Bio Transformation

Biotransformation
des médicaments
Manya Mboni Henry,
PhD
Biotransformation des médicaments
• Résumé du parcours du médicament
• INTRODUCTION
• C’est la transformation chimique des substances
introduites dans l’organisme
• Elle provoque une modification des structures du
composé et conduit à une modification de
l’activité de la nouvelle molécule
• Le terme de métabolisme se réfère à la
transformation enzymatique d’un médicament en
un ou plusieurs composés actifs ou inactifs
pharmacologiquement voire toxique
• Généralement, l’organisme a tendance à modifier
les substances actives en substances inactives
• Garder à l’esprit qu’un médicament peut subir ++
biotransformations aboutissant à la formation de ++
métabolites
• Il est donc utile de knaitre le devenir du médicament
dans l’organisme pour en maitriser les effets
• Plusieurs tissus peuvent métaboliser les
médicaments mais le foie reste le principal à cause
de sa richesse enzymatique
• L’élément de base de ce système enzymatique est le
cytochrome P450 (CYP450)
• ENZYMES CATALYTIQUES DE LA
BIOTRANSFORMATION
• Les enzymes microsomiales
• Elles sont parmi les principaux acteurs de la
biotransformation
• Elles ont 4 caractéristiques principales:
Seules les substances liposolubles sont leurs
substrats
Elles sont non spécifiques pour les substances
liposolubles
Leurs métabolites sont plus hydrosolubles
N’interviennent que pour les substances exogènes
• Les enzymes non microsomiales
• Les composés hydrosolubles peuvent subir
une oxydation par des oxydases, peroxydases,
hydrogénases non fixées aux microsomes
présentes dans le foie et dans d’autres tissus
• Le plasma contient également des estérases
non spécifiques qui métabolisent un grand
nombre d’esters
• Le tube digestif contient aussi les
carboxylases et les protéases
• PRINCIPALES REACTIONS DE
BIOTRANSFORMATION
• On distingue 2 types deRéactions
biotransformations,
de phase II celles de Phase I et Phase II
Réactions de phase I Forme d’élimination
A Actif
A Actif, Inactif
B B ouToxique
C C Inactif
D D Inactif
• Réactions de Phase I
Elles impliquent la création ou la
transformation des groupes fonctionnels
Le métabolite est chimiquement proche de la
molécule mère
Le métabolite peut être actif, inactif voir
même toxique
Elles se font généralement par oxydation,
réduction et hydrolyse
• L’oxydation est la réaction la plus utilisée par les
animaux pour métaboliser les composés organiques
• La plupart des réactions d’oxydation sont

catalysées par le cytochrome P450
• L’oxydation de certains médicaments (alcool,

aldéhydes) fait intervenir des enzymes non
microsomiales
• Le CYP450 utilise le Fe3+ comme coenzyme

• Exemple de réaction de fonctionalisation par le
CYP450
• La réduction
• Utilise les réductases autres que celles du foie et
les bactéries intestinales
• L’hydrolyse
• Utilise les estérases non spécifiques au niveau du
foie, du rein, intestin, poumon,…
• La décarboxylation
• C’est la perte du groupe carboxyle (L-dopa en
dopamine)
• Réactions de Phase II
• Conjugaison
C’est la conjugaison des fonctions de la phase I
Chez l’hoe on recourt à l’acide glucuronique, le
glucocolle, au sulfate et à l’acétyle
Elles aboutissent aux composés hydrosolubles
Elles sont dues aux enzymes cytosoliques du foie, rein
Elles consistent en un transfert des groupes polaire
La glucuronoconjugaison reste le ppal mécanisme et
est catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases
(UGT)
Les UGT favorisent la fixation de l’acide
glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote
ou de soufre d’une molécule
Les métabolites de la conjugaison sont
chimiquement très différents de la molécule
mère
Elles sont d’une manière générale, des produits
moins actifs que le médicament initial
La réaction de formation d’un dérivé conjugué
est réversible
• Acétylation
• C’est l’ajout d’un groupe acétyle à la molécule
pour la rendre plus hydrosoluble
• Méthylation
• A la molécule issue de Phase I s’ajoute un
groupe méthyle ce qui facilite aussi son
élimination
• Le Cytochrome P450 = CYP450
Plus de 90 % des réactions d’oxydation sont
réalisées par le CYP450
CYP450 est une famille d’iso-enzymes à fer
Leur classification se présente comme suit
CYP2C9 = 2 désigne la famille, C la sous-
famille et 9 le gène
Le plus important de CYP450 et le CYP3A4 qui
métabolise plus de 50 % des médicaments
Certains médicaments provoquent soit l’inhibition
soit l’induction des CYP450
• Induction du CYP450
• Elle entraine une accélération de
biotransformation et se traduit par:
une diminution de l’effet si les métabolites sont
inactifs ;
une augmentation de l’effet si les métabolites
sont actifs ;
une augmentation de la toxicité si les
métabolites sont toxiques
Les inducteurs de CYP450 les plus connues
sont: l’alcool, la rifampicine, le phénobarbital,…
• Inhibition du CYP450
• Elle entraine un ralentissement du métabolisme et
se traduit par:
une augmentation de l’effet du médicament ;
une augmentation de la toxicité
• Les inhibiteurs du CYP450 les mieux connus sont:
Certains ATB: ciprofloxacine, érythromycine,….
Les antifungiques: kétoconazole, miconazole,…
Les ARV
• NB. L’inhibition du CYP450 peut être évitée ou
recherchée selon le cas
• FACTEURS INFLUENCANT LA
BIOTRANSFORMATION
• Ils peuvent être intrinsèques ou extrinsèques
• Les facteurs intrinsèques sont:
L’âge: nouveau-né et vieillards personnes à risque!
Le sexe: influencée par le bagage hormonal
L’espèce: différence constitutionnelle
L’état pathologique: touchant l’organe du métabol
Constitution génétique: variable d’une espèce à
l’autre, d’une race à l’autre et d’un individu à l’autre
Génétiquement on trouve des acétyleurs lents et
rapides
• Facteurs extrinsèques
• Ils sont liés au médicament et ce sont:
La dose: peut influencer la vitesse de

métabolisme; l’exemple le mieux connu est
l’acétylation moins rapide de PAS à forte dose
L’inhibition ou l’induction enzymatique: un

médicament peut donc accélérer ou ralentir sa
biotransformation
• CONSÉQUENCES DE LA
BIOTRANSFORMATION
• Conséquences proprement dites
Un principe actif peut être converti en métabolite
inactif;
 Un principe inactif peut être converti en métabolite
actif, cas des prodrogues
La biotransformation de produit inactif en produit
actif peut conduire à un produit toxique
Un produit actif peut donner des métabolites actifs
En général, la biotransformation favorise l’éliminati
• Influence sur l’administration
La biotransformation peut imposer une voie
d’administration pour éviter la désactivation
La vitesse de biotransformation peut imposer un
rythme d’administration
• Interaction médicamenteuse
Suite à la biotransformation, il peut subvenir
soit une exaltation soit une réduction de l’effet
d’un autre médicament administré
concomitamment

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• La plupart des réactions d’oxydation sont

• L’oxydation de certains médicaments (alcool,

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