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    Exposé PFE QSAR

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    Ce document présente une étude QSAR sur une série de molécules dérivées du 1,2-diarylbenzimidazole. Différentes méthodes statistiques comme la régression linéaire simple et multiple ont été utilisées pour établir des relations entre la structure moléculaire et l'activité anti-tumorale. La régression linéaire multiple a donné de meilleurs résultats avec un coefficient de détermination de 0,88.

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    Ce document présente une étude QSAR sur une série de molécules dérivées du 1,2-diarylbenzimidazole. Différentes méthodes statistiques comme la régression linéaire simple et multiple ont été utilisées pour établir des relations entre la structure moléculaire et l'activité anti-tumorale. La régression linéaire multiple a donné de meilleurs résultats avec un coefficient de détermination de 0,88.

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    Ce document présente une étude QSAR sur une série de molécules dérivées du 1,2-diarylbenzimidazole. Différentes méthodes statistiques comme la régression linéaire simple et multiple ont été utilisées pour établir des relations entre la structure moléculaire et l'activité anti-tumorale. La régression linéaire multiple a donné de meilleurs résultats avec un coefficient de détermination de 0,88.

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    PROJET DE FIN D’ÉTUDES

    Etude des relations quantitatives structure-activité d’une


    série de molécules bioactives dérivées du 1,2-
    diarylbenzimidazole

    Présenté par : Encadré par :

    Année Universitaire : 2019-2020


    1
    PLAN
     Introduction

     Historique et Application de QSAR

     Principe de QSAR

     Molécules étudiées

     Résultats et discussion

     Conclusion et Perspectives

    2
    INTRODUCTION

    3
    Découvrir de
    nouveaux
    médicaments

    demande beaucoup 10000 molécules


    coû teuse de temps (entre 10 sont synthétisées
    et 15 ans) et testées.

    l'industrie
    pharmaceutique

    QSAR

    Etudier la relation entre l’activité biologique


    et la structure de la molécule

    4
    HISTORIQUE

    QSAR

    Les premiers travaux débutent avec Crum-Brown


    et Frazer à la fin du 19ème siècle

    En 1964, les travaux de Hansch et Free-Wilson


    ont proposé un modèle mathématique

    5
    APPLICATION
    optimisation de
    l’activité

    Pesticide Biocide Pharmacologique

    6
    PRINCIPE DE QSAR

     Le principe des méthodes QSAR consiste, à mettre


    en place une relation mathématique entre l’activité
    biologique et des propriétés moléculaires
    (descripteurs).

    Activité = f (D1, D2,… Dn)

    7
    MODELLISARION MOLECULAIRE

     La modélisation moléculaire est un terme général


    qui englobe déférentes techniques de graphisme
    moléculaire et chimie computationnelle.

     Permettant d’afficher, analyser, calculer et stocker


    les propriétés physicochimiques des molécules.

     plusieurs logiciels sont disponibles, nous avons


    utilisé dans notre travail Marvin Sketch,
    ChemSketch, ChemDraw et XL-Stat.

    8
    MATERIEL
     Un descripteur moléculaire est un paramètre propre (une
    valeur numérique) à une structure chimique donnée

    le nombre
    Le nombre de d'accepteurs de
    donneurs de liaison liaison hydrogène
    hydrogène dans la dans la molécule
    molécule(HBD) (HBA)

    Descripteurs

    la somme des
    Hydrophile-
    surfaces des atomes
    lipophile balance
    polaires 2D
    (HLB)
    (PSA2D)

    9
    METHODES

     Quel que soit le but du modèle QSAR, il doit être obligatoirement validé
    avant d’être interprété ou utilisé à des fins prédictives

    RLS RLM

    La régression linéaire La régression linéaire


    simple permet de donner multiple permet de
    une relation donner une relation
    mathématique entre mathématique entre
    l’activité biologique et un l’activité biologique et
    descripteur plusieurs descripteurs.

    10
    Coefficient de détermination ()

     Si R² ≥ 0.7 : il y a une bonne corrélation entre l’activité


    et le descripteur.

     Si R² < 0.5 : il y a une corrélation faible entre l’activité


    et le descripteur.

    11
    Molécules étudiées

    Structure du 1,2-diarylbenzilidazole

     Possèdent un large éventail d'activités biologiques, comme : anti-


    inflammatoire, antihypertenseur, anticoagulant et surtout il présente de
    bonnes perspectives d'application en tant que médicament anticancéreux

    12
    Cancer

    Maladie provoquée par la transformation


    de cellules qui deviennent anormales et
    prolifèrent de façon excessive non
    contrôlée.
    Parfois, les cellules cancéreuses
    envahissent les tissus environnants, ou se
    détachent de la tumeur d’origine et
    migrent vers d’autres régions du corps «
    métastases ».

    13
    RÉSULTATS ET DISCUSSION

     Dans cette étude, nous avons sélectionné 24 dérivés du


    1,2-diarylbenzimidazole substitué. Ces molécules ont été
    synthétisées et étudiées dans la littérature.

     nous avons utilisé le logarithme inverse de l’activité (log


    (1/Activité)) comme variable Y,

    14
    RLS

    La corrélation linéaire entre l’activité et chaque descripteur de la série


    1,2-diarylbenzilidazole
      Les descripteurs droite de régression R2
    MW y = 0.0027x – 2.6029 0.0242
    MR y = 0.0112x – 2.7741 0.0111
    MV y = 0.0045x – 2.9762 0.0262
    Pc y = 0.0231x – 3.1977 0.0231
    N y = -804.01x + 2100.9 0.1685
    y = -0.0305x + 0.039 0.039
    d y = 0.0560x – 1.6222 -----
    αe y = 0.0282x – 2.7739 0.0111
    logP y = -0.0878x – 1.1395 0.0103
    HLB y = 0.0624x – 2.1109 0.046
    PSA2D y = 0.0014x – 1.6368 0.0028
    HBD y = 0.0738x – 1.5804 0.0146
    HBA y = 0.0675x – 2.1322 0.0939

    15
    D’après ce tableau on observe que parmi les
    descripteurs choisis, le N (Indice de réfraction)
    qui influe sur l’activité anti-tumorale avec un
    pourcentage très faible, égal 16,85% .

    16
    N
    900.00

    880.00

    860.00

    840.00

    f(x) = − 804.007820526093 x + 2100.92663104159


    820.00 R² = 0.168462097638432
    PIC50

    800.00

    780.00

    760.00

    740.00

    720.00
    1.57 1.58 1.59 1.60 1.61 1.62 1.63

    Représentation graphique de la RLS entre


    l’activité et N

    17
    RLM

     L’analyse en composantes principales (ACP) pour réduire le nombre de


    descripteurs (variables initiales) en un nombre plus faible sans perdre
    trop de l’information initiale, pour le but d’éliminer les descripteurs qui
    présentent une corrélation importante entre eux.

    L’équation mathématique :

    𝑷𝑰𝑪𝟓𝟎 = 0,232-0,356HLB-0,122PSA2D+1,313HBD+0,935HBA
    le Coefficient de détermination :
    R²=0,882

     L’activité pIC50 augmente quand en diminue les valeurs de HLB et


    PSA2D (signe (-))
     L’activité pIC50 augmente avec l’augmentation des valeurs de HBD et
    HBA (signe (+)) 18

    18
    -2.1 -2 -1.9 -1.8 -1.7 -1.6 -1.5 -1.4 -1.3 -1.2 -1.1

    -0.9

    -1.4
    PIC50

    -1.9

    -2.4

    Echantillon d'apprentissage Jeu de validation

    Représentation graphique entre l’activité expérimentale
    et prédite en utilisant RLM
    CONCLUSION

     la régression linéaire simple (RLS) n’a permis d’établir qu’un lien faible entre la

    activité biologique et la structure moléculaire tant donné que la valeur du

    coefficient de corrélation des descripteurs est très faible (R2 < 0.2),

     la régression linéaire multiple (RLM) montre une influence plus grande des 13

    descripteurs adoptés dans cette étude. Le coefficient de détermination R 2 est

    devient important (R2= 0.88).

     la qualité de modèle QSAR est améliorée par la combinaison des descripteurs

    moléculaires.

    19
    PRESPECTIVES

    J’espère d’avoir l’occasion de compléter mon travail jusqu’à la

    (RLNM), et encore utiliser d’autre méthodes statistiques plus

    performantes telles que les régression aux moindres carrées

    partielles (PLS).

    Et J’espère d’avoir l’occasion aussi de travailler à l’avenir sur la

    QSAR à 3D

    20
    Merci pour
    votre
    attention

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