Troubles du métabolisme

phosphocalcique
Hyperparathyroïdie
Hypercalcémie
Hypocalcémie
 Rappel Physiopathologique
• Rôle de la Vitamine D

• Rôle de l’hormone parathyroïdienne

Homéostasie du calcium
Glandes parathyroïdes
 La parathormone est responsable du
maintien de la calcémie à un niveau stable

• Sur l’os:
– Libération de Calcium
– Libération de Phosphore

• Sur le Rein:
– Réabsorption de Calcium
– Excrétion de Phosphore

EFFET GLOBAL: Ca ↑ et
P↓

+ ↑ synthèse de la 1,25-
vitamine D
Rôle de la parathormone
Control of Mineral Metabolism by Parathyroid Hormone

Shoback D. N Engl J Med 2008;359:391-403

Métabolisme et action de la
Vitamine D
25-OHase
24-Ohase (CYP24A1)

1-OHase

Deeb et al (2007) Nature

• Le Calcidiol (25 OH Vitamine D) a une
activité sur les os et l’intestin équivalente
à 1% par rapport à l’hormone active, le
calcitriol ou 1,25-dihydroxyvitamin D.
• La 1-alpha-hydroxylase est régulée par 3
facteurs:
– Parathormone (PTH) (+)
– Concentration plasmatique de phosphore(-)
– Concentration de calcitriol (-)
 Carence ou déficit activité Vit D
• Manque de Vitamine D (très fréquent)
– Apport insuffisant
– Malabsorption intestinale (maladie caeliaque, malabsorption des graisses..
– Défaut de synthèse endogène
– Défaut en photoisomerisation dans la peau (absence d’exposition au soleil….)

• Défaut de 25 hydroxylation dans le foie ( production de 25-OH vitamin D)

– Cirrhose biliaire éthylique
– Anticonvulsivants

• Déficit en 1 alpha 25 hydroxylation (production de 1,25(OH)2-vitamin D)

– Insuffisance rénale
– Hypoparathyroïdie
– Déficit en 1 alpha hydroxylase

• Résistance périphérique des organes aux métabolites actifs de la Vitamine D

(hereditary vitamin D resistant rickets).
Conséquences d’une carence en Vit D
• Le manque de Vitamine D entraîne une
diminution de l’absorption intestinale de calcium
et de phosphore. A des stades précoces,
l’hypophosphorémie est plus prononcée que
l’hypocalcémie. Quand la carence en vit D
persiste ou s’accentue une hyperparathyroïdie
secondaire apparaît conduisant à la
phosphaturie, à la déminéralisation des os et
sans traitement à l’ostéomalacie chez l’adulte et
le rachitisme chez l’enfant. Dans les formes
extrêmes une hypocalcémie peut être présente.
Conséquences d’une carence en Vit D

• Le déficit modéré en Vitamine D est

extrêmement fréquent et peut contribuer
au développement de l’ostéoporose. Les
réserves en vitamine D diminuent avec
l’âge particulièrement en hiver. La
supplémentation en vitamine D et calcium
diminue le risque de chute et de fractures
chez les sujets agés.
• Le calcitriol régule d’autres paramètres
que le métabolisme phosphocalcique. Il
intervient au niveau du métabolisme des
cellules hématopoiétiques et
probablement la fonction musculaire. Le
calcitriol a également un rôle
immunomodulateur expliquant qu’il puisse
être synthétisé par le macrophage.
 Evaluation de l’apport en vitamine D
• Le meilleur indicateur d’un apport nutritionnel suffisant
en vtamine D est le dosage sérique de la 25-OH
vitamine D.
• La limite inférieure « normale » des taux de 25OHD varie
selon le degré d’exposition au soleil de la population de
référence (range 8 à 15 ng/ml).
• Il n’y a pas de consensus quant au taux « optimal » de
25OHDpour le squelette et autres organes (min 30
ng/ml?).
• Le taus de PTH est généralement inversement
proportionnel au taux de 25-OH vitamine D et est un bon
indicateur d’une carence +/- sévère en 25OHD
Les hypercalcémies

Symptomatologie
• Les manifestations cliniques de
l’hypercalcémie sont souvent peu
spécifiques
 Clinical manifestations of hypercalcemia

Gastrointestinal
Nausea, vomiting

Bowel hypomotility and

constipation Cardiovascular
Shortening of the QT interval
Pancreatitis

Peptic ulcer disease Bradycardia

Hypertension
 Clinical manifestations of hypercalcemia

Renal
Polyuria

Polydipsia

Nephrolithiasis (20% des patients avec une HPP)

Nephrocalcinosis

Distal renal tubular acidosis

Nephrogenic diabetes insipidus

Acute and chronic renal insufficiency

 Clinical manifestations of hypercalcemia

Musculoskeletal
Muscle weakness
Bone pain
Osteopenia/osteoporosis

Neurologic
Decreased concentration

Confusion
Fatigue
Stupor, coma
 Evaluation de la calcémie
• Le calcium ionisé est le calcium
biologiquement actif
• Environ 45% du calcium est ionisé, le
reste est essentiellement lié aux protéines,
surtout à l’albumine
•   [Ca] corrigé  =    [Ca] total mesuré
 +  (0.8  x  (4.5  -  [alb]))
Etiologie des hypercalcémies
 Hypercalcémies “PTH-
dépendantes” (PTH > 20 ng/ml)
 Hypercalcémies “PTH
indépendantes” (PTH <20 pg/mL)
Hypercalcémies “PTH
indépendantes”
 The Parathyroid Axis

Marx S. N Engl J Med 2000;343:1863-1875

 Mise au point hypercalcémie
• > 90% des hypercalcémies sont dues soit à une
hyperparathyroïdie primaire soit sont secondaires à
à une pathologie maligne
• Les hypercalcémies dues à d’autres causes ne sont
généralement pas un élément majeur du diagnostic
(cf hyperthyroïdie)
• Le diagnostic différentiel est souvent relativement
simple. La pathologie maligne étant souvent déjà
cliniquement évidente avec un taux de calcium plus
élevé et des patients plus symptomatiques
• Calcium souvent < 11 mg/dl dans hyperparathyroïdie
primaire et rarement > 13 mg/dl
• Les thiazides réduisent l’excrétion urinaire
de calcium et dès lors peuvent augmenter
la calcémie (max 11.5 mg/dl)
• Le lithium augmente la sécrétion de PTH
pour une calcémie donnée. Il peut
également réduire l’excrétion urinaire de
calcium
Serum parathyroid hormone (PTH) concentrations
in hypercalcemia and hypocalcemia

Il existe une relation sigmoïde inverse entre la calcémie

et la sécrétion de PTH.

De faibles variations de calcémie entraînent de

grandes variations de la sécrétion de PTH, permettant
ainsi de maintenir la concentration de Ca2+ à l'intérieur
de valeurs étroites

Serum PTH concentrations according to the serum total calcium concentration in various disease states.
The normal range is shown in the white box. The sigmoidal curve (green) is derived from a calcium citrate
infusion protocol administered to 38 normal subjects. Serum PTH and calcium values are low in
hypoparathyroidism (open blue boxes) and high in primary hyperparathyroidism (blue squares). The serum
calcium concentration is high and serum PTH is appropriately low in patients with non-PTH-induced
hypercalcemia of malignancy (red circles). Data from Haden, ST, Brown, EM, Hurwitz, S, et al. The effects
of age and gender on parathyroid hormone dynamics. Clin Endocrinol 2000; 52:329.
 Evaluation clinique
• Les signes et les symptômes de l’hypercalcémie sont les mêmes
quelque soit l’étiologie. Certains éléments cliniques peuvent
toutefois aider dans le diagnostic différentiel. Une hypercalcémie
modérée de longue date, l’occurrence chez une femme
ménopausée, un examen clinique normal seront en faveur d’une
hyperparathyroïdie primaire de même qu’une histoire familiale
d’hyperparathyroïdie primaire ou de MEN (néoplasie endocrinienne
multiple)

• En faveur d’une hypercalcémie paranéoplasique: Patient

symptomatique avec taux de calcium élevé et/ou en augmentation
rapide . Cancer souvent cliniquement évident

• Répertorier l’ensemble des médicaments pris par le patient

 Evaluation biologique
• PTH. Le but initial sera de différencier les hypercalcémies “PTH
dépendantes » et « indépendantes ». Etape indispensable apres
confirmation de l’hypercalcémie. Si la concentration de PTH est >
20 pg/mL. Hyperparathyroïdie primaire probable.

• Si le taux de PTH est < 20 pg/mL) si possible mesurer le taux de ,

parathyroid hormone-related peptide (PTHrp) et les métabolites
de la Vitamine D pour exclure une hypercalcémie paranéoplasique,
une maladie granulomateuse ou une intoxication à la vitamine D. Si
le taux de PTHrp et les métabolites actifs de la Vitamine D sont bas,
songer à d’autres causes (myélome multiple, intoxication Vitamine A
etc…)
 Traitement de l’hypercalcémie
• Hypercalcémie légère — Les  patients asymptomatiques ou peu
symptomatiques avec calcémie <12 mg/dL ne nécessitent pas de
traitement immédiat. Eviter les conditions pouvant aggraver
l’hypercalcémie: thiazidiques, lithium, déshydratation, alitement
apport de calcium > 1gr /jour. Apports hydriques importants pour
éviter lithiases rénales

• Hypercalcémie modérée — Les  patients asymptomatiques ou peu

symptomatiques avec calcémie entre 12 et 14mg/dL ne nécessitent
pas de traitement immédiat. Les mêmes précautions doivent être
proposées que dans l’hypercalcémie. Une aggravation rapide de la
calcémie peut rendre ces patients symptomatiques et nécessiter un
traitement plus agressif (hydratation saline et biphosphonates).
 Traitement de l’hypercalcémie
• Hypercalcémie sévère— Les patients avec un taux de calcium
>14 mg/dL nécessitent une approche plis agressive comportant
généralement une trithérapie
– Perfusion saline isotonique. Le débit de perfusion dépendra de
plusieurs facteurs dont l’âge du patient, la sévérité de l’hypercalcémie et
les comorbidités (insuffisance rénale, décompensation cardiaque…). A
priori, en l’absence d’œdèmes, débuter à un débit d’environ 200-
300ml/H à adapter pour maintenir une diurèse de l’ordre de 100 ml/Hl
– Calcitonine (4 international units/kg). Remesurer le calcium après
quelques heures. Si calcium diminué, le patient est “calcitonine
sensible” et les injections peuvent être répétées 1x/6-12H (4 to 8
international units/kg). Réponse rapide (heures). Courte durée d’action
(48H)
– Biphosphonates. Acide Zoledronique 4 mg IV en 15 minutes)
ou Pamidronate (60 à 90 mg en deux heures). L’acide zoledronique est
plus efficace en cas d(hypercalcémie paranéoplasique. Efficacité
maximale après 2 à 4 jours. Longue durée d’action (2 à 4 semaines)
Hyperparathyroïdie primaire
 Les Hyperparathyroïdies (HPP)

• HPP primaire
– régulation inadaptée de la parathormone par le calcium

• HPP secondaire
– Réponse adaptée de la parathyroïde à une baisse de la calcémie
• Insuffisance rénale chronique (<60 ml/min)
• Carence en vitamine D

• HPP tertiaire
– Forme d’HP primaire
– Fait suite à une hyperparathyroïdie secondaire prolongée
 Le diagnostic d’HPP repose sur la
présence de 3 critères majeurs
• Hypercalcémie vraie, vérifiée à au moins 2 reprises
– Calcémie totale > 10,4 mg/dl interprété en fonction de l’albuminémie
- Calcémie normale dans 10 à 20 % des patients, et peut être dans certains cas
liée à une carence en vitamine D.

• Taux normal ou élevé en PTH

– chez 80% des patients porteurs d’une HPP, le taux de PTH est > 60 pg/ml.
– chez 20% des patients porteurs d’une HPP, le taux de PTH est normal entre 20
et 60 pg/ml.

• Une calciurie normale ou élevée, > 150 mg/24h chez 40% des patients
avec une HPP;
 Hypercalcémie hypocalciurique
familiale
• L’ Hypercalcémie hypocalciurique familiale est due à une mutation
inactivatrice du récepteur au calcium au niveau des parathyroïdes et des
reins.
• Une histoire familiale d’hypercalcémie, en particulier chez de jeunes enfants
en l’absence de symptômes ou de signes d’hypercalcémie est évocatrice de
ce syndrome
• 15-20 % de ces patients ont un taux de PTH marginalement augmenté
• Diagnostic différentiel parfois difficile avec hyperparathyroïdie primaire.
Important car l’hypercalcémie hypocalciurique familiale est une pathologie
bénigne qui ne nécessite pas de traitement

• Le diagnostic différentiel avec l’hyperparathyroïdie primaire se fait

essentiellement sur l’hypocalciurie et la clairance Calcium/Créatinine
Ca/Cr clearance ratio = [24-h Urine Ca x serum Cr] ÷ [Serum Ca x 24-h
Urine Cr]
 Hyperparathyroïdie primaire
• La présentation clinique la plus classique de l’hyperparathyroïdie
primaire est devenue celle d’une hypercalcémie non
symptomatique découverte lors d’un examen de routine
• Les anomalies directement associées à l’hyperparathyroïdie
primaire sont les lithiases rénales et la maladie osseuse (ostéite
fibreuse kystique. Ces deux anomalies sont liées à une exposition
prolongée à un excès de PTH et à une hypercalcémie.
• Ces manifestations sont relativement rarement observées aux USA
et en Europe
• Les néphrolithiases surviennent chez 15 à 20% des patients
nouvellement diagnostiqués
• Les patients avec hyperparathyroïdie primaire peuvent avoir une
densité osseuse diminuée (Os cortical (poignet hanche))
• Un impact sur la morbidité cardiovasculaire est possible
 Epidémiologie de l’HPP

• La 3ème endocrinopathie .

• Incidence annuelle 4/100000 habitants

• Age de survenue: entre 40 et 60 ans

• Sexe ratio: F/H 2/1 surtout après la ménopause

 Lésions responsables de l’HPP

• Adénome parathyroïdien: ( ~ 90 % des cas),

- dans ~80% des cas l’adénome est unique
- Dans ~ 5% des cas on retrouve des adénomes doubles et ectopique
(notamment médiastinal)

• Hyperplasie parathyroïdienne: (environ 10 à 15%)

• Carcinome parathyroïdien: 1- 2%

• Formes familiales
• NEM (néoplasie endocrinienne multiple)de type1)
• NEM de type 2 a(carcinome médullaire de la thyroïde, hyperparathyroïdie,
phéochromocytome) ;
• Hyperparathyroïdies primitives familiales isolées
 Présentation de l’HPP
Révélée dans 4 circonstances:

• Asymptomatique: 80% des cas actuellement

– découverte fortuite sur examens biologiques
– dans le cadre de la surveillance des ostéoporoses

• Symptômes liés à l’hypercalcémie

• Manifestations rénales ou osseuses

• Plus rarement sous la forme d’une crise aigue

hyperparathyroïdienne
• Hyperparathyroïdie normocalcémique— Il
existe des formes frustres
d’hyperparathyroïdie primaire (calcémie
normale) pour lesquelles il n’y a pas de
consensus quant à la prise en charge.30-
40% de ces patients deviendront
hypercalcémiques ou développeront des
complications attribuables à une
hyperparathyroïdie primaire
 Crise aigue parathyroïdienne
• 1 à 2% des patients ayant une HPP de longue date et
non traitée.
• Hypercalcémie sévère >15 mg/dl
• Symptômes d’hypercalcémie (douleur abdominales,
troubles digestifs, parfois pseudo-chirurgicaux, ulcère
gastrique ou duodénal, pancréatite).
• Trouble neuropsychiatriques
• Facteurs déclenchant :
<réduction des apports ou pertes hydriques.
< infarctus de l’adénome (rare).
• Traitement d’urgence:Voir traitement hypercalcémie
sévère
 Prise en charge de
l’hyperparathyroïdie primaire
 Chirurgie vs traitement médical
• Les patients avec hyperparathyroïdie
primaire symptomatique doivent bénéficier
d’un traitement chirurgical
• Beaucoup de patients avec hyperparathyroïdie primaire sont pas ou
peu symptomatiques.
• La parathyroidectomie est un traitement efficace qui guérit la
maladie, diminue le risque de lithiases urinaires et améliore la
masse osseuse et diminue probablement le risque fracturaire. En
faveur de la chirurgie: intervention peu agressive dont le cout
pourrait être inférieur à celui d’un suivi au long terme

• En faveur de la non intervention, la non évolutivité fréquente de la

maladie et la posssibilité de protéger les os par d’autres traitement
(biphosphonates)
 Quand faut il opérer une
hyperparathyroïdie primaire
asymptomatique
Quels examens de
localisation avant
l’intervention?
 Examens de localisation
• Au départ, examens demandés dans le
cadre de la recherche d’adénome
parathyroïdien ectopique et en cas de
récidive.
• Actuellement ces examens permettent de
sélectionner les patients candidats à une
chirurgie « minimal invasive » (on va
directement sur l’adénome)
 Explorations de l’HPP
l’échographie cervicale
- sensibilité de 34 à 92 % selon les études en fonction de l’opérateur, de la localisation et
du volume.

la scintigraphie au MIBI-Tc99 (fixation thyroidienne+parathyroidienne)

combiné à l’iode 123 (fixation uniquement thyroïdienne). La soustraction des
images permet le repérage d’un foyer de fixation anormale, généralement
indicateur d’un adénome ou d’une hyperplasie parathyroidienne. L’étude de la
cinétique de clairance du traceur et l’utilisationde la tomographie augmente la
sensibilité à 85-90% avec très peu de faux positifs. Exploration à la fois de la
région cervicale et du médiastin.

l’ IRM cervicale difficile d’interprétation, utile pour les localisations ectopiques ;

le scanner cervical en coupes fines, réalisé quand l’échographie est négative.

(spécificité 90 %, sensibilité 30 %).
 Traitement de l’HPP
Repose essentiellement sur la chirurgie.

- une cervicotomie exploratrice avec contrôle des 4 glandes.

- Toutefois, la concordance de l’échographie et de la scintigraphie en

faveur d’un adénome autorise l’exploration de la seule glande suspecte
et son exérèse sous anesthésie locale.

- En cas d’hyperplasie, la cervicotomie permet une exérèse subtotale (3

ou 3,5 glandes parathyroïdiennes sur 4).

Au décours immédiat de l’intervention chirurgicale peut

survenir une hypocalcémie symptomatique de durée variable.

-> absolument nécessaire de contrôler la normalisation de la

calcémie.
 En cas d’abstention chirurgicale
Les conseils porteront sur:

- Les boissons qui doivent être abondantes

- Les médicaments susceptibles de provoquer une hypercalcémie
(diurétiques thiazidiques, doses supra-physiologiques de vitamine D,
lithium) doivent être évités.
- La surveillance de la calcémie en cas d’immobilisation prolongée.
- L’apport en calcium qui doit être normal (en moyenne1000 mg/j).
- En cas de carence en vitamine D : une supplémentation par de faibles
dose de vit D2 ou D3 est recommandé (400 UI/J).
- En cas d’atteinte osseuse, si la chirurgie n’est pas possible, un
traitement médical par biphosphonates doit être envisagé.
 Calcimimetiques
• Les calcimimétiques activent le récepteur au calcium
parathyroïdien et dès lors diminue la sécrétion de PTH.).

• Utile en cas de cancer parathyroïdien et dans les

hyperparathyroïdie secondaires d’origine rénales (voir néphrologie)

• Actuellement utilisable dans l’hyperparathyroïdie primaire en cas

d’indication opératoire mais de contreindications chirurgicales

• A l’inverse de ce qui est observé après chirurgie on n’observe pas

d’augmentation de la minéralisation osseuse

• La place exacte des calcimimétiques dans l’hyperparathyroïdie

primaire reste à déterminer
 Hyperparathyroïdie secondaire
•  L’hyperparathyroïdie secondaire survient quand la glande
parathyroide répond de manière appropriée à un taux bas de
calcium. Le taux de PTH augmente et le calcium est mobilisé par
augmentation de la réabsorption osseuse et via une synthèse de
calcitriol, une augmentation de la réabsorption de calcium. Les
caractéristiques biologiques sont donc un taux de PTH élevé
associé à un taux de calcium normal-bas.
• L’hyperparathyroïdie secondaire peut survenir en cas de déficience
en Vitamine D (apports insuffisants et/ou malabsorption et/ou déficit
de synthèse des formes actives
– Evaluer fonction rénale
– Evaluer le status en Vitamine D
– Evaluer la calciurie
• Certains patients peuvent avoir à la fois en déficit en Vitamine D et
une hyperparathyroïdie primaire. Chez ces patients le taux de
calcium peut rester normal
Les hypocalcémies
(Contractures musculaires)
 A 51-year-old woman with mild hypertension for which she was taking a beta-adrenergic
antagonist and a thiazide diuretic was sent to the emergency department because of the
discovery of hypocalcemia (serum calcium concentration, 5.4 mg per deciliter [1.3 mmol per
liter]) in an outpatient clinic earlier in the day

Meininger M and Kendler J. N Engl J Med 2000;343:1855

 Causes d’hypocalcémies
• Les causes les plus fréquentes sont
l’hypoparathyroïdie secondaire à une
intervention chirurgicale, la carence
sévère en Vitamine D, l’insuffisance
rénale, l’hypoparathyroïdie d’origine
auto-immune, l’hypomagnesemie
Traitement de l’hypocalcémie
 Traitement de l’hypocalcémie (1)
• Calcium — Le traitement de l’hypocalcémie va dépendre de la sévérité et
de la cause sous jacente.
• Un patient hypocalcémique sévèrement symptomatique (spasmes, tétanie,
épilepsie, allongement de l’intervalle QT…°) nécessite une correction rapide
de sa calcémie avec du calcium intraveineux. (1 to 2 g de gluconate de
Calcium dans une solution glucosé 5% en 20 min suivi d’une perfusion
continue
• Le calcium intraveineux doit également être envisagé chez un patient avec
chute brutale du calcium en dessous de 7.5 mg/dl

• Si la symptomatologie est modérée et le taux de calcium > 7.5 mg/dl le

traitement per os par calcium est approprié en première intention
1500 à 2000mg de Calcium élément: (1250 mg de carbonate calcium
continent 500 mg de calcium élément )

• En cas de déficience associée en magnésium, il faudra préalablement

corrigé cette déficience
 Traitement de l’hypocalcémie (2)
• Vitamine D
• Le calcitriol  (1,25-dihydroxyvitamin D, Rocaltrol), la
vitamine D active a une action rapide et ne nécessite
pas de transformation dans l’organisme (utile en cas
d’insuffisance rénale ou d’hypoparathyroidie.
• L’Alfacalcidol (1-alpha-hydroxyvitamin D3) peut
également être utilisée en cas d’insuffisance rénale ou
d’hypoparathyroïdie.
• Le cholecalciferol (D Cure) est d’utilisation plus difficile
vu la nécessité de transformation en composé actif son
délai d(‘action et sa longue demi vie
 Traitement de l’hypocalcémie <
hypoparathyroïdie
• Chez les patients avec une hypoparathyroïdie permanente les buts
de traitement sont de faire disparaître les symptômes, d’augmenter
et de maintenir le calcium dans des valeurs normales basses (par
exemple 8.0 à 8.5 mg/dL), et d’éviter une hypercalciurie (maintien
d’une calciurie de 24H < 300 mg

• Tous les patients avec une hypoparathyroïdie permanente

nécessitent un apport calcique adéquat ( entre 1.0 et 1.5 g de
calcium élément/jour)

• Un traitement par calcitriol est souvent indispensable

 
• En cas d’hypercalciurie, le traitement initial consiste en une
réduction des apports de calcium et de vitamine D . Certains
patients vont nécessiter l’ajout de thiazides.
 Pour l’examen
• Ne pas connaitre les valeurs normales des
examens biologiques
• Ne pas connaitre les doses de
médicaments