RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE

UNIVERSITÉ D’ALGER
FACULTÉ DE MÉDECINE

MÉTABOLISME
DÉPARTEMENT DE CHIRURGIE DENTAIRE

DES
MÉDICAMENTS
Présenté par : Dr TAHRAOUI

Année universitaire : 2018 - 2019

Plan:
Introduction
1. Lieux du métabolisme
2. Voies métaboliques
2.1. Réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse)
2.2. Réactions de phase II (conjugaison)
3. Conséquences du métabolisme
4. Effet du premier passage
5. Facteurs influençant le métabolisme
5.1. Facteurs physiologiques
5.2. Facteurs pathologiques
5.3. Polymorphisme génétique
5.4. Interactions médicamenteuses
Conclusion
INTRODUCTION :

 Métabolisme = ∑ des Biotransformations que va subir le médicament.

 Le métabolisme d’un médicament correspond à sa transformation en un ou

plusieurs composés, dits métabolites (actifs, inactifs ou parfois toxiques).
Cette transformation est effectuée soit par des processus enzymatiques +++
ou non enzymatiques.

 = une des phases de l’élimination d’un médicament.

 Le métabolisme des médicaments n’aboutit pas forcément à son inactivation.

Ainsi les prodrogues sont rapidement métabolisés en métabolites actifs.
BIOTRANSFORMATION :

 Réactions de biotransformation divisées en deux types principaux :

1.PRINCIPAUX LIEUX
DU MÉTABOLISME :
 1. PRINCIPAUX LIEUX DU MÉTABOLISME :

A. Organes et tissus:
Le foie : +++
 Grande vascularisation : Débit sanguin ≈ 1.5 L/min
(majoritairement via veine porte)
 Équipement enzymatique riche et varié.

Aussi: La Muqueuse intestinale, sérum sanguin,

poumons, cerveau, reins….
 1. PRINCIPAUX LIEUX DU MÉTABOLISME :

B. Localisation cellulaire :
• Les réactions de biotransformation sont assurées surtout par des enzymes du
réticulum endoplasmique des cellules parenchymateuses hépatiques :
MICROSOMES HEPATIQUES.

• Les systèmes enzymatiques impliqués dans les réactions de phase I sont

essentiellement situés dans le RE, tandis que les systèmes des enzymes de
conjugaison de phase II sont principalement dans le cytosol.
2.VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation: b. Oxydations
a. Oxydations
non
microsomiales :
microsomiales :
Réactions
Oxydation des
dépendantes des
amines
cytochromes P450

Oxydations non
dépendantes des Déshydrogénation
cytochromes P450 

Mono oxygénases
dépendant du FAD 
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation:
a. Oxydations microsomiales :
a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 
 Une superfamille de mono-oxygénase présentes dans les microsomes hépatiques
mais aussi dans l’intestin, le rein, le poumon.
 Protéines à noyau hème (hémoprotéine) contenant une molécule d’hème/protéine,
renfermant chacune un atome de fer qui peut passer de l’état ferrique à l’état
ferreux, ce qui confère au cytochrome des propriétés oxydo-réductrices.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :
Nomenclature :
 Il existe un grand nombre d’isoenzymes du cytochrome P450: CYP1, CYP2 et
CYP3 +++
EXEMPLE: CYP3A4

P450 famille Sous-famille isoforme

 Constitue l’enzyme la plus abondamment exprimée au niveau hépatique (30%)

et la plus impliquée dans la biotransformation des médicaments.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation:
a. Oxydations microsomiales :
a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 
Le substrat réagit avec la forme oxydée (Fe3+) du CYP450 pour former un cpxe enzyme-substrat.
La CYP450 réductase accepte un électron (provenant du NAPDH) qui réduit le cpxe oxydé CYP450-substrat.

Le cpxe CYP450-substrat sous forme réduite (Fe2+) réagit alors avec l’O2 et un second électron du
NADPH cédé par la même réductase pour former une espèce oxygénée activée.

Lors de l’étape finale, un atome d’oxygène est libéré sous forme d’H2O, et le second atome d’oxygène
transféré au substrat; à la libération du substrat oxydé, l’enzyme du CY450 oxydé est régénérée.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation:
a. Oxydations microsomiales :
a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation:
a. Oxydations microsomiales :
a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 

- Un CYP n’est pas spécifique d’un substrat

2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation:
a. Oxydations microsomiales :
a.2-Réactions non dépendantes des cytochromes P450 : CYP450 
Oxydation par la prostaglandine synthétase 
Ce système fait intervenir deux enzymes : cyclo oxygénase et peroxydase.

a.3-Mono oxygénases dépendant du FAD :

Système enzymatique catalysant l’oxydation de divers composés aminés, soufrés...
(Organophosphorés).
Contrairement au système mono oxygénasique dépendant des CYP450, la fixation
du substrat s’effectue après la réaction avec l’oxygène.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

1. Oxydation:
b. Oxydations non microsomiales :
b.1-Oxydation des amines :

La monoamine oxydase est localisée dans les mitochondries et la diamine oxydase

est une enzyme soluble.
Impliquées dans l’oxydation des amines en aldéhydes.

b.2- Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes :

Catalysée respectivement par l’alcool déshydrogénase et l’aldéhyde
déshydrogénase :
Éthanol → acétaldéhyde → acide acétique.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :
Exemples de réactions d’oxydation :
1. oxydation aliphatique

2. oxydation aromatique

3. époxydation

4. désamination oxydative

5. désalkylation
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

2. Réduction :
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
A. RÉACTIONS DE PHASE I :

3. Hydrolyse :
2.VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
- La phase Il comporte les réactions de conjugaison, soit par:
 L’acide glucuronigue (glucuronoconjugaison),
 La glycine (glycoconjugaison),
 Le sulfate (sulfoconjugaison catalysée par des sulfotransférases)
 L’acétate (acétylation catalysée par des N-acétyl transférases)
 La mérhylation,
 Le glutathion,…..

- Les conjugaisons aboutissent, sauf exception, à l'inactivation de la substance.

- Les conjugués sont en règle, hydrosolubles et facilement éliminés.

2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
1. La glucuronoconjugaison:
Constitue le mécanisme principal.

Catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases localisée au niveau du RE surtout

du foie et accessoirement du rein, de la peau et de l’intestin qui favorisent la
fixation de l’acide glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote ou de soufre
d’une molécule.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
Exemples de composés glucuronides :
 O-glucuronides :

Phénols , Alcools et Acides carboxyliques.

N-glucuronides :
Dérivés aminés aromatiques (aniline), Amides, Composés azotés hétérocycliques

 S-glucuronides :
Groupements thiols (thiopental)
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
2. La sulfoconjugaison:

- L'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions sulfate).

- Concerne : phénols, alcools, amines, acides carboxyliques.

2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
3. Acétylation :

- L'agent conjuguant est l'acide acétique (sous forme d'acétate).

- L’enzyme et le coenzyme nécessaires sont respectivement les N-acétyltransférases

et l’acétyl coenzyme A.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
4. Glutathion-conjugasion:

- L'agent conjuguant est la N-acétyl-cystéine qui dérive du glutathion.

- Elle a une capacité limitée. Elle est débordée en cas d'afflux massif de métabolites
à conjuguer.

Exemple: L’intoxication aiguë par le paracétamol

5. Glyco-conjugasion:

L'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine.

2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
6. Méthylation:
R - NH2 R - NH - CH3
R - OH R - O - CH3
R - SH R - S - CH3
Exemples:
 Catabolisme des catécholamines, catalysée par la catéchol-O-méthyl transférase
(COMT).
 La méthylation de la nicotine est une des voies de détoxification de cet alcaloïde

du tabac.
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
B. RÉACTIONS DE PHASE II : RÉACTIONS DE
CONJUGAISON
Cycle entérohépatique :
2.VOIES MÉTABOLIQUES :
C. RÉACTIONS NON ENZYMATIQUES
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
C. RÉACTIONS NON ENZYMATIQUES :

Nucléophiles endogènes

Électrophiles endogènes

Réactions d’hydrolyse
2. VOIES MÉTABOLIQUES :
C. RÉACTIONS NON ENZYMATIQUES :
 Réactions avec les nucléophiles endogènes:
Les principaux nucléophiles endogènes impliqués dans les réactions non
enzymatiques sont des thiols, en particulier le glutathion.

 Réactions avec les électrophiless endogènes:

Divers aldéhydes et cétones forment un groupe d’électrophiles endogènes
capables de réagir non enzymatiquement avec des amines primaires pour donner
des bases de Schiff.

 Réactions d’hydrolyse:
Exemple : Hydrolyse de la cocaïne à pH 7,4 et 37°C.
3. CONSÉQUENCES
DU MÉTABOLISME :
3. CONSÉQUENCES DU MÉTABOLISME :
Mdt actif
INACTIVATION ++ Métabolite
+ inactif

Substance
DÉTOXIFICATION
toxique Métabolite
non toxique

Mdt inactif
ACTIVATION Métabolite
(PRODROGUES) actif

Médicament
GÉNÉRATION DE
MÉTABOLITES
non toxique Métabolite
TOXIQUES toxique
4. EFFET DU
PREMIER PASSAGE :
4. EFFET DU PREMIER PASSAGE :

 L’effet de premier passage est le phénomène de métabolisation d'un médicament

par l'organisme, qui conduit à diminuer la fraction de substance active à atteindre
la circulation sanguine générale et donc le site d’action au niveau des organes.
 Effet de premier passage digestif ++
 Effet de premier passage hépatique +++
 Effet de premier passage pulmonaire +

 L'effet de premier passage est fortement dépendant de la voie d'administration

utilisée.
5. FACTEURS INFLUENÇANT
LE MÉTABOLISME :
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :

Facteurs
physiologiques

Facteurs
Interactions influençant Facteurs
médicamenteuses le pathologiques
métabolisme

Polymorphisme
génétique
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
A. FACTEURS PHYSIOLOGIQUES :
L’âge:
 Fœtus : La glucuronoconjugaison, la sulfatation, la conjugaison au glutathion et
l’époxyde hydrolase sont aussi actives, mais à des niveaux faibles chez le fœtus.

 Nouveau-nés : sont capables de catalyser des réactions de biotransformation

de phase I, bien que les vitesses de ces réactions soient généralement plus lentes
que celles des adultes.

masse hépatique
 Sujet âgé : Activité des enzymes hépatiques
flux sanguin hépatique
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
B. FACTEURS PATHOLOGIQUES :

Les insuffisances hépatiques et rénales sont à l’origine de modification de la

biotransformation des xénobiotiques.
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
C. POLYMORPHISME GÉNÉTIQUE:
Existence de variations génétiques responsable de divers phénotypes

Exemples:
 N-acétyltransférase de type 2 (NAT2) :

isoniazide et polymorphisme d’acétylation

 Polymorphisme génétique des cytochromes P450 :

Codéine et polymorphisme de la CYP2D6

 Thiopurine méthyltransférase (TPMT) : 

Azathioprine et toxicité hématologique
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
D. INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
L’induction enzymatique:
 Certains substrats, inducteurs enzymatiques sont capables d’augmenter la
synthèse des cytochromes P450 et par conséquent leur activité enzymatique.
Exp : Anticonvulsivants (Phénobarbital ++, Carbamazépine), ATB
(rifampicine), antifongiques (griséofulvine),…

 L’effet inducteur est peu spécifique.

 Délai et durée de l’induction :

L’effet inducteur maximal est obtenu après plusieurs jours de traitement par
l’inducteur : effet maximal en 10 à 15 jours.
à l’arrêt du traitement inducteur, la diminution de l’effet inducteur est progressif
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
D. INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
L’induction enzymatique:
Conséquences cliniques :
 Une induction des cytochromes P450 entraîne une accélération du métabolisme
des médicaments. Celle-ci va se traduire par :
• une diminution de l’effet si les métabolites sont inactifs
• une augmentation de l’effet ou de la toxicité si les métabolites sont actifs
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
D. INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
L’inhibition enzymatique:
  Augmentation de la concentration plasmatique et demi-vie du médicament
dont le métabolisme a été inhibé avec un risque de toxicité.
Exp : Anticonvulsivants (acide valproïque), ATB (érythromycine), antifongiques
(kétoconazole),…

 Délai et durée de l’inhibition :

l’effet est immédiat dès l’instauration de l’inhibiteur
A l’arrêt de l’inhibiteur : l’effet inhibiteur disparaît lorsque l’inhibiteur est éliminé
de l’organisme.
5. FACTEURS INFLUENÇANT LE
MÉTABOLISME :
D. INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
L’inhibition enzymatique:
Conséquences cliniques :

• Une augmentation de la concentration de produit actif et une augmentation de la

durée de l’effet thérapeutique avec un risque de toxicité si la formation de
métabolites inactifs est ralentie par l’inhibition enzymatique. C’est le cas le plus
fréquent

ou
• Une diminution de l’effet thérapeutique si l’inhibition conduit à une diminution de
la formation de métabolites actifs.
CONCLUSION:

 Le métabolisme = une des phases de l’élimination d’un médicament.

 Se déroule principalement dans le foie et fait intervenir deux types de réactions :

les réactions de phase I (réactions d’oxydation) et les réactions de phase II
(réactions de conjugaison).

 Certains médicaments peuvent soit accélérer soit ralentir l’activité des

médicaments métabolisés (induction ou inhibition enzymatique).

 Pour finir, le métabolisme des médicaments peut aussi dépendre de facteurs

génétiques ou bien peut également dépendre de facteurs physio-pathologiques.
MERCI POUR
VOTRE
ATTENTION