ASSOCIATION DE MEDECINE INTERNE DE TLEMCEN A.M.I.

T, TLEMCEN, LE 20-21 Avril 2018

FMC
Cœur et Diabète
D Hakem
EPH de Mostaganem
 Introduction
• Diabète : maladie chronique sévère↓ 1/3 l'espérance de vie.

• Pc : accidents cardiovasculaires à l’origine du décès 2/3

• Prévalence du diabète et de l’ IC : ↗ = pb de santé publique

• Dépistage des FRCV et traitement préventif et curatif des C°

• Impact des TRT hypoglycémiant : RCV et/ou cardio-protection des ADO

2
 Constat : FRCV classiques du DT2 non contrôlés

• Contrôle glycémique (HbA1c < 7 %) : 53 % des

patients et 11 % ont une HbA1c > 9 %.
L’augmentation de 1% en valeur absolue de l’HbA1c, témoin de l’équilibre global du diabète, correspond à une augmentation du risque relatif de mortalité
cardiovasculaire de 10% sur 10 ans (étude UKPDS). Réduire l’hyperglycémie réduit le risque cardiovasculaire

• Dyslipidémie : 28 % atteignent la cible de LDL-cholestérol

(< 1,8 mmol/l)

• HTA : 54 % sont dans l’objectif tensionnel (< 140/90 mmHg).

3
FRCV spécifiques au diabète de type 2
• Risques cardio-vasculaires corrélés à
– Micro-albuminurie /macro-protéinurie
– Insuffisance rénale
– Mauvais équilibre glycémique (//HbA1C et IC)
DIABIHCAR : chaque augmentation de l’HbA1C de 1% augment le risque IC de 18%

– DT2 : >10 ans

– Rétinopathie

• Neuropathie autonome cardiaque (NAC).

4
 Autres anomalies majorant l’athérothrombose chez le DT2

• Les diabétiques présentent des anomalies favorisant la thrombose

– augmentation de l’aggrégabilité plaquettaire,
– augmentation du facteur Willebrand
– augmentation de certains facteurs de la coagulation : facteur VII, facteur X,
fibrinogène.
– anomalies de la fibrinolyse : augmentation du PAI-1.

• Augmentation de la ∑ de facteurs de croissance qui favoriseraient l’ ATS en

favorisant la prolifération cellulaire au niveau de la paroi artérielle.

• DT s’accompagne d’une dysfonction endothéliale avec diminution de

la production
LE DIABETE : FACTEUR DEde
RISQUENO ou inactivation
CARDIOVASCULAIRE NO par les radicaux libres.
du2005
: Pr H. Hanaire, décembre

5
 RCV et exploration non invasive

• Ischémie myocardique

• Dysfonction endothéliale

• Rigidité artérielle (épaisseur intima-média ↗)

6
 RCV et prise en charge du diabétique

Prise en charge du DT2 // du risque CV multifactorielle:

• Contrôle de l'hyperglycémie

• Contrôle de l'hypertension artérielle

• Contrôle de la dyslipidémie

• Réduction du surpoids : activité physique, RHD

• Eradication d’une éventuelle intoxication tabagique

7
 Prise en Charge : Particularités

- Prise en
charge de
l’atteinte CV
- Dépistage des FRCV
(C’ ischémiques,
(HTA, dyslipidémie…) AOMI, HTA,
artérite….)
-Dépistage du DT2 - IPS
- Contrôle des FRCV Recommandations

- Equilibre du DT2 - Dépistage de IMS

FMC
- Education
8
 Mécanismes physiopathologique de l’atteinte
cardiaque au cours du DT2
• Maladie coronaire • Macroangiopathie
• Cause principale de la dysfonction VG • Athéromatose
• Dysfonction Systolique

Dysfonction du VG Athéromatose diffuse

→ ischémie, nécrose

- Glucotoxicité
- Lipotoxicité
Dysfonction - Dysfonction mitochondriale
endothéliale CM Spécifique DT2

• Atteinte de la μcirculation • Autres causes d’IVG

• Epaississement de la M. Basale • Néphropathie (hypervolémie)
• Dysfonction endothéliale • Atteinte directe CM-DT2
• Diminution du flux de réserve coronaire
9
10
11
 Objectifs
• Dépister et prise en charge

– d’une IMS

– d’une neuropathie autonome cardiaque (NAC)

– d’une cardiomyopathie diabétique

– d’une insuffisance cardiaque

– part des thérapeutiques hypoglycémiantes dans le risque CV

12
Ischémie Myocardique silencieuse
(IMS)

13
 IMS
• ISM : X 2 à 3 fois plus souvent indolore ou silencieuse chez les DT/non DT.

• IMS : 10 à 50 % des diabétiques

• Sténoses coronaires : 30-70 % des patients avec IMS.

• Interrogatoire : angor atypique, épigastralgies voire aucun symptôme.

• Examen cardio-vasculaire clinique minutieux et ECG de repos : peuvent révéler un

IDM ou des signes d’ischémie de repos

• ECG/an à la recherche d’une IMS chez le DT

• Explorations non invasives supplémentaires si risque CV élevé

Valensi P, Lorgis L, Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis
14
of silent myocardial infarction: a review of the literature. Arch Cardiovasc Dis, 2011;104:178-188.
 Dépistage d’une IMS chez le DT2
• Interrogatoire précis + ECG de repos annuel pour éliminer une
ischémie ou un IDM silencieux

• Explorations non invasives à la recherche d’une IMS, seulement

chez les DT2 au risque le plus élevé

• IMS significative malgré un TRT médical optimalisé doit faire

pratiquer une coronarographie en vue d’une éventuelle
revascularisation.

• TRT médical a ajuster avec renforcement du contrôle des FRCV

et initiation d’un TRT bêtabloquant et antiagrégant. 15
 Ischémie myocardique silencieuse

• Diabétiques à haut risque vasculaire +++++

• Dépister une IMS résiduelle après traitement

optimalisé afin de proposer une revascularisation
en cas de sténoses coronaires.

16
 Recommandations dépistage de l’IMS
• Sociétés Françaises de Diabétologie et de Cardiologie en 2004
– IMS (odds ratio de 1,5) associée chez des DT2 ≥ 1 FRCV

• Imperfectibles

• Critères supplémentaires simples

– Sexe masculin
– Rétinopathie Valeur prédictive positive d’IMS indépendante ajoutée

• Marqueurs biologiques : NT-proBNP, ostéoprotégérine, marqueurs de la fonction

endothéliale (taux abaissé de sélectine L )

• Marqueurs radiologiques (score calcique coronaire à la TDM).

17
 Explorations d’une IMS
• Exploration recommandée en 1ére intention : épreuve d’effort.

• Si épreuve d’effort douteuse ou ininterprétable : réaliser

– soit une scintigraphie myocardique d’effort et/ou après
administration de dipyridamole
– soit une échographie de stress

• Coronarographie : en cas d’IMS significative mise en évidence par

les explorations non invasives, dans l’objectif d’une éventuelle
revascularisation.

- Puel J, Valensi P, Vanzetto G et al. Identification of myocardial ischemia in the diabetic patient. Joint ALFEDIAM and SFC recommendations. Diabetes Metab, 2004;30:3S-18.
- Cosson E, Nguyen MT, Chanu B et al. The report of male gender and retinopathy status improves the current consensus guidelines for the screening of myocardial18 ischemia in
asymptomatic type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2013;23(6):557-565.
Les indications à la recherche d’une ischémie myocardique silencieuse
selon les recommandations françaises méritent probablement d’être
affinées avec d’autres paramètres cliniques et biologiques

Puel J, Valensi P, Vanzetto G et al. Identification of myocardial ischemia in the diabetic

patient. Joint ALFEDIAM and SFC recommendations. Diabetes Metab, 2004;30:3S-18. 19
 La prise en charge de l’IMS

• Prise en charge de médicale

– Introduction d’un traitement anti-ischémique

– Optimisation du contrôle des facteurs de risque

– Coronarographie en vue d’une revascularisation

20
21
Neuropathie Autonome Cardiaque

22
 Neuropathie Autonome Cardiaque

• Neuropathie autonome cardiaque (NAC) :

à dépister/ an

• NAC à identifier avant une anesthésie générale

• NAC à considérer dans les programmes de

réadaptation fonctionnelle

23
Neuropathie autonome cardiaque (NAC)

• Prévalence de la NAC confirmée : 20 %

• Age : NAC ↗ avec l’âge (˃ 40 % DT2 de 40 à 70 ans)

• NAC augmente avec l’ancienneté du diabète

• NAC découverte dès le Dc du DT2 : 7 %

Valensi P, Paries J, Attali JR. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications--the French multicenter study.
24
Metabolism, 2003;52:815-820.
 Autres déterminants de la NAC :
• Facteurs de risque spécifiques au DT2
– Déséquilibre glycémique : Hb A1C
– Neuropathie périphérique diabétique
– Rétinopathie diabétique
– Micro-albuminurie ou insuffisance rénale.

• Rôle des FRCV classiques : HTA, tabac, dyslipidémie,

obésité, tour de taille

• NAC confirmée = risque de mortalité X 2 et 3,6.

Valensi P, Paries J, Attali JR. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration,
obesity, and microangiopathic complications--the French multicenter study. Metabolism, 2003;52:815-820 25
 Hypotension orthostatique
• Hypotension orthostatique :
– ↓ PA systolique ≥ 20 mm Hg (> 30 mm Hg = meilleure
spécificité) et/ou de la PA diastolique ˃ 10 mm Hg dans
les 3 mn suivant le passage à l’orthostatisme.

• Hypotension orthostatique (+) (en l’absence de facteur

iatrogène) = atteinte sympathique = NAC sévère

• Hypotension orthostatique + NAC = aggrave le Pc

E. Cosson, P Valens. Atteintes cardiaques du Diabétique. Réalités Cardiologiques, ≠ 296 ; Octobre 2013, Cahier 1 26
 Epreuves
• Epreuves évaluent les modifications de la FC en
relation avec les réflexes autonomes CV (// activité
parasympathique) : 03

• Epreuves simples, validées, de bonne sensibilité et

spécificité et de bonne reproductibilité
– Respiration profonde
– Manœuvre de Valsalva (CI en cas de rétinopathie proliférante)
– Epreuve d’orthostatisme actif
E. Cosson, P Valens. Atteintes cardiaques du Diabétique. Réalités Cardiologiques, ≠ 296 ; Octobre 2013, Cahier 1 27
Épreuves standard explorant les variations de la FC.

28
Rapport RR rapporté à l’âge

29
 Sévérité de la NAC
• Sévérité de la NAC : trois grades (SELON LE CONSENSUS DE TORONTO) :
– possible ou débutante si une épreuve cardio-vagale est
anormale ;
– définie ou confirmée si au moins deux épreuves cardio-
vagales sont anormales ;
– sévère ou avancée en cas d’hypotension orthostatique
retrouvée en plus des anomalies des épreuves cardio-
vagales.

Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care, 2010;33:2285-2293.

30
E. Cosson, P Valens. Atteintes cardiaques du Diabétique. Réalités Cardiologiques, ≠ 296 ; Octobre 2013, Cahier 1
 NAC et risque de mortalité du DT2
• NAC X mortalité de 2 à 3.6

• IMS : 2 fois plus fréquente et de plus mauvais pronostic

• Hypotension artérielle orthostatique aggrave ce risque

• Mécanismes imputables au pronostic de la NAC

– Altérations des variations nycthémérales de la PA avec augmentation de la
PA : nocturne (reverse dipping)
– Dysfonction VG (Diastolique˃ Systolique)
– Allongement du QT
– Altération de la relation QT-FC des 24H
– Retard au ralentissement de la FC lors de la récupération après un effort
31
E. Cosson, P Valens. iAtteintes cardiaques du Diabétique
Cardiomyopathie spécifique du DT2

32
 CM spécifique du DT2
•Causes multiples : glucotoxicité et de lipotoxicité et dysf° mitochondriale.

•Glycation des protéines, fixation non enzymatique du glucose sur les protéines, → modifications
structurelles et fonctionnelles des protéines myocardiques, notamment de celles impliquées dans le
couplage excitation-contraction = réduction des transitoires calciques et de la force de contraction des
sarcomères.
+
•∑ de produits terminaux de la glycation avancée : activent les réponses inflammatoires.

•↗ AG circulants ainsi que leur utilisation et de leur O2 au niveau myocardique

→ surcharge lipidique du myocarde, véritable stéatose myocardique et lipotoxicité ;

•Dysfonction mitochondriale : favorisée par l’↗ apolipoprotéine O = état inflammatoire chronique (+

rôle de l’ activation du SRA-aldostérone et + de la neuropathie diabétique).

•Tous ces mécanismes → ↗ mort cellulaire par apoptose + nécrose des cardiomyocytes
33
+ dvpt de dépôts de collagène → fibrose interstitielle.
 CM spécifique du DT2
• Modifications précoces morphologiques et fonctionnelles
mises en évidence chez les sujets DT2 symptomatiques.

• Remodelage ou une HVG concentrique

• Augmentation de la masse myocardiaque

– indépendante de la PA, IMC, âge et de la maladie coronaire.

• Techniques de caractérisation tissulaire :

– augmentation du contenu en TG du myocarde
– fibrose myocardique. 34
 CM diabétique

• Cardiomyopathie diabétique≠ maladie coronaire

et cardiopathie hypertensive

• Caractérisée par une HVG et une dysfonction

diastolique (longtemps infra-cliniques).

35
INSUFFISANCE CARDIAQUE

36
 Insuffisance cardiaque (IC) et diabète
• DT2 ≈ 1/3 des insuffisants cardiaques (12à 22% contre 4% pop générale )

• IC symptomatique : 10 à 38% ont un DT2

MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J 2008;29(10):1224-40.

• Taux est en progression, avec un x RR 2

• Les déterminants de l’IC au cours du DT2

– atteinte coronaire HTA
– âge HbA1c
– ancienneté du diabète
– nécessité de recours à l’insulinothérapie
Murcia AM, Hennekens CH, Lamas GA et al. Impact of diabetes on mortality in patients with myocardial infarction and left ventricular ysfunction. Arch

Intern Med 2004;164(20 ):2273-9 .

37
– présence d’une albuminurie.
 Insuffisance cardiaque et DT2
• IC : tournant très péjoratif dans l’évolution du DT2

• Etude DIABHYCAR (The non-insulin-dependent DIABetes, HYpertension,

microalbuminuria or proteinuria, CARdiovascular events, and r amipril)

• DT2 micro- ou macro-albuminuriques + IC

→ mortalité X 12 (36 % versus 3 % chez les DT2 sans IC)

• Intérêts des Sartans (ND, HTA ++++) : réduction du risque HTA de 56%
Marre M, Lievre M, Chatellier G, Mann JF, Passa P, Ménard J; DIABHYCAR Study Investigators. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with
type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study).BMJ 2004;328(7438):495.
38
Insuffisance cardiaque et DT2
Etiologies des Insuffisances Cardiaques au cours du DT2
(%)

10%
40% Atteinte coronaire
HTA
CM spécifique

50%

39
 Mécanismes de l’Insuffisance cardiaque
• Mécanismes conduisant à l’IC au cours du DT2 sont multiples :

– maladie coronaire : principale cause de dysf° VG chez les DT2 ;

– macro-angiopathie diabétique : lésions ATS ou athéromateuses diffuses, → ischémie et

nécrose myocardique → altération de la fonction systolique ;

– atteinte micro-vasculaire : épaississement de la membrane basale, raréfaction

microvasculaire et dysf° endothéliale responsable d’une diminution du flux de réserve
coronaire ;

– HTA (forte prévalence au cours du DT2) : remodelage, HVG concentrique, → dysfonction

diastolique ;

– néphropathie diabétique : induit une hypervolémie / genèse de l’IC ;

40
– atteinte myocardique directe par le DT2 (CM diabétique) impliquée
41
 Dysfonction diastolique et systolique et DT2
Prévalence élevée de dysfonction myocardique!
Dysfonction diastolique Dysfonction systolique

- Dysfonction diastolique : 50 %. - Dysfonction systolique : 25 %

(imagerie de quantification de la
déformation myocardique).
- Peu spécifique ( âge, obésité et HTA)

- Valeur pronostique ++++++

- rapport E/e’ > 15 X 2,2 =
risque de développer IC.

42
 Insuffisance cardiaque et DT2
DT2 trois types de remodelage ventriculaire peuvent être observés :
– le remodelage des cardiomyopathies dilatées (CMD)
– le remodelage lié à l’HTA
– le remodelage post-infarctus.

Plusieurs critères anatomopathologiques observés en post mortem

– Hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) et lésion coronaire
– fibrose interstitielle
– dégénérescence des myocytes
– lésions microvasculaires
– accumulation interstitielle de glycoprotéines PAS+ et de lipides myocardiques.

Désordres fonctionnels peuvent favoriser l’IC chez les diabétiques :

– facteurs métaboliques liés aux acides gras et à l’insulinorésistance
– réduction de la perfusion des petits vaisseaux
– altération de la fonction endothéliale
43
– NAC.
 Insuffisance cardiaque et DT2

• Deux stades caractérisent la CM diabétique :

– Stade préclinique (décelé par des explorations non invasives)

– Stade clinique d’IC congestive.

44
 Traitement Médical de l’IC
• Traitement préventif de l’IC :
– contrôle TA rigoureux et utilisation des inhibiteurs du SRA, en
particulier en cas d’HVG.

• Rôle des catécholamines dans l’hypertrophie, l’ischémie et les

dommages myocardiques→ bêtabloquants démontrent un effet
bénéfique particulier chez les DT2 + IC

• Prescription d’un BB chez les IC : progressive

• Risque d’hypoglycémie : la crainte de masquer une hypoglycémie

n’est pas justifiée (exceptés DT2 qui ne perçoivent pas les hypoglycémies) 45
 Traitement Médical de l’IC 2
• Rôle de l’insulinothérapie : ↗incidence IC (?)
attribué aux effets, directs ou médiés par le SRA,
insuline sur la rétention rénale du sodium ;
Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N
Engl J Med, 2003;348:383-393.

biais de confusion, l’insulinothérapie étant indiquée chez les patients ayant un DT2 plus évolué .

• Metformine : non contre-indiquée en cas d’IC stable

en raison d’un probable effet protecteur.
Roussel R, Travert F, Pasquet B et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch
Intern Med, 2011;170:1892-1899.

46
Médicaments Et atteintes cardio-vasculaires au cours du DT2

• Risque de la majoration du RCV de certains ADO

– Rosiglitazones
– Metformine au cours de l’IC congestive : majoration théorique des symptômes de l’insuffisance cardiaque par le biais
de l’acidose lactique

• Cardio-protection (Liraglutide, Metformine au cours de l’IC stable….) et de la Semaglutide (agoniste du

récepteur au GLP-1) étude SUSTAIN 6 (mais majoration de la rétinopathie// diminution rapide de la glycémie)

• Place des béta-bloqueurs cardio-sélectifs ….

Des controverses à la certitude Et sécurité d’emploi ….

European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events (collaboration avec Novo Nordisk FR/DBE/1117/0182)
 Médicaments et IC dans le DT2

• Thiazolidinediones (Glitazones)
– Rosiglitazone : suspendue en Europe , possible risque
d’augmentation de l’incidence des IDM (non définitivement avéré).
– Pioglitazone : possible bénéfice sur la coronaropathie
(non avéré puisqu’il ne s’agissait que d’un critère de jugement secondaire).
- Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al.; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive
Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro-Vascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9493):1279-89.
- Wang CH, Weisel RD, Liu PP, et al.. Glitazones and heart failure : critical appraisal for the clinician. Circulation, 2003, 107, 1350-1354.
- Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure. A consensus statement from the American Heart Association and
American Diabetes Association. Diabetes Care, 2004, 27, 256-263.

- Liraglutide : protection cardio-vasculaire (LEADER)

Marso SP, Dniels GH, Brown-Frandsen K et al; LEAADER Steering Committee; LEADER Trial Investgators. Liraglutide and cardiovacular outcomes in type 2
diabetes . N Eng J Med 2016; 375 : 311-22

48
 Médicaments ADO et IC dans le DT2
Metformine : risque d’acidose lactique et bénéfice cardiovasculaire

49
 Actualités ADA 2017

10 ans après l’effet Steven Nissen

F Dievart
50
51
52
Résultats des études CANVAS et EMPA- REG Outcome

Gliflozines (inhibiteur de SGLT2) et

RCV
- Empaglifozine : réduction de la
mortalité globale, réduction de la
mortalité CV et réduction du risque
d’hospitalisation pour insuffisance
cardiaque essai EMPA-REG Outcome

- Bénéfice précoce sous entend que

l’effet bénéfique n’est pas médié par la
seule diminution de la glycémie

- Pas d’effet de classe : le canaglifozine

est associé à une augmentation du
risque d’amputation de l’orteil

53
 Conclusion
• DT2 : risque cardiovasculaire élevé

• Intégrer systématiquement le contrôle glycémique dans une approche

globale de réduction du RCV

• Haut risque des DT2 avec IMS ou NAC

• IMS recherchée chez les patients au plus haut risque (micro-angiopathie

….) → identifier les ischémies résiduelles qui pourraient bénéficier
d’une revascularisation.

• Risque cardiovasculaire résiduel et DT2 : persiste après prise en charge

multifactorielle intensive et implique l’amélioration de la prévention
cardiovasculaire secondaire 54
 Conclusion 2
• Rechercher une NAC à la découverte d’un DT2 ou après 5 ans de
DT1, puis tous les ans par les trois épreuves standardisées
analysant les variations de FC et par la recherche d’une
hypotension orthostatique.
Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care,
2010;33:2285-2293.

• Dépister une NAC → évaluation du risque → mesure de

l’intervalle QT → profil TA des 24H → incidence sur la réponse
hémodynamique à l’effort et sur les programmes de
réadaptation fonctionnelle.
Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care,
2010;33:2285-2293.

• CM “vraie” du DT2, sans HTA ni coronaropathie caractérisée

essentiellement par l’HVG présente dans 25% des DT2. 55
 Conclusion et ADA 2017

Chez les patients n’atteignant pas l’objectif glycémique,

l’utilisation de l’Insuline ne doit pas être retardée

Chez les DT2 non parfaitement contrôlés et ayant une

maladie cardio-vasculaire établie, l’emplaglifozine ou le
liraglutide doivent être envisagés car ils ont démontré
qu’ils peuvent réduire la mortalité CV et la mortalité
totale quand ils sont ajoutés aux traitements usuels

56
 Mots clé
• Population à très haut risque cardiovasculaire (Fqce ++++ et Pc )

• Réduire l’hyperglycémie réduit le RCV.

L’accroissement du risque cardio-vasculaire apparaît dès le stade de l'intolérance au glucose. L'Étude Prospective Parisienne note que le risque de
mortalité coronaire double dès que la glycémie à jeun est entre 1,25 g/l et 1,4 g/l et triple quand elle est > à 1,4 g/l.

• Evaluation du RCV/DT2 : durée DT2, équilibre du diabète (HbA1C),

présence d’une néphropathie et/ou d’une rétinopathie

• Pc redoutable : DT2 décèdent de C° cardiaques : 75%

• C° cardiovasculaires : NAC et IMS

• Metformine si IC stable et bonne fonction rénale 57