonne; elle est toutefois ralentie par l'alimentation
et diminuée par la présence de cations divalents tels les antiacides
La distribution des fluoroquinolones est large, en raison de leur bonne diffusibilité tissulaire (elle est
encore accrue pour les molécules possédant un cycloproplyle en position 1. Elle leur assure une
concentration élevée dans certains tissus, et donc très favorable au traitement des infections qui y
sont localisées (tissus mous, muscles). De même, elle leur permet de s'accumuler dans les phagocytes
et d'agir sur les germes intracellulaires sensibles. Par contre, le taux sérique des fluoroquinolones est
bas et peut même être inférieur à la CMI de certains germes,favorisant l'émergence de résistances.
Les fluoroquinolones sont partiellement liées aux protéines plasmatiques.
L'élimination des fluoroquinolones se fait par voie biliaire et/ou rénale, en fonction du produit
envisagé (voir tableau 18). La demi-vie varie entre 3 et 11 heures.
Elle est plus longue pour les molécules de seconde génération, dont le point commun est la présence
d'un substituant encombré en position 7.
La sévérité et l'incidence des effets secondaires des fluoroquinolonesdépendent de la durée du traitement et de la
quantité de médicament administrée.Les fluoroquinolones peuvent induir - des troubles digestifs (nausées,
vomissements, diarrhée) ou hépatiques (ayant justifié récemment le retrait du marché de molécules très actives de
nouvelle génération, comme la trovafloxacine) - une atteinte du système nerveux central (céphalées, convulsions,
troubles visuels; ceux-ci dépendent de la capacité du médicament à pénétrer dans le SNC et à se lier au récepteur au
GABA; la relation structure-toxicité de cet effet est difficile à établir clairement mais dépend essentiellement du
substituant en position 7; - une toxicité rénale (cristallurie; exceptionnelle).- une phototoxicité, surtout pour les
dérivés difluorés En outre, les fluoroquinolones se lient irréversiblement et peuvent causer des altérations au
cartilage (arthralgie).
7. INDICATIONS
Le large spectre d'action des fluoroquinolones et leur bonne distribution tissulaire en font des
antibiotiques de choix dans le traitement de nombreuses infections: fluoroquinolones de première
génération - infections urinaires (concentration de l'antibiotique dans le rein et l'urine); - infections
osseuses dues à Staphylococcus aureus (si sensible!), Haemophilus ou autres Gram (-); - infections des
tissus mous (cellulites) et abcès (attention aux surinfections par des germes anaérobies non couverts); -
infections des voies respiratoires et des voies génitales pour des germes résistants à d'autres classes
d'antibiotiques. Le traitement des infections pulmonaires en première intention ne devrait pas être recommandé, dans la mesure où les
streptocoques ne sont pas couverts et ou les staphylocoques deviennent rapidement résistants; - infections des voies digestives (usage à
éviter en raison de la réabsorption de l'antibiotique qui réduit la concentration dans le tube digestif et favorise l 'émergence de
résistances);Les fluoroquinolones devraient donc être réservées au traitement des infections ne répondant pas à
d'autres antibiotiques ou celles où leurs propriétés pharmacocinétiques sont essentielles (traitement prolongé des
ostéomyelites, par ex.), dans la mesure où c'est leur usage large qui favorise le développement des résistances. Ainsi,
l'utilisation très répandue de ces antibiotiques dans le traitement des infections banales des voies urinaires devrait
Les fluoroquinolones, molécules présentant une fonction carboxyle, sont plus aisément résorbées à
pH acide. Leur absorption sera dès lors retardée par la coadministration de médicaments
neutralisant l'acidité gastrique (anti-H2; inhibiteurs de pompe à protons).
Par ailleurs, les préparations d'anti-acides contenant des sels de Al3+ ou de Mg2+3 entraînent la
précipitation de l'antibiotique sous forme de sels insolubles, empêchant toute résorption. Les
fluoroquinolones voient leur action antibiotique inhibée par la coadministration d'antibiotiques
agissant sur la synthèse protéique (chloramphénicol, rifampicine, tétracyclines).
Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs du cytochrome P450 (plus précisément, des enzymes de
type 1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés
par cet enzyme, tels que la théophylline.
La capacité à se lier au cytochrome P450 dépend de la taille des substituants en 1 et en 7. Ces
interactions sont nettement réduites pour la moxifloxacine.
La coadministration d'AINS potentialise la toxicité des fluoroquinolones au niveau du système
nerveux central.
En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les fluoroquinolones sontcontre-indiquées chez
les femmes enceintes et les enfants (leur usage peut toutefois se justifier dans le traitement des
infections pulmonaires chez les enfants atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection
récidivante à germe Gram(-) étant donné le
bénéfice thérapeutique qu'ils peuvent en retirer).
10. POSOLOGIE DES FLUOROQUINOLONES

VIII. SULFAMIDES
SULFAMIDES ET DIAMINOPYRIDINES
Les sulfamidés sont des molécules de synthèse, construites sur l'observation de l'activité antibiotique du prontosil
qui s'est révélé être une prodrogue. Aujourd'hui, ils sont souvent combinés aux diaminopyridines pour augmenter
leur activité et réduire le risque d'émergence de résistance.
2. MECANISME D'ACTION
Sulfamidés et diaminopyridines agissent au niveau d'étapes successives de la synthèse de l'acide folique, les
seconds étant des potentialisateurs de l'activité des premiers. L'acide folique est un cofacteur de la synthèse
ultérieure des bases puriques et pyrimidiques. Les sulfamidés inhibent la synthèse d'acide dihydrofolique en
agissant à deux niveaux sur l'activité de la dihydroptéroate synthétase:
- ils empêchent l'activation de la dihydroptéridine par phosphorylation, qui est nécessaire à la fixation de l'acide
para-aminobenzoïque.
- ils inhibent la fixation à la dihydroptéridine phosphorylée de l'acide paraaminobenzoïque en se liant à la
dihydroptéridine par leur groupe sulfanilamide, analogue de l'acide para-aminobenzoïque. La sélectivité d'action
des sulfamidés provient du fait que les bactéries doivent synthétiser leur acide folique par cette voie
métabolique, alors que les eucaryotes assimilent directement l'acide folique apporté par l'alimentation.
Les diaminopyridines, pour leur part, sont des inhibiteurs spécifiques de la dihydrofolate réductase bactérienne.
Les sulfamidés exercent une activité uniquement bactériostatique; la combinaison avec les diaminopyridines est
3. RESISTANCE
A l'égard des sulfamidés, une mutation chromosomique conduit à la résistance parhyperproduction d'acide
para-aminobenzoïque ou par modification de la structure de la dihydroptéroate synthétase, réduisant son
affinité pour l'antibiotique. Par ailleurs, l'acquisition d'un plasmide permet le développement de résistance
par diminution de l'affinité de la dihydroptéroate synthase pour le sulfamidé ou par réduction de la
perméabilité bactérienne aux sulfamidés.
Vis-à-vis des diaminopyrimidines, une surproduction de dihydrofolate réductase survient rapidement au cours
d'un traitement, tandis qu'une deuxième dihydrofolate réductase d'origine plasmidique conduit à une
résistance très élevée.
Les sulfamidés sont actifs sur la plupart des coques à Gram (+) et (-). Parmi les bacilles à Gram (+), ils sont
actifs sur Listeria. La sensibilité des bacilles à Gram (-) est variable, mais l'adjonction d'une diaminopyridine
augmente la proportion d'entérobactéries sensibles.
En outre, ils sont actifs sur certains parasites ou champignons: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii.
Absorption: Sulfamidés et diaminopyridines sont bien absorbés oralement. Distribution: Les sulfamidés et les diaminopyridines
diffusent dans les liquides intersititiels et le liquide céphalo-rachidien (cette propriété n'est plus mise à profit
aujourd'hui car les agents responsables de méningites [hormis le L.monocytogenes] sont souvent devenus résistants à ces
antibiotiques). Ils sont tous deux partiellement liés aux protéines plasmatiques.
Elimination: Les sulfamidés et les diaminopyridines sont éliminés par voie rénale, ce qui justifie leur utilisation dans le traitement
des infections urinaires. Une partie de chacun de ces médicaments est préalablement métabolisée dans le foie. Lorsqu'on utilise ces
médicaments en association, il faudra veiller à combiner des molécules de demi-vie comparable pour favoriser leur action
synergique. Ceci est réalisé dans les préparations commerciales actuellement disponibles.
Ces effets secondaires apparaissent surtout pour les dérivés à longue demivie ou lors d'un traitement prolongé. Les
sulfamidés ont pour effet secondaire le plus redoutable l'induction de réactions toxiallergiques (rash cutané,
oedème de Quincke, atteinte respiratoire, arthralgie, état confusionnel). Occasionnellement, ils peuvent aussi
induire - des troubles hématologiques (neutro- ou thrombopénie) - des cristalluries (lorsqu'ils sont éliminés sont
forme de métabolites peu solubles) - des troubles digestifs (nausées, vomisements, diarrhées)- des troubles
neurologiques (asthénie, céphalée) - une hémolyse, chez les patients déficients en glucose-6P-déshydrogénase.
Les diaminopyridines peuvent causer une anémie mégaloblastique par carence en acide folique, surtout chez les
sujets recevant d'autres inhibiteurs de la synthèse d'acide folique (anticancéreux). Cet inconvénient peut être évité
par la coadministration d'acide folinique.
Les associations sulfamidés - diaminopyridines peuvent favoriser l'hémolyse chez les patients déficients en glucose-
6P-déshydrogénase.
7. INDICATIONS
Les sulfamidés associés aux diaminopyridines sont efficaces dans le traitement d'infections non compliquées
des voies urinaires, des voies respiratoires hautes, ou encore, des voies digestives. Une notion particulière
concerne la sulfasalazine: association covalente peu résorbable et d'un salicylé (AINS), elle combine, après
clivage et libération des deux principes actifs dans le tube digestif, une action anti-inflammatoire et une
activité antibiotique. A ce titre, elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Crohn ou d'autres
maladies intestinales inflammatoires. Enfin, les associations sulfamidés - diaminopyridines sont parfois
employées comme antiparasitaires (pneumonies à Pneumocystis carinii ou toxoplasmose).
Les sulfamidés peuvent augmenter l'activité des coumariniques, des hypoglycémiants oraux et du
méthotrexate en les déplaçant de leur liaison aux protéines. De même, ils réduisent (à l'exception du
sulfisoxazole) le métabolisme des phénytoïnes.
En revanche, ils accélèrent la biotransformation de la ciclosporine, mais accroissent le risque de toxicité
rénale.
Les associations sulfamidés-diaminopyridines doivent être évitées, en principe, chez les patients souffrant
d'insuffisance rénale ou hépatique, ou de troubles hématologiques. Elles ne peuvent être administrées
pendant la grossesse ou l'allaitement.
IX. LES MACROLIDES: Néomacrolides
Spiramycine
Les premiers macrolides sont d'origine naturelle (érythromycine, spiramycine,

trioléandomycine). Des nouveaux dérivés semi-synthétiques de l'érythromycine
(roxithromycine, clarithromycine, dirithromycine, azithromycine) présentent
d'importantes différences dans leurs paramètres pharmacocinétiques et une
diminution nette des interactions médicamenteuses. Les kétolides présentent une
activité vis-à-vis de souches résistantes aux macrolides conventionnels.
MECANISME D'ACTION
1. Activité intrabactérienne
Les macrolides se fixent à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens, au niveau
du site P.Ils empêchent ainsi l’élongation de la chaîne peptidique.Les macrolides
conventionnels ne se lient qu'à un domaine du ribosome bactérien (le domaine V).
Ceci leur permet de faire preuve d'une activité égale ou même souvent supérieure
à l’érythromycine vis-à-vis des germes sensibles mais surtout de conserver une
certaine affinité vis à vis des ribosomes méthylés au niveau du domaine V.
LES MACROLIDES-2
2. Caractéristiques de l'activité antibiotique
Les macrolides exercent une activité bactériostatique, qui peut devenir bactéricide à dose
suffisante. Leur efficacité est inversément proportionnelle à l'importance de l'inoculum
bactérien. L’activité de la télithromycine et de l’azithromycine dépend d’avantage de la
concentration au site d’infections que celle des autres macrolides, dont l’activité dépend
essentiellement de la durée d’exposition.
En raison de leur site de liaison commun aux ribosomes, macrolides, lincosamides et
phénicolés sont antagonistes et subissent également une résistance croisée.
La résistance aux macrolides peut être classée en fonction de son support génétique et de
son mécanisme.
La résistance chromosomique est rare. Elle s'exprime par une mutation d'une protéine
ribosomiale et s'accompagne d'une réduction de l'affinité du macrolide pour sa cible.
• La résistance plasmidique est plus fréquente et se transmet aussi plus facilement.
LES MACROLIDES-3
Les macrolides ont un spectre orienté principalement vers les Gram (+), coques (staphylocoques
et streptocoques) et bacilles (corynebacteries, Listeria, Clostridium). En raison d'une mauvaise
pénétration au travers de la membrane externe, ils sont peu actifs sur les Gram (-), à quelques
exceptions près:
- germes responsables d'infections intracellulaires (agents des pneumonies atypiques:
Legionella, Chlamydia, Mycoplasma)
- Neisseria gonorrhea et meningitidis
- Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (une bactérie pathogène impliquée dans la genèse
de l’ulcère gastro-duodénal).
- Haemophilus influenzae, responsable d'infections des voies respiratoires hautes et basses chez
l'enfant (et parfois également chez l’adulte), est plus sensible à l'azithromycine qu'à
l'érythromycine.
Les macrolides sont aussi actifs sur certains germes atypiques: Rickettsia, Borrelia,
Mycobacterium (intracellulaire)
L'absorption orale des macrolides est très différente si on considère l'érythromycine et les autres macrolides. La
biodisponibilité de l'érythromycine est réduite par la dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac.
Pour remédier à cet inconvénient, on utilise des esters d'érythromycine, plus résistants à l'acidité et suceptibles de
régénérer l'antibiotique actif. La vitesse de régénération de l'antibiotique et de résorption reste cependant soumise à
de grandes variations inter-individuelles. Les nouveaux macrolides à 14 atomes et 15 atomes et les kétolides ont été
conçus pour être intrinsèquement plus résistants à la dégradation en milieu acide et présentent donc en principe
une meilleure biodisponibilité (la dirithromycine est une prodrogue qui régénère par hydrolyse non-enzymatique (t½
d'environ 45 min en milieu aqueux) l'érythromycylamine qui constitue le produit actif). Les macrolides à 16 atomes
sont intrinsèquement acido-stables.
Distribution: Les macrolides se distribuent largement dans l'organisme. Ils diffusent dans les tissus (à l'exception du
LCR) et se concentrent dans les mieux vascularisés (poumons, foie, rein, os). Ils pénètrent aussi dans les cellules, et
notamment les phagocytes. L'accumulation cellulaire est importante pour la roxithromycine et la clarithromycine
et spectaculaire pour l'azithromycine (dont la concentration intracellulaire peut être 40 à 100 fois supérieure à la
concentration extracellulaire) et dans une large mesure pour l’érythromycylamine et la télithromycine, car toutes
ces molécules sont dibasiques. Cette accumulation explique que le taux sérique de l'azithromycine demeure très bas
(~ 0.5 mg/l) et se traduit par un volume de distribution exceptionnel (~ 30 l/kg), ce qui distingue clairement cet
antibiotique des autres macrolides. Une partie de l'azithromycine et de l'érythromycylamine captée est retenue
dans les cellules. Leur accumulation intracellulaire fait des macrolides des médicaments de choix dans le traitement
des infections à germes intracellulaires, d'autant plus que leur spectre couvre des germes impliqués dans plusieurs
infections de ce type d'intérêt clinique (Legionella, Chlamydia spp.).
L'élimination des macrolides est biliaire, après métabolisation hépatique. La demi-vie de l'érythromycine est
courte, celle de la télithromycine et des nouveaux macrolides et, en particulier, de l'azithromycine, est
considérablement allongée en raison de leur rétention dans les tissus.
S'ils ne présentent pas d'effets secondaires susceptibles de mettre en danger la vie du patient, les macrolides provoquent
régulièrement (surtout l'érythromycine) une intolérance digestive, liée à un effet gastrocinétique (Les macrolides se lient aux
récepteurs de la motiline et induisent par ce biais une hypermotilité de l'estomac et de l’intestin).Exceptionnellement, les
macrolides peuvent induire une hépatite cholestatique. La télithromycine présente des effets secondaires rares mais sérieux,
qui ont conduit à limiter ses indications aux USA : toxicité hépatique sévère (mortelle ou demandant une greffe de foie),
insuffisance respiratoire chez des patients souffrant de Myasthenia gravis, troubles de la vision (surtout chez les femmes
jeunes).
7. INDICATIONS
Premier choix/ En raison de leur activité sur les germes intracellulaires, les macrolides constituent un traitement de choix des
infections pulmonaires atypiques (causées par Legionella, Mycoplasma et Chlamydia spp. En outre, les macrolides constituent
un premier choix dans le traitement des infections suivantes:
- infections respiratoires:
- pharyngite à Streptocoques chez les patients allergiques aux β-lactames - coqueluche, dyphtérie
- infections sexuellement transmissibles, et en particulier les chlamydioses.
- infections du tractus digestif, à Hélicobacter pylori et à Campylobacter jejuni
- infections de la peau et des tissus mous: érysipèle, impétigo, acné sévère, furonculose
Alternative: Les macrolides constituent l'alternative de choix aux ß-lactames dans le traitement des infections à Gram (+). Une
prudence particulière doit cependant être exercée dans les infections respiratoires hautes en raison de l'augmentation de
l'incidence de résistance des pneumocoques et également du Streptococcus pyogenes (Streptocoque beta-hémolytique du
groupe A) premier agent responsable d’angine bactérienne. Il en est de même dans le cas des infections des tissus mous (en
particulier de la peau) car une proportion importante des S. aureus est devenue résistante.
 La télithromycine a été approuvée pour le traitement des pneumonies communautaires,
desexacerbations de bronchite chronique, des sinusites aiguës et des pharyngites (dans ce dernier
cas, en alternative aux β-lactames lorsque celles-ci ne sont pas appropriées) en raison de son
activité satisfaisante sur les streptocoques résistants aux macrolides. Son usage prudent et
rationnel dans ces indications s'impose cependant si l'on veut éviter que des résistances
n'apparaissent, et surtout ne se répandent rapidement. Aux Etats-Unis, il a été récemment
(février 2007) restreint aux pneumonies communautaires en raison de sa toxicité.
Dans le cas de l'érythromycine, il faudra être particulièrement vigilant aux nombreuses possibilités
d'interférences médicamenteuses, dues à sa capacité à se lier au cytochrome P450 et à inhiber ainsi
la métabolisation hépatique d'autres médicaments qui voient augmenter leurs taux plasmatiques, et
en particulier: - la théophylline (antiasthmatique) - les anticoagulants de type coumarinique - le
tolbutamide (hypoglycémiant oral) - la carbamazépine (antiépileptique) la bromocriptine (agoniste
dopaminergique) - les barbituriques (hypnotiques, sédatifs, myorelaxants) - les phénytoïnes
(antiépileptiques) - la ciclosporine (immunosuppresseur) - l'ergotamine (antimigraineux) - la
digoxine (cardiotonique) - la terfénadine (antihistaminique.
Cette importante interférence au niveau du métabolisme hépatique rend d'ailleurs l'usage de
l'érythromycine délicat chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Les interactions
médicamenteuses sont plus réduites pour la clarithromycine, voire même quasi-inexistantes pour la
roxithromycine, la dirithromycine, la télithromycine et l'azithromycine.
Etant donné leurs effets sur la fonction hépatique et les possibilités d'hépatites, les macrolides ne peuvent
être utilisés chez les insuffisants hépatiques.érythromycine est contre-indiquée chez les patients recevant de
l'ergotamine, de la digoxine ou de la terfénadine.
10. POSOLOGIE
La posologie des macrolides en usage clinique est donnée au tableau 14. La durée de l'administration de
l'azithromycine peut être limitée à 3 jours (voire même un jour en cas d'infection à Chlamydia en raison de sa
forte rétention tissulaire).
11. PERSPECTIVES
Les voies actuelles de recherche visent à améliorer l'activité antibiotique des macrolides en produisant des
molécules à spectre élargi (dérivés dibasiques) ou insensibles aux mécanismes de résistance d'intérêt clinique
(autres kétolides).
X. POLYPEPTIDES: GLYCOPEPTIDES
MECANISME D'ACTION
1. Activité antibactérienne
Les glycopeptides sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne. Leur action est toutefois
différente: ils se fixent par leur fraction aglycone aux extrémités D-Ala-D-Ala du précurseur lipopeptidique
et inhibent, par l'encombrement stérique qu'ils créent, l'action subséquente de la transpeptidase
(catalysant l'enlèvement du D-Ala terminal et la réticulation du peptidoglycan) et de la transglycosylase
(responsable de la fixation de nouvelles sous_x0002_unités de disaccharide-pentapeptide sur le polymère
en croissance).
2. Caractéristiques de l'activité antibiotique
Les glycopeptides sont lentement bactéricides et présentent, in vitro, une synergie avec les
aminoglycosides.
La vancomycine, en se liant aux terminaisons D-Ala-D-Ala des précurseurs du peptidoglycan, empêche
l’action des enzymes chargées de sa réticulation (transpeptidases et trans_x0002_glycosylases).
3. Résistance: Hyperproduction de peptidoglycan par la bactérie face aux glycopeptides, empêchant ainsi
l’action de l’AtB.
GLYCOPEPTIDES-2
Les glycopeptides ne sont actifs que sur les Gram (+). A l'heure actuelle, les Staphylococcus, Corynebacterium et
Clostridium sont bien sensibles, alors que des souches d'entérocoques résistantes commencent à être isolées (E. faecium et
faecalis, principalement; ces souches posent un réel problème clinique dans la mesure où elles sont également résistantes
à la plupart des antibiotiques actifs vis-à-vis des entérocoques sauvages par acquisition des caractères de résistance
correspondants).
L'absorption orale des glycopeptides est quasi-nulle. Ils ne sont utilisés par cette voie que pour le traitement des colites à
Clostridium difficile. Les infection systémiques requièrent une administration soit iv lente pour la vancomycine (l'im
provoquant des nécroses tissulaires) soit iv ou im pour la teicoplanine.
Distribution: Les glycopeptides se caractérisent par une distribution rapide dans les tissus, où ils sont capables de
s'accumuler, et pénètrent dans les cellules. Le passage de la barrière hémato-encéphalique est insuffisant pour permettre
une action antibactérienne de la teicoplanine; en cas d'inflammation méningée, les taux de vancomycine dans le liquide
céphalo-rachidien deviennent voisins des CMI. L'élimination se fait par voie rénale. La teicoplanine se différencie
nettement par sa demi-vie très longue (> 48 h).
La vancomycine induit plus fréquemment des effets secondaires que la teicoplanine. Elle est responsable de néphro- ou
d'ototoxicité modérée, surtout lorsqu'elle est administrée avec un autre médicament néphro- ou ototoxique,
respectivement.
Une phlébite au site d'injection est fréquente, ou une hypotension et la libération d'histamine pour la vancomycine
uniquement (donnant naissance au syndrôme dit de "l'homme rouge") en cas de perfusion trop rapide (< 30 min)
GLYCOPEPTIDES-3
7. INDICATIONS
Les glycopeptides doivent être réservés au traitement des infections sévères à Gram (+) chez les
patients allergiques aux ß-lactames ou infectés par des souches multirésistantes à ces antibiotiques
(souvent S. aureus ou autres espèces de stapylocoques à coagulase-négatifs méthicilline-résistant) et non
sensibles à d'autres agents. Il faudra souvent leur associer un antibiotique actif sur les Gram (-), si on
craint la présence simultanée de ces organismes. Les indications principales doivent être limitées aux:
- endocardite et septicemie
- infections sévères des tissus mous et ostéoarthrite
- méningite (post-neurochirurgicale ou en cas de présence d’un shunt de dérivation venticulo-péritonéal
infecté)
- colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile (l'usage oral des glycopeptides est cependant remis
en question)
Des médicaments néphro- ou ototoxiques potentialisent les effets toxiques de la vancomycine. Il est
important de rappeler que parmi ceux-ci figurent les aminoglycosides qui sont susceptibles d'être
administrés conjointement à la vancomycine lorsque l'on redoute la présence de germes Gram (-).
Par ailleurs, il faut éviter de perfuser les glycopeptides en mélange avec d'autres médicaments car ils
présentent de nombreuses incompatibilités médicamenteuses.
GLYCOPROTEINES-4
9. PRECAUTIONS
En cas d'insuffisance rénale, des taux toxiques de vancomycine peuvent
facilement être atteints si l'on ne prend pas la précaution de réduire le dosage.
10. POSOLOGIE
La posologie des glycopeptides est reprise au tableau 12. Celle de la
teicoplanine fait encore l'objet d'études, les posologies anciennement recommandées et
plus faibles s'étant avérées souvent insuffisantes.
LES POLYPEPTIDIQUES
1. COLISTINE/POLYMYXINES
Ces molécules sont des détergents cationiques. Par leur caractère amphipathique, elles s'insèrent parmi les
lipides et détruisent ainsi la membrane bactérienne. Ils sont incabables de diffuser à travers le
peptidoglycan très épais desGram (+) mais se lient facilement aux lipides de la membrane externe des
Gram (-) puis rejoignent via des canaux la membrane cytosolique de ces derniers. Leur spectre est donc
réduit aux Gram (-) , y compris Pseudomonas aeruginosa. Leur activité bactéricide est importante, en
raison des perturbations membranaires qu'ils engendrent.
Etant donné leur faible absorption et leur néphrotoxicité, ces antibiotiques ont longtemps été
principalement réservés à l'usage topique (cutané, ophtalmique ou ORL;dans ce dernier cas,
l'administration sur tympan perforé peut causer une toxicité vestibulaire et cochléaire irréversible) ou par
aérosol. Ils connaissent toutefois aujourd’hui un regain d’intérêt, pour le traitement d’infections
nosocomiales à germes multi-résistants, car ils restent actifs sur les souches ayant développé des
mécanismes de résistance aux classes d’antibiotiques conventionnels
2. BACITRACINE
La bacitracine se rattache aux antibiotiques polypeptidiques. Elle inhibe la synthèse de la paroi
bactérienne des Gram (+) et de quelques autres bactéries (Neisseria, Haemophilus) en empêchant la
translocation du précurseur à travers la membrane Susceptible de causer une néphrotoxicité, elle n'est
utilisée aujourd'hui que sous forme de pommade dans les infections cutanées ou oculaires.
3. CYCLOSERINE
Cette molécule a une structure proche de la D-alanine (figure 13), ce qui lui permet d'inhiber la synthèse
de la paroi en interférant dans la synthèse des séquence DAla- D-Ala. On l'utilise comme tuberculostatique
en association avec d'autres antibiotiques (voir chapitre consacré à ce sujet). Etant capable de se
IV. CONCLUSION
L’antibiothérapie doit être raisonnée afin d’éviter les échecs

thérapeutiques par exacerbation de la toxicité ou émergence
d’une résistance au traitement.
Le diagnostic de certitude ou de présomption (bien mené),

le choix judicieux des médicaments adaptés au problème et
au terrain augmente la probabilité de succès thérapeutique.
Je vous remercie!!!!

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PHARMACOLOGIE DES

Junior KAKA EDJAMBA’S/ Dr NGONO MBALLA / Pr NTSAMA ESSOMBA

II. Cibles Pharmacologiques

II. Classification Pharmacologique des ATB

III. Critères de choix des ATB

IV. Classes Thérapeutiques des ATB

Elle prend en compte :

 Pathologie (manifestations, localisation des germes)

 ATB (propriétés pharmacologiques, Spectre d’action, pharmacocinétique,

 Le terrain (contre-indications, allergies, insuffisance hépatique, insuffisance

 l’adéquation entre la localisation des germes et la cinétique de l‘ATB

 Sensibilité des germes aux ATB.

La rupture des barrières naturelles cutanéo-muqueuses, permet une invasion

De l’agression de l’organisme par les microorganismes va résulter un conflit

La gravité de la maladie dépendra de la virulence du germe, de sa résistance

La guérison survient avec l’élimination du microorganisme ou des substances

Après la guérison des maladies réactives post infectieuses peuvent survenir,

2. MEMBRANE CYTOPLASMIQUE DE LA BACTERIE

3. L’ARN DES RIBOSOMES

4. Inhibition de la synthèse de l’ADN

• La résistance naturelle concerne toutes les souches d’une

• La résistance acquise ne concerne qu’une partie des souches

Trois principaux mécanismes de résistance sont actuellement

 Modifications quantitatives : par exemple, l’absence de paroi

 Modifications qualitatives : la modification de la structure de la

 Protection de la cible : c’est une protection réversible de la

1. Facteurs liés au micro-organisme infectant

Le choix, la prescription, l’utilisation des ATB va dépendre du diagnostic,

- Diagnostic et objectifs thérapeutiques

Le diagnostic de présomption (clinique, épidémiologie de l’infection) ou de

Le choix de l’antibiotique se fera en fonction de la localisation de l’infection, du ou des germes

rénale, hépatique, immunodépression

malade ; avoir un rapport efficacité/coût acceptable.

des caractéristiques du patient. L’association d’ATB vise à

 l’élargir le spectre d’action afin d’empêcher l’émergence de souches résistantes

(Pseudomonas, mycobactéries) ou pour faire face à une infection poly microbienne.

 Obtenir une synergie d’action, exemples : Vancomycine + Gentamicine augmente le pouvoir

bactéricide sur Staphylococcus aureus (Attention à la potentialisation de la toxicité auditive

et rénale). Bêtalactamines + Aminoside (Gentamicine) augmente la bactéricidie via une

meilleure pénétration des aminosides dans les coques.

Parfois un traitement adjuvant (Anti inflammatoire, analgésique

visent à l’évaluation de l’efficacité du traitement, à dépister et prendre en charge les effets

Selon l’évolution on peut être amené à faire un ajustement du traitement :

L’arrêt du traitement se fera suivant des critères de guérison précis

Sur des bases bactériologiques et en prenant en compte le mode d’action, les

 Large spectre # Spectre étroit

 Site d’action bactérien (Mécanisme d’action)

 Localisations tissulaires dans l’organisme

 BACTERICIDES: ATB qui entraînent la mort des bactéries. (CMI ≈ CMB)

 β LACTAMINES, AMINOSIDES, POLYPEPTIDES

 BACTERIOSTATIQUES: ATB qui arrêtent la multiplication des

 TETRACYCLINES, PHENICOLES, MACROLIDES, SULFAMIDES,

Selon les spectres bactériens, on distingue les ATB :

 PHENICOLES, TETRACYCLINES, ANTIBIOMIMETIQUES (quinolones, Nitrofrunes,

Selon le type de germe

1. Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne 2

2. Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique 2

3. Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides nucléiques et

4. Antibiotiques inhibiteurs de voies métaboliques 3