COURREGE Jordan. Memoire de DES 2020

Estimation de la fonction rénale chez le
sujet âgé : éléments de choix d’une formule

de calcul et conséquences
pharmacologiques
Jordan Courrege
To cite this version:

Jordan Courrege. Estimation de la fonction rénale chez le sujet âgé : éléments de choix
d’une formule de calcul et conséquences pharmacologiques. Sciences pharmaceutiques.
2020. dumas-02957339
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02957339
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MÉMOIRE
DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPECIALISÉES DE
PHARMACIE HOSPITALIÈRE – PRATIQUE ET RECHERCHE
Soutenu le 02 Octobre 2020
Par M. Jordan Courrege

Né le 09 décembre
1993
Conformément aux dispositions de l’Arrêté du 04 Octobre 1988 tenant lieu de
THÈSE
POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
oOo
Estimation de la fonction rénale chez le sujet âgé :

éléments de choix
d’une formule de calcul du débit de filtration
glomérulaire et conséquences pharmacologiques
oOo
JURY :
Président : Pr. Stéphane HONORÉ, PU-PH Marseille
Membres : Dr. Philippe MAURAN, PH Montpellier

Dr. Cyril BREUKER, MCU-PH
Montpellier
Dr. Delinger FAURE, PH Clermont l’Hérault
Dr. Guillaume DESPLAN, PH Montpellier
Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France
Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12
2
27 Boulevard Jean Moulin – 13385 MARSEILLE Cedex 05
Tel. : 04 91 83 55 00 – Fax : 04 91 80 26 12
ADMINISTRATION :
Doyen : Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

Vice-Doyens : M. Jean-Paul BORG, M. François DEVRED, M. Pascal RATHELOT
Chargés de Mission : Mme Pascale BARBIER, M. David BERGE-LEFRANC, Mme Manon
CARRE, Mme Caroline DUCROS, Mme Frédérique GRIMALDI,
M. Guillaume HACHE
Conseiller du Doyen : M. Patrice VANELLE
Doyens honoraires : M. Patrice VANELLE, M. Pierre TIMON-DAVID,
Professeurs émérites : M. José SAMPOL, M. Athanassios ILIADIS, M. Henri PORTUGAL,
M.Philippe CHARPIOT
Professeurs honoraria : M. Guy BALANSARD, M. Yves BARRA, Mme Claudette BRIAND,
M. Jacques CATALIN, Mme Andrée CREMIEUX, M. Aimé CREVAT,
M. Gérard DUMENIL, M. Alain DURAND, Mme Danielle GARÇON,
M. Maurice JALFRE, M. Joseph JOACHIM, M. Maurice LANZA, M. José
MALDONADO, M. Patrick REGLI, M. Jean-Claude SARI
Chef des Services Administratifs : Mme Florence GAUREL
Chef de Cabinet : Mme Aurélie BELENGUER

Responsable de la Scolarité : Mme Nathalie BESNARD
DEPARTEMENT BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE

Responsable : Professeur Philippe PICCERELLE
PROFESSEURS
BIOPHYSIQUE M. Vincent PEYROT

M. Hervé KOVACIC
GENIE GENETIQUE ET BIOINGENIERIE M. Christophe DUBOIS
PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE,

M. Philippe PICCERELLE
BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE
3
MAITRES DE CONFERENCES
BIOPHYSIQUE M. Robert GILLI

Mme Odile RIMET-GASPARINI
Mme Pascale BARBIER
M. François DEVRED
Mme Manon CARRE
M. Gilles BREUZARD
Mme Alessandra PAGANO
GENIE GENETIQUE ET BIOTECHNOLOGIE M. Eric SEREE-PACHA

Mme Véronique REY-BOURGAREL
PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE, M. Pascal PRINDERRE

BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE M. Emmanuel CAUTURE
Mme Véronique ANDRIEU
Mme Marie-Pierre SAVELLI
BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE ET BIOTHERAPIES M. Jérémy MAGALON

PHARMACO ECONOMIE, E-SANTE Mme Carole SIANI
ENSEIGNANTS CONTRACTUELS
ANGLAIS Mme Angélique GOODWIN
DEPARTEMENT BIOLOGIE PHARMACEUTIQUE

Responsable : Professeur Françoise DIGNAT-GEORGE
PROFESSEURS
BIOLOGIE CELLULAIRE M. Jean-Paul BORG
HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

Mme Laurence CAMOIN-JAU
Mme Florence SABATIER-MALATERRE
Mme Nathalie BARDIN
MICROBIOLOGIE M. Jean-Marc ROLAIN

M. Philippe COLSON
PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Nadine AZAS-KREDER

ZOOLOGIE
4
BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE M. Thierry AUGIER

M. Edouard LAMY
Mme Alexandrine BERTAUD
Mme Claire CERINI
Mme Edwige TELLIER
M. Stéphane POITEVIN
HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Aurélie LEROYER

M. Romaric LACROIX
Mme Sylvie COINTE
MICROBIOLOGIE Mme Michèle LAGET

Mme Anne DAVIN-REGLI
Mme Véronique ROUX
M. Fadi BITTAR
Mme Isabelle PAGNIER
Mme Sophie EDOUARD
M. Seydina Mouhamadou DIENE
PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Carole DI GIORGIO

ZOOLOGIE M. Aurélien DUMETRE
Mme Magali CASANOVA
Mme Anita COHEN
BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne-Catherine LOUHMEAU
ATER
BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE Mme Anne-Claire DUCHEZ
BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE Mme Alexandra WALTON
A.H.U.
HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Mélanie VELIER
DEPARTEMENT CHIMIE PHARMACEUTIQUE

Responsable : Professeur Patrice VANELLE
PROFESSEURS
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine BADENS
CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. David BERGE-LEFRANC

NUISANCES TECHNOLOGIQUES
CHIMIE MINERALE ET STRUCTURALE – M. Pascal RATHELOT

CHIMIE THERAPEUTIQUE M. Maxime CROZET
CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Patrice VANELLE

M. Thierry TERME
PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOGNOSIE Mme Evelyne OLLIVIER
5
BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne FAVEL

Mme Joëlle MOULIN-TRAFFORT
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine DEFOORT

M. Alain NICOLAY
Mme Estelle WOLFF
Mme Elise LOMBARD
Mme Camille DESGROUAS
M. Charles DESMARCHELIER
CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Pierre REBOUILLON

CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Sandrine ALIBERT

Mme e Caroline DUCROS
M. Marc MONTANA
Mme Manon ROCHE
Mme Fanny MATHIAS
CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Armand GELLIS

HYDROLOGIE M. Christophe CURTI
Mme Julie BROGGI
M. Nicolas PRIMAS
M. Cédric SPITZ
M. Sébastien REDON
PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE M. Riad ELIAS

Mme Valérie MAHIOU-LEDDET
Mme Sok Siya BUN
Mme Béatrice BAGHDIKIAN
MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.)
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Anne-Marie PENET-LOREC
CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Cyril PUJOL

DROIT ET ECONOMIE DE LA PHARMACIE M. Marc LAMBERT
GESTION PHARMACEUTIQUE, PHARMACOECONOMIE ET Mme Félicia FERRERA

ETHIQUE PHARMACEUTIQUE OFFICINALE, DROIT ET
COMMUNICATION PHARMACEUTIQUES A L’OFFICINE ET
GESTION DE LA PHARMAFAC
A.H.U.
CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION M. Mathieu CERINO
ATER
CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Duje BURIC

6
DEPARTEMENT MEDICAMENT ET SECURITE SANITAIRE
Responsable: Professeur Benjamin GUILLET
PROFESSEURS
PHARMACIE CLINIQUE M. Stéphane HONORÉ
PHARMACODYNAMIE M. Benjamin GUILLET
TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE M. Bruno LACARELLE

Mme Frédérique
GRIMALDI
M. Joseph CICCOLINI
PHARMACODYNAMIE M. Guillaume
HACHE Mme Ahlem
BOUHLEL
M. Philippe GARRIGUE
PHYSIOLOGIE Mme Sylviane LORTET
Mme Emmanuelle MANOS-SAMPOL
TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Mme Raphaëlle

FANCIULLINO Mme Florence
GATTACECCA
TOXICOLOGIE GENERALE ET PHARMACIE CLINIQUE M. Pierre-Henri VILLARD
Mme Caroline SOLAS-CHESNEAU
Mme Marie-Anne ESTEVE
A.H.U.
PHYSIOLOGIE / PHARMACOLOGIE Mme Anaïs MOYON

PHARMACIE CLINIQUE M. Florian CORREARD
ATER.
TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Mme Anne RODALLEC
7
CHARGES D’ENSEIGNEMENT A LA
Mme Valérie AMIRAT-COMBRALIER, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Pierre BERTAULT-PERES, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Marie-Hélène BERTOCCHIO, Pharmacie-Praticien Hospitalier
Mme Martine BUES-CHARBIT, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Nicolas COSTE, Pharmacien-Praticien hospitalier
Mme Sophie GENSOLLEN, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Sylvain GONNET, Pharmacie titulaire
Mme Florence LEANDRO, Pharmacien adjoint
M. Stéphane PICHON, Pharmacien titulaire
M. Patrick REGGIO, Pharmacien conseil, DRSM de l’Assurance Maladie
Mme Clémence TABELE, Pharmacien-Praticien attaché
Mme TONNEAU-PFUG, Pharmacien adjoint
M. Badr Eddine TEHHANI, Pharmacien-Praticien hospitalier
M. Joël VELLOZZI, Expert-Comptable
Mise à jour le 23 janvier 2020
« L’Université n’entend donner aucune approbation, ni

improbation aux opinions émises dans les thèses. Ces opinions
doivent être considérées comme propres à leurs auteurs. »
En souvenir de papy JP
« Take it easy »
9
Remerciements
Aux membres du jury :

M. le Pr. Stéphane HONORE
Vous me faites l’honneur de présider mon jury de thèse. Je vous remercie de
l’attention portée à mon travail. Merci également pour le semestre passé au sein de
votre secteur des essais cliniques à la Timone. Soyez assuré de mon profond
respect.
M. le Dr Philippe MAURAN
Je suis honoré et je vous remercie d’avoir accepté de m’accompagner dans ce
projet. Ce sujet qui nous intéresse tant et qui n’a jamais cessé d’agrémenter nos
discussions lors de mes visites à la pharmacie... Merci pour toutes ces transmissions
de connaissances, mais également de votre patience à mon égard. Vous êtes un de
mes maîtres et je ne peux qu’en être fier. Je vous remercie une dernière fois pour
vos conseils et votre ouverture d’esprit.
M. le Dr. Guillaume DESPLAN

Je tiens tout particulièrement à te remercier pour ton dynamisme, ton partage et pour
avoir participer grandement à mon appétence pour la prise en charge gériatrique. Tu
as su me prouver qu’avant d’être un statut, un métier, nous étions des êtres humains.
Je suis fier d’avoir pu travailler à tes côtés et je le suis encore plus de t’avoir dans
mon jury.
M. le Dr. Cyril BREUKER

Je te remercie d’avoir accepté de faire partie de ce jury. Merci pour ta sympathie, ta
confiance et également pour tes enseignements et ta motivation pour la pharmacie
clinique. Merci d’avoir jugé ce travail.
M. le Dr. Delinger FAURE

Je te remercie sincèrement d’avoir accepté de faire partie de ce jury, d’avoir accepté
de me supporter en tant qu’interne, et d’avoir été mon « mentor gériatrique ».
Au-delà de ta rigueur concernant la validation pharmaceutique, et tes connaissances
approfondies, tu as toujours su me motiver pour aller plus loin (oui Charles Foix
n’était pas à côté, je te l’accorde…) et rendre ce métier encore plus passionnant. Tu
es aussi devenu un ami, et j’espère pouvoir retravailler à tes côtés.
10
Aux maîtres croisés sur mon chemin :
Un grand merci à Mme. le Dr. Gaëlle de Barry, Mme. le Dr. Anne Jalabert pour
mon initiation à la pharmacie hospitalière lors de mon semestre au sein du
préparatoire du CHU Lapeyronie.
Un grand merci à M. le Dr. Yohan Audurier pour ton écoute, tes connaissances et
ton calme, je suis ravi d’avoir pu travailler à tes côtés, à M. le Dr. Nicolas Chapet et
Mme. le Dr. Betty Mathieu pour votre aide lors de mes premières gardes, pour votre
aide et soutien lors des choix de stages mais aussi pour ces restaurants partagés à
vos côtés.
Un grand merci à M. le Dr. Maxime Villiet pour ton encadrement et la confiance que
tu as su me donner.
Un grand merci à l’équipe des essais cliniques de la Timone : Mme. le Dr.
Bénédicte Deluca-Bosc et Mme. le Dr. Marjorie Roudot pour votre joie de vivre et
votre rigueur. Ainsi qu’à toute l’équipe des essais, petite dédicace à Stephy.
Un grand merci à M. le Pr. Hubert Blain, je vous admire par votre calme et vos
connaissances qui nous donne envie de travailler en gériatrie.
Un grand merci à M. le Dr. William Champeau pour tous les accompagnements lors
de mes gardes, à ta joie de vivre et à un amour partagé par la pharmacie clinique et
la bière. À Mme. le Dr. Annabelle Coste, pour tes conseils et ta motivation à exercer
notre belle discipline de pharmacie clinique.
Un grand merci à M. le Dr. Christophe Courrege, pour votre sagesse et votre
accompagnement lors de mon semestre uzétien passé à vos côtés.
Un grand merci à l’équipe pharmaceutique de Nîmes, à Mme. le Dr. Virginie
Chasseigne pour ton dynamisme, à M. le Dr. Anas Gahbiche pour notre premier
semestre à l’UPO ensemble et ton humour et blagues, à Mme. le Dr. Christelle
Gillet pour ces journées de « confinement » passées à tes côtés et pour un amour
partagé pour les cookies, à Mme. le Dr. Pascal Brouard pour ton calme et ton
ouverture d’esprit, à M. le Dr. Florent Dubois pour ta confiance et ton humour, à
Mme. le Dr. Violaine Delannoy pour toutes ces discussions dignes d’une grande
psychologues, à Mme. le Dr. Chloé Choukroun pour ta joie de vivre et une passion
partagée pour la gériatrie, à Mme. le Dr. Géraldine LEGUELINEL-BLACHE pour ta
sincère gentillesse, à Mme. le Dr. Clarisse ROUX-MANSON et M. le Dr. Jean-
Marie Kinowski pour votre confiance. Et à tous ceux que j’ai pu oublier…
11
Aux internes en pharmacie :
Un grand merci à tous les internes en pharmacie avec qui j’ai travaillé tout au long de
l’internat, une pensée particulière à Sylvain mon premier co-interne, ce fut un plaisir
de te retrouver lors de notre passage à l’UPO. Une pensée amicale et bièrement
votre pour Clément et Adrien. Une autre pensée amicale à Julie pour ces soirées
bien sympathiques, à Loriane pour les fameux trajets parisiens pour le DU et
accessoirement les apéros. Un grand merci à tous mes co-internes nîmois : Djamila
pour ta justesse, Claire pour ta folie, Guillaume pour ta persévérance, Mathilde
pour ta sincérité, Justine pour ton sérieux…
Aux internes en médecine, médecins :

Un grand merci à la team « medpoly » avec qui j’ai terminé l’internat, votre bonne
humeur et humour me font passer un très bon dernier semestre et m’a plus que
confirmé que les cartons rouges n’existent pas que dans le sport… Et une petite
dédicace à Morgan pour nos sorties trail qui ne sont que le début d’un objectif
commun (UTMB peut être ?)
Un grand merci aux internes et aux médecins ayant partagé le semestre à mes côtés
au MISAG, en néphro-pédiatrie, aux Mas Careiron à Uzès et à l’ICG.
Aux amies, amis :

À Jonathan, merci pour tous ces moments passés depuis maintenant plus de 6 ans,
que ce soit le sport, les jeux de société, les travaux, les voyages, les matchs de
rugby, les débats… Merci pour ta présence lors de la soutenance.
À Xavier, merci pour ta sagesse, ton ouverture d’esprit, le partage notamment
musical, merci pour ta présence lors de la soutenance.
À toute la famille Drouin, avec qui j’apprécie partager de nombreux moments, vous
êtes accueillants et vous avez la main sur le cœur. Merci.
À Quentin, merci pour ce partage sportif, pour les moments de ravitaillement « post-
sport », pour ces côtes de bœuf… Pour ce voyage en Corse.
À Anyssa, merci pour toute l’énergie que tu dégages et que tu utilises pour créer des
moments uniques allant d’une simple soirée à de supers voyages et souvenirs.
À Marjorie, Jérémy et leurs fils Alexis et Lilian, Hugo, Chloé, et Thomas avec qui
j’apprécie énormément partager ces moments simples de joies et de rires, que ce
soit lors de match de volley, les jeux de société, et les B52…
Aux ami(e)s de la faculté, Noémie et Matthieu, Clara, Marianne, Bruno, Anthony.
12
À ma famille :
À toi, Maman, Mum’s, merci pour ton courage, ton amour. C’est grâce à toi que j’ai
réussi à être la personne que je suis. Je t’aime.
À Audrey, ma jumelle, merci pour cette complicité et ton amour.
À Virginie, ma grande sœur, merci pour ta protection et ton amour.
À Léana, tu es un véritable rayon de soleil. À John de rendre ma sœur heureuse.
À Tata, la protectrice, merci pour tout ton amour et pour tous ces moments passés à
tes côtés.
À Tonton, l’italien, dur à l’extérieur mais fragile à l’intérieur, merci d’avoir toujours cru
en moi depuis que le début. Je suis fier d’être ton neveu.
À Casimir, merci pour ces coiffures, ces repas partagés à tes côtés. C’est toujours
un plaisir de partager un moment à Beausoleil.
À Luca, le « cousin », avec l’accent c’est encore mieux… Je suis fier de toi car tu as
beaucoup de valeurs et tu es une personne sensible et intelligente.
À Jean-Noël, mon frangin, on sera toujours là l’un pour l’autre, je m’excuse de la
simplicité de mes phrases mais je te laisse ton talent artistique pour embellir ce
travail. À Papy et mamie Courrege, merci pour ces heures passées à vous regarder
travailler dans le jardin, à ces jeux de cartes et de dés et pour la transmission de
valeurs essentielles pour être une bonne personne.
À Maki, mamie Maki, merci pour tous ces moments de partages mais également de
réflexions que l’on a pu avoir et qu’on aura encore, le Japon n’est qu’à quelques
kilomètres…
À Julien, mon tonton américain, une rencontre tardive mais une complicité déjà
installée… Une grande pensée à toi et à ta famille.
À Mathilde pour tes conseils, ta sensibilité, les moments partagés, ta protection…
À Richard, pour ta connaissance, ta protection et la transmission de valeurs...
À tous les membres de la belle-famille, Gaëlle et Patrick, Charlotte et Vincent,
Agata et Thomas, Paula et Gabriel, Liam et Manon, Jean-Pierre et Emma,
Margot, Mémé Marinette et aux autres membres des familles Caillaud-Guerrieri-
Lancini, qui ont su m’accueillir les bras grands ouverts au sein de leur famille.
Aux personnes aimées parties trop tôt, Coco et Papy JP, Mamie Gertie, Pépé
Jacky, Anunciata.
13
À toi mon ange, cela fait plus de cinq ans que l’on partage notre vie ensemble.
Je te remercie de m’avoir « supporté » durant la fin des études à la fac et durant tout
l’internat, ce qui n’a pas toujours été facile…
Nous allons écrire une nouvelle histoire ensemble et j’en suis le plus heureux…
Tout simplement, mais très passionnément, je t’aime.
14
Table des matières
Liste des abréviations 17
Liste des figures 17
Liste des tableaux 21
Introduction 23
Partie 1 : Estimation de la fonction rénale chez l'Homme 24

1. Système rénal 25
1.1 Le rein 25
1.2 Estimer la fonction rénale 30
2. Les principales méthodes d'estimation de la fonction rénale à partir de la

créatininémie 41
2.1. Mesure du débit de filtration glomérulaire 42
2.2 Cockcroft & Gault 43
2.3 Modification of Diet in Renal Disease 45
2.4 Chronic Kidney Disease Epidemiology 48
2.5 Berlin International Study 51
2.6 Comparaison des méthodes d’estimation rénale basées sur la créatininémie 54
3. Adaptation des médicaments à la fonction rénale chez la personne âgée 56
3.1 Recommandations 56
3.2 Choix d’une formule d’estimation du DFG pour les adaptations posologiques des
médicaments 56
4. Choix de la méthode d'estimation rénale : estimation du risque d'erreur en gériatrie

62
4.1 Choix de la méthode de dosage de la créatinine 62
4.2 Choix de l’équation d’estimation de la fonction rénale 64
4.3 Classification MRC et adaptation posologique 65
Partie 2 : 69
Estimation de la fonction rénale et impact sur l’adaptation médicamenteuse
15
chez le sujet hospitalisé en unité de court séjour gériatrique 69
1. Introduction 70
2. Matériels & Méthodes 71
2.1 Description de l’étude 71
2.2 Ethique 71
2.3 Critères d’inclusion 71
2.4 Critères de jugement 71
2.5 Données recueillies 72
2.6 Prérequis statistique 73
2.7 Analyse statistique 75
3. Résultats 76
3.1 Description de la population 76
3.2 Comparaison des méthodes d’estimation de la fonction rénale 81
3.3 Impact sur l’adaptation médicamenteuse 87
3.4 Impact de l’indexation à la surface corporelle 100
4. Discussion 104
4.1 Limites de l’étude 104
4.2 Description de la population 104
4.3 Comparaison des méthodes d’estimation de la fonction rénale 106
4.4 Impact sur l’adaptation médicamenteuse 108
4.4 Impact de l’indexation a la surface corporelle 112
Conclusion 114
Bibliographie 117
Annexes 123
Serment de Galien 131
Résumé 132
16
Liste des abréviations
ADH : Hormone antidiurétique ou vasopressine

AINS : Antiinflammatoire non stéroïdien
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
ARA2 : Antagoniste des récepteurs à l’angiotensine 2
ATP : Adénosine triphosphate
BIS1 : Berlin initiative study 1
BISc : BIS corrigé à la surface corporelle
CG : Cockcroft & Gault
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CKD-EPI : Chronic kidney disease epidemiology collaboration
CKD-EPIc : CKD-EPI corrigé à la surface corporelle
Etude CLEAR : Clarification de la méthode utilisée pour adapter la posologie des
médicaments chez les patients insuffisants rénaux
CRPV : Centre régional de pharmacovigilance
CysC : Cystatine C
DFG : Débit de filtration glomérulaire
eDFG : Débit de filtration glomérulaire estimé
mDFG : Débit de filtration glomérulaire mesuré
DPI : Dossier patient informatisé
EDTA : Acide éthylènediaminetétraacétique
EMA : European Medicines Agency = Agence européenne des médicaments
EPO : Érythropoïétine
ETP : Equivalent temps plein
FDA : Food and drug administration = agence américaine des denrées alimentaires
et des médicaments
HAS : Haute autorité de santé
IC : Intervalle de confiance
ICAR : Service Information conseil adaptation rénale
IEC : Inhibiteur de l’enzyme conversion
IDMS : Isotopic dilution mass spectroscopy
IMC : Indice de masse corporelle
IPP : Identifiant personnel patient
IRA : Insuffisance rénale aiguë
17
IRC : Insuffisance rénale chronique
KDIGO : Kidney disease improving global outcomes
LCR : Liquide cérébrorachidien
MDRD : Modification of the diet in renal disease
MDRDc : MDRD corrigé à la surface corporelle
MISAG : Service de médecine interne soins aigus gériatriques
MNA : Mini Nutritional Assessment
MRC : Maladie rénale chronique
NHANES : Programme de recherche National health and nutrition examination
survey
OCT2 : Organic cation transporter 2
PCT : Procalcitonine
PTH : Hormone parathyroïdienne
RCP : Résumé caractéristiques des produits
SC : Surface corporelle
SRAA : Système rénine angiotensine aldostérone
TCD : Tube contourné distal
TCP : Tube contourné proximal
TcTDPA : Acide diéthylènetriaminopentaacétique marqué au technetium
Vd : Volume de distribution
18
Liste des figures
Figure 1 : Anatomie des reins, haut appareil urinaire (2)...........................................25

Figure 2 : La structure du rein (1)..............................................................................26
Figure 3 : Structure de l’unité fonctionnelle du rein : le néphron (3)..........................27
Figure 4 : Métabolisme de la créatinine à partir de la créatine (8).............................31
Figure 5 : Réaction de Jaffé (12)...............................................................................32
Figure 6 : Principe d’immuno-agglutination en milieu liquide (19)..............................35
Figure 7 : Principe de turbidimétrie et de néphélométrie (19)....................................35
Figure 8 : Nomogramme de Siersbaek-Nielsen (27)..................................................43
Figure 9 : Formules d’estimation de la clairance de la créatinine utilisées dans l’étude
de Cockcroft & Gault (26).......................................................................................... 44
Figure 10 : Caractéristiques de la population de l’étude MDRD (28).........................46
Figure 11 : Caractéristiques de la population de l’étude CKD-EPI (32).....................48
Figure 12 : Equations récapitulatives CKD-EPI en fonction du sexe et de l’origine
ethnique (32)..............................................................................................................49
Figure 13 : DFG estimé en fonction du DFG mesuré selon CKD-EPI et MDRD (32)
49 Figure 14 : Différences entre DFG estimé et DFG mesuré en fonction du DFG
estimé par BIS1, CG et CKD-EPI (34).......................................................................52
Figure 15 : Différences entre CG et CKD-EPI (A), MDRD (B), BIS1 (C) en fonction de
la créatininémie et du poids chez un homme de 80 ans (36).....................................60
Figure 16 : Moyenne des différences entre trois formules d’estimation de la fonction
rénale (43)................................................................................................................. 64
Figure 17 : Prescription inappropriée en fonction de la formule d’estimation de la
fonction rénale utilisée (45)........................................................................................66
Figure 18 : Résultats bruts de l’étude CLEAR (46)....................................................67
Figure 19 : Représentation générale de Bland-Altman..............................................74
Figure 20 : Distribution des eDFG de quatre méthodes d’estimation (CG, MDRD,
CKD-EPI, BIS1) selon la méthode graphique de boîte à moustaches avec la médiane
comme indicateur de position....................................................................................81
Figure 21 : Droites de régression de Passing-Bablok des équations de eDFG : CG =
a*eDFG + b................................................................................................................82
Figure 22 : Tracé selon Bland et Altman pour l’estimation du débit de filtration
glomérulaire selon les formules de CG et CKD-EPI (A), CG et MDRD (B), CG et BIS1
(C).............................................................................................................................. 85
19
Figure 23 : Distribution du stade de l’insuffisance rénale en fonction de l’équation
d’estimation du DFG..................................................................................................87
Figure 24 : Répartition des divergences d’adaptation posologique selon la méthode
d’estimation de la fonction rénale..............................................................................90
Figure 25 : Distribution des divergences d’adaptation posologique par classe médico-
thérapeutique.............................................................................................................91
Figure 26 : Comparaison des divergences d’adaptation posologique détectée selon
l’âge (A), l’IMC (B) - test non paramétrique de Mann Whitney...................................99
Figure 27 : Tracé de Bland et Altman pour l’estimation du DFG avec ou sans
correction à la surface corporelle selon CKD-EPI (A), selon MDRD (B), selon BIS (C)
............................................................................................................................... 102
Figure 28 : Distribution des médianes de la surface corporelle estimée selon cinq
méthodes................................................................................................................. 103
20
Liste des tableaux
Tableau 1 : Principales fonctions du rein...................................................................28

Tableau 2 : Modifications électrolytiques rénales chez le sujet âgé (6).....................29
Tableau 3 : Avantages et inconvénients des marqueurs exogènes de la fonction
rénale......................................................................................................................... 37
Tableau 4 : Comparaison des marqueurs exogènes et endogènes de la fonction
rénale......................................................................................................................... 38
Tableau 5 : Classification KDIGO de la maladie rénale chronique en fonction de la
créatininémie (24)......................................................................................................39
Tableau 6 : Classification KDIGO de la maladie rénale chronique en fonction de
l’albuminurie (24)....................................................................................................... 39
Tableau 7 : Chronologie des équations d’estimation de la clairance de la créatinine et
du débit de filtration glomérulaire (25).......................................................................41
Tableau 8 : Formules brutes des équations d’estimation de la fonction rénale
(2,29,32,34)............................................................................................................... 54
Tableau 9 : Données cliniques utilisées par les principales équations d’estimation de
la fonction rénale....................................................................................................... 55
Tableau 10 : Tableau comparatif des équations CG, MDRD, CKD-EPI, BIS selon les
caractéristiques des patients issues des études (26,31,32,33,34)............................55
Tableau 11 : Sources d’information utilisées pour le recueil des données................73
Tableau 12 : Caractéristiques de la population à l’entrée dans le service.................76
Tableau 13 : Données biologiques de la population issues de l’extraction par
Infoview®................................................................................................................... 77
Tableau 14 : Variation de la créatininémie durant l’hospitalisation............................78
Tableau 15 : Répartition des médicaments prescrits par classification
pharmacothérapeutique.............................................................................................80
Tableau 16 : Comparaison du DFG estimé, test non-paramétrique de Wilcoxon......81
Tableau 17 : Caractéristiques des différences entre les quatre méthodes d’évaluation
du eDFG, test de Bland-Altman.................................................................................84
Tableau 18 : Caractéristiques des patients extérieurs aux limites de concordances
des tracés de Bland-Altman de la figure 22...............................................................86
Tableau 19 : Distribution du stade MRC en fonction de l’équation du eDFG.............87
Tableau 20 : Nombre de sujets aux stades MRC selon les estimations avec CG,
CKD-EPI, MDRD et BIS1...........................................................................................88
21
Tableau 21 : Distribution des médicaments et prescriptions s’adaptant à la fonction
rénale et des divergences selon la formule d’estimation utilisée...............................90
Tableau 22 : Distribution des médicaments sujets aux divergences d’adaptation
posologique par classe médico-thérapeutique..........................................................91
Tableau 23 : Distribution des divergences des médicaments cardiologiques............92
Tableau 24 : Distribution des divergences des médicaments de la coagulation........93
Tableau 25 : Distribution des divergences des médicaments de la douleur..............93
Tableau 26 : Distribution des divergences des médicaments endocrinologiques......93
Tableau 27 : Distribution des divergences des médicaments anti-infectieux.............94
Tableau 28 : Distribution des divergences des médicaments neurologiques............94
Tableau 29 : Distribution des divergences des médicaments : divers.......................95
Tableau 30 : Liste des 41 médicaments exposant à un risque de toxicité lors d’une
mauvaise adaptation posologique (liste non-exhaustive)..........................................96
Tableau 31 : Liste des 10 médicaments à risque selon l’étude Med-APPRaISE (51)
................................................................................................................................. 97
Tableau 32 : Distribution des patients en fonction de la présence ou de l’absence de
divergences d’adaptation posologique.......................................................................98
Tableau 33 : Comparaison du eDFG en fonction de la correction à la surface
corporelle selon la formule de Dubois², test non paramétrique de Wilcoxon...........100
Tableau 34 : Caractéristiques des différences entre un DFG estimé avec ou sans
correction à la surface corporelle.............................................................................100
22
Introduction
Les personnes âgées sont dites fragiles, faisant partie des âges extrêmes de la vie.
Ces fragilités sont multifactorielles et la polymédication constitue un facteur de risque
majeur du grand âge.
Les posologies des médicaments s’adaptent en fonction de divers paramètres
physiologiques mais l’état de la fonction rénale qui constitue la principale voie
d’élimination d’une majorité de médicaments joue un rôle majeur. Cependant,
l’évaluation de la fonction rénale basée sur l’estimation du débit de filtration glomérulaire
(DFG) des patients a fait l’objet de nombreuses évolutions depuis plus de 50 ans. Sa
mesure directe est basée sur le recueil des urines de 24 heures et le dosage de la
créatininurie et de la créatinémie sur cette période, mais c’est une opération longue et
difficile à réaliser notamment chez les sujets âgés. C’est pourquoi divers marqueurs
biologiques ont été évalués (créatinine, cystatine C, inuline…) et ont servi de socles à
l’élaboration de formules mathématiques destinées à définir un débit de filtration
glomérulaire estimé (eDFG). La majorité des formules d’estimation du DFG reposent
actuellement sur le dosage de la créatininémie. Test rapidement réalisable et peu
coûteux. Mais les choses sont loin d’être simples.
Le clinicien a ainsi le choix entre de nombreuses formules d’estimation du eDFG allant
de la méthode de Cockcroft et Gault (CG) à des solutions plus récentes comme les
formules de MDRD, CKD-EPI et BIS1.
Plus insidieux, les méthodes de dosage de la créatininémie ont évolué au cours des
années passant de techniques colorimétriques dite de Jaffé à des procédés
enzymatiques standardisés. Cependant, il existe des écarts entre les mesures obtenues
par ces différentes méthodes sur des échantillons identiques liées à la présence
d’éventuelles substances interférentes.
Autre point important, certaines méthodes d’estimation du eDFG sont rendues pour une
surface corporelle standardisée (1,73m²) mais les avis diffèrent sur l’opportunité d’un
ajustement effectif du DFG à la surface corporelle réelle de chaque patient.
Face à ces multiples interrogations, le but de cette thèse est de faire dans un premier
temps un point précis sur les différents éléments permettant d’estimer la fonction rénale.
Dans une deuxième partie, nous évaluerons sur une cohorte 194 patients âgés l’impact
du choix d’une méthode particulière d’estimation du DFG et les conséquences
pharmacologiques de ces différentes formules sur les adaptations posologiques des
médicaments de nos patients.
23
Partie 1 : Estimation de la fonction rénale chez l'Homme
24
1. Système rénal
1.1 Le rein
1.1.1. Anatomie du rein
Le rein fait partie du système urinaire. Il s’agit d’un organe épurateur, primordial pour
l’homéostasie de l’organisme. (1) Les deux reins sont localisés au sein de la loge
rénale (loge cellulo-adipeuse), située dans l’espace rétropéritonéal au niveau des
fosses lombaires, de part et d’autre de la colonne vertébrale, encadrés par la paroi
abdominale postérieure et le diaphragme. (2)
Figure 1 : Anatomie des reins, haut appareil urinaire (2)

1. Rein
2. Voie excrétrice supérieure
intrarénale 3.Voie excrétrice supérieur
extrarénale
Chaque rein mesure en moyenne 12 centimètres de haut, 6 centimètres de large, et 3

centimètres d’épaisseur.
25
Il est structuré de la façon suivante :
- Une capsule : enveloppe externe ayant pour but de le protéger.
- Un parenchyme : partie contenant les unités fonctionnelles du rein, les
néphrons.
- Les calices et le bassinet : zones collectrices de l’urine. (L’urine va tout
d’abord passer par les calices, puis les bassinets afin de se déverser dans
l’uretère.)
Figure 2 : La structure du rein (1)
Chaque rein contient entre 400 000 et 800 000 néphrons.

Les différentes parties composant cette unité sont :
- L’appareil juxtaglomérulaire GLOMERULE
- Tube contourné proximal (TCP)
- Branche descendante de l’anse de Henlé
- Anse de Henlé TUBULE
- Branche ascendante de l’anse de Henlé
- Tubule contourné distal (TCD)
- Tube collecteur
Chacune de ces parties possède un rôle propre qui sera explicité ci-dessous. (3)
26
Figure 3 : Structure de l’unité fonctionnelle du rein : le néphron (3)
Les reins sont vascularisés par l’artère rénale, branche de l’aorte abdominale et par
la veine rénale transportant le sang filtré du rein vers la veine cave inférieure. Il s’agit
d’une description du réseau vasculaire très brève, mais la vascularisation du
glomérule rénal est intéressante car elle conditionne le bon fonctionnement des
unités fonctionnelles rénales.
Pour la suite nous parlerons essentiellement d’artériole afférente (en amont du
glomérule) et d’artériole efférente (en aval du glomérule), jouant un rôle majeur dans
la régulation de la filtration glomérulaire et du bon fonctionnement rénal.
27
1.1.2. Physiologie (3,4)
Les reins sont de véritables filtres, nécessaires à l’homéostasie de l’organisme. Ils

sont responsables de l’élimination de déchets toxiques pour l’organisme (urée,
médicaments…) et ils régulent plusieurs systèmes physiologiques comme l’équilibre
entre le volume intra et extracellulaire, l’équilibre acido-basique, le métabolisme
phospho-calcique, l’érythropoïèse….
Il est assez facile de comprendre que lorsque cet organe dysfonctionne, il existe une
rupture de l’équilibre perturbant le bon fonctionnement de l’organisme. (4)
La physiologie rénale pourra s’expliquer par quatre grandes fonctions : la filtration
glomérulaire, les échanges tubulaires, les fonctions endocrines et les autres
fonctions.
Tableau 1 : Principales fonctions du rein
28
1.1.3 Physiologie rénale chez la personne âgée
Comme tout organe, le rein n’est pas inerte face au vieillissement physiologique.
Le vieillissement correspond à l’ensemble des processus physiologiques et
psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l’organisme à partir de
l’âge mûr. Il est la résultante de facteurs génétiques (vieillissement intrinsèque) et de
facteurs environnementaux auxquels est soumis l’organisme tout au long de sa vie.
1.1.3.1 Modifications rénales liées à l’âge
D’un point de vu anatomique, les reins des personnes âgées présentent une taille
réduite résultant d’une diminution du cortex rénal.
D’un point de vu physiologique, le DFG diminue dès l’âge adulte. Cette réduction est
estimée à 0,7mL/min/an. De plus, le rein va perdre en capacité et/ou vitesse
d’adaptation à diverses situations.(4,5)
Les perturbations hydroélectrolytiques du sujet âgé sont répertoriées dans le tableau
ci-dessous :
Tableau 2 : Modifications électrolytiques rénales chez le sujet âgé (6)
29
1.1.3.2 Insuffisance rénale aiguë
L’incidence de l’insuffisance rénale aiguë (IRA) augmente significativement avec

l’âge. Les causes d’IRA sont les mêmes que chez l’adulte jeune mais la répartition
des étiologies est différente. (6)
L’IRA est très fréquemment un critère d’hospitalisation en service de réanimation et
un risque d’évolution vers une insuffisance rénale chronique secondaire.
1.1.3.3 Insuffisance rénale chronique
L’incidence de l’insuffisance rénale chronique (IRC) augmente avec l’âge. Près de

50% des personnes de plus de 85 ans ont un DFG inférieur à 60mL/min/1,73m².
La présence d’une IRC chez une personne âgée est à rechercher en cas de prise en
charge médicale. De nombreux médicaments s’adaptent à la fonction rénale et il est
donc nécessaire de connaître l’intensité de l’IRC afin d’optimiser la prise en charge
de ces patients âgés.
1.2 Estimer la fonction rénale
Au sein de ce chapitre, les marqueurs d’estimation de la fonction rénale et les

classifications de maladie rénale chronique seront détaillés.
Un marqueur « idéal » d’estimation de la fonction rénale doit répondre à plusieurs
critères :
- Absence de liaison aux protéines plasmatiques.
- Absence de réabsorption, et de sécrétion tubulaire.
- Absence de métabolisme ou synthèse tubulaire.
- Absence d’effet sur la filtration glomérulaire.
- Absence de toxicité.
- Être le moins coûteux possible.
- Production et concentration constante en l’absence de variation du DFG.
- Variabilité intra-individuelle faible.
30
1.2.1 Marqueurs endogènes
1.2.1.1 Créatinine
1.2.1.1.1 Caractéristiques
La créatinine est une substance endogène candidate pour être un marqueur idéal.
Il s’agit du marqueur le plus utilisé en pratique clinique pour l’estimation de la fonction
rénale. (7)
La créatinine est le produit du métabolisme de la créatine musculaire. La production
de créatinine est en lien avec la masse musculaire de chaque individu. (8)
Figure 4 : Métabolisme de la créatinine à partir de la créatine (8)
La synthèse par l’organisme de la créatinine est stable sur de courtes périodes, mais
il existe des facteurs de variations comme les repas riches en créatine (9) ou un
effort musculaire intense.
La créatinine est une protéine de faible poids moléculaire. Elle circule sous sa forme
libre (forme non liée aux protéines plasmatiques). Elle est filtrée et excrétée dans les
urines ; cependant il existe une sécrétion tubulaire au niveau du tube contourné
proximal, médiée par un transporteur cationique, l’OCT2. Cette sécrétion représente
une part minoritaire de la créatinine retrouvée dans l’urine, et est donc considérée
comme négligeable. (10)
La sécrétion de la créatinine est dépendante de plusieurs facteurs :
- État de la fonction rénale : le débit de sécrétion augmente en parallèle d’une
diminution de débit de filtration glomérulaire
- Substances compétitives : des médicaments sont également sécrétés par le
transporteur OCT2 et peuvent donc rentrer en compétition avec la créatinine.
Il s’agit de : cimétidine, triméthoprime, amiodarone, pyriméthamine. (11)
31
1.2.1.1.2 Dosages de la créatinine : généralités
La créatininémie et la créatininurie peuvent être mesurées par deux grandes types

de méthodes : la méthode colorimétrique basée sur la réaction de Jaffé et les
techniques enzymatiques. (12)
La méthode colorimétrique est basée sur une réaction chimique entre le
picrate et la créatinine, qui en milieu alcalin donne une solution de couleur rouge-
orange. Il s’agit de la réaction de Jaffé qui a été développée en 1886. (13,14)
Figure 5 : Réaction de Jaffé (13)
En 1924, Abderhalden démontre que les protéines peuvent intervenir dans la

réaction de Jaffé ce qui peut faussement élever la concentration en créatinine. Pour
limiter ces biais, les analyses seront réalisées sur un sérum déprotéinisé.
Quatre années plus tard, Hunter apporte une liste de composés théoriquement
susceptibles de perturber la réaction de Jaffé. Par la suite ces composés prennent le
nom de pseudo-chromogènes. Ils peuvent représenter jusqu’à 1/5 ème de la réaction
totale pour une créatinine située dans les concentrations normales. Afin de lutter
contre ces chromogènes interférents, les chercheurs ont fait l’usage de chélateurs
rendant les manipulations plus lourdes et difficiles.
Dans les années 1970-1980, les automates de biologie ont permis de rendre plus
simple les méthodes de dosage et de suivre la réaction durant tout le processus.
Cela a permis d’éliminer deux interférences qui agissent de manière lente avec le
picrate : l’acétoacétate et la bilirubine qui pouvait fausser le résultat obtenu chez les
patients en acidocétose et chez des personnes ayant une hyperbilirubinémie.
La méthode colorimétrique reste une méthode très répandue de par son faible coût. Il
s’agit néanmoins d’une méthode très peu spécifique et sujette à de nombreuses
interférences.
32
Les méthodes enzymatiques se développent en 1937 lorsque Dubos et Miller isolent
plusieurs souches de bactéries produisant des enzymes capables de dégrader la
créatinine, en urée et ammoniac. Ils mettent alors en place une technique de dosage
avant et après mise en contact du sérum avec un extrait brut de bactéries ce qui
permet alors d’obtenir une différence qui est censée représenter les chromogènes.
On peut alors retrouver une concentration dite « vraie » en créatinine. Cette méthode
historique n’est plus utilisée mais a permis de lancer les recherches sur les méthodes
enzymatiques.
Actuellement, la méthode enzymatique la plus utilisée est basée sur une suite de
réaction :
1°) la créatinine est d’abord dégradée en créatine par la créatininase,
2°) la créatine est convertie en sarcosine par la créatinase,
3°) la sarcosine est convertie en formaldéhyde, glycine et eau oxygénée par la
sarcosine peroxydase.
La production d’eau oxygénée est alors quantifiée par une dernière réaction
enzymatique.
33
1.2.1.2 Cystatine C
1.2.1.2.1 Caractéristiques
La cystatine C (CysC), anciennement appelée protéine post-gamma est une protéine

de bas poids moléculaire (13 260 Da). Elle fait partie de la famille des cystatines qui
possèdent les caractéristiques inhibitrices des cystéines protéinases, enzymes
participant au catabolisme intracellulaire des protéines de la membrane basale lors
de l’effraction par les cellules cancéreuses.
En 1979, Lofberg & Grubb confirment sa présence dans le sang, le LCR et la salive.
Sa concentration est jusqu’à cinq fois plus importante dans le LCR, ce qui a conduit à
l’utilisation de la cystatine dans celui-ci pour le diagnostic des hémorragies
cérébrales héréditaires avec amyloïdose en 1984. Chez trois patients dialysés, la
concentration sérique de cette protéine est bien plus élevée. C’est alors que les
chercheurs se sont intéressés à sa physiologie. (15) C’est en 1985 que la cystatine C
est proposée comme marqueur biologique endogène du débit de filtration
glomérulaire. (16,17)
La CysC retrouvée dans l’organisme humain, est produite par les cellules nuclées.
Une des caractéristiques de cette protéine est sa production constante du fait de
l’expression non régulée et donc constitutive du gène qui code pour sa synthèse.
1.2.1.2.2 Facteurs influençant la production de Cystatine C
Les concentrations sont retrouvées plus faibles chez les femmes mais cette
différence n’a plus lieu d’être après 60 ans. C’est ainsi que l’on peut en déduire que
l’âge aurait un impact sur la production de cette protéine.
Depuis 1999, la concentration en CysC était connue comme étant indépendante de
la masse musculaire, contrairement à la production de la créatinine. Cependant par
la suite, les cellules musculaires étant les plus nombreuses cellules nuclées de
l’organisme d’autres études démontrent que la production de CysC est en lien avec
la masse musculaire, malgré une plus faible variabilité que celle retrouvée avec la
créatininémie. (18)
D’autres facteurs comme l’inflammation, notamment par le rôle de l’interleukine-6,
l’hyperthyroïdie, les processus néoplasiques, le tabagisme et l’alcool semblent
également avoir une influence sur la production de CysC. Cependant, les études
démontrant ces variations sont réalisées in vitro, ou sur des cohortes de patients
ayant une méthodologie peu robuste et sa physiologie reste encore à explorer.
34
1.2.1.2.3 Dosage de la cystatine C
Les méthodes rapides et automatisées de dosage de la cystatinémie sont basées sur

l’agglutination en milieu liquide de particules de latex recouvertes d’anticorps
polyclonaux dirigées contre la protéine CysC. (19)
Figure 6 : Principe d’immuno-agglutination en milieu liquide (19)
Par la suite, les automates utilisent soit la mesure de la lumière transmise

(turbidimétrie) soit la lumière diffusée (néphélométrie) afin de déterminer la
concentration en cystatine C.
Figure 7 : Principe de turbidimétrie et de néphélométrie (19)
Cependant, il existe une forte variabilité inter-technique, ce qui pose un problème

pour l’élargissement de leur utilisation en routine comme marqueur d’estimation de la
fonction rénale.
35
1.2.2 Marqueurs exogènes
1.2.2.1 Inuline
En 1950, l’inuline est considérée comme un marqueur idéal du débit de filtration

glomérulaire. Il s’agit d’un polymère de fructose, non fabriquée par l’organisme. Cette
molécule est totalement filtrée par le rein, et donc la quantité administrée est similaire
à la quantité filtrée et donc excrétée. (7)
La clairance de l’inuline est estimée par la formule suivante :
𝑈 𝑖𝑛𝑢𝑙𝑖𝑛𝑒 𝑥 𝐷𝑈
𝑃
𝑖𝑛𝑢𝑙𝑖𝑛𝑒 U inuline = Concentration urinaire en
inuline (mg/mL) DU = Débit Urinaire (mL/min)
P inuline = Concentration plasmatique en inuline (mg/mL)
Cette méthode d’estimation est difficile à utiliser en pratique car elle nécessite
l’administration de l’inuline par voie intraveineuse (100 à 120 mg d’inuline par kg),
deux prélèvements urinaires (30 minutes et 100 minutes après l’injection) et un
prélèvement sanguin (immédiatement après la collecte de l’urine). De plus, l’analyse
des prélèvements comporte plusieurs étapes analytiques (hydrolyse de l’inuline et
une méthode colorimétrique utilisant le résorcinol), et il existe un risque
d’interférence avec le glucose, ce qui pourrait rendre inutilisable cette méthode chez
les patients diabétiques. (20)
1.2.2.2 Marqueurs radiopharmaceutiques
Ce sont des substances ayant un comportement rénal idéal et qui sont par définition
marquées radioactivement.
Les marqueurs les plus utilisés sont : le iothalamate (125I), le diéthylène triamino-
penta-acétate marqué au technetium (99m TcDTPA) et l’éthylène diamine tétra
acétique acide marqué au Chrome 51 (51CrEDTA).
L’utilisation de ces marqueurs permet une grande précision dans l’estimation de la
clairance urinaire ou plasmatique. Cependant, elle nécessite un circuit spécifique aux
substances radioactives et donc une injection dans un centre agréé et expose les
patients ainsi que les manipulateurs (infirmiers, médecins, laborantins…) à une
radioactivité. De plus, leur usage est contre indiqué chez la femme en cas de
grossesse.
36
1.2.2.3 Produits de contraste iodés : iohexol
L’iohexol se place en alternative à l’inuline. (7)

Il s’agit d’un produit de contraste iodé de faible osmolalité présent dans la spécialité
Omnipaque® et réputé pour une absence d’effet indésirable, après son injection par
voie intraveineuse : il est totalement excrété dans l’urine après sa filtration
glomérulaire, et se place donc comme un bon candidat comme marqueur
d’estimation de la fonction rénale. (21)
Cependant, l’iohexol possède une vitesse de distribution lente, et afin d’obtenir avec
précisions les clairances plasmatiques il est nécessaire de réaliser une prise de sang
au moins 10 heures après l’injection du produit de contraste d’iodé. La réalisation
d’une seule prise de sang 24h après l’injection pourrait être une solution fiable. Ce
schéma n’est pas adapté à l’utilisation en pratique courante des centres hospitaliers.
(22)
1.2.2.4 Bilan des marqueurs exogènes
Tableau 3 : Avantages et inconvénients des marqueurs exogènes de la fonction rénale
37
1.2.3 Comparaison des marqueurs d’estimation de la fonction rénale
38
Tableau 4 : Comparaison des marqueurs exogènes et endogènes de la fonction
1.2.3 Classifications de l’insuffisance rénale chronique
En France, la HAS présente la classification des stades d’évolution de la maladie

rénale. Cette classification est basée sur l’estimation du DFG exprimé en
mL/min/1,73m². (23)
La société internationale de néphrologie présente une classification de l’insuffisance
rénale d’une manière distincte, en y intégrant l’albuminurie dans un tableau séparé.
(24)
Tableau 6 : Classification KDIGO de la maladie rénale chronique en fonction de la créatininémie (24)
Tableau 5 : Classification KDIGO de la maladie rénale chronique en fonction de

l’albuminurie (24)
39
À ce jour, la créatinine est le principal marqueur utilisé en pratique courante
quotidienne pour évaluer la fonction rénale, plus particulièrement la fonction
glomérulaire.
Son utilisation soulève deux problématiques :
- Les caractéristiques physiologiques de la créatinine s’écartent d’un «
marqueur idéal ». (Sécrétion tubulaire, concentration dépendante de la masse
musculaire…)
- Les problématiques liées aux dosages de la créatinine. (Les méthodes de
dosage n’ont cessé d’évoluer au fil du temps, et les premières équations
d’estimation de la fonction rénale se sont basées sur des résultats analytiques
utilisant une méthode très souvent différente des méthodes actuelles)
Au sein du prochain chapitre, une liste non-exhaustive des principales méthodes

d’estimation de la fonction rénale à partir de la créatininémie sera détaillée.
40
2. Les principales méthodes d'estimation de la fonction rénale à
partir de la créatininémie
Depuis 1959, onze équations utilisant la créatininémie pour l’estimation de la

clairance de la créatinine ; et plus de treize équations d’estimation du débit de
filtration glomérulaire ont vu le jour. (25)
Dans ce chapitre, quatre de ces équations seront détaillées. Ce sont les équations
les plus utilisées en pratique courante en France (CG, MDRD, CKD-EPI) et une
équation adaptée à la personne âgée (BIS1).
Tableau 7 : Chronologie des équations d’estimation de la clairance de la créatinine et

du débit de filtration glomérulaire (25)
Clairance de la créatinine Date Débit de Filtration Glomérulaire Date
Edwards 1959 Lubowitz 1967
Jeliffe 1971 Lavender 1969
Mawer 1972 Walser 1993
Jeliffe 1973 Nankivell 1995
Cockcroft-Gault 1976 Toto -AASK 1997
Bjornsson 1979 Levey – MDRD 1999
Hull 1981 Levey – MDRDa 2000
Gates 1985 Rule 2004
Schwartz – PEDIATRIE 1985 Bouvet 2006
Salazar 1988 Stevens 2006
Davis 1996 Levey – CKD-EPI 2009
Schaeffner – BIS1 2012
41
2.1. Mesure du débit de filtration glomérulaire
La mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) fait appel au concept de clairance

qui sous-entend qu’une substance doit avoir une concentration dans le filtrat
glomérulaire égale à la concentration plasmatique.
La molécule étudiée, la créatinine dans le cas de l’évaluation de la fonction rénale,
doit idéalement être de petite taille, non liée aux protéines plasmatiques, non
métabolisée, réabsorbée ou sécrétée. La créatinine est une assez bonne candidate
comme mentionné au chapitre 1.2.1.1.
À l’équilibre on obtient l’équation suivante : [U] × V = [P] × DFG
[U] = Concentration urinaire de la substance

[P] = Concentration plasmatique
V = Débit urinaire
DFG = Débit de Filtration Glomérulaire
[𝑈]×𝑉
La clairance de cette substance
est donc par définition égale au DFG.
[𝑃]
Le recueil des urines de 24 heures, permet d’obtenir un DFG mesuré (mDFG) réel
par cette méthode. Il s’agit en théorie, d’une méthode de référence qui est cependant
très difficile à mettre en œuvre en pratique car elle nécessite le recueil exact des
urines sur 24 heures.
Il est alors nécessaire de mettre au point des méthodes d’estimation du DFG (eDFG)
reposant sur les formules détaillées par la suite. (CG, MDRD, CKD-EPI, BIS1…).
42
2.2 Cockcroft & Gault
En 1976, les Dr Donald W.Cockroft et Dr Henry Gault proposent une équation

permettant une estimation la clairance de la créatinine sans le recueil des urines.
(26) Les informations nécessaires pour l’estimation de cette dernière sont la
créatininémie, le poids, l’âge et le sexe du patient.
Afin de démontrer que leur équation se rapprochait de la réalité, ils ont comparé les
clairances prédites par quatre équations (Figure 9) à une clairance mesurée par le
nomogramme de Siers-Baek-Nielsen (Figure 8). Il s’agit d’une méthode rapide
d’évaluation de la clairance de la créatinine créée en 1971. Elle utilise comme
paramètres : l’âge, le poids et la créatininémie. Les données ont été obtenues à
l’aide d’une population de 149 hommes et 219 femmes. (27)
Pour déterminer la clairance de la créatinine, il faut utiliser une règle et relier le poids
à l’âge de notre patient. Ensuite, nous gardons le point de croisement de la ligne R,
et on adapte la règle pour retomber sur la créatinémie. Cela nous permet d’obtenir
une droite croisant l’axe de clairance du nomogramme et d’estimer une clairance de
la créatinine.
Figure 8 : Nomogramme de Siersbaek-Nielsen (27)
43
Figure 9 : Formules d’estimation de la clairance de la créatinine utilisées dans l’étude de
Cockcroft & Gault (26)
Cockcroft et Gault démontrent que leur formule d’estimation expose à une plus faible
variation de la clairance de la créatinine et à une meilleure corrélation par rapport aux
autres formules.
Il est important de noter que cette équation se base sur la mesure de la créatininémie
et de la créatininurie estimées grâce à la méthode colorimétrique de Jaffé. Les
résultats obtenus sont basés sur un échantillon de 249 patients âgés de 18 à 92 ans,
composé à 96% d’hommes.
Les auteurs soulèvent certaines limites à l’utilisation de cette méthode :
- La créatininémie est dépendante de la production de créatinine par le corps,
et elle est variable avec l’âge (risque de sous-estimation).
- La variation journalière de sécrétion de créatine dans le sérum (pic de plus de
30% à 19h00).
- L’utilisation de sang total à la place du sérum (risque de sous-estimation)
- La méthode de dosage de la créatinine prenant en compte ou non la présence
de chromogènes.
- L’existence d’une rétro-inhibition de production de la créatinine lorsque la
créatininémie est trop élevée.
Malgré ces limitations, les auteurs concluent qu’il y aurait moins de variations
d’estimation liée à l’équation que de variations pouvant être causées par le dosage
de la créatinine, par la récolte des urines et qu’il s’agirait alors d’une méthode plus
fiable, plus pratique de l’évaluation de la clairance de la créatinine chez les patients
adultes et hospitalisés.
44
2.3 Modification of Diet in Renal Disease
2.3.1. MDRD 1999
Un peu plus de 20 années après la publication de l’équation de Cockcroft & Gault, le

Dr. Andrew S Levey (28) confirme que le débit de filtration glomérulaire est
traditionnellement le meilleur reflet de la fonction rénale. Cependant, le Dr. Levey et
son équipe soulèvent les difficultés et les risques de déviations notamment liés aux
dosages de la créatinine. Afin de limiter ces déviances, il est nécessaire d’utiliser des
équations prenant en compte la créatininémie, l’âge, le sexe et l’indice de masse
corporelle.
En 1999, la formule de CG est utilisée pour détecter les MRC, pour adapter la
posologie des médicaments. L’estimation d’une clairance de la créatinine est
nécessaire pour classifier l’ordre de priorité de la liste des patients éligibles à la
greffe rénale. Dans ce contexte, il est nécessaire d’obtenir une estimation de la
fonction rénale la plus proche de l’état fonctionnel des reins.
Pour répondre à cette problématique, l’étude The Modification of Diet in Renal Disease
(MDRD) est débutée.
Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée et contrôlée évaluant les effets de la
restriction en aliments protéiques et du contrôle tensionnel sur la progression de la
maladie rénale chronique. Les données de cette étude ont été utilisées pour établir
une équation d’estimation de la fonction rénale. Les caractéristiques de la population
concernée sont détaillées à la figure 10.
La recherche d’une nouvelle équation a pour objectif d’être utilisée en pratique
courante et dans l’analyse de la qualité d’un greffon rénal sur un patient décédé pour
lequel le prélèvement d’urine ne sera donc pas réalisable.
Le débit de filtration glomérulaire (mDFG) est mesuré à l’aide d’un radio-marqueur.
La clairance de la créatinine est estimée à l’aide de la formule de Cockcroft & Gault
(eDFG). La créatininémie est déterminée à l’aide de la méthode colorimétrique de
Jaffé.
Par la suite, sept équations sont comparées pour estimer le DFG, en déterminant la
différence absolue entre le eDFG et le mDFG. (Figure 11)
45
Figure 10 : Caractéristiques de la population de l’étude MDRD (28)
Figure 11 : Equations utilisées dans l’étude MDRD (28)

L’équation 6 de l’étude semble être la moins source d’erreurs, mais nécessite
l’utilisation de données urinaires.
L’équation 7 semble être la plus adaptée à la pratique courante. Elle ne contient que
des données démographiques (âge, sexe, ethnie) et biologiques (créatininémie,
urémie, albuminémie). Elle exclue un critère précédemment utilisé : le poids.
Les défauts de cette nouvelle formule d’estimation sont tout d’abord, l’utilisation
d’une cohorte de patients spécifiques et difficilement extrapolable à la population
générale : patients atteints d’une maladie rénale chronique, assez jeunes (âgées de
18 à 70 ans), avec exclusion des patients ayant un diabète de type 1 ou 2 insuliné.
46
2.3.2. MDRD 2006
L’équipe américaine du Dr. Levey (29) a cherché durant plus de sept ans à améliorer
l’équation créée en 1999 à l’aide de l’étude MDRD. Afin de faciliter la détection,
l’évaluation et la prise en charge de la maladie rénale chronique ; il est préconisé de
diminuer un risque d’erreur important pouvant être dû aux variations des méthodes
de dosage de la créatinine. Il est donc préconisé d’utiliser une méthode standardisée.
Le collège américain de pathologiste a mis en place un isotope dilué servant au
contrôle de la justesse des automates utilisés pour le dosage de la créatinine. (30,31)
Suite à l’utilisation de cette nouvelle méthode standardisée, l’équation initiale est
donc modifiée pour prendre en compte cette nouvelle pratique.
Cependant, pour les patients ayant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 60

mL/min/1,73m² de nombreuses variations apparaissent, et l’utilisation de l’ancienne
méthode de CG reste recommandée pour cette population.
47
2.4 Chronic Kidney Disease Epidemiology
L’équipe du Dr. Levey (32) a cherché une fois de plus à améliorer les équations
d’estimation de la fonction rénale. Les précédentes équations comme le MDRD
présentent certaines imprécisions et ont tendance à sous-estimer la mesure du DFG
pour les patients ayant un DFG > 60mL/min/1,73m².
Dans le but de créer une nouvelle équation d’estimation de la fonction rénale basée
sur la créatininémie, une étude transversale est menée sur la population américaine.
(Figure 11)
Les données de la population américaine utilisées pour créer la nouvelle équation
sont issues de 26 études basées sur des marqueurs exogènes pour obtenir des DFG
mesurés. Les dosages de la créatinine sont réalisées par des méthodes calibrées.
Figure 11 : Caractéristiques de la population de l’étude CKD-EPI (32)
48
La nouvelle équation obtenue utilise les mêmes paramètres que celles de MDRD : la
créatininémie, l’âge, le sexe et l’origine ethnique. (Figure 12)
Figure 12 : Equations récapitulatives CKD-EPI en fonction du sexe et de l’origine ethnique (32)
Par la suite, la validation externe est réalisée en comparant le mDFG au eDFG

estimé à l’aide la nouvelle équation CKD-EPI et de l’équation MDRD. Les données
utilisées sont issues de la base de l’enquête nationale sur les examens de santé et
de nutrition durant la période de 1999 à 2006. (National Health and Nutrition
Examination Survey NHANES)
Figure 13 : DFG estimé en fonction du DFG mesuré selon CKD-EPI et MDRD (32)
49
L’équation CKD-EPI présente moins de biais que l’équation MDRD, notamment pour
les patients ayant un DFG > 60mL/min/1,73m². Cependant, un biais persiste, il s’agit
d’une sous-estimation du eDFG par rapport au mDFG pour des valeurs de DFG
comprises entre 30 et 90 mL/min/1,73m².
Les équations permettant d’estimer le DFG utilisent différents paramètres, comme la

race, le sexe, l’âge prenant donc en compte la masse musculaire et donc la
production de créatinine. L’imprécision des estimations du DFG suggère que ces
trois facteurs ne tiennent pas compte de tous les déterminants impactant la
créatininémie.
L’équation CKD-EPI apporte une meilleure précision du DFG estimé. Elle devrait
permettre de diminuer le taux de faux positifs de patients classés comme ayant une
maladie rénale chronique stade 3 et améliorer les ajustements posologiques des
médicaments. Son utilisation en pratique courante est donc recommandée.
Les créateurs de cette nouvelle équation relèvent cinq faiblesses :

- Faible probabilité qu’une seule équation corresponde à la population générale.
- Données issues d’études pouvant comporter des biais.
- Population non représentative (peu de patients âgés de plus de 70 ans, peu
de patients de minorité raciale autre que les noirs présentant un risque accru
de développement de la maladie rénale chronique).
- Manque de données concernant les comorbidités comme le diabète, les
médicaments impactant le taux de créatinine dans le sérum.
- Complexité de l’équation par rapport à celle du MDRD, malgré l’utilisation des
mêmes données.
Les chercheurs de cette étude proposent des pistes d’amélioration dans l’estimation
du DFG : utilisation de nouveaux marqueurs comme la cystatine C utilisées seule ou
en association à la créatininémie. Ils recommandent la réalisation d’études basées
sur des populations plus représentatives comme les personnes âgées et les
minorités raciales et mettent en garde sur l’utilisation de ces équations issues de la
créatininémie pour les personnes ayant une masse musculaire très faible ou au
contraire très développée.
50
2.5 Berlin International Study
2.5.1 Berlin International Study 1 et Berlin International Study 2
En 2012, le Dr. Elke S. Schaeffner accompagné de médecins allemands et belges

s’intéressent à la création d’une équation d’estimation du DFG spécifique à la
personne âgée. (33) Il s’agit d’une population sous-représentée dans les pools de
patients ayant servi à la création des équations de CG, du MDRD et du CKD-EPI.
Pourtant, la population des personnes âgées peut représenter plusieurs sources de
difficultés d’estimation de la fonction rénale à partir de la créatininémie : la variation
de la masse musculaire et donc de la production de la créatinine, les morbidités
associées (diabète, hypercholestérolémie, hyperuricémie…). Il s’agit d’une
population consommant beaucoup de médicaments et notamment des spécialités
dont la posologie s’adapte à la fonction rénale.
C’est dans ce contexte que naît la Berlin International Study (BIS). Cette étude a
pour but de déterminer la prévalence de la maladie rénale chronique dans une
cohorte de 2000 patients ayant plus de 70 ans vivant à Berlin. (34)
Le premier objectif qui était d’obtenir un sous-groupe d’environ 600 patients
comparables à la population totale ayant un DFG mesuré à l’aide de la clairance de
l’iohexol est réussi avec un sous-groupe de 570 patients d’âge moyen 78,5 ans. Il est
composé à 43% de femmes, de 25% de patients ayant un diabète, de 76% de patient
ayant une hypertension artérielle. Cette cohorte est alors divisée en deux
échantillons de 285 patients. Le premier va servir au développement des nouvelles
équations et le deuxième à la validation interne.
À l’aide de cette cohorte, il est déterminé les deux équations suivantes :
𝐵𝐼𝑆 1 ∶ 3736 × 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑒−0,87 × 𝑎𝑔𝑒−0,95 × 0,82 (𝑠𝑖 𝑓𝑒𝑚𝑚𝑒)
𝐵𝐼𝑆 2 ∶ 767 × 𝑐𝑦𝑠𝑡𝑎𝑡𝑖𝑛𝑒 𝐶−0,61 × 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑒−0,4 × 𝑎𝑔𝑒−0,57 × 0,87 (𝑠𝑖

𝑓𝑒𝑚𝑚𝑒)
Ces deux équations prennent en compte les mêmes données clinico-biologiques que
les autres formules déjà développées : la créatininémie, l’âge et le sexe.
La validation de ces équations a été réalisée en comparant la différence entre le
mDFG mesuré et l’eDFG estimé à l’aide de BIS1 et BIS2.
51
Figure 14 : Différences entre DFG estimé et DFG mesuré en fonction du DFG estimé
par BIS1, CG et CKD-EPI (34)
Les équations BIS1 et BIS2 ont montré une meilleure précision et un meilleur accord
avec le DFG mesuré par CKD-EPI, CG et MDRD. Les nouvelles informations que
nous apportent cette étude sont tout d’abord que MDRD est une équation qui
surestime le DFG chez les personnes âgées. Cette surestimation est d’autant plus
importante que le DFG est élevé. Par la suite, l’équation de CG est l’équation qui
présente le moins de biais de différence avec les équations de BIS mais plus de 20%
des patients ont une erreur de stade de la maladie rénale chronique.
Le mDFG mesuré par la clairance de l’iohexol montre un DFG inférieur à toutes les
équations d’estimation utilisées à présent ce qui a tendance à correspondre à une
surestimation de la fonction rénale chez la personne âgée ayant une fonction rénale
normale ou légèrement diminuée.
52
Cette étude comporte plusieurs biais :
- Absence de validation externe.
- Biais de sélection : les personnes se sont vues proposer d’être dans le bras
« iohexol » et n’ont pas été tirées au hasard.
- La prévalence d’un eDFG estimé par le MDRD < 60 mL/min/ 1,73m² était de
7% inférieure à celle d’autres cohortes de personnes âgées.
- La population sélectionnée ne prend pas en compte les patients de race noire
et ne comprend pas les sujets atteints d’une insuffisance rénale sévère.
- Utilisation de l’iohexol et non de l’iothalamate qui était l’étalon utilisé pour
l’étude CKD-EPI et MDRD.
- Absence de mesures répétées de créatininémie pouvant influencer le reflet
d’une chronicité.
2.5.2 Validation externe française
En 2014, l’équipe française du Dr. Vidal-Petiot décide de réaliser une validation

externe de l’équation BIS-1 à l’aide des données récoltées entre Janvier 2007 et
Septembre 2013, des patients hospitalisés de plus de 70 ans dans deux hôpitaux
parisiens.
La clairance de la créatine urinaire est utilisée pour déterminer le mDFG, il sera
comparé au eDFG estimé par le CKD-EPI et le BIS1. Les participants avaient un âge
moyen de 75,9 ans, 95% d’entre eux souffrent d’une insuffisance rénale chronique.
Dans la population totale, l’eDFG estimé à l’aide de BIS1 démontre des biais médian
et une variation de la précision meilleure qu’avec le CKD-EPI. Cependant, BIS-1
expose à une forte variation du biais médian pour les patients avec un DFG > 60
mL/min/1,73m² et à une plus forte variation de la précision globale en fonction de
l’âge. Cette validation a permis de comparer et de valider l’équation BIS1 à l’aide
d’une population différente de l’étude initiale, et à partir d’un DFG mesuré par une
autre méthode que la clairance de l’iohexol ; l’équipe française ne recommande pas
l’utilisation de l’équation BIS1 en pratique courante, notamment à cause des
variations retrouvées dans l’étude mais également à cause de l’introduction d’une
nouvelle méthode d’estimation à ajouter en fonction de l’âge des patients.
53
2.6 Comparaison des méthodes d’estimation rénale basées sur
la créatininémie
L’utilisation de formules d’estimation de la fonction rénale chez l’Homme est une

discipline assez récente, et depuis la publication de l’équation de Cockcroft & Gault,
les médecins cherchent à améliorer ces méthodes.
La liste des formules présentées ci-dessus n’est pas exhaustive, cependant nous
avons suivi l’évolution chronologique de la création de ces méthodes d’estimation
visant à optimiser et se rapprocher au mieux d’un DFG mesuré.
Outre un ordre chronologique, il peut être intéressant de comparer ces quatre
méthodes d’estimation selon plusieurs critères :
- Les formules brutes :

Tableau 8 : Formules brutes des équations d’estimation de la fonction rénale
(2,29,32,34)
(140 − â𝑔𝑒 (𝑎𝑛𝑛é𝑒)) × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 (𝑘𝑔)
𝑘×
CG 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (µ𝑀)
k :1.04 (femme) k : 1,25 (homme)
30849 × 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (µ𝑀)−1,154 × â𝑔𝑒 (𝑎𝑛𝑛é𝑒)−0,203
× 1,212 (𝑠𝑖 𝑒𝑡ℎ𝑛𝑖𝑒 𝑛𝑜𝑖𝑟𝑒) × 0,742 (𝑠𝑖
MDRD 2006
𝑓𝑒𝑚𝑚𝑒)
𝐹𝑒𝑚𝑚𝑒: 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 ≤ 62µ𝑀
𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (µ𝑀)
∶ 144 × ( ⁄ ) 0,7 × 0,993
−0,329 â𝑔𝑒 (𝑎𝑛𝑛é𝑒)
𝐹𝑒𝑚𝑚𝑒 ∶ 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 > 62µ𝑀

𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (µ𝑀) −1,209 â𝑔𝑒
(𝑎𝑛𝑛é𝑒)
∶ 144 × ( ⁄0,7) × 0,993
𝐻𝑜𝑚𝑚𝑒 ∶ 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 ≤ 80µ𝑀
CKD-EPI
𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (µ𝑀) −0,411 â𝑔𝑒

∶ 141 × ( ⁄0,9) × 0,993
𝐻𝑜𝑚𝑚𝑒 ∶ 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 > 80µ𝑀
𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (µ𝑀)
∶ 141 × −1,209 â𝑔𝑒
( ⁄ ) 0,9× 0,993
3736 × 𝑐𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒−0,87 × â𝑔𝑒−0,95 × 0,82 (𝑠𝑖 𝑓𝑒𝑚𝑚𝑒)

*Ces formules ne concernent que les hommes et femmes non Afro-Américain(e)s
BIS1
54
- Les données clinico-biologiques utilisées :
Tableau 9 : Données cliniques utilisées par les principales équations d’estimation de

la fonction rénale
Age Créatininémie Sexe Poids Ethnie
CG x x x x
MDRD x x x x
CKD-EPI x x x x
BIS x x x
- Les caractéristiques des études : nombre de patient, pourcentage de femmes,

âge moyen, méthode de dosage de la créatininémie :
Tableau 10 : Tableau comparatif des équations CG, MDRD, CKD-EPI, BIS selon les
caractéristiques des patients issues des études (26,31,32,33,34)
55
3. Adaptation des médicaments à la fonction rénale chez la
personne âgée
3.1 Recommandations
La Haute Autorité de Santé publie en Juillet 2012 un guide de bon usage du

diagnostic de l’insuffisance rénale chronique (5) dans lequel il est recommandé
d’utiliser l’équation de CKD-EPI pour estimer le DFG, et l’équation de CG pour
adapter les posologies médicamenteuses. Il est également rappelé que l’équation
CG permet d’estimer la clairance de la créatinine et non un DFG. De plus, lorsqu’on
s’intéresse aux populations sur lesquelles sont basées les équations d’estimation, on
observe que l’équation de CG comporte de nombreux biais (4% de femmes par
exemple) et que cela risque de nous éloigner du DFG réel.
Chez les personnes âgées, nous savons que le CG a tendance à sous-estimer la
clairance de la créatinine et cela peut être un argument avancé par les médecins
gériatres pour utiliser cette équation lors de l’adaptation des médicaments. Les effets
indésirables médicamenteux sont deux fois plus fréquents dans cette population, et
trois catégories de médicaments peuvent exposer à ce risque iatrogène : les
médicaments aggravant l’insuffisance rénale préexistante, les médicaments
exposant à des effets indésirables généraux graves en cas d’accumulation, et les
médicaments exposant la personne âgée à des effets indésirables plus fréquents.
(35)
3.2 Choix d’une formule d’estimation du DFG pour les

adaptations posologiques des médicaments
En 2015, des équipes franco-belges se sont intéressées aux choix de l’estimateur de

fonction rénale et de l’impact sur l’adaptation des médicaments. (36)
Au sein de leur étude, deux opinions ont été discutées : tout d’abord, l’utilisation de
l’équation de CG pour adapter les médicaments, face à l’utilisation des équations
plus récentes comme le MDRD et le CKD-EPI. En complément, ils mentionnent une
autre problématique : l’indexation à la surface corporelle. En effet, les méthodes
récentes proposent un eDFG estimé en supposant un gabarit correspondant à une
surface corporelle de 1,73m².
56
Cependant, cette indexation pourrait engendrer une variation du DFG et par
conséquent une sous-exposition chez le sujet obèse et à l’inverse une surexposition
chez le sujet très maigre.
Les KDIGO (24), la FDA (37), et l’EMA (38) recommandent l’utilisation d’un DFG non
indexée à la surface corporelle. CG et les mDFG ne présentent pas d’indexation à la
surface corporelle (soit un DFG exprimé en mL/min) alors CKD-EPI, MDRD, BIS1
présentent une indexation de 1,73m² (soit un DFG exprimé en mL/min/1,73m²). Ces
recommandations bien que logique d’un point de vue théorique, n’ont jamais été
conforté par une étude analysant l’impact clinique sur l’utilisation de la désindexation
ou de la non-indexation. Cette problématique a théoriquement un impact significatif
chez les sujets ayant une surface corporelle éloignée de 1,73m².
3.2.1 Estimation du débit de filtration glomérulaire
Trois paramètres statistiques sont utilisés pour évaluer la capacité d’une équation à
estimer le DFG mesuré (36) :
- Biais : différence moyenne ou médiane entre le DFG estimé et le DFG mesuré
: il s’agit de la conceptualisation de l’erreur systématique entre les deux
valeurs. Si une méthode sous-estime systématiquement de 5mL/min un DFG,
il sera assez aisé de rajouter cette même valeur pour en déterminer le DFG
mesuré.
- Précision : écart-type ou écart interquartile autour du biais. Il s’agit de la
dispersion des points autour du biais ou de la conceptualisation de l’erreur
aléatoire de la formule. Elle n’est donc pas corrigeable. Pour une équation du
DFG, nous cherchons une méthode la plus précise possible.
- Exactitude : pourcentage de patients dont le DFG estimé est compris entre –
x % et +x % de la valeur du DFGm : ce paramètre intègre à la fois l’erreur
systématique et l’erreur aléatoire.
Lorsque nous prenons ces paramètres afin de déterminer la performance
intrinsèque des équations, CKD-EPI et MDRD sont bien supérieures au CG qui
présente une moins bonne précision, notamment pour les DFG <
60mL/min/1,73m² (critère éligible à l’adaptation posologique médicamenteuse)
L’équation de MDRD a tendance à sous-estimer les DFG pour les sujets sains,
notamment pour les femmes jeunes. Les recommandations internationales et
l’HAS recommandent donc l’utilisation du CKD-EPI pour l’estimation du DFG.
57
3.2.2 Cockcroft & Gault
Le poids historique de la formule de CG est un facteur favorisant son utilisation bien

que largement débattu pour l’adaptation posologique médicamenteuse à la fonction
rénale.
Jusqu’en 2008, la FDA recommandait son utilisation pour les études visant à définir
l’adaptation des médicaments à la fonction rénale.
De plus, les pharmacologues préfèrent l’utilisation de CG qui est la seule formule
intégrant le facteur poids qui peut être une donnée corrélée à la pharmacocinétique
et donc au volume de distribution (Vd).
Cependant, il existe un autre débat sur le poids à utiliser dans cette formule (poids
réel, poids ajusté, ou poids dit maigre) car le poids peut être un paramètre perturbant
l’équation notamment chez les sujets obèses, dénutries ou présentant des œdèmes.
Une discordance apparait nettement lorsqu’on s’intéresse à la variable créatinine. En
effet, l’équation de CG n’a jamais été réévaluée avec l’utilisation d’une méthode de
standardisation du dosage de la créatinine (IDMS). Nous utilisons donc une formule
d’estimation de la fonction rénale avec un dosage de la créatinine qui diffère du
dosage réalisé lors de sa création, ce qui pose un problème méthodologique.
3.2.3 Etudes comparatives
De nombreuses études ont été réalisées sur l’impact clinique de l’utilisation de CG ou

des méthodes plus récentes pour l’adaptation posologique. Il en ressort une
hétérogénéité importante des résultats, basée notamment sur un faible nombre de
molécules. Il n’existe pas d’étude prospective comparant les doses et les effets
indésirables en fonction de la formule d’estimation utilisée pour l’adaptation
posologique.
La problématique du choix de la bonne méthode d’estimation se pose notamment
pour les sujets ayant une forte discordance du DFG estimé selon que la formule de
CG ou CKD-EPI est utilisée. En l’absence de recommandations établies il pourrait
s’avérer intéressant d’individualiser les situations cliniques pour lesquelles il serait
nécessaire de choisir une méthode plus qu’une autre.
58
Exemple d’un homme de 80 ans (36) :
Pour un patient de 80 ans et mesurant 1,70m :

Selon la figure 15A :
- CG donne un résultat significativement plus bas que CKD-EPI lorsque la
créatinine sérique est inférieure à 115 µM et le poids > 65kg
- CG donne un résultat significativement plus haut que CKD-EPI lorsque le poids
> 105kg quel que soit la valeur de créatinine, et 70kg < poids < 105kg si la
créatinine est inférieure à 71 µM
De manière plus générale, CG a tendance à sous-estimer la fonction rénale lorsque

la créatinine est proche de la normale et que le patient est mince. CG a tendance à
surestimer lorsque le patient est en surcharge pondérale ou qu’il a un poids normal
avec une créatinine normale-basse.
Selon la figure 15B :

- CG a tendance à sous-estimer le eDFG par MDRD lorsque les poids sont bas
ou lorsque les créatininémies sont basses.
- CG ne donne jamais de résultat significativement plus haut que MDRD.
Selon la figure 15C :

- CG sous-estime le eDFG par BIS1 pour tous les poids compris entre 25 et
125 kilogrammes et toutes les créatininémies comprises entre 30 et 250
µmol/L.
Ce type d’étude nous permet d’identifier des profils à risques mais ne prétend pas
nous indiquer la fréquence de ces profils dans une population réelle.
59
15
Créatininémie (umol/L)
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250
25 -19,6 -26,0 -28,9 -30,3 -30,9 -31,1 -26,3 -22,8 -20,0 -17,7 -15,8 -14,3 -13,0 -11,8 -10,9 -10,0 -9,3 -8,6 -8,0 -7,5 -7,0 -6,6 -6,2
30 -13,9 -22,5 -26,8 -29,0 -30,2 -30,9 -26,0 -22,4 -19,6 -17,3 -15,4 -13,9 -12,5 -11,4 -10,4 -9,6 -8,9 -8,2 -7,6 -7,1 -6,7 -6,2 -5,9
35 -7,5 -18,6 -24,2 -27,3 -29,2 -30,3 -25,3 -21,8 -18,9 -16,6 -14,8 -13,2 -11,9 -10,8 -9,9 -9,0 -8,3 -7,7 -7,1 -6,6 -6,2 -5,8 -5,4
40 -0,7 -14,2 -21,3 -25,3 -27,8 -29,3 -24,4 -20,8 -18,0 -15,8 -14,0 -12,4 -11,2 -10,1 -9,2 -8,3 -7,6 -7,0 -6,5 -6,0 -5,6 -5,2 -4,8
45 6,5 -9,5 -18,0 -23,0 -26,1 -28,1 -23,2 -19,7 -17,0 -14,8 -13,0 -11,5 -10,3 -9,2 -8,3 -7,6 -6,9 -6,3 -5,8 -5,3 -4,9 -4,5 -4,2
50 14,0 -4,5 -14,5 -20,4 -24,2 -26,7 -21,9 -18,5 -15,8 -13,7 -11,9 -10,5 -9,3 -8,3 -7,5 -6,7 -6,1 -5,5 -5,0 -4,6 -4,2 -3,8 -3,5
55 21,8 0,7 -10,8 -17,7 -22,1 -25,1 -20,4 -17,1 -14,5 -12,4 -10,8 -9,4 -8,3 -7,3 -6,5 -5,8 -5,2 -4,7 -4,2 -3,8 -3,4 -3,1 -2,8
60 29,9 6,1 -6,9 -14,7 -19,8 -23,3 -18,8 -15,6 -13,1 -11,1 -9,5 -8,2 -7,1 -6,2 -5,5 -4,8 -4,2 -3,7 -3,3 -2,9 -2,6 -2,3 -2,1
65 38,1 11,7 -2,8 -11,6 -17,4 -21,4 -17,0 -13,9 -11,6 -9,7 -8,2 -7,0 -5,9 -5,1 -4,4 -3,8 -3,3 -2,8 -2,4 -2,1 -1,8 -1,5 -1,3
70 46,5 17,5 1,4 -8,4 -14,9 -19,4 -15,2 -12,2 -10,0 -8,2 -6,8 -5,6 -4,7 -3,9 -3,3 -2,7 -2,2 -1,8 -1,5 -1,2 -0,9 -0,6 -0,4
Poids
(kg)
75 55,0 23,4 5,8 -5,1 -12,3 -17,3 -13,2 -10,5 -8,3 -6,7 -5,3 -4,3 -3,4 -2,7 -2,1 -1,6 -1,2 -0,8 -0,5 -0,2 0,0 0,2 0,4
80 63,7 29,4 10,2 -1,7 -9,6 -15,1 -11,2 -8,6 -6,6 -5,1 -3,8 -2,9 -2,1 -1,4 -0,9 -0,4 -0,1 0,3 0,5 0,8 1,0 1,1 1,3
85 72,5 35,5 14,8 1,9 -6,7 -12,8 -9,1 -6,7 -4,8 -3,4 -2,3 -1,4 -0,7 -0,1 0,4 0,7 1,1 1,3 1,6 1,8 1,9 2,1 2,2
90 81,5 41,8 19,4 5,5 -3,8 -10,4 -7,0 -4,7 -3,0 -1,7 -0,7 0,1 0,7 1,2 1,6 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 2,9 3,0 3,1
95 90,5 48,1 24,2 9,2 -0,9 -8,0 -4,7 -2,7 -1,1 0,1 0,9 1,6 2,2 2,6 2,9 3,2 3,4 3,6 3,7 3,8 3,9 4,0 4,0
100 99,7 54,5 29,0 13,0 2,2 -5,5 -2,5 -0,6 0,8 1,8 2,6 3,2 3,6 4,0 4,3 4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 4,9 4,9 5,0
105 108,9 61,0 33,9 16,8 5,3 -2,9 -0,1 1,6 2,8 3,7 4,3 4,8 5,2 5,4 5,6 5,7 5,8 5,9 5,9 6,0 6,0 5,9 5,9
110 118,2 67,6 38,9 20,7 8,4 -0,3 2,2 3,7 4,8 5,5 6,1 6,4 6,7 6,9 7,0 7,0 7,1 7,1 7,1 7,0 7,0 6,9 6,9
115 127,6 74,2 43,9 24,7 11,7 2,4 4,7 5,9 6,8 7,4 7,8 8,1 8,2 8,3 8,4 8,4 8,3 8,3 8,2 8,1 8,1 8,0 7,9
120 137,0 80,9 49,0 28,7 14,9 5,1 7,1 8,2 8,9 9,3 9,6 9,7 9,8 9,8 9,8 9,7 9,6 9,5 9,4 9,3 9,1 9,0 8,9
125 146,6 87,7 54,1 32,8 18,2 7,8 9,6 10,5 11,0 11,3 11,4 11,4 11,4 11,3 11,2 11,1 10,9 10,7 10,6 10,4 10,2 10,1 9,9
15B
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250
25 -107,5 -75,2 -56,8 -45,2 -37,2 -31,4 -27,1 -23,7 -21,0 -18,8 -16,9 -15,4 -14,1 -13,0 -12,0 -11,1 -10,4 -9,7 -9,1 -8,6 -8,1 -7,7 -7,3
30 -108,8 -75,7 -57,0 -45,2 -37,1 -31,2 -26,8 -23,4 -20,7 -18,4 -16,6 -15,1 -13,8 -12,6 -11,7 -10,8 -10,1 -9,4 -8,8 -8,3 -7,8 -7,4 -7,0
35 -108,9 -75,4 -56,5 -44,6 -36,5 -30,6 -26,2 -22,8 -20,1 -17,9 -16,0 -14,5 -13,2 -12,1 -11,2 -10,3 -9,6 -8,9 -8,3 -7,8 -7,4 -6,9 -6,6
40 -108,0 -74,3 -55,4 -43,6 -35,5 -29,7 -25,3 -21,9 -19,3 -17,1 -15,3 -13,8 -12,5 -11,5 -10,5 -9,7 -9,0 -8,4 -7,8 -7,3 -6,8 -6,4 -6,1
45 -106,3 -72,7 -53,9 -42,2 -34,2 -28,5 -24,2 -20,9 -18,3 -16,2 -14,4 -13,0 -11,7 -10,7 -9,8 -9,0 -8,3 -7,7 -7,2 -6,7 -6,2 -5,9 -5,5
50 -104,0 -70,6 -52,1 -40,5 -32,7 -27,1 -22,9 -19,7 -17,1 -15,1 -13,4 -12,0 -10,8 -9,8 -9,0 -8,2 -7,6 -7,0 -6,5 -6,0 -5,6 -5,2 -4,9
55 -101,0 -68,1 -49,9 -38,6 -30,9 -25,5 -21,4 -18,3 -15,9 -13,9 -12,3 -11,0 -9,8 -8,9 -8,1 -7,3 -6,7 -6,2 -5,7 -5,3 -4,9 -4,5 -4,2
60 -97,7 -65,3 -47,5 -36,4 -29,0 -23,7 -19,8 -16,8 -14,5 -12,6 -11,1 -9,8 -8,8 -7,9 -7,1 -6,4 -5,8 -5,3 -4,9 -4,5 -4,1 -3,8 -3,5
65 -93,8 -62,1 -44,8 -34,1 -26,9 -21,9 -18,1 -15,3 -13,1 -11,3 -9,8 -8,6 -7,6 -6,8 -6,1 -5,4 -4,9 -4,4 -4,0 -3,7 -3,3 -3,0 -2,8
70 -89,7 -58,7 -41,9 -31,6 -24,7 -19,9 -16,3 -13,6 -11,5 -9,8 -8,5 -7,4 -6,4 -5,7 -5,0 -4,4 -3,9 -3,5 -3,1 -2,8 -2,5 -2,2 -2,0
Poids
(kg)
75 -85,2 -55,1 -38,9 -28,9 -22,4 -17,8 -14,4 -11,9 -9,9 -8,3 -7,1 -6,1 -5,2 -4,5 -3,9 -3,4 -2,9 -2,5 -2,2 -1,9 -1,6 -1,4 -1,2
80 -80,4 -51,3 -35,6 -26,2 -19,9 -15,6 -12,4 -10,0 -8,2 -6,8 -5,6 -4,7 -3,9 -3,3 -2,7 -2,3 -1,9 -1,5 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4
85 -75,3 -47,2 -32,3 -23,3 -17,4 -13,3 -10,4 -8,2 -6,5 -5,2 -4,1 -3,3 -2,6 -2,0 -1,5 -1,1 -0,8 -0,5 -0,2 0,0 0,2 0,3 0,5
90 -70,0 -43,0 -28,8 -20,3 -14,7 -10,9 -8,2 -6,2 -4,7 -3,5 -2,6 -1,8 -1,2 -0,7 -0,3 0,0 0,3 0,6 0,8 0,9 1,1 1,2 1,3
95 -64,5 -38,7 -25,2 -17,2 -12,0 -8,5 -6,0 -4,2 -2,8 -1,8 -1,0 -0,3 0,2 0,6 0,9 1,2 1,5 1,7 1,8 1,9 2,1 2,1 2,2
100 -58,8 -34,2 -21,4 -14,0 -9,2 -6,0 -3,8 -2,2 -1,0 -0,1 0,6 1,2 1,6 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 2,9 3,0 3,0 3,1 3,1
105 -52,9 -29,5 -17,6 -10,7 -6,3 -3,5 -1,5 -0,1 1,0 1,7 2,3 2,7 3,1 3,3 3,5 3,7 3,8 3,9 4,0 4,0 4,0 4,0 4,1
110 -46,8 -24,8 -13,7 -7,3 -3,4 -0,9 0,9 2,1 2,9 3,5 4,0 4,3 4,6 4,7 4,9 5,0 5,0 5,0 5,1 5,0 5,0 5,0 5,0
115 -40,5 -19,9 -9,6 -3,9 -0,4 1,8 3,3 4,3 4,9 5,4 5,7 5,9 6,1 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,1 6,1 6,0 5,9
120 -34,1 -14,9 -5,5 -0,4 2,6 4,5 5,7 6,5 7,0 7,3 7,5 7,6 7,6 7,6 7,6 7,5 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 6,9
125 -27,6 -9,8 -1,4 3,1 5,7 7,3 8,2 8,7 9,0 9,2 9,2 9,2 9,2 9,1 9,0 8,9 8,7 8,6 8,4 8,3 8,2 8,0 7,9
15 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250
25 -121,6 -96,4 -80,5 -69,4 -61,2 -54,9 -49,9 -45,8 -42,3 -39,4 -36,9 -34,7 -32,8 -31,1 -29,6 -28,3 -27,0 -25,9 -24,9 -24,0 -23,1 -22,3 -21,6
30 -124,0 -98,7 -82,6 -71,3 -63,0 -56,6 -51,5 -47,3 -43,7 -40,8 -38,2 -36,0 -34,0 -32,3 -30,7 -29,3 -28,0 -26,9 -25,8 -24,9 -24,0 -23,2 -22,4
35 -125,1 -99,9 -83,8 -72,5 -64,2 -57,7 -52,5 -48,3 -44,7 -41,7 -39,1 -36,8 -34,9 -33,1 -31,5 -30,1 -28,8 -27,6 -26,6 -25,6 -24,7 -23,8 -23,1
40 -125,2 -100,3 -84,3 -73,1 -64,8 -58,3 -53,2 -48,9 -45,3 -42,3 -39,7 -37,4 -35,4 -33,7 -32,1 -30,6 -29,3 -28,1 -27,1 -26,1 -25,2 -24,3 -23,5
45 -124,3 -100,0 -84,3 -73,2 -65,0 -58,6 -53,5 -49,2 -45,7 -42,7 -40,1 -37,8 -35,8 -34,0 -32,4 -31,0 -29,7 -28,5 -27,4 -26,4 -25,5 -24,7 -23,9
50 -122,8 -99,1 -83,8 -73,0 -64,9 -58,6 -53,5 -49,3 -45,8 -42,8 -40,2 -38,0 -36,0 -34,2 -32,6 -31,2 -29,9 -28,7 -27,6 -26,7 -25,7 -24,9 -24,1
55 -120,7 -97,8 -82,9 -72,4 -64,5 -58,3 -53,3 -49,2 -45,8 -42,8 -40,2 -38,0 -36,0 -34,3 -32,7 -31,3 -30,0 -28,8 -27,8 -26,8 -25,9 -25,0 -24,2
60 -118,0 -96,1 -81,7 -71,5 -63,8 -57,8 -52,9 -48,9 -45,5 -42,6 -40,1 -37,9 -36,0 -34,2 -32,7 -31,3 -30,0 -28,8 -27,8 -26,8 -25,9 -25,1 -24,3
65 -114,9 -94,0 -80,3 -70,4 -63,0 -57,1 -52,4 -48,4 -45,1 -42,3 -39,8 -37,7 -35,8 -34,1 -32,5 -31,2 -29,9 -28,8 -27,7 -26,7 -25,9 -25,0 -24,3
Poids
70 -111,4 -91,7 -78,5 -69,1 -61,9 -56,2 -51,6 -47,8 -44,6 -41,8 -39,4 -37,3 -35,5 -33,8 -32,3 -31,0 -29,7 -28,6 -27,6 -26,6 -25,7 -24,9 -24,2
(kg)
75 -107,6 -89,0 -76,6 -67,5 -60,7 -55,2 -50,8 -47,1 -44,0 -41,3 -39,0 -36,9 -35,1 -33,5 -32,0 -30,7 -29,5 -28,4 -27,4 -26,4 -25,6 -24,8 -24,0
80 -103,4 -86,1 -74,4 -65,8 -59,3 -54,1 -49,8 -46,3 -43,3 -40,7 -38,4 -36,4 -34,6 -33,1 -31,6 -30,3 -29,2 -28,1 -27,1 -26,2 -25,3 -24,6 -23,8
85 -98,9 -83,0 -72,0 -64,0 -57,8 -52,8 -48,7 -45,3 -42,4 -39,9 -37,7 -35,8 -34,1 -32,6 -31,2 -29,9 -28,8 -27,8 -26,8 -25,9 -25,1 -24,3 -23,6
90 -94,2 -79,7 -69,5 -62,0 -56,1 -51,4 -47,5 -44,3 -41,5 -39,1 -37,0 -35,2 -33,5 -32,0 -30,7 -29,5 -28,4 -27,4 -26,4 -25,6 -24,8 -24,0 -23,3
95 -89,2 -76,2 -66,8 -59,8 -54,4 -49,9 -46,3 -43,2 -40,5 -38,2 -36,2 -34,5 -32,9 -31,4 -30,2 -29,0 -27,9 -26,9 -26,0 -25,2 -24,4 -23,7 -23,0
100 -84,1 -72,5 -64,0 -57,6 -52,5 -48,3 -44,9 -42,0 -39,5 -37,3 -35,4 -33,7 -32,2 -30,8 -29,6 -28,4 -27,4 -26,5 -25,6 -24,8 -24,0 -23,3 -22,7
105 -78,7 -68,6 -61,1 -55,2 -50,5 -46,7 -43,5 -40,7 -38,4 -36,3 -34,5 -32,9 -31,4 -30,1 -28,9 -27,8 -26,8 -25,9 -25,1 -24,3 -23,6 -22,9 -22,3
110 -73,1 -64,7 -58,0 -52,8 -48,5 -44,9 -42,0 -39,4 -37,2 -35,2 -33,5 -32,0 -30,6 -29,4 -28,2 -27,2 -26,3 -25,4 -24,6 -23,8 -23,1 -22,5 -21,9
115 -67,4 -60,5 -54,9 -50,2 -46,3 -43,1 -40,4 -38,0 -35,9 -34,1 -32,5 -31,1 -29,8 -28,6 -27,5 -26,5 -25,6 -24,8 -24,0 -23,3 -22,6 -22,0 -21,4
120 -61,5 -56,3 -51,6 -47,5 -44,1 -41,2 -38,7 -36,6 -34,7 -33,0 -31,5 -30,1 -28,9 -27,8 -26,8 -25,8 -25,0 -24,2 -23,4 -22,8 -22,1 -21,5 -21,0
125 -55,4 -51,9 -48,2 -44,8 -41,9 -39,3 -37,0 -35,1 -33,3 -31,8 -30,4 -29,1 -28,0 -26,9 -26,0 -25,1 -24,3 -23,5 -22,8 -22,2 -21,6 -21,0 -20,5
Figure 15 : Différences entre CG et CKD-EPI (A), MDRD (B), BIS1 (C) en fonction de la
créatininémie et du poids chez un homme de 80 ans (36)
60
3.2.4 Adaptation posologique chez le sujet âgé
Les sujets âgés sont les acteurs principaux de la problématique de l’adaptation

posologique à la fonction rénale, du fait de la diminution physiologique et
pathologique du DFG mais également du fait de leur faible représentation dans les
études de développement des équations de CG, MDRD et CDK-EPI.
L’application de ces méthodes d’estimation peut se révéler problématique de par la
modification théorique de la corrélation entre DFG et créatinine en réponse à une
perte physiologique de masse musculaire.
La formule de CG n’est pas une bonne équation dans cette population, le biais
moyen représentant l’erreur systématique augmente avec l’âge. (39)
Les gériatres préfèrent l’utilisation de CG, par principe de précaution car elle a le plus
souvent tendance à sous-estimer la fonction rénale. C’est particulièrement vrai chez
les personnes âgées maigres. Cependant, elle aura tendance à surestimer la
fonction rénale chez le patient avec un poids normal ou supérieur à la normale.
Cette sous-estimation pourrait, selon la situation clinique, présenter une perte de
chance pour le patient en cas de sous-dosage du médicament.
Chez la personne âgée, nous devons faire face à une absence de données et
d’études comparant les conséquences cliniques éventuelles de l’utilisation de
différentes formules. Des équations spécifiquement développées à partir d’une
population gériatrique comparable pourrait avoir un intérêt dans l’adaptation
posologique des médicaments. Il peut également s’avérer nécessaire de choisir une
méthode d’estimation en fonction d’un profil de patient.
61
4. Choix de la méthode d'estimation rénale : estimation du risque
d'erreur en gériatrie
Un des objectifs de notre est d’estimer un risque d’erreur ou d’écart potentiel lors du
choix de la méthode d’évaluation du DFG chez la personne âgée.
Trois risques potentiels existent :

- Le risque d’erreur lié aux choix de la méthode de dosage de la créatinine
(Données bibliographiques)
- Le risque d’erreur lié aux choix de la méthode d’estimation de la fonction
rénale (Données bibliographique et données de l’étude)
- Le risque d’erreur lié à l’adaptation posologique des médicaments
(Données de l’étude)
4.1 Choix de la méthode de dosage de la créatinine
En 2010, l’équipe du Pr.Delanaye propose un article de synthèse sur le dosage de la

créatinine sérique dans lequel sont passés en revue les difficultés et biais de ce
dosage. (12)
Dans un premier temps, l’équipe énonce l’importance de connaître l’évolution
chronologique des méthodes de dosage afin de mieux comprendre les biais
possibles lors de l’utilisation de différentes équations d’estimation d’un DFG ou d’une
clairance à la créatinine selon :
- Méthode colorimétrique par la méthode de Jaffé
- Méthodes enzymatiques
- Méthodes enzymatiques standardisées (IDMS)
Dans un second temps, ils rappellent l’existence d’interférences analytiques et
médicamenteuses :
- La bilirubine est connue essentiellement pour la méthode Jaffé, comme
provoquant une interférence du dosage de la créatininémie. Une étude sud-
coréenne (40) s’est intéressée à l’évaluation de cette interférence selon la
méthode de dosage utilisée. Il est décrit l’absence d’interférence avec
l’utilisation de deux méthodes enzymatiques, cependant trois dosages sur
quatre utilisant la méthode colorimétrique de Jaffé ont démontré une
interférence significative dépendante de la bilirubinémie.
62
- Médicaments présents aux concentrations très élevées pour les méthodes
enzymatiques (lidocaïne, acide ascorbique, dopamine, dobutamine,
acétylcystéine, cimétidine, triméthoprime, fibrates…).
Dans un troisième temps, une des plus grandes difficultés pour l’analyse de la
créatininémie est la corrélation entre la production musculo-dépendante de la
créatinine et la perte de la masse musculaire chez les personnes âgées.
En 2000, une équipe toulousaine du laboratoire d’analyses de biologie médicale de

l’institut Claudius-Regaud a comparé les conséquences pratiques du changement de
la méthode de Jaffé à une méthode enzymatique du dosage de la créatinine sérique,
(41). Le biais analytique des deux méthodes et de + 15%. Cette majoration de la
valeur de la créatininémie par la méthode de Jaffé est décrite dans la littérature, bien
que la corrélation entre les deux méthodes soit significative.
Afin de minimiser le risque d’erreur sur le dosage plasmatique de la créatinine par

méthode enzymatique (comme cité ci-dessus avec l’étude toulousaine), il est
nécessaire d’utiliser une méthode de dosage standardisée IDMS « Isotopic Dilution
Mass Spectroscopy » de la créatininémie afin de rendre les résultats de dosage
comparables et reproductibles entre les différents laboratoires d’analyse que ce soit
en milieux hospitaliers ou en ville.
Une équipe belge a évalué l’impact du choix de la méthode de dosage de la

créatinine sur l’estimation du DFG (42). Pour cela, ils ont utilisé trois méthodes de
dosage : enzymatique, méthode de Jaffé compensé et la méthode de Jaffé classique
et ont comparé la clairance de la créatinine au eDFG par CKD-EPI.
La méthode de Jaffé compensée doit soustraire 17,7 µmol/L au résultat obtenu par la
méthode de Jaffé classique afin d’obtenir une régression linéaire significative par
rapport aux résultats obtenus par la méthode enzymatique.
La différence entre CG et CKD-EPI est moins importante lorsque la créatininémie est
déterminée par la méthode de Jaffé.
Ces observations illustrent que l’utilisation de méthodes de dosages enzymatiques
pour estimer la clairance de la créatinine selon CG expose à un risque plus important
d’erreurs et que son utilisation en pratique clinique est discutable.
63
4.2 Choix de l’équation d’estimation de la fonction rénale
La formule de Cockcroft et Gault est utilisée comme référence par les gériatres et
sera positionnée comme référence dans l’étude présentée en partie 2.
En 2008, la revue de médecine interne (43) publie une étude comparative de trois
méthodes d’estimation de la fonction rénale chez des sujets d’âge moyen 82,4 ans
+/- 7,1 ans hospitalisés en unité de court séjour gériatrique. Dans cette étude, la
clairance de la créatinine a été estimée à l’aide de la créatininurie, créatinémie et de
la formule de CG. L’eDFG a été estimé à l’aide de l’équation, MDRD.
Figure 16 : Moyenne des différences entre trois formules

d’estimation de la fonction rénale (43)
Il existe une grande variabilité d’estimation de la fonction selon la formule

d’estimation utilisée chez les personnes âgées.
Les biais de cette étude sont la difficulté d’obtenir un poids réel chez une personne
alitée, la difficulté d’obtenir un prélèvement urinaire de qualité pour déterminer une
clairance urinaire et la labilité de la fonction rénale chez des patients hospitalisés en
phase aiguë d’une potentielle maladie.
En 2017, la revue espagnole de néphrologie, Nefrologia (44), publie une étude

rétrospective comparative de trois méthodes d’estimation du eDFG : CKD-EPI,
MDRD- IDMS et BIS1 chez la personne âgée de plus de 85 ans et cherche à
déterminer si le choix d’une de ces trois méthodes a un impact sur la classification
MRC. L’échantillon est composé de 600 patients (45,3% des hommes) d’âge moyen
87 ans.
64
L’estimation du DFG par la méthode BIS1 entraîne une différence de classification de
la MRC dans 41% comparativement à MDRD et dans 31% comparativement au
CKD- EPI. Le niveau de MRC ayant le plus de divergence est le stade 3a.
Ces différences de classe de MRC sont beaucoup moins fréquentes lorsque l’on
compare CKD-EPI et MDRD. De manière générale, l’équation BIS1 a tendance à
sous- estimer le DFG comparé aux deux autres équations, et l’utilisation de trois
méthodes différentes entrainent des classifications de MRC divergentes ; de plus ces
différences apparaissent au stade MRC 3a, pouvant ainsi entraîner des modifications
importantes dans la prise en charge médicamenteuse et l’adaptation des posologies
selon la méthode utilisée.
Ces deux études soulèvent la problématique de différences significatives

d’estimation de la fonction rénale chez la personne âgée en fonction de l’équation
utilisée.
4.3 Classification MRC et adaptation posologique
L’analyse des études comparatives d’estimation de la fonction rénale citées ci-

dessus nous prouve la grande variabilité des résultats obtenus selon le choix de
l’équation utilisée mais également du risque de changement de classification de
MRC. Il parait logique que les différences observées puissent avoir un impact sur
l’adaptation posologique des médicaments, notamment chez les personnes âgées.
Deux études françaises portant sur l’impact des méthodes d’estimation sur
l’adaptation posologique des médicaments proposent des résultats intéressants.
4.3.1 Etude CKD-REIN
CKD-REIN (45) est une étude prospective de cohorte multicentrique. Les critères
d’inclusion sont les patients de plus de 18 ans, hospitalisés dans un service de
néphrologie avec un diagnostic de maladie rénale chronique de stade 3 à 5 (soit un
DFG < 60mL/min/1,73 m²) n’ayant jamais été dialysé ou greffé rénal.
3033 patients ont été inclus. La méthode de CG a été utilisée pour estimer la
clairance de la créatinine et l’équation CKD-EPI désindexée à la surface corporelle
(calculée par la formule de Dubois & Dubois) a été utilisée pour estimer le eDFG.
65
La prescription médicamenteuse des trois mois précédant l’inclusion des patients a
été récupérée, regroupant ainsi 779 médicaments.
L’étude a pour objectif de déterminer les prescriptions médicamenteuses
inappropriées à la fonction rénale.
La prescription inappropriée est définie comme une prescription d’un médicament
contre-indiquée ou de posologie anormalement élevée par rapport au DFG, selon
CKD-EPI, CG et CKD-EPI désindexé.
Figure 17 : Prescription inappropriée en fonction de la formule d’estimation de la

fonction rénale utilisée (45)
Au sein de cette cohorte, 52% des patients avaient une prescription inappropriée et
72% bénéficiaient d’au moins 6 médicaments prescrits. Les spécialités les plus
impliquées dans ces prescriptions inappropriées sont les molécules utilisées dans la
prise en charge de la goutte, les médicaments du système cardiovasculaires et les
antidiabétiques avec en tête l’allopurinol, le ramipril et le périndopril qui eux trois
représentent plus de la moitié des prescriptions.
A l’aide de la figure 17, nous pouvons observer que lorsqu’on utilise CKD-EPI
désindexé le taux global de prescriptions inappropriées diminue et cela est encore
plus important lorsqu’on utilise la méthode de CG.
66
Les hommes, les patients diabétiques et ceux en surpoids sont exposés
significativement à un plus haut risque de prescriptions inappropriées. Au contraire,
les personnes âgées sont moins exposées à ce risque.
La cohorte CKD REIN souligne la complexité de la prescription médicamenteuse
chez le patient atteint de MRC en raison notamment du manque d’harmonisation sur
les méthodes mentionnées dans les RCP des spécialités et aux diverses équations
utilisées pour estimer le DFG.
Cependant, à ce jour, aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’impact clinique
(iatrogénie, hospitalisation, mortalité…) de ces prescriptions inappropriées.
4.3.2 Etude CLEAR
En France, en 2011-2012, la HAS recommande l’utilisation de la formule de CG pour

l’adaptation posologique des médicaments afin de répondre à l’argument suivant : les
RCP sont établis sur la base de l’utilisation de cette méthode.
Le service ICAR (fondateur du site GPR) a souhaité vérifier l’argument avancé,
notamment face à la divergence avec les méthodes recommandées pour le
diagnostic et le suivi de l’insuffisance rénale. (CKD-EPI et MDR)
À la lumière de ce questionnement, l’étude CLEAR (Clarification de la méthode
utilisée pour adapter la posologie des médicaments chez les patients insuffisants
rénaux) a été réalisée. (46) Ce travail a consisté à répertorier les RCP de 2248
dénominations communes internationales qui ont été analysées afin de définir la
méthode d’estimation de la fonction rénale utilisée lors des études de mise sur le
marché pour l’établissement des recommandations d’adaptations posologiques.
Lorsque la méthode n’était pas clairement indiquée, les laboratoires ont été
contactés afin d’obtenir les documents permettant d’identifier la technique utilisée.
Figure 18 : Résultats bruts de l’étude CLEAR (46)
67
Parmi les 2248 médicaments répertoriés, 17,9% d’entre eux doivent être adaptés
chez le patient atteint d’une MRC. Parmi ces derniers, 89,9% des RCP préconisant
une adaptation posologique ne mentionnaient pas de formule d’estimation dans le
RCP. Après analyse des données issues des RCP ou des documents envoyés par les
laboratoires (Figure 18), CG pourrait être utilisé en pratique clinique dans 27,6% des
cas (seul 8,7% des RCP mentionne son utilisation), CKD-EPI/MDRD pourraient être
utilisés dans 9,4% des cas. Pour 63% des spécialités, l’adaptation posologique doit
être réalisée de manière empirique en attendant de nouvelles études face à
l’impossibilité d’avoir accès aux données médico-scientifiques de référence.
En s’intéressant aux termes utilisés dans les RCP pour estimer la fonction rénale :
228 RCP mentionnent « clairance de la créatinine ». Parmi ces derniers l’accès aux
études a été impossible dans 61% des cas. Concernant les RCP qui ont pu être
analysés : la méthode utilisée dans les études est différente dans 50% des cas de
celle mentionnée dans le RCP.
Cependant, lorsque le terme DFG était utilisé, il s’agissait d’un DFG mesuré ou
estimé. Cette étude pilote permet de dénoncer l’imprécision des formulations
employées dans certains RCP par rapport aux études réalisées ; mais également la
forte proportion de médicament pour lesquels nous n’avons pas de recommandations
concernant l’adaptation posologique selon la fonction rénale.
Les auteurs proposent des pistes d’améliorations suivantes :

- Si utilisation de la méthode de CG : pertinence de retrouver la date de mise
sur le marché des médicaments afin d’utiliser une méthode de dosage de la
créatininémie similaire à celle utilisée durant cette période.
- Harmonisation et précision des termes utilisés dans les RCP.
- Harmonisation de la mesure du DFG selon une méthode dite « gold-standard
» exprimé en mL/min pour toutes les nouvelles molécules afin de permettre
une extrapolation simple de l’utilisation en pratique clinique.
- En l’absence d’information (RCP ou études cliniques), la formule permettant
l’estimation la plus précise à ce jour est CKD-EPI désindexé à la surface
corporelle, tout en surveillant la tolérance du médicament et en réalisant des
dosages permettant de suivre l’efficacité et ou la toxicité si cela est possible.
68
Partie 2 : Estimation de la fonction rénale et impact sur
l’adaptation médicamenteuse chez le sujet hospitalisé en
unité de court séjour gériatrique
69
1. Introduction
Dans les différents pôles médicaux du CHU de Montpellier, médecins et

pharmaciens évaluent quotidiennement la fonction rénale des patients. Depuis une
dizaine d’années, cette mesure est basée sur l’estimation du DFG à l’aide de la
formule de CKD-EPI reposant sur le dosage de la créatininémie par méthode
enzymatique.
Les adaptations posologiques des médicaments prescrits suivent alors les
recommandations du site GPR qui constitue une base commune utilisée par
médecins et pharmaciens pour la prise en charge des patients.
Cependant, les pratiques diffèrent dans les services de gériatrie, où le DFG est
toujours estimé à l’aide de la formule de Cockcroft et Gault mise au point en 1976
d’après des dosages de créatininémie réalisés selon l’ancienne méthode
colorimétrique de Jaffé. Cette pratique repose sur la notion que le DFG estimé par la
formule de Cockcroft et Gault conduit à des valeurs de filtrations glomérulaires plus
faibles qu’avec les formules plus récentes dont le CKD-EPI, donc à des adaptations
posologiques plus importantes, visant théoriquement à réduire la iatrogénie
médicamenteuse. De plus, l’argument selon lequel les adaptations de posologies
préconisées dans les RCP des spécialités reposent sur le DFG estimé par la formule
de Cockcroft et Gault conforte les médecins gériatres dans la poursuite de l’emploi
de cette formule.
Notre étude a pour objectif l’exploration des divergences d’estimation de la fonction

rénale entre la méthode de référence actuellement utilisée en gériatrie (CG) et trois
autres méthodes plus récentes (CKD-EPI, MDRD et BIS1).
Un échantillon de patients admis dans le service de médecine interne gériatrique

nous servira pour évaluer les différences d’estimations des fonctions rénales et leurs
conséquences en termes d’adaptations des posologies des médicaments prescrits à
ces patients.
70
2. Matériels & Méthodes
2.1 Description de l’étude
Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique réalisée au sein du service de

médecine interne, soins aigus gériatriques du CHU de Montpellier à l’initiative de
l’équipe pharmaceutique délocalisée dans ces services, composée d’un pharmacien
(0,2 Équivalent temps plein : ETP) et d’un interne en pharmacie (1 ETP).
Elle a été menée durant 75 jours consécutifs (du 1 er décembre 2017 au 14 février
2018).
2.2 Ethique
Cette étude est en cours de soumission pour examen par l’Institutional Review Board
du CHU de Montpellier.
2.3 Critères d’inclusion
Tous les patients admis dans le service du MISAG durant la période d’inclusion ont
été inclus.
Les patients inclus pouvaient souffrir ou non d’une insuffisance rénale chronique. Les
patients atteints d’une insuffisance rénale aiguë ont été exclus.
2.4 Critères de jugement

2.4.1 Critère de jugement principal
Le critère de jugement principal est la différence entre un DFG estimé, selon la

méthode de CKD-EPI, MDRD et BIS1 et la clairance de la créatinine estimée par la
formule de CG.
Cette différence est exprimée en millilitres par minute.
71
2.4.2 Critères de jugement secondaires
Les critères de jugement secondaires sont :

- La différence entre un DFG estimé (eDFG) selon CKD-EPI, MDRD, BIS1 et
CG avec ou sans indexation à la surface corporelle.
- La différence de classification MRC en fonction de CG, MDRD, CKD-EPI et
BIS1.
- La différence d’adaptation posologique médicamenteuse en fonction de CG,
MDRD, CKD-EPI et BIS1.
- Le nombre de médicaments s’adaptant à la fonction rénale.
- La différence entre une surface corporelle estimée selon les formules de
Dubois² et selon les formules de Mostellers, Gehan et Georges, Boyd et
Haycock.
2.5 Données recueillies
Pour chaque patient, l’équipe pharmaceutique détachée dans les services a recueilli
les données suivantes :
- Identité du patient : âge, sexe, taille, poids, surface corporelle (estimée selon
Dubois²), Indice de masse corporelle (IMC).
- Bilan biologique : créatininémie, albuminémie.
- La prescription médicamenteuse : liste et posologie des médicaments
prescrits avant l’entrée en hospitalisation recueillie lors du bilan
médicamenteux optimisé (BMO) réalisé à l’entrée en service par l’équipe
pharmaceutique.
- Motif d’hospitalisation.
- Clairance de la créatinine et DFG estimé : résultats recueillis à l’aide du site
Guides de Prescription et Rein. (Annexe 1)
Une extraction informatique a été réalisée grâce au logiciel Infoview® à l’aide des
identifiants permanent patient (IPP) pour compléter les données biologiques non-
recueillies par l’équipe pharmaceutique : pré-albuminémie, protéine C réactive
(CRP), procalcitonine (PCT), bilirubine totale, conjuguée et libre.
Les données cliniques et biologiques sont disponibles en annexe (Annexe 2).
72
Tableau 11 : Sources d’information utilisées pour le recueil des données
Données recueillies Sources d’information
Identité du patient DPI DxCare®
Bilan biologique DPI DxLab®
Extraction DPI DxCare® (conciliation
Prescription médicamenteuse
médicamenteuse entrée)
Motif d’hospitalisation Extraction DPI DxCare®
Clairance de la créatinine Site GPR® (26)
eDFG (CKD-EPI, MDRD) Site GPR® (29,32)
eDFG (BIS) Tableur Excel® (34)
Repérage des différences entre les formules Base de données Access®
2.6 Prérequis statistique
Le test de Shapiro-Wilk appartient à la famille des tests statistiques dits descriptive.

Il est utilisé pour déterminer si la population de l’étude est normalement distribuée.
Selon les résultats du test et si la distribution suit une loi normale, des tests
paramétriques seront utilisés (test de Student, test F de Fisher…). Si une variable
n’est pas normalement distribuée, nous devrons utiliser des tests non-paramétriques.
Le test non-paramétrique de Wilcoxon permet la comparaison de deux échantillons
indépendants en s’affranchissant de la normalité de la distribution et permet d’étudier
la position relative des échantillons.
Le test de régression non-paramétrique de Passing-Bablok (47) est largement utilisé
dans le processus de validation des méthodes analytiques. Il permet d’estimer
l’accord entre deux méthodes analytiques et de déterminer un éventuel biais
systématique entre elles. Il s’agit d’un test robuste, insensible à la distribution des
données aberrantes. Les résultats sont représentés à l’aide d’un diagramme de
dispersion, d’une ligne de régression et une équation selon le modèle suivant :
Méthode (1) = Méthode (2) *A + B
Avec A = différence proportionnelle et B = différence systématique
Si l’intervalle de confiance de A contient 0 : il n’existe pas de différence significative
entre les deux méthodes.
Si l’intervalle de confiance de B contient 1 : il n’existe pas de différence significative
entre les deux méthodes.
73
Le test de Bland-Altman (48,49) est utilisé pour la comparaison de deux techniques
de mesure d’une même grandeur. Il a pour but de déterminer le biais et les limites de
concordance représentant les écarts de valeurs entre deux méthodes de mesures.
La technique de Bland-Altman consiste à réaliser un graphe étudiant en ordonnée la
différence entre les valeurs obtenues par les deux techniques (Soit A-B) et en
abscisse la moyenne des valeurs obtenues (soit (A+B)/2)
Figure 19 : Représentation générale de Bland-Altman
Le biais représente alors la moyenne de l’écart systématique d’une série de valeurs

par rapport à l’autre.
Les limites de concordance fixées représentent 95% des différences. Selon le
contexte clinique, ces limites peuvent être réduites ou augmentées.
(Exemple d’une méthode de dosage de l’INR, nous ne recherchons pas de grande
différence entre deux méthodes, donc la limite de concordance pourra être réduite)
Le test de régression de Passing-Bablok recherche l’existence d’une relation de

proportionnalité entre deux séries de données.
Le test de Bland-Altman permet de déterminer l’écart existant au sein des couples de
valeurs de la même grandeur obtenus à l’aide de deux méthodes différentes.
Le test de régression de Passing-Bablok et le test de concordance de Bland-Altman

sont deux méthodes complémentaires et semblent être le duo de méthode statistique
le plus adapté à l’appréciation d’éventuelles différences entre deux méthodes.
74
2.7 Analyse statistique
Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum et le

maximum ou la moyenne et l’écart-type suivant leur distribution.
Les variables qualitatives seront décrites en fréquence et pourcentage.
La saisie des données a été effectuée par un interne en pharmacie et le contrôle
qualité des données par un pharmacien.
Les statistiques et graphiques ont été réalisés à l’aide du logiciel Excel® et
MedCalc®. La variable âge, taille et albuminémie suivent une distribution normale (p
<0.05, test de Shapiro-Wilk), les variables poids, créatinine et DFG estimé ne suivent
pas une distribution normale (p > 0,05, test de Shapiro-Wilk) donc les médianes du
eDFG estimé selon les quatre méthodes avec ou sans correction à la surface
corporelle et les médianes de la surface corporelle estimée selon les cinq méthodes
sont comparées par le test non paramétrique de Wilcoxon.
L’accord entre les quatre formules d’estimation du DFG sera évalué par un test de
régression non paramétrique de Passing-Bablok et par corrélation de Pearson.
Des graphiques de Bland-Atman seront réalisés pour estimer la déviation entre les
quatre formules, et la déviation avec ou sans la correction à la surface corporelle. Le
taux d’erreur sera accepté si p < 0,05.
Le test de Chi-deux sera utilisé pour évaluer la dépendance entre les divergences
d’adaptations posologiques et la variable sexe.
Le test de Student sera utilisé pour estimer l’impact de l’albuminémie sur la présence
de divergence d’adaptation posologique.
75
3. Résultats
3.1 Description de la population

3.1.1 Données biologiques des patients de l’étude
Durant la période d’inclusion de l’étude, 194 patients, d’âge médian 88 ans ont été
inclus. Le sexe ratio homme/femme était de 0,46.
Tableau 12 : Caractéristiques de la population à l’entrée dans le service
Homme (n= 90) Femme (n= 104) Total (n= 194)

Moyenne ± Minimum Moyenne ± Minimum Moyenne ± Minimum
écart-type Maximum écart-type Maximum écart-type Maximum
86,93 ± 69,00 87,95 ± 77,00 87,48 ± 69,00

Age (années)
6,09 104,00 5,75 105.00 5,92 105,00
1,71 ± 1,50 1,59 ± 1,44 1,65 ± 1,44

Taille (m)
0,81 1,92 0,66 1,77 0,95 1,92
69,37 ± 44,50 58,41 ± 31,00 63,49 ± 31,00

Poids (kg)
12,71 115,20 12,91 93,50 1,91 115,20
23,74 ± 15,04 23,02 ± 13,78 23,35 ± 13,78

IMC (kg/m²)
3,94 35,83 4,60 36,90 4,31 36,90
1,80 ± 1,43 1,59 ± 1,15 1,69 ± 1,15

SC (m²)
0,17 2,35 0,17 2,03 0,20 2,35
Créatininémie 113,31 ± 46,00 85,68 ± 36,00 98,50 ± 36,00

(umol/L) 52,47 372,00 34,93 228,00 45,95 372,00
Albuminémie 34,24 ± 21,00 34,71 ± 19,00 34,49 ± 19,00

(g/L) 5,70 47,00 5,39 51,00 5,52 51,00
46,07 ± 16,64 42,45 ± 12,01 44,13 ± 12,01

CG (mL/min)
18,89 106,93 18,22 88,90 18,57 106,93
MDRD 64,53 ± 13,59 63,80 ± 17,30 64,13 ± 13,59

(mL/min/1.73m²) 28,53 150,21 25,79 150,43 27,03 150,43
MDRD corrigé 66,62 ± 18,45 58,44 ± 16,23 62,23 ± 16,23

(mL/min) 28,8 155,54 23,93 128,11 26,58 155,54
CKD-EPI 57,66 ± 12.21 58,92 ± 15,40 58,33 ± 12,21

(mL/min/1.73m²) 21,03 96,54 19,79 98,14 20,33 98,14
CKD-EPI 59,66 ± 16,57 54,07 ± 14,44 56,66 ± 14,44

corrigé (mL/min) 21,84 108,43 19,19 91,66 20,60 108,43
BIS1 49,66 ± 16,08 50,24 ± 17,94 49,97 ± 16,08

(mL/min/1.73m²) 17,43 94,77 16,18 104,16 16,73 104,16
BIS1 corrigé 51,47 ± 21,84 46,15 ± 16,83 48,62 ± 16,83

(mL/min) 17,81 98,75 15,50 88,71 16,78 98,75
Nombre de 8,50 ± 0,00 8,30 ± 0,00 8,39 ± 0,00

médicaments 3,80 22,00 3,36 2,00 3,56 20,00
76
Les motifs d’hospitalisation étaient un bilan gériatrique (40%), une prise en charge
infectieuse (23 %), un bilan de chute (18%), un accident vasculaire cérébral (9%) une
décompensation cardio-pulmonaire (9%), une prise en charge post-opératoire (1%).
Les patients hospitalisés pour prise en charge d’une insuffisance rénale aiguë ont été
exclus de l’étude.
Tableau 13 : Données biologiques de la population issues de l’extraction par

Infoview®
Moyenne
Nombre Nombre
± écart- Minimum Maximum
(dosage*) (patient)
type
Créatininémie 99,77 ±
1281 189 22,00 688,00
(µmol/L) 47,74
33,94 ±
Albuminémie (g/L) 1014 189 14,00 51,00
5,09
Pré-albuminémie 0,16 ±
90 85 0,06 0,51
(g/L) 0,06
48,3 ±
CRP (mg/L) 1087 187 0,40 406,70
50,23
1,02 ±
PCT (ng/mL) 87 32 0,06 418,10
34,53
Bilirubine totale 12,00 ±
404 165 1,00 169,0
(umol/L) 9,70
Bilirubine 5,50 ±
402 164 0,00 144,00
conjuguée (umol/L) 6,90
Bilirubine libre 6,40 ±
402 164 1,00 26,00
(umol/L) 4,13
*Nombre de dosage réalisé durant le séjour
77
Tableau 14 : Variation de la créatininémie durant l’hospitalisation
A l’entrée Durant l’hospitalisation
Créatininémie (µmol/L) :
98,50 ± 45,95 99,77 ± 47,74
moyenne ± écart-type
Variation de la créatininémie durant l’hospitalisation
Patients avec élévation de < 10 % : 43 (22,17%)
74 (38,14%)
la créatininémie > 10 % : 31 (15,98%)
Patients avec diminution < 10% : 48 (24,74%)
100 (51,55%)
de la créatininémie > 10% : 52 (26,80%)
Patients sans modification
7 (3,61%)
de la créatininémie
Patients n’ayant eu qu’un
13 (6,70%)
seul dosage
La créatininémie et l’albuminémie ont été mesurées chez tous les patients de notre
population. Ces dosages ont été respectivement réalisés 6,78 et 5,39 fois par patient.
La pré-albuminémie n’a cependant été dosée que chez 45% des patients et la PCT
que pour 17%.
La créatininémie dosée à l’admission et la créatininémie moyenne durant

l’hospitalisation ne sont pas significativement différentes (test de Wilcoxon, p =
0,1036)
La créatininémie mesurée durant l’hospitalisation, varie pour la majorité de nos

patients. Cette variation est inférieure à 10% de la créatininémie à l’entrée pour 91
patients (soit 46,91% de la population de notre étude). Elle est supérieure à 10% de
la créatininémie à l’entrée pour 83 patients (soit 42,78% de la population de notre
étude).
Pour les calculs des eDFG de l’étude, la créatininémie dosée à l’admission a été
utilisée.
78
3.1.2 Prescriptions médicamenteuses des patients de l’étude
Nous avons recueilli les prescriptions médicamenteuses des patients, à l’entrée dans
le service. Parmi ces prescriptions, nous retrouvons 273 médicaments différents. Par
ordre décroissant, les classifications thérapeutiques les plus représentées sont les
médicaments cardiologiques, psychiatriques et ceux de la sphère
gastroentérologique.
Parmi les médicaments cardiologiques, les plus prescrits sont les diurétiques (22%),
les inhibiteurs du SRAA (21%) et les bêta-bloquants (16%) …
Parmi les médicaments psychiatriques, dans plus d’un tiers des cas, il s’agit de
benzodiazépines et apparentées, dans un peu moins d’un tiers il s’agit
d’antidépresseurs, la suite étant composée des antipsychotiques, normothymiques et
hypnotiques.
La troisième classe de médicament comporte pour 94 prescriptions des inhibiteurs
de la pompe à protons, ce qui signifie que 48% de notre population a une
prescription de cette classe médicamenteuse.
79
Tableau 15 : Répartition des médicaments prescrits par classification
pharmacothérapeutique
Classification pharmacothérapeutique Nombre de dénomination Nombre de lignes de
commune internationale prescriptions
ALLERGOLOGIE 1 2 (0,12%)
ANESTHESIE-REANIMATION 3 11 (0,68%)
ANTALGIQUES & ANTISPASMODIQUES 12 123 (7,58%)
ANTI-INFLAMMATOIRES 8 11 (0,68%)
CANCEROLOGIE 9 23 (1,42%)
CARDIOLOGIE & ANGEIOLOGIE 46 393 (24,21%)
DERMATOLOGIE 8 19 (1,17%)
ENDOCRINOLOGIE 14 84 (5,18%)
GASTRO-ENTERO-HEPATOLOGIE 24 181 (11,15%)
GYNECOLOGIE 1 3 (0,18%)
HEMOSTASE 13 175 (10,78%)
INFECTIOLOGIE 21 96 (5,91%)
METABOLISME ET NUTRITION 11 61 (3,76%)
NEUROLOGIE 18 60 (3,70%)
NUTRITION PARENTERALE 2 7 (0,43%)
OPHTALMOLOGIE 8 14 (0,86%)
OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 1 2 (0,12%)
PNEUMOLOGIE 14 53 (3,27%)
PSYCHIATRIE 38 242 (14,91%)
RHUMATOLOGIE 7 13 (0,80%)
SOLUTIONS DE PERFUSION 1 1 (0,06%)
STOMATOLOGIE 1 1 (0,06%)
UROLOGIE-NEPHROLOGIE 12 48 (2,96%)
TOTAL 273 1623
80
3.2 Comparaison des méthodes d’estimation de la fonction rénale
Un DFG inférieur à 60mL/min était observé respectivement chez 79,9 % des patients
avec CG, chez 57,7 % avec CKD-EPI, 53,6 % avec MDRD, 75,8 % avec BIS1.
Les eDFG sont désindexés de la surface corporelle afin d’obtenir une unité de débit
comparable entre les formules, soit mL/min. Par exemple, une femme de 80 ans
ayant une surface corporelle estimée à 1,55m² et un eDFG par CKD-EPI à
65mL/min/1,73m²
obtiendra un eDFG désindexé ( 65 × 1,55 = 58,24 𝑚𝐿/min ).
1,73
La distribution des différentes estimations du eDFG est décrite dans la figure 20.
Selon le test non-paramétrique de Wilcoxon, il existe une différence significative entre
le eDFG estimé par CG et par les trois autres méthodes CKD-EPI, MDRD et BIS1.
Tableau 16 : Comparaison du eDFG, test non-paramétrique de Wilcoxon

Médiane Minimum Maximum Moyenne p
CG 38,84 12,01 106,93 44,13 NA
CKD-EPI 55,59 14,44 108,43 56,66 < 0,0001
MDRD 57,88 16,23 155,54 62,23 < 0,0001
BIS1 44,76 16,83 98,75 48,62 < 0,0001
L’ensemble des calculs a été réalisé à partir des données du début de l’hospitalisation, créatinine et
poids à l’entrée.
Figure 20 : Distribution des eDFG de quatre méthodes d’estimation (CG, MDRD, CKD-
EPI, BIS1) selon la méthode graphique des boîtes à moustaches avec la médiane
comme indicateur de position
81
21A
21
21
Figure 21 : Droites de régression de Passing-Bablok des équations de eDFG : CG

= a*eDFG + b
Avec eDFG = CKD-EPI (A), eDFG = MDRD (B) et eDFG = BIS1 (C)
82
- L’équation de la droite de régression (Figure 21A) s’écrit :
𝐶𝐾𝐷 − 𝐸𝑃𝐼 = 0,853 × 𝐶𝐺 − 4,148
𝐼𝐶95%de la pente = [ 0,803 ; 0,905 ] : ne contient pas 0, il existe une
différence proportionnelle entre les deux méthodes.
𝐼𝐶95%de l’ordonnée à l’origine = [ -7,028 ; -1,449 ] : ne contient pas 1,
il existe une différence systématique entre les deux méthodes.
Coefficient de corrélation r = 0,944 : il est élevé et permet l’utilisation de la
régression de
Passing-Bablok.
Il apparait que pour n’importe quelle valeur : CG est toujours inférieure à eDFG
calculé par CKD-EPI, et cela est d’autant plus vrai pour des valeurs de eDFG >
60mL/min.
- L’équation de la droite de régression (Figure 21B) s’écrit :

𝑀𝐷𝑅𝐷 = 0,702 × 𝐶𝐺 + 0,610
𝐼𝐶95%de l’ordonnée à l’origine = [ -1,881 ; 3,021 ] contient 1, il n’existe pas de
différence
systématique entre les deux méthodes.
régression de
Passing-Bablok.
Il apparait qu’il existe moins de différences pour des valeurs d’eDFG < 60mL/min,
mais que cependant pour des eDFG > 60mL/min, l’écart s’agrandit.
- L’équation de la droite de régression (Figure 21C) s’écrit :

𝐵𝐼𝑆1 = 1,080 × 𝐶𝐺 − 8,210
𝐼𝐶95%de l’ordonnée à l’origine = [ -10,451 ; -6,488 ] : ne contient pas
1, il existe une différence systématique entre les deux méthodes.
régression de
Passing-Bablok.
Il apparait qu’il existe de légères différences pour des eDFG < 60mL/min et il n’existe
quasiment pas de différences pour des eDFG > 60mL/min.
83
Tableau 17 : Caractéristiques des différences entre les quatre méthodes d’évaluation
du eDFG, test de Bland-Altman
Différence Différence Différence Différence Différence
CG/CKDc* CG/MDRDc* CG/BIS1c* CKDc*/MDRDc* CKDc*/BIS1c*
Moyenne
(mL/min) - 12,54 -18,11 -4,49 -5,57 8,05
Intervalle de
confiance [-13,55 ; [-19,82 ; [-5,28 ;
[-6,93 ; -4,21] [7,13 ; 8,96]
95% -11,52] -16,39] -3,70]
Ecart type 7,19 12,1 5,55 9,62 6,49

Coefficient
de
corrélation 0,93 0,86 0,95 0,92 0,94
intra-classe
*La formule d’estimation de la surface corporelle utilisée pour la désindexation est la formule de Dubois & Dubois
La formule de CG sous-estime de 12,54 mL/min en moyenne le DFG par rapport à

CKD-EPI (Tableau 17).
Les coefficients de corrélation intra-classe de toutes ces méthodes, sont proches de
1. Ils représentent une bonne reproductibilité. Selon la représentation de Bland et
Altman, CG donne des résultats globalement inférieurs à CKD-EPI quel que soit le
eDFG estimé. Ces différences sont de plus en plus importantes lorsque le eDFG
augmente. (Figure 22A)
La formule de CG sous-estime de 18,11 mL/min en moyenne le eDFG par rapport à
MDRD. Selon la représentation de Bland et Altman, CG donne des résultats
inférieurs quelle que soit la valeur du eDFG et la différence s’accentuent (en valeurs
négatives) lorsque le eDFG augmentent car la droite est descendante. (Figure 22B)
La formule de CG sous-estime de 4,49 mL/min en moyenne le eDFG par rapport à
BIS1, CG donne des résultats inférieurs pour les eDFG < 50 mL/min mais plus le
eDFG augmente et CG aurait tendance à donner des résultats supérieurs à BIS1 car
la droite est ascendante. (Figure 22C)
84
22
22
22
Figure 22 : Tracé selon Bland et Altman pour l’estimation du débit de filtration

glomérulaire selon les formules de CG et CKD-EPI (A), CG et MDRD (B), CG et BIS1 (C)
85
Tableau 18 : Caractéristiques des patients extérieurs aux limites de concordances des
tracés de Bland-Altman de la figure 22
Population Sexe ratio Âge IMC Albuminémie Créatininémie

(H/F) (Années) (Kg/m²) (g/L) (µmol/L)
N = 194 0,46 87,48 ± 5,92 23,35 ± 4,31 34,49 ± 5,52 98,50 ± 45,95
Figure 22A : Bland-Altman CG vs CKD-EPI
Patient n° Sexe Âge IMC Albuminémie Créatininémie

38 Femme 93 22,73 27 101
119 Femme 90 27,38 32 67
169 Homme 91 20,83 31 68
87 Femme 91 20,00 30 65
Figure 22B : Bland-Altman CG vs MDRD

7 Homme 83 34,78 37 184
30 Homme 93 25,88 47 168
57 Femme 89 23,62 40 99
72 Femme 77 29,38 23 117
96 Homme 85 18,92 37 82
104 Femme 84 16,29 39 68
106 Femme 92 26,96 38 70
175 Homme 83 18,78 27 65
Figure 22C : Bland-Altman CG vs BIS1
5 Femme 94 14,59 36 123
48 Homme 93 22,39 33 109
69 Femme 82 23,16 38 84
99 Femme 87 24,22 37 81
103 Homme 86 29,76 34 124
122 Femme 90 36,90 38 79
126 Femme 84 23,19 43 64
134 Homme 90 24,15 31 85
158 Femme 77 24,54 43 65
168 Femme 80 28,52 39 60

118 Femme 88 30,59 34 79
Tous les patients sortants des limites de concordance, de la représentation de Bland-

Altman (Figures 22A, 22B et 22C) sont des patients différents.
86
3.3 Impact sur l’adaptation médicamenteuse
3.3.1. Classification de la maladie rénale chronique
90
80
70
60
50
40
30
20
10
1 2 3a 3b 4 5
CGCKD-EPIMDRDBIS1
Figure 23 : Distribution du stade de l’insuffisance rénale en fonction de l’équation

d’estimation du eDFG
Tableau 19 : Distribution du stade MRC en fonction de l’équation du eDFG

MRC 1 MRC 2 MRC 3a MRC 3b MRC 4 MRC 5
mL/min
eDFG > 90 60 < eDFG < 89 45 < eDFG < 59 30 < eDFG < 44 15 < eDFG < 29 eDFG < 15
2 37 46 59 45 5
CG
(1,03%) (19,07%) (23,71%) (30,41%) (23,20%) (2,58%)
CKD-EPI 5 77 50 41 20 1
corrigé (2,58%) (39,69%) (25,77%) (21,13%) (10,31%) (0,52%)
MDRD 27 63 52 34 18 0
corrigé (13,92%) (32,47%) (26,80%) (17,53%) (9,28%) (0,00%)
BIS1 2 45 49 75 23 0
corrigé (1,03%) (23,20%) (25,26%) (38,66%) (11,86%) (0,00%)
87
Tableau 20 : Nombre de sujets aux stades MRC selon les estimations avec CG, CKD-
EPI, MDRD et BIS1
CKD - EPI
CG 1 2 3a 3b 4 5 Total
1 2 0 0 0 0 0 2
2 3 34 0 0 0 0 37
3a 0 36 8 2 0 0 46
3b 0 7 38 14 0 0 59
4 0 0 4 25 16 0 45
5 0 0 0 0 4 1 5
Total 5 77 50 41 20 1 194
MDRD
1 2 0 0 0 0 0 2
2 22 15 0 0 0 0 37
3a 3 34 7 2 0 0 46
3b 0 14 38 7 0 0 59
4 0 0 7 25 13 0 45
5 0 0 0 0 5 0 5
Total 27 63 52 34 18 0 194
BIS 1
1 1 1 0 0 0 0 2
2 1 35 1 0 0 0 37
3a 0 9 33 4 0 0 46
3b 0 0 14 45 0 0 59
4 0 0 1 26 18 0 45
5 0 0 0 0 5 0 5
Total 2 45 49 75 23 0 194
88
La classification des stades de la maladie rénale chronique estimée par CG par
rapport à l’équation CKD-EPI, MDRD et BIS1 est présentée dans le tableau 19.
L’estimation du DFG par l’équation CG modifie le stade de la MRC chez 119 patients
(61,34%) par rapport à l’utilisation du CKD-EPI ; chez 150 patients (77,32%) par
rapport à l’utilisation du MDRD et chez 62 patients (31,96%) par rapport à l’utilisation
du BIS1.
En comparant les stades d’insuffisance rénale par méthode, on observe plus de 10%
de différences avec la classification déterminée par CG :
- CKD-EPI : Stades 3a, 3b et 4 (32%, 38% et 24% de différence)
- MDRD : Stades 2, 3a, 3b,4 (15%, 26%, 35%, 21% de différence)
- BIS1 : Stades 3a, 3b, 4 (21%, 23%, 44% de différence)
En comparant la classification estimée par CG et les trois autres méthodes
d’estimation, dans plus de 85% des cas on retrouve une différence de classification
pour un DFG < 60mL/min.
On observe qu’en utilisant CG, 155 sur 194 patients (79,90%) ont un eDFG <
60mL/min. Ce nombre passe à 112 (57,73%), 104 (53,61%) et 147 (75,77%)
respectivement en utilisant CKD-EPI, MDRD, BIS1.
Les écarts sont d’autant plus importants pour les stades 3b et 4 comme nous pouvons
le voir sur la figure 23 et le tableau 20.
3.3.2. Adaptation médicamenteuse
3.3.2.1. Adaptation médicamenteuse selon les médicaments
3.3.2.1.1. Données globales
Un médicament sur trois utilisé au MISAG doit s’adapter à la fonction rénale des
patients ce qui impacte quatre prescriptions sur dix comme nous pouvons le voir sur
le tableau 21.
Chez les 194 patients de l’étude, nous avons observé 48 médicaments (soit 56,5%
des médicaments devant être adaptés à la fonction rénale) pour lesquels il existe une
divergence de stade de MRC entrainant un impact sur l’adaptation posologique des
prescriptions médicamenteuses.
89
Parmi ces divergences, nous observons que dans 73% des cas CG propose une
adaptation posologique alors que les trois autres méthodes ne la proposent pas.
Dans 19% des cas CG et BIS proposent une adaptation posologique alors que CKD-
EPI et MDRD ne la préconise pas. (Figure 24)
Tableau 21 : Distribution des médicaments et prescriptions s’adaptant à la fonction

rénale et des divergences selon la formule d’estimation utilisée
Médicaments Prescriptions
Adaptation posologique à 85 690
la fonction rénale (31,60%) (42,28%)
Divergence d’adaptation 48 170

posologique vs CG (17,84%) (24,64%)
Absence d’adaptation
114 685
posologique à la fonction
(42,38%) (41,97%)
rénale
70 257
Absence de données
(26,02%) (15,75%)
Total 269 1632
Figure 24 : Répartition des divergences d’adaptation posologique

selon la méthode d’estimation de la fonction rénale
90
Tableau 22 : Distribution des médicaments sujets aux divergences d’adaptation
posologique par classe médico-thérapeutique
Cardiologie Coagulation Douleurs Endocrinologie Infectiologie Neurologie Divers
Atenolol Apixaban Morphine Gliclazide Amoxicilline Alprazolam Acide

Bisoprolol Enoxaparine Paracétamol Metformine Aztreonam Duloxetine zoledronique
Bumetanide Rivaroxaban Paracétamol Sitagliptine Cefepime Gabapentine Allopurinol
Digoxine /Codéine Vildagliptine Cefotaxime Lacosamide Celecoxib
Enalapril Cotrimoxazole Lithium Cetirizine
Flecainide Fluconazole Metoclopramide Colchicine
Furosemide Piperacilline/ Pregabaline Esomeprazole
Hydrochlorot- Tazobactam Risperidone Pamidronate
hiazide Tiapride de sodium
Lercanidipine Venlafaxine Simvastatine
Nebivolol Zopiclone
Perindopril
Ramipril
Le tableau 22 (ci-dessus) permet d’obtenir une liste de 48 médicaments pour

lesquels nous avons observé au moins une divergence d’adaptation posologique si
on utilise CG ou une autre méthode d’estimation.
La figure 25 (ci-dessous) représente la distribution des médicaments par grande
famille thérapeutiques présentant des divergences : dans 25% des cas, il s’agit de
médicaments cardiologiques correspondant à 38% des 170 prescriptions sujettes
aux divergences d’adaptations posologiques.
6
Médicaments Prescriptions
3
2
1
1
1
8
8
7
6
4
3
Figure 25 : Distribution des divergences d’adaptation posologique par classe

médico-thérapeutique
91
Parmi la liste des 48 médicaments présentant des divergences d’adaptation
posologique, la digoxine, la codéine, l’alprazolam et la zopiclone font également
partie de la liste des médicaments potentiellement inappropriés aux personnes
âgées, proposée par M.-L. Laroche (50).
En utilisant le thésaurus des médicaments à risque du CHU de Grenoble élaboré par
le projet Med-APPRaISE (51), nous retrouvons 10 médicaments classifiés à
risque (médicament désigné en gras dans les tableaux 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29).
3.3.2.1.2. Médicaments cardiologiques
Tableau 23 : Distribution des divergences des médicaments cardiologiques
Nombre et proportion de Médicament à risque selon

prescription divergentes Med-APPRaISE
FLECAINIDE 2 (66,67%) NON

NEBIVOLOL 4 (57,14%) NON
BUMETANIDE 1 (50,00%) NON
PERINDOPRIL 6 (42,86%) NON
FUROSEMIDE 24 (35,82%) NON
HYDROCHLOROTHIAZIDE 6 (35,29%) NON
DIGOXINE 1 (33,33%) OUI
BISOPROLOL 12 (31,58%) NON
RAMIPRIL 4 (28,57%) NON
ENALAPRIL 1 (25,00%) NON
ATENOLOL 1 (20,00%) NON
LERCANIDIPINE 2 (12,50%) NON
92
3.3.2.1.3. Médicaments de la coagulation
Tableau 24 : Distribution des divergences des médicaments de la coagulation

Nombre et proportion de Médicament à risque
prescription divergentes selon Med-APPRaISE
RIVAROXABAN 3 (50,00%) OUI
APIXABAN 1 (9,09%) OUI
ENOXAPARINE 2 (6,90%) OUI
3.3.2.1.4. Médicaments de la douleur
Tableau 25 : Distribution des divergences des médicaments de la douleur

PARACETAMOL/CODEINE 1 (100,00%) NON
PARACETAMOL 32 (40,00%) NON
MORPHINE 1 (8,33%) NON
3.3.2.1.5. Médicaments endocrinologiques
Tableau 26 : Distribution des divergences des médicaments endocrinologiques

VILDAGLIPTINE 2 (100,00%) OUI
GLICLAZIDE 2 (40,00%) OUI
SITAGLIPTINE 1 (20,00%) OUI
METFORMINE 3 (18,75%) OUI
93
3.3.2.1.6. Médicaments anti-infectieux
Tableau 27 : Distribution des divergences des médicaments anti-infectieux

AZTREONAM 1 (100,00%) NON
FLUCONAZOLE 2 (66,67%) NON
CEFEPIME 1 (50,00%) NON
CEFOTAXIME 6 (50,00%) NON
COTRIMOXAZOLE 1 (33,33%) NON
AMOXICILLINE 1 (12,50%) NON
PIPERACILLINE/
1 (12,50%) NON
TAZOBACTAM
3.3.2.1.7. Médicaments neurologiques
Tableau 28 : Distribution des divergences des médicaments neurologiques

LACOSAMIDE 1 (100,00%) NON
METOCLOPRAMIDE 3 (60,00%) NON
LITHIUM 1 (50,00%) NON
ZOPICLONE 5 (41.67%) NON
PREGABALINE 2 (40,00%) NON
ALPRAZOLAM 2 (28,57%) NON
TIAPRIDE 2 (28,57%) NON
GABAPENTINE 1 (25,00%) NON
RISPERIDONE 4 (22,22%) NON
DULOXETINE 2 (18,18%) NON
VENLAFAXINE 1 (14,29%) NON
94
3.3.2.1.8. Médicaments : divers
Tableau 29 : Distribution des divergences des médicaments : divers

CELECOXIB 1 (100,00%) NON
PAMIDRONATE
2 (100,00%) NON
SODIQUE
COLCHICINE/
1 (100,00%) OUI
OPIUM/TIEMONIUM
ZOLEDRONATE
1 (50,00%) NON
SODIQUE
CETIRIZINE 1 (50,00%) NON
SIMVASTATINE 3 (50,00%) OUI
ESOMEPRAZOLE 11 (31,43%) NON
ALLOPURINOL 1 (25,00%) NON
3.3.2.1.9. Motifs d’adaptation posologique
Parmi les 48 médicaments présentant des divergences au sein de notre population :

- 3 médicaments (6,25%) sont susceptibles d’être inefficaces en cas d’insuffisance
rénale, il s’agit de trois diurétiques (bumetanide, furosémide et hydrochlorothiazide)
- 2 médicaments (4,17%) sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère
(gliclazide, metformine)
- 43 médicaments (89,58%) exposent à un risque de toxicité en cas de mauvaise
adaptation posologique.
95
Tableau 30 : Liste des 41 médicaments exposant à un risque de toxicité lors d’une
mauvaise adaptation posologique (liste non-exhaustive)
Bradycardie, Hypotension, Bronchospasme, Insuffisance cardiaque aiguë et
Atenolol, Bisoprolol, Nébivolol
Hypoglycémie…
Digoxine Troubles digestifs, Toxicité cardiaque…
Flécainide Troubles neurosensoriels, Troubles cardiaques, Myoclonies…
Lercanidipine Hypotension, Choc, troubles du rythme cardiaque…
Enalapril, Perindopril, Ramipril Hypotension, Toxicité rénale…
Enoxaparine Complications hémorragiques…
Apixaban, Rivaroxaban Complications hémorragiques

Somnolence, Myosis, Hypotension, Hypothermie, Dépression respiratoire,
Morphine
Coma...
Paracétamol Troubles digestifs, Atteintes hépatiques…

Troubles digestifs et neurologiques, Atteintes hépatiques, Acidose
Paracétamol/Codéine
métabolique…
Sitagliptine, Vildagliptine Troubles digestifs, Hypoglycémie, Somnolence, Myalgies…
Amoxicilline Troubles digestifs, Troubles de la conscience, Insuffisance rénale aigue…
Aztréonam Aucun surdosage d’après le RCP

Cefepime, Troubles digestifs, Troubles neurologiques (confusion, convulsion, coma…)
piperacilline/tazobactam
Cefotaxime Troubles digestifs, Encéphalopathie métabolique…
Troubles digestifs, Atteintes cutanées (Lyell), Atteintes hématologiques
Cotrimoxazole
(agranulocytose), Hyperkaliémie, Hypoglycémie…
Fluconazole Hallucinations, Comportement paranoïaque…
Acide zoledronique Hypoglycémie, Néphrotoxicité…
Allopurinol Troubles digestifs, Hématotoxicité…
Celecoxib Troubles digestifs, Troubles neurologiques, Néphrotoxicité, Hépatotoxicité…
Cetirizine Troubles digestifs, Troubles neurologiques, Tachycardie, Tremblements…
Esomeprazole Troubles digestifs, Faiblesse musculaire…
Acide pamidronique Hypoglycémie, Douleurs osseuses, Troubles ioniques…
Simvastatine Troubles digestifs, Céphalées, Toxicité musculaire, Néphrotoxicité
Colchicine/Tiemonium/Caféine Troubles digestifs, Faiblesse musculaire, Néphrotoxicité

Somnolence, Confusion, Hypotension artérielle, Hypotonie, Dépression
Alprazolam, Zopiclone
respiratoire…
Duloxétine Syndrome sérotoninergique, Troubles digestifs, Somnolence…
Gabapentine Troubles digestifs, Troubles neurologiques, Affections psychiatriques…
Lacosamide Sensations vertigineuse, Nausées…
Lithium Néphrotoxicité, Cardiotoxicité, Troubles de la vigilance…

Syndrome extrapyramidal, Somnolence, Troubles de la conscience, Crise
Metoclopramide
hypertensive…
Pregabaline Etourdissement, Somnolence, Confusion, Vertiges, Troubles digestifs…
Somnolence, Sédation, Tachycardie, Hypotension, Symptômes
Risperidone, Tiapride
extrapyramidaux, Allongement de l’espace QT…
Venlafaxine Troubles digestifs, Somnolence, Confusion, Hypersudation…
96
3.3.2.1.10. Médicaments à risque (Med-APPRaISE)
Tableau 31 : Liste des 10 médicaments à risque selon l’étude Med-APPRaISE (51)

Risques liés au surdosage selon GPR
Troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements,
DIGOXINE diarrhées)
Toxicité cardiaque
RIVAROXABAN
Complications hémorragiques
ENOXAPARINE
Risque d’inefficacité
APIXABAN
Myalgies, paresthésies légères et transitoires,
VILDAGLIPTINE
augmentation des lipases
GLICLAZIDE Hypoglycémie, convulsions, coma
Toxicité digestive (diarrhées, nausées), hypoglycémie,
SITAGLIPTINE
somnolence
METFORMINE Acidose lactique
COLCHICINE/ Troubles digestifs, douleurs musculaires, leucopénie,
OPIUM/TIEMONIUM néphrotoxicité
SIMVASTATINE Troubles digestifs, céphalées, toxicités musculaires
97
3.3.2.2. Adaptation médicamenteuse selon le profil du patient
Tableau 32 : Distribution des patients en fonction de la présence ou de l’absence de

divergences d’adaptation posologique
Divergences Pas de divergences
Femme 53 (27,32%) 51 (26,29%)
Homme 34 (17,52%) 56 (28,87%)
> 25% de la prescription 32 0
a des divergences
> 50% de la prescription 11 0
a des divergences
Âge moyen 88,61 ± 5.67 86,56 ± 5,98
IMC moyen 22,70 ± 4.07 23,88 ± 4,44
Albuminémie 34,56 ± 5.22 34,44 ± 5,78
Divergence : différence de classification IRC entre une des trois méthodes (CKD-EPI, MDRD,
BIS1) et CG entraînant un changement de posologie
Le tableau 32, ci-dessus, permet de décrire la population selon l’existence d’une
divergence de posologie détecté ou de l’absence de divergences.
Le sexe n’a pas d’influence significative sur l’existence ou non d’une divergence
(p=0,131, Test Chi2).
Au sein de la population, 44,85% des patients possèdent une divergence
d’adaptation posologique sur au moins une de leurs prescriptions. Parmi les patients
concernés, en moyenne 23,83% de leurs ordonnances globales possèdent une
divergence d’adaptation posologique en fonction de la méthode d’estimation de la
fonction rénale choisie.
Nous observons que la variable « âge » est significativement différente au sein de la
population avec divergence d’adaptation posologique (p < 0,05, test non
paramétrique de Mann Whitney) avec une médiane de 89 ans chez la population
avec divergence vs 87 ans chez la population sans divergence. (Figure 26A)
Nous observons également que l’IMC de la population avec divergence est
significativement différent que celui de la population sans divergence (p = 0,045, test
non-paramétrique de Mann Whitney) avec une médiane de 22,04 vs 23,51 dans la
population sans divergence. (Figure 26B) L’albuminémie au sein des deux groupes
n’est pas significativement différente. (p = 0,8756, test paramétrique de Student)
(Figure 26C)
98
26A p = 0,0229
26B p = 0,0451
p = 0,8756
26C
Figure 26 : Comparaison des divergences d’adaptation posologique détectée selon

l’Âge (A), l’IMC (B) - test non paramétrique de Mann Whitney
Selon l’Albuminémie (C) - test paramétrique de Student
99
3.4 Impact de l’indexation à la surface corporelle
3.4.1. Correction à la surface corporelle
Selon le test non-paramétrique de Wilcoxon (Tableau 33), il existe une différence

significative entre les eDFG sans correction à la surface corporelle ou avec
correction à la surface corporelle, estimée selon la formule de Dubois et Dubois.
Tableau 33 : Comparaison du eDFG en fonction de la correction à la surface corporelle

selon la formule de Dubois², test non paramétrique de Wilcoxon
Médiane Minimal Maximal p
CKD-EPI 59,11 12,21 98,14
0,0006
CKD-EPIc 55,59 14,44 108,43
MDRD 61,64 13,59 150,43
0,0005
MDRDc 57,88 16,23 155,54
BIS1 48,51 16,08 104,16
0,0011
BIS1c 44,76 16,83 98,75
Tableau 34 : Caractéristiques des différences entre un eDFG estimé avec ou sans

correction à la surface corporelle
Différence Différence Différence
CKD/CKDc MDRD/MDRDc BIS1/BIS1c
Moyenne (mL/min) 1,67 1,90 1,36

Intervalle de
[0,68 ; 2,66] [0,80 ; 3,00] [0,52 ; 2,20]
confiance 95%
Ecart type 6,99 7,75 5,93
Coefficient de
corrélation intra- 0,94 0,96 0,94
classe
10
La formule CKD-EPI non corrigé à la surface corporelle surestime en moyenne de
1,67 mL/min le eDFG estimé par rapport au CKD-EPI corrigé. (Tableau 34)
Selon la représentation de Bland et Altman, CKD-EPI donne des résultats supérieurs
quel que soit le niveau du eDFG. Cette différence (valeur positive) a tendance à
diminuer pour des eDFG > 60mL/min car la droite est descendante. (Figure 27A)
La formule MDRD non corrigé à la surface corporelle surestime en moyenne de 1,90

mL/min le eDFG estimé par rapport au MDRD corrigé. (Tableau 34) Cette différence
a tendance à augmenter pour des eDFG > 70 mL/min car la droite est ascendante.
Selon la représentation de Bland et Altman, MDRD donne des résultats supérieurs
quel que soit le niveau du eDFG. (Figure 27B)
La formule BIS non corrigé à la surface corporelle surestime en moyenne de 1,36

mL/min le eDFG estimé par rapport au BIS corrigé. (Tableau 34)
Selon la représentation de Bland et Altman, BIS donne des résultats supérieurs quel
que soit le niveau du eDFG et cette différence reste constante pour n’importe quel
eDFG car la droite est parallèle à la ligne des abscisses. (Figure 27C)
10
27
27
27
C
Figure 27 : Tracé de Bland et Altman pour l’estimation du DFG avec ou sans

correction à la surface corporelle selon CKD-EPI (A), selon MDRD (B), selon
BIS (C)
10
3.4.2. Méthode d’estimation de la surface corporelle
Selon le test non-paramétrique de Wilcoxon, il existe une différence significative

entre la surface corporelle estimée selon la formule de Dubois & Dubois et la surface
corporelle estimée selon la formule Mostellers (p = 0,008), selon la formule Boyd, de
Gehan & Georges et de Haycock (p < 0,001).
* *** *** ***
Figure 28 : Distribution des médianes de la surface corporelle estimée selon

cinq méthodes
10
4. Discussion
4.1 Limites de l’étude
Les grandes limites de notre étude sont :

- Le choix du comparateur
Notre étude se base sur quatre formules d’estimations du DFG et ne compare pas un
DFG mesuré selon une méthode de référence par l’utilisation d’un marqueur
exogène comme préconisé par l’EMA.
Cependant, le choix de ce comparateur (Cockcroft & Gault) est en lien avec la
pratique clinique habituelle des médecins gériatres. (Chapitre 3.2.4.)
- Données issues du premier jour d’une hospitalisation

Les paramètres clinico-biologiques saisis sont ceux du premier jour d’hospitalisation,
il est probable que certaines estimations de la fonction rénale ne soient pas celles du
niveau de base de nos patients âgés. (Tableau 14)
4.2 Description de la population
- Absence de données sur l’état nutritionnel des sujets de l’étude

La créatinine est un bon marqueur pour étudier la clairance afin d’estimer le DFG. Sa
synthèse dépend de la masse musculaire du patient. (Partie 1 - Chapitre 1.2.2.1)
Au sein de notre population (Tableau 12) : la créatininémie moyenne chez les
hommes et chez les femmes, est respectivement de 113 ± 52 µmol/L et 85 ± 34
µmol/L.
L’état nutritionnel des personnes âgées conditionne leur état musculaire et donc leur
synthèse de créatinine. En Mars 2020, la HAS (52) a défini les critères de la
dénutrition de la personne âgée : au moins un critère parmi les suivants : perte de
poids ≥ 5% en 1 mois ou ≥ 10% en 6 mois, IMC < 21, albuminémie < 35g/L, Score du
Mini Nutritional Assessment (MNA) global < 17.
10
Au sein de notre étude, les deux seuls critères diagnostiques que nous avons pu
obtenir sont l’albuminémie et l’IMC. En observant le critère albuminémie, 101 patients
(soit 52% de notre population) sont dénutris, à l’aide du critère IMC, 58 patients
(29,90% de notre population) sont dénutris.
En l’absence d’information concernant l’évolution du poids et l’absence du score
MNA, les deux seuls critères disponibles sous-estiment très probablement l’état de
dénutrition des patients hospitalisés en court séjour gériatrique.
À cette problématique de détection de la dénutrition se superpose celle des patients
souffrant d’obésité sarcopénique (53,54) qui représente de 5 à 15% des personnes
âgées. Le poids et l’IMC sont alors deux critères ne permettant pas de détecter la
dénutrition, ni de refléter l’état musculaire de nos patients âgés.
- Facteurs pouvant influencer le dosage de la créatininémie

En tant que marqueur de la fonction rénale, la créatinine possède deux grands
inconvénients : tout d’abord elle dépend de la masse musculaire comme expliqué ci-
dessus mais est également sécrété au niveau tubulaire. Ces deux facteurs peuvent
alors influencer la créatininémie servant à l’estimation d’un DFG. Il est par ailleurs
difficile de quantifier ce risque d’erreur.
Le dosage de la créatininémie (12) est une étape très importante dans l’estimation du
eDFG.
Les différentes méthodes de dosage, bien que très étroitement corrélées,
(Colorimétrique par Jaffé, enzymatiques, enzymatiques standardisées…) ne donnent
pas des résultats complètements équivalent pour un même échantillon sanguin.
(Partie 1 - Chapitre 4.1)
En moyenne, la méthode colorimétrique de Jaffé surestime la créatininémie de 15%
par rapport aux méthodes enzymatiques. (55) Les résultats de certaines méthodes
(Jaffé) sont aussi soumis à des interférences analytiques.
Pour les patients de notre étude, une seule méthode analytique a été utilisée et ne
permet pas de créer de différence au sein même de notre population.
L’utilisation de méthodes enzymatiques standardisées tend à limiter ce type de biais,
mais ces problématiques analytiques peuvent expliquer certaines différences
observées entre un résultat obtenu par un laboratoire de ville et un laboratoire
hospitalier.
10
Les paramètres biologiques pouvant interférer le dosage enzymatique de la
créatininémie, comme la bilirubinémie, la CRP, la PCT (Tableau 13) sont incomplets
sur l’ensemble de notre population. Les interférences sont bien plus nombreuses
avec la méthode colorimétrique de Jaffé (40) que pour les méthodes enzymatiques.
En pratique, les médicaments pouvant interférer avec le dosage de la créatinine sont
peu connus et sont rarement notifiés lors de la demande d’examen biologique.
- Profils des patients de notre étude par rapport à ceux des études de
création de CG, MDRD, CKD-EPI et BIS1
Les personnes âgées de plus de 75 ans ne sont quasiment pas représentées au sein
des études de création du MDRD, CKD-EPI. (Partie 1 – Chapitre 2)
La formule de CG (26) a été élaborée à l’aide d’une population âgée dont on ne
connait pas précisément l’âge moyen, MDRD (29) chez une population d’âge moyen
50,6 ans, CKD-EPI (32) 47 ans et la méthode d’estimation dite « gériatrique » BIS1
(34) au sein d’une population ayant un âge moyen de 78,5 ans. Notre population est
plus âgée. (Tableau 12) Ces populations ne sont pas représentatives de la
population présente en service de court séjour gériatrique.
4.3 Comparaison des méthodes d’estimation de la fonction rénale
Peu d’études ont évalué plus de trois méthodes d’estimation du DFG. Notre étude
est la seule à notre connaissance mesurant les performances de trois formules
d’estimation du DFG (CKD-EPI, MDRD, BIS1) à une équation historique jouant le
rôle du comparateur (CG). Le choix de la formule de CG s’appuie sur les consignes
de la HAS recommandant son utilisation pour les adaptations posologiques des
médicaments (5) mais également son utilisation par les gériatres de notre
établissement.
L’Agence Européenne du Médicament (56) énonce des recommandations sur les

formules d’estimation de la fonction rénale à utiliser dans les RCP. Afin de se baser
sur les valeurs de DFG les plus précises possible, il est recommandé d’utiliser une
mesure du DFG « vrai » du patient à l’aide d’une méthode ʺgold-standardʺ basée sur
un marqueur exogène et il n’est pas recommandé d’utiliser la mesure de la clairance
de la créatinine car elle n’estime pas le DFG.
10
De plus, en routine lors de la prescription médicamenteuse, l’EMA recommande
d’utiliser un eDFG estimé à l’aide du CKD-EPI.
Le eDFG estimé par CKD-EPI, MDRD ou BIS1 est significativement différent de la
clairance de la créatinine estimé par CG. (Tableau 16).
Ces différences sont bien représentées lorsqu’on s’intéresse à la distribution des
médianes des eDFG selon ces quatre méthodes (Figure 20).
Lorsqu’on fixe le seuil de la maladie rénale chronique (DFG < 60mL/min), 80% de
notre population est concernée en utilisant CG, 76% en utilisant BIS1, 58% en
utilisant CKD- EPI et 54% en utilisant MDRD.
La formule de CG obtient des résultats de DFG constamment inférieurs, par ordre
décroissant, les écarts médians retrouvés sont plus importants avec la formule
MDRD (-32%), CKD-EPI (-30%) et BIS1 (-13%). (Tableau 17).
D’un point de vue théorique, les résultats obtenus sont cohérents en ce qui concerne
la formule d’estimation de Cockcroft & Gault. Un facteur est exclusivement présent
dans cette formule : l’âge.
Le biais moyen représentent l’erreur systématique lors de l’utilisation de CG
augmente avec l’âge, en d’autres termes : plus le patient va être âgé, plus la
clairance de la créatinine obtenue sera faible, plus le risque d’erreur (sous-dosage
médicamenteux) est important. (Figure 22)
Quelques études rétrospectives réalisées dans des centres gériatriques ont tenté
d’estimer les écarts entre les différentes formules.
Pour un échantillon de 81 patients hospitalisés en unité de court séjour gériatrique
ayant une moyenne d’âge de 82 ± 7 ans, soit environ 4 ans de moins que notre
échantillon. (42) Ainsi qu’un échantillon de 12 778 patients d’un groupe italien de
pharmacovigilance ayant un âge moyen de 77,8 ± 7,2 ans (57) ; CG sous-estime
respectivement l’eDFG de 8,65mL/min et 3,7mL/min par rapport au eDFG obtenu par
MDRD.
Sur un échantillon de 600 patients âgés de 85 à 98 ans hospitalisés dans un centre
gériatrique Espagnol (44), la différence d’estimation entre le DFG estimé par BIS1 et
MDRD ou CKD-EPI est significative ; BIS1 sous-estime en moyenne de 4,2 mL/min
le eDFG obtenu par CKD-EPI, et de 7,7mL/min le eDFG obtenu par MDRD.
10
Le eDFG estimé à l’aide de l’équation MDRD expose à de plus grand écart avec CG
(Tableau 16). Ces écarts sont d’autant plus importants pour un DFG estimé >
60mL/min/1,73m² (Figure 21). Ces différences observées sont similaires aux
résultats obtenus lors de l’étude de création du MDRD (29) et confirment le risque
d’erreur de classification de maladie rénale chronique, et donc in fine d’adaptations
posologiques lors de l’utilisation de cette formule.
Concernant notre étude, nous avons tenté d’exclure les patients hospitalisés pour
prise en charge d’une insuffisance rénale aiguë, à l’aide des motifs d’hospitalisation.
Il est donc assez probable, que certains eDFG utilisés pour notre étude, ne soit pas
représentative du eDFG de base de nos patients.
4.4 Impact sur l’adaptation médicamenteuse
- Classification de la maladie rénale chronique

Le eDFG calculé par CKD-EPI, MDRD et BIS1 modifie respectivement le stade de
MRC chez 61,3%, 77,3% et 31,9% de notre population, par rapport à l’utilisation de
CG. La distribution des stades de MRC (Figure 23) permet de déterminer que CG et
BIS1 ont tendance à sous-estimer le DFG par rapport au CKD et MDRD, mais
également que MDRD a tendance à encore plus surestimer le DFG. Ces résultats
sont comparables à ceux présentés au sein d’un échantillon de population de plus de
85 ans. (44)
Les différences de classification sont majoritairement présentes lorsque le DFG est
inférieur à 60mL/min et encore plus pour les stades 3a, 3b et 4. Ce sont les patients
ayant une maladie rénale modérée à sévère, pour lesquels il est nécessaire
d’adapter les médicaments éliminés par le rein. Un tiers des médicaments prescrits
au MISAG s’adaptent à la fonction rénale. (Tableau 21).
Un eDFG estimé par CG et BIS1 entraine respectivement 73% et 19% d’adaptations
posologiques des médicaments qui ne l’auraient pas été par un DFG estimé par
CKD- EPI et MDRD. (Figure 24)
Nous obtenons une liste de 48 médicaments pour lesquels, une divergence de
classification de MRC est détectée, pouvant entrainer des adaptations posologiques
non-optimales. (Tableau 22)
10
- Médicaments à index thérapeutique étroit
La définition de médicament à marge thérapeutique étroite établit par l’arrêté du 19
Novembre 2019 concernant les situations médicales dans lesquelles peut être exclue
la substitution à la spécialité prescrite par une spécialité générique, n’est pas
applicable à leur utilisation hospitalière. (58)
Des préconisations concernant l’utilisation des médicaments chez le sujet âgé sont
disponibles :
La liste « Laroche », du nom de son auteur (50) élaborée en 2009, répertorie des
médicaments potentiellement inappropriés aux personnes âgées. Elle énumère pour
les principaux médicaments concernés, les raisons de ces mises en gardes et
propose des alternatives thérapeutiques.
Les critères de Beers (59) sont élaborés tous les 3 ans par la société américaine
de gériatrie. Il s’agit d’une liste de médicaments potentiellement inappropriés chez la
personne âgée présentés sous forme de tableaux énumérant les risques éventuels
ainsi que leur niveau de preuve.
Les critères STOPP/START (60) initialement développés en 2008, proposent une
liste d’éléments de prescriptions potentiellement inappropriées (versant STOPP) et
une liste de points d’omissions potentiels (versant START). Une deuxième version
est disponible depuis 2015.
Une étude nommée Med-APPRaISE (51), cherchant à créer un thesaurus des
médicaments à risque, a été menée au CHU Grenoble-Alpes. Ce thésaurus est
élaboré à l’aide de six sources : la liste des « médicaments à haut risque » de
l’Institute for Safe Medication & Practices (ISMP) (61), la liste des Never Events de
l’ANSM (62), les Triggers de la HAS (63), les listes gériatriques de Beers et Laroche,
la liste des médicaments à marge thérapeutique du centre régional de
pharmacovigilance de Grenoble (CRPV) et les experts de l’étude.
Pour élaborer une liste de 10 médicaments à risque d’erreurs d’adaptations
posologiques, nous nous sommes servis du thésaurus obtenu par l’étude
grenobloise. (Tableau 31)
10
Les médicaments cardiologiques sont les plus représentés de cette liste, mais un
seul d’entre eux est particulièrement à risque chez la personne âgée, la digoxine.
(Tableau 23)
La digoxine possède une demi-vie d’élimination de l’ordre de 36 heures et fait partie
des médicaments inappropriées à une dose > 1,25mg par jour chez la personne
âgée selon la liste de Laroche (50). Ces caractéristiques ne facilitent pas l’adaptation
posologique mais l’existence d’un dosage plasmatique permet d’optimiser son
utilisation.
Les médicaments anticoagulants (rivaroxaban, apixaban et enoxaparine) sont par
définition à risque. Ils ne sont pas recommandés pour un DFG < 15 mL/min.
(Tableau 24) Si un DFG estimé est inférieur au DFG vrai, il y a un risque de sous-
dosage de l’anticoagulation qui expose les patients à un risque thrombo-emboliques.
Si le DFG estimé est supérieur au DFG réel, il existe un risque de surdosage,
d’accumulation de la molécule qui expose les patients à un risque hémorragique.
Les médicaments de la douleur prescrits aux patients de l’étude sont le paracétamol
et la morphine. Ils ne sont pas considérés à risque. (Tableau 25)
Ils sont très fréquemment prescrits chez la personne âgée et les adaptations
posologiques se font notamment avec l’âge et la tolérance clinique. Cependant, il est
nécessaire de surveiller le bilan hépatique, notamment lors d’une utilisation fréquente
de paracétamol.
Les médicaments utilisés en endocrinologie (Tableau 26) sont quatre antidiabétiques
oraux. Ils sont particulièrement à risques en raison de leur mécanisme d’action mais
également du profil de nos patients. En effet, les patients souffrant de diabète
développent plus fréquemment des néphropathies dont l’évolution peut engendrer
des surdosages si on évalue mal la fonction rénale lors de la mise en route de ces
traitements. Ces médicaments ne sont pas dosables, et exposent de nombreux
patients à des troubles digestifs et de la vigilance pourvoyeurs de chutes. La
metformine et le gliclazide sont contre-indiqués chez les malades ayant une
insuffisance rénale sévère (DFG < 30mL/min).
1
Les anti-infectieux font partie des médicaments où l’adaptation à la fonction rénale
est fréquente (Tableau 27).
La dégradation de la fonction rénale et les perturbations pharmacocinétiques sont
d’autant plus importantes chez les patients de réanimation, un sous-dosage pouvant
favoriser l’émergence de résistances et un surdosage peut exposer les patients à
une toxicité. L’utilisation de dosages plasmatiques de l’anti-infectieux est alors
préconisée pour optimiser l’utilisation de ces médicaments.
Les médicaments neurologiques comme les antidépresseurs (duloxetine,
venlafaxine), les anxiolytiques (alprazolam, zopiclone), les antiépileptiques
(lacosamide), les médicaments antalgiques neuropathiques (pregabaline,
gabapentine), les antipsychotiques (risperidone, tiapride), les antiémétiques d’action
centrale (métoclopramide) et les normothymiques (lithium) sont souvent utilisées à
doses infrathérapeutiques chez la personne âgée. Leur utilisation est étroitement
surveillée. Le lithium pourrait exposer à un risque important, mais l’existence de son
dosage plasmatique permet également de diminuer ce risque. (Tableau 28)
Divers médicaments sont à risque comme la colchicine associée à l’opium et au
tiémonium, qui en cas de surdosage expose les patients à des risques digestifs dont
la constipation due à l’opium et à des néphrotoxicités ; et la simvastatine qui en cas
de surdosage expose le patient à un risque de rhabdomyolyse pouvant engendrer
une insuffisance rénale aiguë secondaire. (Tableau 29)
- Profil des patients à risques d’erreur d’adaptations posologiques

Près d’un patient sur deux de notre étude, présente une divergence d’adaptation
posologique sur au moins un des médicaments prescrits.
Le sexe n’a pas d’impact significatif sur le risque d’erreurs d’adaptations
posologiques. (Figure 26)
Les variable âge et IMC sont significativement différentes dans la population ne
présentant pas d’écart d’adaptation par rapport à la population présentant des
divergences. Pour les sujets de notre étude, plus l’âge est important et moins l’IMC
est grand plus les patients sont à risques de divergences d’adaptations
posologiques.
L’albuminémie qui fait partie du reflet de l’état nutritionnel n’est pas significativement
différente.
Ce constat est cohérent avec l’utilisation de la variable poids dans la formule de CG.
11
- Du manque d’homogénéité des RCP vers une harmonisation visant à
diminuer le risque d’erreur d’adaptations posologiques
L’équipe du service de néphrologie et du service ICAR du CHU de Pitié-Salpêtrière
ont publié en 2020 une étude nommée « Clarification de la méthode utilisée pour
adapter la posologie des médicaments chez les patients insuffisants rénaux : étude
CLEAR ». (Partie 1 – Chapitre 4.3.2)
L’étude CLEAR constate que pour 89,9% des RCP préconisant une adaptation
posologique, aucune formule d’estimation de la fonction rénale n’était mentionnée
dans le RCP. Après contact des laboratoires, les résultats finaux énoncent que
16,2% des médicaments nécessitant une adaptation posologique à la fonction rénale
sont basés sur la formule de CG.
Cela ne fait que confirmer l’hétérogénéité méthodologique d’estimation et
d’expression de la fonction rénale dans les RCP, et par conséquent les difficultés
d’optimisation de la prise en charge médicamenteuse.
4.4 Impact de l’indexation a la surface corporelle
Les résultats de eDFG obtenus par les laboratoires d’analyses sont exprimés en
mL/min/1,73m². Au sein de notre population gériatrique, la surface corporelle
moyenne est 1,69 ± 0,2m². Les eDFG estimés avec désindexation sont
significativement inférieurs aux eDFG indexés à 1,73m². (Tableau 33,34)
Le eDFG correspond alors à un eDFG que le patient aurait s’il avait une surface
corporelle correspondante à 1,73m². Théoriquement, le DFG obtenu aurait donc
tendance à être surestimé et expose donc potentiellement à un risque de surdosage
médicamenteux. L’utilisation en pratique d’un DFG non indexé pour l’adaptation
posologique est recommandée par les KDIGO, FDA et EMA (36).
Pour être encore plus précis dans l’interprétation d’un eDFG, il faudrait utiliser une
formule d’estimation de surface corporelle similaire à celle utilisée dans les études
cliniques de mise sur le marché ; cela ne peut être le cas en pratique courante.
La non-indexation et/ou désindexation, n’a pas prouvé sa supériorité dans une étude
clinique et se base donc sur de la logique et de la théorie. Cependant, il est
intéressant de garder cette différence potentielle pour les sujets ayant une SC
corporelle très différentes de cette normalité fixée à 1,73m² ; ce qui est le cas des
sujets obèses ou très maigres.
11
La formule d’estimation de la surface corporelle utilisée par le logiciel DxCare® est
Dubois², les surfaces corporelles estimées par les équations de Mostellers (+
0,40%), Boyd (+ 1,40%), Gehan et Georges (+ 1,20%) et la formule de Haycock (+
0,76%) sont significativement différentes. (Figure 28)
La formule de Dubois et Dubois est la plus largement utilisée en santé bien qu’elle ne
soit dérivée que de 9 sujets. Ces différences entre la formule de Dubois² et la formule
Mostellers sont connues en oncologie médicale. (64) L’estimation par la formule de
Dubois² a tendance à sous-estimer la SC. (65)
L’estimation d’une surface corporelle est complexe, plurifactorielle. Au-delà, des
différences de eDFG obtenues entre une formule indexée à 1,73m² et une formule
désindexée, il peut se rajouter un écart de la surface corporelle « vraie » selon la
formule d’estimation utilisée.
Pour mettre en application les problématiques présentées ci-dessus, un cas clinique

et un tableau récapitulatif sont proposés en annexes. (Annexes 3 et 4)
11
Conclusion
Dans la prise en charge des personnes âgées, médecins gériatres et pharmaciens

sont confrontés au besoin d’estimer précisément la fonction rénale des patients afin
d’adapter au mieux les posologies des médicaments prescrits.
Pour ce faire, le choix d’un marqueur, d’une méthode de dosage, d’une formule
d’estimation de la fonction rénale, d’une indexation ou non à la surface corporelle des
patients et d’une formule d’estimation de la surface corporelle pour réaliser cette
indexation constituent autant de points clés pouvant influer l’évaluation de la fonction
rénale des patients et conduire à des adaptations posologiques erronées.
Le but de cette thèse était de quantifier l’impact de ces points clés dans l’adaptation
des posologies médicamenteuses.
Le choix du marqueur, bien que majeur dans le résultat final, est limité dans la
pratique courante à la créatininémie.
La méthode de dosage conditionne par contre grandement le résultat. Notre revue
bibliographique permet d’estimer à environ 15 % l’écart en faveur de la méthode
colorimétrique de Jaffé, historique et peu coûteuse, par rapport à la méthode
enzymatique actuellement employé notamment dans notre établissement. En
d’autres termes, pour un même échantillon sanguin, il faut s’attendre à un résultat
supérieur en moyenne de 15 % si on réalise le dosage selon une méthode
colorimétrique de Jaffé par rapport à une méthode enzymatique.
Le choix de la méthode d’estimation du eDFG (CG, CKD-EPI, MDRD ou BIS1) est
crucial dans l’estimation de la fonction rénale. Sur l’échantillon de 194 patients de
notre étude, l’ancienne méthode de CG, actuellement utilisée dans les services de
gériatrie de notre établissement, sous-estime systématiquement le eDFG par rapport
aux autres formules dans des proportions de 10 à 41 %. Comme attendu, la formule
CG est celle qui conduit aux eDFG les plus bas suivi, par ordre croissante de DFG
médian par l’équation BIS-1, CKD-EPI et MDRD. L’attitude « prudente » des
gériatres consistante à calculer l’eDFG par la formule de CG pour conduire à des
estimations de eDFG plus basses est confirmée. Il est intéressant de constater que
l’équation BIS- 1, récemment créé (2012) à partir d’un échantillon de sujets assez
âgés (78,5 ans d’âge moyen) donne les résultats médians les plus bas après CG.
L’indexation à la surface corporelle des formules de MDRD, CKD-EPI et BIS-1
conduit à des résultats significativement différents de ceux des formules non
indexées avec des écarts plus modestes (3,1% et 4,3%) par rapport à des résultats
non indexés.
11
Enfin, le choix de la méthode de mesure de la surface corporelle (Dubois², Mosteller,
Boyd, Gehan&Georges ou Haycock) pour réaliser l’indexation à la surface corporelle
induit elle aussi des résultats significativement différents pour les patients de notre
étude.
Dans la pratique médicale courante, les adaptations de posologies des médicaments
à élimination rénale étant liées au niveau de MRC selon les classifications KDIGO, il
était intéressant de mesurer l’impact des choix des formules d’évaluation du eDFG
(CG, CKD-EPI, MDRD ou BIS1) dans l’établissement du stade de MRC. Le niveau
de MRC s’avère impacté avec 30,4% de patients en stade MRC3b pour la formule
CG, 21,1% avec CKD-EPI, 17,5% pour MDRD et 38,6% avec BIS1. Ces différences
de classification sont corrélées aux divergences d’adaptations posologiques et sont
encore plus fréquentes avec un âge élevé et un IMC bas.
Ces divergences sont présentes pour 41 médicaments prescrits à nos patients, parmi
lesquels peuvent être isolés une liste de 10 médicaments caractérisés comme
encore plus à risques d’erreurs d’adaptations posologiques (Digoxine, Rivaroxaban,
Apixaban, Enoxaparine, Vildagliptine, Gliclazide, Sitagliptine, Metformine,
Colchimax®, Simvastatine).
Le dernier argument de nos collègues gériatres en faveur de CG consistant à mettre
en avant sa grande utilisation par les firmes pharmaceutiques pour réglementer dans
les RCP, les adaptations posologiques n’est pas confirmé par la récente étude
CLEAR de l’équipe GPR. Cette étude met en avant l’absence de préconisation
précise de formules d’évaluations du eDFG dans 89,9 % des RCP mentionnant une
adaptation posologique à la fonction rénale.
Il résulte de l’évaluation bibliographiques et des données de notre étude que le choix
d’une méthode d’eDFG conditionne grandement le niveau d’adaptation posologiques
pour les sujets âgés et qu’aucune des formules actuellement utilisées n’est
complètement adaptée au sujet âgé.
Cependant, la formule CG cumule de nombreuses faiblesses. Etablie sur un faible
échantillon de 249 patients quasi exclusivement masculin (4% de femmes),
comprenant peu de sujets âgés (23,6 % de patients de 70 ans et plus), sans
validation externe, elle repose sur des dosages de créatininémie réalisés avec la
méthode colorimétrique de Jaffé dont on estime qu’elle surévalue les résultats
d’environ 15 % par rapport à l’actuelle méthode enzymatique standardisée utilisée
dans notre établissement.
Elle ne devrait plus, selon nous, être utilisée quel que soit le type de patient.
11
La formule BIS-1, bien que plus adaptée aux sujets âgés (âge moyen des patients
étudiés 78,5 ans) est difficile à calculer et manque encore de diffusion.
La formule de CKD-EPI, présente sur tous les comptes rendus de biologie de notre
établissement, représente actuellement le meilleur compromis du fait de la taille de
l’échantillon aillant servi à la constituer et de la présence d’une validation externe, sa
principale faiblesse étant l’âge moyen élevé de son échantillon de patients (47 ans).
11
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12
Annexes
Annexe 1 : Outil d’estimation de la fonction rénale chez l’adulte du site GPR

Guide de Prescriptions et Rein né en 2000, grâce au service ICAR dirigé par le Pr
Gilbert Deray et Docteur Vincent Launay-Vacher.
Le service ICAR a été créé en 1999 au sein du Service de Néphrologie du Centre
Hospitalier de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Service à vocation de recherche clinique, il
réalise de nombreuses études cliniques qui permettent de faire progresser les
connaissances et les pratiques, sur le thème « Médicaments et Rein ».
12
Annexe 2 : Paramètres clinico-biologiques
Age Poids Taille Créatininémie Albuminémie Cockcroft MDRDc CKD-EPIc BIS1c
n° Sexe
(ans) (kg) (cm) (umol/L) (g/L) (mL/min) (mL/min) (mL/min) (mL/min)
1 F 94 57,0 165 228 30 12,01 16,23 14,44 16,83
2 F 96 49,1 162 180 33 12,54 19,66 17,55 18,76
3 F 86 42,2 145 171 32 13,99 18,49 17,37 18,85
4 F 93 54,8 162 192 46 14,01 19,24 17,37 19,16
5 F 94 31,1 146 123 36 12,15 23,4 21,55 20,36
6 F 96 62,3 163 184 37 15,56 21,3 19 20,46
7 H 83 115,2 182 372 29 21,66 18,45 16,57 21,84
8 F 90 50,3 156 150 30 17,52 24,17 22,44 22,98
9 H 84 64,8 160 233 27 19,14 22,54 20,68 23,14
10 H 93 76,0 170 230 35 19,09 25,06 22,05 23,76
11 H 79 71,6 169 262 34 20,49 21,64 20,18 24,05
12 H 91 50,0 167 181 45 16,64 27,42 24,68 24,68
13 F 88 54,6 155 144 35 20,6 26,23 24,64 25,07
14 H 79 75,5 169 253 33 22,37 23,04 21,53 25,35
15 F 91 73,5 160 161 28 23,37 26,59 24,47 25,59
16 H 88 72,8 155 197 33 23,62 27,82 25,29 26,31
17 F 84 39,0 165 128 33 17,83 27,51 26,5 26,33
18 F 94 41,0 153 104 35 18,95 33,04 30,7 27,42
19 F 94 39,8 150 100 37 19,13 33,65 31,34 27,61
20 H 89 87,7 165 210 36 26,18 29,2 26,33 27,88
21 H 88 61,0 170 181 33 21,54 30,43 27,79 28,09
22 F 88 55,0 162 129 28 23,16 30,84 29,15 28,58
23 F 90 47,4 162 113 29 21,91 33,58 31,67 29,47
24 F 90 77,0 165 139 38 28,94 32,93 30,7 30,65
25 F 94 53,4 148 98 36 26,19 38,65 36,03 31,53
26 F 77 61,4 171 145 44 27,87 30,18 29,79 31,94
27 H 93 79,2 164 161 31 28,42 37,5 33,65 32,13
28 F 91 55,0 145 97 33 29,03 39,28 37,18 32,74
29 F 83 56,5 155 114 48 29,51 35,26 34,34 32,96
30 H 93 82,0 178 168 47 52,27 65 63,53 33,34
31 F 86 53,0 150 102 36 29,31 37,83 36,56 33,36
32 H 96 55,8 185 138 28 21,87 41,86 37,33 33,52
33 H 78 62,1 160 161 31 29,39 34,42 33,12 33,63
34 H 88 70,7 162 151 26 29,93 38,57 35,57 33,81
35 F 105 68,3 160 96 38 26,05 45,5 40,2 33,96
36 H 96 50,0 165 117 27 23,11 44,48 40,04 33,99
37 F 88 37,3 146 80 34 25,33 42,09 40,84 34,05
38 F 93 58,2 160 101 27 28,29 41,06 38,4 34,06
39 H 86 65,5 175 156 37 27,87 38,2 35,51 34,39
40 F 89 31,0 150 72 39 22,94 44,71 43,42 34,81
41 F 90 55,0 160 97 33 29,62 42,28 40,21 35,53
42 H 89 75,0 165 147 35 31,98 41,24 37,92 35,58
43 F 89 48,3 165 93 28 27,67 43,05 41,23 36,04
44 H 95 78,1 170 140 40 30,85 44,76 40,09 36,28
45 F 93 61,0 160 96 26 27,67 43,05 41,23 36,31
46 F 95 69,0 157 98 34 33,1 44,89 41,64 36,33
47 H 89 58,6 170 130 32 28,26 43,73 40,48 36,44
12
n° Sexe
48 H 93 53,8 155 109 33 28,51 47,9 43,92 36,74
49 F 91 59,1 158 93 40 32,53 45,25 42,92 37,26
50 F 88 57,5 154 93 29 33,59 44,2 42,53 37,32
51 H 96 65,0 178 127 30 27,68 47,8 42,83 37,39
52 F 90 78,2 170 114 27 35,83 42,59 40,14 37,46
53 F 92 81,8 160 108 34 37,98 44,02 41,22 37,51
54 H 97 69,1 161 117 35 31,21 50,04 44,81 37,94
55 F 88 36,2 160 75 34 26,22 47,85 46,59 38,00
56 F 94 45,8 152 74 35 29,74 51,05 48,34 38,46
57 F 89 64,3 165 99 40 34,61 45,23 43,17 38,55
58 H 90 69,1 165 127 28 33,44 47,05 43,39 38,61
59 H 93 87,3 165 136 46 37,08 47,69 43,2 38,95
60 F 87 61,7 165 97 36 35,22 45,71 44,09 39,40
61 H 93 57,5 175 113 25 29,4 51,61 47,23 39,99
62 F 91 45,6 160 76 36 30,72 51,63 49,52 40,14
63 H 94 87,8 176 137 35 36,15 49,52 44,62 40,24
64 F 86 52,8 155 84 34 35,46 48,39 47,26 40,38
65 H 87 67,5 159 120 29 36,64 48,75 45,75 40,38
66 F 95 60,0 147 76 33 37,12 54,08 50,88 40,72
67 H 81 74,8 175 146 29 37,15 44,17 42,15 40,80
68 H 92 44,5 172 97 32 27,07 54,64 50,66 40,87
69 F 82 52,1 150 84 38 37,58 47,44 47,2 41,02
70 H 86 67,0 172 126 28 35,29 48,74 45,83 41,29
71 F 83 52,7 155 84 32 37,36 48,7 48,23 41,73
72 F 77 80,0 165 117 23 45 42,15 42,11 41,97
73 F 94 75,0 165 91 28 39,61 52,63 49,27 42,04
74 H 85 59,0 170 116 28 34,38 50,49 47,92 42,15
75 F 83 93,5 168 117 36 47,59 44,94 43,7 42,31
76 F 78 58,0 160 95 42 39,55 45,61 45,88 42,39
77 F 88 55,0 158 80 29 37,35 52,57 51,01 42,53
78 H 104 68,7 170 99 35 30,71 62,08 54,18 42,61
79 H 86 57,5 165 108 38 35,34 52,94 50,21 42,94
80 H 92 65,7 163 106 45 36,57 55,98 51,65 42,94
81 F 95 52,6 150 68 35 36,37 59 55,85 43,04
82 H 89 75,0 184 129 21 36,44 51,89 48,05 43,14
83 F 98 64,5 157 75 37 37,74 59,02 54,75 43,26
84 H 88 65,5 178 118 38 35,53 53,16 49,71 43,45
85 F 87 53,4 168 82 37 36,06 52,88 51,47 43,45
86 H 93 69,5 172 111 38 36,17 56,4 51,66 43,48
87 F 91 45,0 150 65 30 35,44 58,68 56,77 43,64
88 F 85 52,0 155 77 26 38,8 53,28 52,53 43,76
89 F 88 49,0 153 71 41 37,49 56,12 54,81 43,89
90 F 77 42,1 153 76 40 36,46 49,98 51,13 44,03
91 F 94 60,2 163 76 36 38,07 58,5 55,3 44,40
92 F 93 50,0 152 66 35 37,2 60,6 58,02 44,54
93 F 98 59,8 144 65 33 40,37 63,32 59,21 44,56
94 F 82 61,2 153 84 44 44,22 51,57 51,31 44,58
95 H 90 89,0 185 134 25 40,82 53,5 49,2 44,59
96 H 85 87,0 168 130 33 45,24 51,77 48,82 44,64
12
n° Sexe
97 F 94 48,3 167 69 25 33,64 60,61 57,6 44,75
98 F 90 50,0 160 71 31 36,79 58,2 56,3 44,76
99 F 87 62,0 160 81 37 42,38 55,16 53,73 45,16
100 F 90 79,6 160 88 38 47,25 55,36 52,93 45,25
101 F 94 55,8 170 74 30 36,24 60,22 57,01 45,36
102 H 92 50,0 161 86 41 34,3 62,88 58,69 45,45
103 H 86 85,0 169 124 34 45,5 54,23 51,05 45,74
104 F 84 41,7 160 68 39 35,88 57,43 57,28 45,94
105 F 94 55,0 160 68 33 38,87 63,15 60,06 46,43
106 F 92 63,1 153 70 38 45,2 62,95 60,36 47,43
107 F 88 68,1 172 84 28 44,04 57,87 56 47,47
108 H 98 52,0 165 79 26 33,98 70,87 64,12 47,70
109 H 91 52,1 164 85 37 36,92 65,88 61,83 47,85
110 F 98 48,0 160 57 31 35,88 57,43 57,28 49,11
111 F 80 56,5 150 73 42 48,52 58,03 58,71 49,12
112 H 87 66,4 165 98 33 44,14 62,81 59,61 49,13
113 F 95 50,0 163 61 32 38,54 69,52 65,31 49,18
114 H 85 66,2 157 96 43 46,62 62,26 59,71 49,26
115 H 81 74,0 172 115 42 46,66 57,18 55,3 49,37
116 H 83 80,0 180 120 40 46,71 57,88 55,33 49,66
117 F 85 45,0 160 63 37 41,04 64,63 64,43 50,14
118 F 88 78,3 160 79 34 53,85 62,55 60,73 50,42
119 F 90 64,1 153 67 32 49,98 66,95 64,98 50,65
120 H 92 57,0 159 80 28 42,04 71,62 67,35 50,71
121 H 87 65,1 160 90 32 47,12 67,21 64,08 51,31
122 F 90 89,8 156 79 38 59,38 64,8 62,32 51,36
123 F 78 66,0 163 82 51 52,14 57,87 58,7 51,59
124 H 93 72,6 163 89 40 47,12 71,3 66,11 51,62
125 H 92 83,0 175 102 26 48,01 68,05 62,92 51,63
126 F 84 55,0 154 64 43 50,28 67,39 67,44 52,98
127 H 83 76,0 175 105 40 50,71 64,73 62,34 53,47
128 F 80 59,6 167 74 30 50,49 63,17 63,86 53,67
129 H 85 63,2 165 88 33 48,55 69,97 67,43 54,01
130 F 83 55,3 153 63 33 52,27 68,63 69,05 54,20
131 H 86 62,6 165 86 42 48,31 71,39 68,56 54,27
132 H 87 76,0 174 97 28 51,04 69,96 66,43 54,56
133 H 80 73,0 173 103 38 29,39 34,42 33,12 54,89
134 H 90 69,8 170 85 31 50,47 76,74 72,36 56,20
135 F 80 50,0 155 60 33 52,24 70,75 70,35 56,63
136 H 84 58,0 180 87 30 40,74 63,62 61,22 56,65
137 H 90 63,0 170 80 43 48,4 78,79 74,81 56,72
138 H 90 66,8 175 84 38 48,87 77,98 73,58 56,91
139 F 89 45,3 158 51 33 47,33 81,2 67,74 57,32
140 F 87 52,4 160 56 40 51,91 78,68 71,57 57,99
141 H 69 72,0 167 109 33 57,64 60,8 62,11 58,28
142 F 79 56,9 150 60 27 60,44 73,17 73,08 59,13
143 F 91 57,6 158 54 39 54,61 83,81 72,59 59,14
144 H 85 49,8 150 65 30 51,79 83,71 69,74 59,29
145 H 86 76,0 175 89 40 56,68 77,77 74,54 59,70
12
n° Sexe
146 H 93 73,0 178 81 31 52,06 84,92 79,15 59,86
147 H 84 85,4 192 104 26 56,52 73,37 70,38 59,91
148 F 82 90,7 160 75 36 73,28 71,72 71,79 60,05
149 F 85 70,1 160 63 32 64,03 78,08 77,84 60,55
150 F 84 64,0 165 62 31 60,39 78,38 78,63 61,07
151 F 82 77,6 177 74 34 63,54 73,34 73,48 61,17
152 H 88 74,0 185 87 33 54,36 81,8 77,77 61,32
153 H 80 70,0 174 88 38 58,66 76,89 75,8 62,10
154 F 88 65,2 165 58 36 61,07 84,52 78,77 62,41
155 H 90 65,0 165 70 38 57,07 91,15 78,38 63,17
156 H 82 58,0 170 75 32 55,13 83,52 78,46 63,28
157 H 86 69,7 179 81 41 57,11 84,95 81,85 63,49
158 F 77 65,2 163 65 43 66,02 75,47 77,88 63,60
159 H 85 68,2 183 82 33 56,22 84,52 81,76 63,95
160 F 82 59,1 165 58 27 61,74 82,24 78,8 64,01
161 H 80 76,8 172 88 43 64,36 79,31 78,19 64,05
162 H 79 62,0 172 79 32 58,84 82,23 81,38 65,01
163 H 86 111,0 176 97 40 75,95 83,06 79,24 65,33
164 F 88 65,3 168 55 38 64,5 91,11 81,26 66,26
165 F 81 60,2 165 56 32 66,26 86,52 80,91 67,29
166 F 89 70,0 165 54 35 69,07 94,38 82,53 67,72
167 H 70 69,0 171 90 36 65,96 75,55 77,67 67,85
168 F 80 73,0 160 60 39 76,27 85,03 84,54 68,07
169 H 91 66,0 178 68 31 58,45 100 83,75 68,18
170 F 84 58,0 163 51 40 66,54 93,35 79,71 68,80
171 F 99 50,9 155 38 38 57,38 115,64 72,08 69,35
172 H 84 88,4 186 86 32 70,75 90,61 87,82 70,10
173 F 87 92,6 169 62 19 82,7 92,65 91,66 70,32
174 H 79 81,0 178 83 35 73,17 89,2 88,62 71,52
175 H 83 57,5 175 65 27 61,98 99,99 84,07 72,08
176 H 86 71,2 180 71 40 66,56 100,2 88,73 72,14
177 F 86 45,2 160 41 33 62,2 106,05 74,94 72,19
178 F 79 82,3 157 59 36 88,9 90,21 88,86 72,55
179 F 87 80,0 165 54 40 82,03 100,36 88,59 73,23
180 F 85 58,0 164 47 46 70,91 102,78 81,67 73,37
181 H 70 63,2 168 76 40 71,55 87,34 87,3 74,76
182 F 81 60,0 165 49 38 75,48 100,8 84,42 75,48
183 H 78 50,2 173 58 25 65,96 108,11 85,42 79,04
184 F 86 48,0 158 37 36 73,19 121,37 78,8 80,24
185 H 86 53,4 178 53 31 66,87 123,25 87,83 81,66
186 F 80 60,0 165 44 30 85,48 114,42 88,08 83,87
187 H 81 58,3 167 54 43 78,29 121,01 89,47 84,29
188 H 87 62,3 177 54 34 75,16 127,97 92,03 84,50
189 H 92 65,0 162 47 31 81,59 141,81 89,83 86,34
190 H 80 57,8 162 51 40 83,58 126,3 89,9 87,36
191 H 81 96,0 185 71 42 98,05 117,48 106,44 88,44
192 F 80 45,4 165 36 34 79,05 128,11 83,58 88,71
193 H 87 62,0 180 46 34 87,8 155,54 99,3 98,14
194 H 83 87,0 181 57 36 106,93 142,17 108,43 98,75
12
Annexe 3 : Cas clinique d’estimation de la fonction rénale en gériatrie
Madame R est hospitalisée dans le service du MISAG. Elle a 86 ans, pèse 45kg pour
164cm. La mesure de la créatininémie est de 120 µmol/L. Elle est réalisée par une
méthode enzymatique.
L’utilisation d’une méthode enzymatique pour la mesure de la créatininémie
conduit à l’obtention d’un résultat en moyenne 15% plus faible que celui obtenu
par la méthode colorimétrique de Jaffé, à partir de laquelle la formule de CG a été
élaborée.
L’eDFG selon CG est 21,26mL/min. Le DFG obtenu par la méthode de CKD-EPI est
présentée sous forme indexé par le logiciel de résultats biologiques : 35,39
mL/min/1,73m².
Les seules formules qui semblent adaptées à l’estimation de la fonction rénale
chez la personne âgée sont BIS1 et CKD-EPI. L’utilisation de BIS1 n’est cependant
pas recommandée par les agences françaises, européennes et américaines du
médicament. L’utilisation de CKD-EPI semble être la plus adapté chez l’adulte
jeune, l’âge moyen de la population lors de sa création était de 47 ans. De plus, il
n’existe pas de validation externe chez les patients de plus de 75 ans. Cependant,
cette méthode d’estimation est la plus récente et celle se rapprochant le plus d’un
DFG mesuré. Quant à l’utilisation de CG, elle n’est pas recommandée. Il s’agit
d’une femme, ce qui correspond à 4% de l’échantillon de 249 patients ayant servi à
la création de la formule de CG.
Le clinicien doute d’un écart de la surface corporelle, avec celle de de l’indexation à

1,73m². Il décide de désindexer l’eDFG avec la formule d’estimation de surface
corporelle de Boyd, elle est alors égale à 1,42m².
Cette désindexation permet d’obtenir eDFG de 29,05 mL/min. Comparativement à un
eDFG de 29,89mL/min avec une surface corporelle estimée par Dubois².
La désindexation du eDFG est recommandée par le KDIGO, la FDA et l’EMA pour
les adaptations posologiques des médicaments. Le clinicien a utilisé une autre
formule d’estimation de la surface corporelle que celle du logiciel DPI ce qui
engendre un écart d’eDFG désindexé. Cependant cet écart est plutôt faible, et
n’aura pas des conséquences importantes concernant les adaptations
posologiques.
La classe KDIGO de la maladie rénale chronique diffère entre CG : classe 4 et CKD-EPI

: classe 3b.
L’écart d’eDFG est assez mince, mais engendre un changement de classe de MRC…
12
Nous découvrons un diabète de type 2 chez cette patiente. Le clinicien veut prescrire de
la metformine mais elle est contre-indiquée pour un eDFG < 30mL/min. Si l’on utilise CG
ou CKD-EPI corrigé, la prescription est contre-indiquée alors que si l’on utilise CKD-EPI
non corrigé, la prescription est possible avec une adaptation posologique. (Dose
maximale journalière : 2000mg)
Ce changement de classe peut causer différentes adaptations posologiques. Il est
préférable, si cela est possible, d’effectuer un dosage afin de suivre les
concentrations plasmatiques et de surveiller le risque de sous-dosage ou de
surdosage. (Exemple : vancomycinémie, digoxinémie…)
Ce risque de divergence d’adaptations posologiques augmente avec l’âge et
diminue avec un IMC bas.
Imaginons maintenant, que madame R pèse en réalité 90kg, nous obtenons un CG à

42,31mL/min et un CKD-EPI à 35,39mL/min/1,73m² ou 40,13mL/min.
Pour la prise en charge en service de rééducation, on demande au clinicien d’effectuer
un test d’effort musculaire à notre patiente R qui présente un résultat de sarcopénie
sévère. Madame R fait partie de la population des sujets obèses sarcopéniques. Le
poids et l’IMC de ces patients ne peuvent donc être utilisés pour déterminer un
état de dénutrition et/ou le reflet musculaire.
12
Annexe 4 : Risques d’erreurs lors de l’estimation de la fonction rénale d’une
personne âgée et des adaptations posologiques sur un échantillon de 194
patients du MISAG
Mesure de la
créatininémie
Mesure du
eDFG
Corrigé : adapté à la surface corporelle du patient selon la formule de Dubois²
Classification
MRC
Digoxine Gliclazide
Liste des Rivaroxaban Sitagliptine
médicaments Apixaban Metformine
à risques Enoxaparine Colchimax®
Vildagliptine Simvastatine
1
Serment de Galien
Je jure, en présence de mes maîtres de la Faculté, des

conseillers de l'Ordre des pharmaciens et de mes
condisciples :
 D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes

de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance
en
restant fidèle à leur enseignement.
 D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma
profession avec conscience et de respecter non
seulement la législation en vigueur, mais aussi
les
règles de l'honneur, de la probité et
du désintéressement.
 De ne jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers le malade et sa dignité humaine, de
respecter
le secret professionnel.
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes

connaissances et mon état pour corrompre les
mœurs
et favoriser des actes criminels.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à

mes promesses.
Que je sois couvert d'opprobre, méprisé de mes confrères,
si j'y manque.
13
Résumé
Etude rétrospective sur les méthodes d’estimation de la fonction rénale et leur impact sur
l’adaptation posologique médicamenteuse dans un service de court séjour gériatrique.
Estimation de la fonction rénale chez le sujet âgé : éléments de choix d’une formule
de calcul et conséquences pharmacologiques
La population gériatrique est une population fragile, polymédiquée et à fort risque

iatrogénique. L’élimination de nombreux médicaments est influencée par l’état de la fonction
rénale dont la mesure directe est difficile. Ainsi, diverses méthodes d’évaluation de la
fonction rénale reposant sur l’estimation du Débit de Filtration Glomérulaire (eDFG) basées
principalement sur la mesure de la créatinine plasmatique sont actuellement utilisées par les
cliniciens.
Le choix d’une formule d’eDFG est cependant difficile et les recommandations actuelles
manquent d’homogénéité. Les gériatres utilisent préférentiellement eDFG selon la formule de
Cockcroft & Gault (CG) datant de 1976 afin d’adapter les posologies des médicaments
prescrits mais 3 autres équations d’intérêt ont depuis été développées : MDRD, CKD-EPI et
BIS1. La Haute Autorité de Santé (HAS) préconise elle l’utilisation l’eDFG selon CKD-EPI
pour déterminer le stade d’une insuffisance rénale chronique mais recommande d’utiliser
l’eDFG selon CG pour adapter les posologies des médicaments à la fonction rénale.
Une étude a donc été conduite dans le service de médecine interne gériatrique du CHU de
Montpellier afin d’évaluer l’eDFG selon quatre méthodes, indexées ou non à la surface
corporelle des patients. L’impact sur l’adaptation des posologies des médicaments prescrits
en fonction du type de formule de calcul de l’eDFG a aussi été mesuré.
Durant les 75 jours de l’étude, 194 patients d’âge moyen 87,8 ± 5,9 ans ont été inclus (sexe
ratio H/F 0,46). Les eDFG calculés selon les 3 formules CKD-EPI, MDRD et BIS1 différent
signification par rapport à la clairance de la créatinine estimée par CG. La classification de
maladie rénale chronique diffère de l’estimation obtenue par la formule de CG dans 61% des
cas quand on utilise CKD-EPI, 77% avec MDRD et 32% avec BIS1. L’indexation des eDFG
mesurés par les 3 formules les plus récentes (CKD-EPI, MDRD et BIS1) influence de
manière signification les résultats obtenus.
Les 194 patients de l’étude ont bénéficié de 1632 prescriptions médicamenteuses (8,4
spécialités par patients) couvrant un panel de 269 molécules différentes. Une divergence
d’adaptation posologique est présente pour 25% des prescriptions lorsqu’on utilise une des
trois méthodes CKD-EPI, MDRD et BIS1 en remplacement de CG. Ces écarts sont observés
pour 48 molécules différentes dont plus d’un quart concernent des médicaments à visée
cardiologiques.
Cette étude démontre la forte variabilité entre les 4 formules d’eDFG au sein d’une
population gériatrique. Les divergences observées peuvent avoir un impact sur le bon usage
des médicaments.
13

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Estimation de la fonction rénale chez le

sujet âgé : éléments de choix d’une formule

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Soutenu le 02 Octobre 2020

Par M. Jordan Courrege

Conformément aux dispositions de l’Arrêté du 04 Octobre 1988 tenant lieu de

Estimation de la fonction rénale chez le sujet âgé :

Président : Pr. Stéphane HONORÉ, PU-PH Marseille

Membres : Dr. Philippe MAURAN, PH Montpellier

Doyen : Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

Chef de Cabinet : Mme Aurélie BELENGUER

DEPARTEMENT BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE

BIOPHYSIQUE M. Vincent PEYROT

GENIE GENETIQUE ET BIOINGENIERIE M. Christophe DUBOIS

PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE,

BIOPHYSIQUE M. Robert GILLI

GENIE GENETIQUE ET BIOTECHNOLOGIE M. Eric SEREE-PACHA

PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE, M. Pascal PRINDERRE

BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE ET BIOTHERAPIES M. Jérémy MAGALON

ANGLAIS Mme Angélique GOODWIN

DEPARTEMENT BIOLOGIE PHARMACEUTIQUE

BIOLOGIE CELLULAIRE M. Jean-Paul BORG

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Françoise DIGNAT-GEORGE

MICROBIOLOGIE M. Jean-Marc ROLAIN

PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Nadine AZAS-KREDER

BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE M. Thierry AUGIER

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Aurélie LEROYER

MICROBIOLOGIE Mme Michèle LAGET

PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET Mme Carole DI GIORGIO

BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne-Catherine LOUHMEAU

BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE Mme Anne-Claire DUCHEZ

BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE Mme Alexandra WALTON

HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Mélanie VELIER

DEPARTEMENT CHIMIE PHARMACEUTIQUE

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine BADENS

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. David BERGE-LEFRANC

CHIMIE MINERALE ET STRUCTURALE – M. Pascal RATHELOT

CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Patrice VANELLE

PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOGNOSIE Mme Evelyne OLLIVIER

BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne FAVEL

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine DEFOORT

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Pierre REBOUILLON

CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Sandrine ALIBERT

CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Armand GELLIS

PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE M. Riad ELIAS

MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.)

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Anne-Marie PENET-LOREC

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Cyril PUJOL

DROIT ET ECONOMIE DE LA PHARMACIE M. Marc LAMBERT

GESTION PHARMACEUTIQUE, PHARMACOECONOMIE ET Mme Félicia FERRERA

CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION M. Mathieu CERINO

CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET M. Duje BURIC

PHARMACIE CLINIQUE M. Stéphane HONORÉ

PHARMACODYNAMIE M. Benjamin GUILLET

TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE M. Bruno LACARELLE

TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Mme Raphaëlle

PHYSIOLOGIE / PHARMACOLOGIE Mme Anaïs MOYON

TOXICOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE Mme Anne RODALLEC