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Synthèse (régiosélective) de monomères

oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères à


blocs
Matthieu Pélingre

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Matthieu Pélingre. Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de
copolymères à blocs. Chimie organique. Université de Picardie Jules Verne, 2021. Français. �NNT :
2021AMIE0087�. �tel-03965657�

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Thèse de Doctorat

Mention Chimie
Spécialité Chimie Organique

présentée à l'École Doctorale en Sciences Technologie et Santé (ED 585)

de l’Université de Picardie Jules Verne


par

Matthieu PÉLINGRE

pour obtenir le grade de Docteur de l’Université de Picardie Jules Verne

Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques


pour l’obtention de copolymères à blocs

Soutenue le 10/12/2021, après avis des rapporteurs, devant le jury d’examen :

Mme J. XIE, Professeur, ENS Paris-Saclay Présidente du Jury


M. M. SOLLOGOUB, Professeur, Sorbonne Université Rapporteur
M. S. HALILA, Chargé de recherche, UGA – Grenoble Rapporteur
M. E. DROCKENMULLER, Professeur, UCBL – Lyon 1 Examinateur
Mme F. DJEDAÏNI-PILARD, Professeur, UPJV – Amiens Examinatrice
M. J. KOVENSKY, Professeur, UPJV – Amiens Directeur de thèse
Mme V. BONNET, Maître de Conférences, UPJV – Amiens Co-Directeur
Préface

Remerciements :

Je tiens tout d’abord à remercier l’Agence National de la Recherche d’avoir permis le


financement de cette thèse ainsi que du projet PRC OLIBLOCK associé.

J’aimerais ensuite exprimer ma gratitude envers le Professeur Matthieu SOLLOGOUB, de


Sorbonne Université, et le Docteur Sami HALLILA, Chargé de Recherche au CERMAV à
l’Université de Grenoble-Alpes, pour avoir accepté de juger mon travail en tant que
rapporteurs. Je souhaite également remercier le Professeur Éric DROCKENMULLER, de
l’Université Claude Bernard Lyon 1, et le Professeur Florence DJEDAÏNI-PILARD, de
l’Université de Picardie Jules Verne d’Amiens, pour l’intérêt qu’ils ont porté à ce travail en
acceptant de faire partie du jury. Enfin, je remercie le Professeur Juan XIE de l’École Normale
Supérieure de Paris-Saclay d’avoir accepté la présidence de ce jury de thèse.

Je tiens à remercier le Professeur José KOVENSKY, directeur du Laboratoire de Glycochimie,


des Antimicrobiens et des Agroressources, et le Docteur Véronique BONNET, Maître de
Conférence et HDR de l’Université de Picardie Jules Verne d’Amiens, mes directeurs de thèse,
de m’avoir encadré tout au long de mes travaux de recherche. Je les remercie pour leurs
conseils avisés et leur soutien, aussi bien sur mes travaux de recherche, que sur la rédaction
des publications qui en ont résulté et de ce manuscrit.

J’exprime également toute ma gratitude envers le personnel des différents services de l’UPJV
avec lesquels j’ai pu traiter et qui ont également permis le bon déroulement de ces travaux,
comme la plateforme analytique, l’École Doctorale STS ou le service administratif.

Je souhaite remercier le comité ECOS Sud, qui m’a permis d’effectuer un stage doctoral en
Argentine, ainsi que le Professeur Alicia S. COUTO, qui m’a accueilli dans son équipe lors de
ce stage. Je remercie également tous les membres du Département de Chimie Organique de
l’Université de Buenos Aires pour leur bienveillance et leur gentillesse. Un grand merci
également à mes collègues doctorants (maintenant docteurs) du DQO : Gustavo, Belén et
Lucas ; qui m’ont fait découvrir Buenos Aires, appris à faire du maté et avec qui j’ai passé de
très bons moments.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne


Préface

Je remercie les membres du LG2A pour leur bonne humeur, leur générosité, leur soutien et
leurs conseils. Je remercie Abed, le grand frère qui a été d’un grand secours, technique
comme psychologique, Sylvain et Rémi pour les bons moments passé au Sama’Rock (meilleur
festival, vivement la prochaine édition !) et au R4, ainsi que Carole pour m’avoir aidé dans de
nombreuses tâches administratives.

Je remercie mes camarades doctorants et postdocs pour les bons moments passés en leur
compagnie, les soirées mémorables et les galères surmontées. Spéciale dédicace aux
copains : товарищу Jamal за его неизменную поддержку на ResearchGate и бред, который
мы несли в Верховном Совете (да здравствует Родина!). À Sébastien, qui ne doit pas panic
sell sa thèse s’il veut un jour aller sur la Lune. Au général Teki qui m’a appris quand il faut
quitter le pouvoir. Au colonel mexicain Zak, grand maître du Kawarimi no Jutsu, qui a toujours
été là, dans les pires moments comme dans les meilleurs. Au musculeux Teddy, terreur des
Locustes, qui m’a fait découvrir les bienfaits du sport, qui m’a appris à devenir une meilleure
version de moi-même, à continuer de m’améliorer de jour en jour et qui m’a fait réaliser que
compter sur ses doigts c’était pas forcément évident, Paz sur toi nonobstant (en dépit de ent’s).
Merci à vous tous d’avoir été là, je vous souhaite le meilleur et j’ai hâte que nos chemins se
croisent à nouveau.

Je souhaite aussi remercier mes amis, sans qui je n’en serais pas là. Une grande pensée à
Leyth, Paul, Guigui, Poussin, Matthieu, PPT, Jonathan, Maxime, Baptiste, Laura, Gwen,
Sylvère, Hugues, Joris ainsi que Marina, Pierre, Seb et tous les autres conscrits de la 2010 !

Enfin, comment ne pas remercier ma famille qui a été d’un grand soutien pendant toutes ces
années, ainsi que pendant cette thèse ? Je vous aime.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne


Je dédie ce mémoire à ma grand-mère Irma BONTEMPS : Ti amo mia nonna, grazie di tutto.
Table des matières

Table des Matières


INTRODUCTION .............................................................................................................................................. 13
ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE .............................................................................................................................. 17
I. METHODES D’OBTENTION D’OLIGOSACCHARIDES LINEAIRES ......................................................................................... 18
I.1. Sources naturelles d’oligosaccharides .................................................................................................... 18
I.2. Polymérisation de mono ou disaccharides ............................................................................................. 22
I.3. Ouvertures des cyclodextrines ................................................................................................................ 35
I.1. Bilan sur l’obtention d’oligosaccharides linéaires de DP fixe .................................................................. 52
II. FONCTIONNALISATION D’OLIGOSACCHARIDES LINEAIRES............................................................................................. 53
II.1. Azidation................................................................................................................................................ 53
II.2. Introduction de fonctions alcynes sur les sucres .................................................................................... 65
II.3. Modifications des C-6 ............................................................................................................................ 74
II.4. Bilan sur la fonctionnalisation des oligosaccharides ............................................................................. 82
III. CONCLUSION DE L’ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE ........................................................................................................... 84
RESULTATS ET DISCUSSION ............................................................................................................................ 87
I. INTRODUCTION................................................................................................................................................... 88
II. VOIE DE SYNTHESE PAR ACETOLYSE ........................................................................................................................ 89
II.1. Étapes de synthèse communes – protection et ouverture ..................................................................... 91
II.2. Synthèse du monomère 6 ...................................................................................................................... 96
II.3. Synthèse du monomère 10 .................................................................................................................. 105
II.4. Bilan sur la voie de synthèse par acétolyse ......................................................................................... 110
III. DEVELOPPEMENT D'UNE OUVERTURE ALTERNATIVE DES CYCLODEXTRINES................................................................... 112
III.1. Tentative d’ouverture à l’aide d’anhydride triflique et d’un acide de Brønsted ................................. 112
III.2. Développement des ouvertures-fonctionnalisations one-pot............................................................. 114
III.3. Extension des ouvertures-fonctionnalisations .................................................................................... 119
III.4. Bilan sur le développement des ouvertures-fonctionnalisations ........................................................ 120
IV. SYNTHESE DES MONOMERES ............................................................................................................................. 121
IV.1. Synthèse du monomère 6 ................................................................................................................... 121
IV.2. Synthèse du monomère 10 ................................................................................................................. 122
V. FONCTIONNALISATION DES POSITIONS PRIMAIRES ................................................................................................... 134
V.1. Oxydation, synthèse de 12 .................................................................................................................. 134
V.2. Acylation, synthèse de 13 .................................................................................................................... 141
VI. ESSAIS PRELIMINAIRES DE POLYMERISATION ......................................................................................................... 143
VII. CONCLUSION ET PERSPECTIVES ......................................................................................................................... 146
PARTIE EXPERIMENTALE .............................................................................................................................. 149
I. MATERIEL ET METHODES .................................................................................................................................... 150
II. PROTECTION DES CYCLODEXTRINES ...................................................................................................................... 153
III. VOIE ACÉTOLYSE : ........................................................................................................................................... 156
IV. OUVERTURE/FONCTIONNALISATION ONE-POT ...................................................................................................... 159
IV.1. Ouverture azide .................................................................................................................................. 159
IV.2. Ouverture propargyle ......................................................................................................................... 162
IV.3. Ouverture allyle .................................................................................................................................. 165
V. SYNTHÈSE DES MONOMÈRES .............................................................................................................................. 168
VI. FONCTIONNALISATION DES C-6 ......................................................................................................................... 173
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................................ 175
ANNEXES ...................................................................................................................................................... 195
Index des Figures

Index des Figures


FIGURE 1. EXEMPLE DE STRUCTURE POUVANT ETRE OBTENUE PAR LA POLYMERISATION D’OLIGOSACCHARIDES.............................. 14
FIGURE 2. EXEMPLE DE POLYMERE ET DE MODIFICATION POST-POLYMERISATION POUVANT ETRE OBTENU ................................... 15
FIGURE 3. RESUME DES DIFFERENTS CRITERES A RESPECTER POUR L'OBTENTION DES MONOMERES OLIGOSACCHARIDES .................. 16
FIGURE 4. FAMILLES D’OLIGOSACCHARIDES RFO ET GF ..................................................................................................... 18
FIGURE 5. DIAGRAMME SCHEMATIQUE D'UN MONTAGE OI/NF ET UF14 .............................................................................. 19
FIGURE 6. DISTRIBUTION DE DP OBTENUE APRES DEPOLYMERISATION DE L'AMYLOSE AU MICRO-ONDES EN MILIEU ACIDE21 ............ 20
FIGURE 7. REPRESENTATION SCHEMATIQUE D'UNE GLYCOSYLATION CHIMIQUE ....................................................................... 23
FIGURE 8. ASSISTANCES ANCHIMERIQUES, FORMATION DE A) Β-GLUCOSIDE ET B) Α-MANNOSIDE ............................................... 24
FIGURE 9. FORMATION D'ANOMERES Α ET Β PAR ABSENCE DE PG ........................................................................................ 24
FIGURE 10. GLYCOSYLATION STEREOCONTROLEE A DISTANCE PAR L'ACTION CONCERTEE DE PG43............................................... 25
FIGURE 11. SYNTHESE AUTOMATISEE SUR SUPPORT SOLIDE D’Α-(1→2)-MANNOSIDES63 ......................................................... 28
FIGURE 12. SYNTHESE PAR SUPPORT SOLIDE D'ELICITEURS DE PHYTOALEXINE ......................................................................... 28
FIGURE 13. MECANISMES CATALYSES PAR UNE Β-GLUCOSIDASE D’AGROBACTERIUM SP.85 ....................................................... 32
FIGURE 14. MECANISME DE TRANSGLYCOSYLATION PAR LA GLYCOSYNTHASE ABGLU358ALA85 ................................................. 32
FIGURE 15. SYSTEME DE PRODUCTION D'UDP-GAL ET DE GLOBOTRIOSE PAR ACTION COMBINEE DE 3 MICROORGANISMES93 .......... 33
FIGURE 16. BIOSYNTHESE IN VIVO DE LNT-2, PRECURSEUR DE LNNT95 ................................................................................ 34
FIGURE 17. LES TROIS CYCLODEXTRINES NATIVES .............................................................................................................. 35
FIGURE 18. REPRESENTATION CONIQUE D'UNE Β -CD106 ................................................................................................... 35
FIGURE 19. EXEMPLE DE COMPOSES ACCESSIBLES PAR OUVERTURE DES CDS NATIVES .............................................................. 37
FIGURE 20. MECANISME D'ACETOLYSE SELON ROSENFELD ET BALLOU144 .............................................................................. 43
FIGURE 21. SYNTHESE MULTIETAPE D'UN MALTOHEXAOSE DIPROPARGYLE A PARTIR D'Α-CD109,110 ............................................ 45
FIGURE 22. SPECTRE 1H DU MALTOHEXAOSE OBTENU PAR HYDROLYSE DE L’Α-CD PERMETHYLEE (SI152) ..................................... 46
FIGURE 23. MECANISME D'HYDROLYSE DE LA Β-CD NATIVE153 ............................................................................................ 47
FIGURE 24. A) POLYMERISATION PAR OUVERTURE CATIONIQUE DES CD ; B) TRANSFERT DE CHAINE121,122 ................................... 48
FIGURE 25. MECANISME D'OUVERTURE CATIONIQUE A L'AIDE DE TICL4151 ............................................................................ 49
FIGURE 26. MECANISME D'ANOMERISATION PAR TICL4 POUR A) R1 = R2 = ME ; B) R1 = ME, R2 = BN....................................... 49
FIGURE 27. REPRESENTATION SCHEMATIQUE DE L’OUVERTURE D’UNE Β-CD MODIFIEE PAR L’ACTION DE CGTASE ET AMG158 ........ 50
FIGURE 28. DIFFERENCE DE CINETIQUE ENTRE L'OUVERTURE ET LA DEGRADATION DES CHAINES PAR PFTA159 .............................. 51
FIGURE 29. POSITIONS A MODIFIER SUR LES MALTOHEPTAOSES OBTENUS APRES OUVERTURE .................................................... 53
FIGURE 30. REACTION DE STAUDINGER SUIVIE D'UNE HYDROLYSE, FORMATION D'UNE AMINE ................................................... 53
FIGURE 31. PREMIERE SYNTHESE DE 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-Α-1-AZIDO-1-DEOXY-D-GLUCOPYRANOSE165 .............................. 54
FIGURE 32. SUBSTITUTIONS D' HALOGENURES DE GLYCOSYLE PAR NAN3 EN MILIEU A) MONO166 ET B) BIPHASIQUE167 ................... 58
FIGURE 33. REACTIONS POSSIBLES POUR L'OBTENTION D'AZOTURES DE GLYCOSYLES 1,2-CIS186 ................................................. 59
FIGURE 34. MECANISME DE TRANSFERT DIAZO SUR LE P-TOLUENESULFONAMIDE PROPOSE PAR ODELL ET COLL.203 ....................... 62
FIGURE 35. INGENIERIE METABOLIQUE - LIGATURE DE STAUDINGER REALISEE SUR DES CELLULES HELA205 .................................... 63
FIGURE 36. MECANISME DE CYCLOADDITION AZOTURE-ALCYNE CATALYSEE AU CU(I) PROPOSE PAR MELDAL ET TORNØE212............ 64
FIGURE 37. CYCLOADDITIONS AZOTURE-ALCYNE A TEMPERATURE AMBIANTE SANS CATALYSEUR AU CUIVRE214,215 ......................... 65
FIGURE 38. MECANISME DE Β-ELIMINATION EN MILIEU ALCALIN PROPOSE PAR DE NOOY ET COLL.258.......................................... 76
FIGURE 39. FORMATION DES COMPLEXES DE TRIBUTYLETAIN266 .......................................................................................... 80
FIGURE 40. PRODUIT POUVANT ETRE OBTENU SUITE A L'ACETOLYSE D'UNE Β-CD PROTEGEE ..................................................... 84
FIGURE 41. INTRODUCTION DE LA PREMIERE FONCTION POLYMERISABLE ............................................................................... 84
FIGURE 42. OXYDATION DES POSITIONS PRIMAIRES........................................................................................................... 85
FIGURE 43. ACYLATION DES POSITIONS PRIMAIRES ........................................................................................................... 85
FIGURE 44. MONOMERES OLIGOSACCHARIDIQUES 6 ET 10 ................................................................................................ 88
FIGURE 45. MONOMERES OLIGOSACCHARIDES FONCTIONNALISES 12 ET 13 .......................................................................... 88
FIGURE 46. CCM (CYCLO-ACOET 6:4) A) DU BRUT APRES 18H30 DE REACTION B) PENDANT LA PURIFICATION............................ 92
FIGURE 47. SPECTRE RMN 13C DE 2 DANS CDCL3 A 298K ................................................................................................ 93
FIGURE 48. SPECTRE HSQC DE 2 A) TOTAL B) ZOOM DANS CDCL3 A 298K ........................................................................... 94
FIGURE 49. COMPARAISON DES SPECTRES FT-IR DE A) 2 ET B) 3 ........................................................................................ 97
FIGURE 50. COMPARAISON DES SPECTRES RMN 13C DE A) 2 ET B) 3 DANS CDCL3 A 298K ...................................................... 98
FIGURE 51. MS BASSE RESOLUTION ZQ DU MELANGE OBTENU APRES PURIFICATION ............................................................... 99
FIGURE 52. COMPARAISON DES SPECTRES RMN 13C DE A) 3 ET B) DU MELANGE CONTENANT 4B DANS CDCL3 A 298K ............... 100
Index des Figures

FIGURE 53. REFLEXION SUR LA CINETIQUE DES DIFFERENTS CLIVAGES POSSIBLES A PARTIR DE 3 ................................................ 101
FIGURE 54. COMPARAISON DES SPECTRES FT-IR DE A) 3 ET B) 5 ...................................................................................... 102
FIGURE 55. COMPARAISON DES SPECTRES RMN 1H DE A) 3 ET B) 5 DANS CDCL3 A 298K ..................................................... 103
FIGURE 56. SPECTRE FT-IR DU COMPOSE 6 .................................................................................................................. 104
FIGURE 57. SPECTRE RMN 1H DE 6 DANS CDCL3 A 298K .............................................................................................. 105
FIGURE 58. COMPARAISON DES SPECTRES RMN 13C DE A) 2 ET B) 7 DANS CDCL3 A 298K .................................................... 106
FIGURE 59. REPRESENTATIONS A) LICORICE ET B) EN ISOSURFACE DE 7 C) ZOOM SUR LA REGION DE L'ACETATE ........................... 110
FIGURE 60. 1I,4VII-DI-O-TRIFLYL-2I-VII,3I-VII,6I-VII-HENICOSA-O-BENZOYL-MALTOHEPTAOSE 14 .............................................. 112
FIGURE 61. MS BASSE RESOLUTION ZQ DU BRUT CONTENANT 17 ..................................................................................... 113
FIGURE 62. HYPOTHESE EXPLIQUANT LA FORMATION DE 17 DANS L'ACETONITRILE ............................................................... 113
FIGURE 63. OUVERTURE ENVISAGEE POUR L’OBTENTION DE 4B......................................................................................... 114
FIGURE 64. SPECTRE FT-IR DE 4B ............................................................................................................................... 115
FIGURE 65. SPECTRE RMN A) 1H ET B) 13C DE 4B DANS CDCL3 A 298K ............................................................................ 116
FIGURE 66. SPECTRES RMN A) 1H ET B) 13C DE 8B DANS CDCL3 A 298K ........................................................................... 118
FIGURE 67. COMPOSE TRIPROPARGYLE 18 .................................................................................................................... 123
FIGURE 68. HRMS (ESI-TOF) DU SUPPOSE COMPOSE 9 A) TOTAL B) ZOOM C) SPECTRE SIMULE ............................................. 124
FIGURE 69. HRMS (ESI-TOF) DU SUPPOSE COMPOSE 10 A) TOTAL B) ZOOM C) SPECTRE REEL) .............................................. 125
FIGURE 70. SPECTRES RMN A) 1H ET B) 13C DU MELANGE DE 9 ET 19 DANS CDCL3 A 298K .................................................. 127
FIGURE 71. SPECTRES RMN A) 1H ET B) 13C DU MELANGE DE 10 ET 20 DANS D2O A 298K................................................... 128
FIGURE 72. MECANISME DE MIGRATION DE BENZOATE, FORMATION DE 9 ET 19 .................................................................. 129
FIGURE 73. MS BASSE RESOLUTION DU BRUT CONTENANT 21 EN FIN DE REDUCTION A L’AIDE DE PPH3 .................................... 130
FIGURE 74. MS BASSE RESOLUTION DU BRUT, EN FIN DE REACTION A L'AIDE DE DCC/NHS .................................................... 131
FIGURE 75. MS BASSE RESOLUTION DU BRUT CONTENANT 22 EN FIN DE REACTION, EN PRESENCE DE DIC ................................. 131
FIGURE 76. MS BASSE RESOLUTION DU BRUT AU BOUT D’UNE SEMAINE, CONTENANT DES OLIGOSACCHARIDES 3 A 5 FOIS OXYDES . 135
FIGURE 77. MS BASSE RESOLUTION DU BRUT AU BOUT D’UNE SEMAINE, NE CONTENANT PLUS QUE 12..................................... 136
FIGURE 78. COMPARAISON ENTRES LES SPECTRES RMN 1H DE A) 6 ET B) 12 DANS D2O A 298K ............................................ 138
FIGURE 79. COMPARAISON ENTRE LES SPECTRES RMN 13C DE A) 6 ET B) 12 DANS D2O A 298K ............................................ 139
FIGURE 80. COMPARAISON DES SPECTRES FT-IR DE A) 6 ET B) 12 ..................................................................................... 140
FIGURE 81. CCM (1-BUOH/ETOH/H2O 4:3:3) DU BRUT EN FIN DE REACTION AVEC DU LAURATE DE VINYLE ........................... 141
FIGURE 82. SPECTRE RMN DANS CDCL3 A 298K DU MELANGE LE PLUS PUR OBTENU APRES PURIFICATION ............................... 142
FIGURE 83. SYNTHESE DU COPOLYMERE PERHYDROXYLE 23 ET DE SON HOMOLOGUE TRIAZOLIUM 24 ...................................... 143
FIGURE 84. SPECTRES RMN 1H ET INTERPRETATIONS DE 23 ET 24 .................................................................................... 144
FIGURE 85. SYNTHESE DU COPOLYMERE PERHYDROXYLE 25 ET DE SON HOMOLOGUE TRIAZOLIUM 26 ...................................... 144
FIGURE 86. SPECTRES RMN 1H ET INTERPRETATIONS DE 25 ET 26 .................................................................................... 145
FIGURE 87. COMPOSES POTENTIELLEMENT ACCESSIBLES A PARTIR DE 12 ............................................................................ 148
Index des Schémas

Index des Schémas


SCHEMA 1. GLYCOSYLATION B) AVEC ET A) SANS EFFET D'ASSISTANCE A DISTANCE DU GROUPEMENT EN C-343 ............................. 24
SCHEMA 2. GLUCOSYLATION Α-SPECIFIQUE STEREOCONTROLEE A DISTANCE PAR ACTION D’UN ACETATE EN C-643 ......................... 25
SCHEMA 3. GLYCOSYLATION REGIOSELECTIVEMENT CONTROLEE PAR UN CATALYSEUR ORGANOBORE50 ........................................ 26
SCHEMA 4. SYNTHESE ONE-POT DU TRISACCHARIDE COMPOSANT LA CICLAMYCIN54 ................................................................ 26
SCHEMA 5. SYNTHESE D'UN DISACCHARIDE SUR SUPPORT SOLIDE PAR FRECHET ET SCHUERCH61 ................................................ 27
SCHEMA 6. ACETOLYSE DES CYCLODEXTRINES A) PERACETYLEES ET B) PERBENZOYLEES DEVELOPPEES PAR KUZUHARA ET COLL.136,137 38
SCHEMA 7. ACETYLATION ET ACETOLYSE ONE-POT DE CDS NATIVES EN PRESENCE DE FECL3113 .................................................. 39
SCHEMA 8. OUVERTURE DE Β-CDS PERHALOGENEES SUR LEURS POSITIONS PRIMAIRES138......................................................... 39
SCHEMA 9. OUVERTURE PAR ACETOLYSE D'UNE -CD MONOAZIDEE ET PERBENZOYLEE142 .......................................................... 40
SCHEMA 10. OUVERTURES DES CYCLODEXTRINES PAR ACETOLYSE A L'AIDE D'ACIDE PERCHLORIQUE ............................................ 40
SCHEMA 11. OUVERTURE PAR ACETOLYSE A L'AIDE HCLO4 D'UNE PER 6-AZIDO-6-DEOXY-Β-CD PERBENZOYLEE ........................... 41
SCHEMA 12. OUVERTURE DES CDS PERMETHYLEES PAR THIOLYSE149.................................................................................... 45
SCHEMA 13. HYDROLYSES DES CYCLODEXTRINES PERMETHYLEES DE A) IKEDA ET COLL.150 B) ISHIDA ET FUKUHARA152 .................... 47
SCHEMA 14. OUVERTURE CATIONIQUE SUR LES CYCLODEXTRINES PERMETHYLEES PAR TICL4151 ................................................. 48
SCHEMA 15. OUVERTURE DES CDS ET TRANSGLYCOSYLATION A L'AIDE D'UNE CYCLODEXTRINASE157 ........................................... 50
SCHEMA 16. SYNTHESE ONE-POT DE 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-Β-1-AZIDO-1-DEOXY-D-GLUCOPYRANOSE187 ............................. 58
SCHEMA 17. SYNTHESE D’AZOTURE DE GLUCOPYRANOSIDE A PARTIR DE GLUCOSE PERACETYLE188 .............................................. 58
SCHEMA 18. AZIDATION DE GLUCIDES DEPROTEGES A L’AIDE DE CHLORURE DE 2-CHLORO-1,3-DIMETHYLIMIDAZOLINIUM189 .......... 59
SCHEMA 19. MECANISME PLAUSIBLE D'AZIDATION D'UN SUCRE LIBRE A L'AIDE DE DMC191,192 ................................................. 60
SCHEMA 20. A) SYNTHESE193 ET B) UTILISATION170 DE L'ADMP POUR LA FORMATION D’AZOTURES DE GLYCOSIDES 1,2-TRANS ...... 60
SCHEMA 21. SYNTHESE ONE-POT DE GLYCOSYLES TRIAZOLES A L’AIDE D’ALCOOL PROPARGYLIQUE EN PRESENCE D’ADMP170 .......... 61
SCHEMA 22. OBTENTION DE 4-AZIDO GALACTOSIDE A PARTIR DE 4-MESYLATE DE GLUCOSIDE194 ............................................... 61
SCHEMA 23. INTRODUCTION D'UN AZOTURE EN C-2 A PARTIR D’UN EPOXYDE171 .................................................................... 61
SCHEMA 24. AZIDONITRATION RADICALAIRE POUR L’INTRODUCTION D’UN AZOTURE EN C-2..................................................... 61
SCHEMA 25. TRANSFERT DIAZO AVEC ET SANS CATALYSEUR AU CUIVRE200 ............................................................................. 62
SCHEMA 26. REACTION MODELE DE LIGATURE DE STAUDINGER SUR UN 2-AZIDO-2-DEOXY-D-GALACTOPYRANOSIDE DE METHYLE205 64
SCHEMA 27. LIGATURE DE STAUDINGER INTRAMOLECULAIRE AVEC DEPART DE L’OXYDE D’ARYLPHOSPHINE168 .............................. 64
SCHEMA 28. COUPLAGE DE SONOGASHIRA SUR DES DERIVES DE SUCRES AVEC DES ALCENES A) INTRA218 ET B) EXTRA-CYCLIQUES219 . 66
SCHEMA 29. EXEMPLE DE SYNTHESE DE 1-IODO-GLYCAL220 ................................................................................................ 66
SCHEMA 30. SYNTHESE DE A) IODO-EXO-GLYCAL221 A PARTIR D’UNE GLYCONOLACTONE, OBTENUE PAR B) OXYDATION222 .............. 67
SCHEMA 31. FORMATION D'ACETATE DE 2,3,6-TRI-O-ACETYL-4-ETHYNYL-4-DEOXY-Α-D-GLUCOPYRANOSYLE223 ......................... 67
SCHEMA 32. SYNTHESE A) D'EPOXYDE225 A PARTIR DE B) D-GLUCOSE226 ............................................................................... 68
SCHEMA 33. FORMATION D'UN AMIDE A PARTIR D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE PORTANT UN ALCYNE227 ........................................ 68
SCHEMA 34. FORMATION D'UN AMIDE A PARTIR D'UNE PROPARGYLAMINE228........................................................................ 68
SCHEMA 35. HOMOLOGATION DE SEYFERTH–GILBERT SUR UN DIALDOSE OBTENU PAR OXYDATION AU DMP229 .......................... 69
SCHEMA 36. INSERTION D'ALCYNE PAR SN SUR UN CARBONE PORTANT UN LG PLACE A) SUR LE SUBSTRAT230, B) SUR L'ALCYNE231 .... 69
SCHEMA 37. S-PROPARGYLATION SELECTIVE SUITE A LA DEPROTECTION DES ACETATES D'UN THIODISACCHARIDE232....................... 69
SCHEMA 38. SYNTHESE DE 1,2,3,4-TETRA-O-ACETYL-6-S-ACETYL-6-THIO-D-GLUCOPYRANOSE232 ........................................... 70
SCHEMA 39. FORMATION D'UN PROPARGYLE PAR ELIMINATION A PARTIR D'UN 2-BROMOALLYLE233 ........................................... 71
SCHEMA 40. O-GLYCOSYLATION DIRECTE D'ALCOOL PROPARGYLIQUE SUR UN BROMURE DE GLYCOSIDE234................................... 71
SCHEMA 41. O-PROPARGYLATION SUR UN SUCRE PERACETYLE A L'AIDE DE CHLORURE D'ETAIN236 .............................................. 71
SCHEMA 42. O-PROPARGYLATION D'UN SUCRE PERACETYLE EN PRESENCE DE BF3 ETHERATE237 ................................................. 71
SCHEMA 43. O-PROPARGYLATION SUR UN TRICHLOROACETIMIDATE EN PRESENCE DE CHLORURE D'INDIUM (III)238 ....................... 72
SCHEMA 44. SYNTHESE DE Β-THIOGLUCOPYRANOSIDE DE PROPARGYLE A PARTIR DE GLUCOSE LIBRE239 ....................................... 72
SCHEMA 45. SYNTHESE DE Β-THIOMALTOPENTAOSIDE DE PROPARGYLE A PARTIR DE MALTOPENTAOSE239 .................................... 72
SCHEMA 46. OBTENTION D'UNE LIAISON GLYCOSIDIQUE 1,2-CIS AVEC UN GROUPEMENT O-PROPARGYLE110 ............................... 73
SCHEMA 47. INSERTION D'UN GROUPEMENT O-PROPARGYL A L'AIDE DE BROMURE DE PROPARGYLE ET DE NAH110 ....................... 73
SCHEMA 48. O-PROPARGYLATION A L'AIDE D'HYDROXYDE DE BARYUM (II)240, DE POTASSE241 OU DE SOUDE242 ............................ 73
SCHEMA 49. SYNTHESE B) D'UN TRICHLOROACETIMIDATE DE PROPARGYLE POUR A) EFFECTUER UNE O-PROPARGYLATION240 .......... 74
SCHEMA 50. ÉQUILIBRE DU TEMPO ENTRE SES FORMES OXYDANTES ET REDUCTRICE244 .......................................................... 75
SCHEMA 51. MECANISME D'OXYDATION AU TEMPO D'UN ALCOOL PRIMAIRE EN MILIEU BASIQUE244,253 .................................... 75
Index des Schémas

SCHEMA 52. DEGRADATION DU TEMPO A PH > 10246 .................................................................................................... 75


SCHEMA 53. CYCLES D'OXYDATIONS A L'AIDE DE TEMPO EN MILIEU BASIQUE244 ................................................................... 76
SCHEMA 54. CYCLES D'OXYDATION ELECTROCHIMIQUE A L'AIDE DE TEMPO250 ..................................................................... 76
SCHEMA 55. OXYDATION PARTIELLE D'UNE Β-CD EN CONDITIONS DOUCES251 ........................................................................ 77
SCHEMA 56. MECANISME D'OXYDATION AU TEMPO D'UN ALCOOL PRIMAIRE EN MILIEU NEUTRE259 ......................................... 77
SCHEMA 57. CYCLES D'OXYDATIONS A L'AIDE DE TEMPO EN MILIEU NEUTRE259 .................................................................... 77
SCHEMA 58. OXYDATION COMPLETE AU TEMPO DU MALTOTRIOSIDE DE METHYLE EN MILIEU NEUTRE252 ................................... 78
SCHEMA 59. SYNTHESE DE GLYCOLIPIDES PAR LA STRATEGIE DES GROUPEMENTS PROTECTEURS, VOIE A263 .................................. 78
SCHEMA 60. SYNTHESE DE GLYCOLIPIDES PAR LA STRATEGIE DES GROUPEMENTS PROTECTEURS, VOIE B261,263 .............................. 79
SCHEMA 61. SYNTHESE DE TREHALOSE DIESTER PAR ACYLATION ENZYMATIQUE264 .................................................................. 79
SCHEMA 62. SYNTHESE DE MALTOSE MONOESTER PAR ACYLATION ENZYMATIQUE264............................................................... 80
SCHEMA 63. DIESTERIFICATION DU TREHALOSE PAR TRIBUTYLSTANNYLATION266 ..................................................................... 80
SCHEMA 64. DIACYLATION DE SACCHAROSE PAR REACTION DE MITSUNOBU268 ...................................................................... 81
SCHEMA 65. ACYLATION SELECTIVE D'UN ALCOOL PRIMAIRE A L'AIDE DE TBTU269 .................................................................. 81
SCHEMA 66. SYNTHESE D'UN DIESTER DE TREHALOSE A L'AIDE DE TBTU267 ........................................................................... 81
SCHEMA 67. VOIE PROPOSEE PAR DUHIRWE POUR LA SYNTHESE DE 6270 .............................................................................. 89
SCHEMA 68. VOIE RETROSYNTHETIQUE ENVISAGEE POUR LA SYNTHESE DE 10 ........................................................................ 90
SCHEMA 69. PROTECTION DE LA Β-CD PAR PERBENZOYLATION ........................................................................................... 91
SCHEMA 70. OUVERTURE PAR ACETOLYSE DANS LES CONDITIONS DE DJEDAÏNI-PILARD ET COLL.138............................................ 92
SCHEMA 71. OUVERTURE PAR ACETOLYSE DANS DES CONDITIONS INSPIREES DE VASELLA ET COLL.109,110 ..................................... 95
SCHEMA 72. AZIDATION PAR GLYCOSYLATION, SYNTHESE DE 3............................................................................................ 96
SCHEMA 73. TENTATIVE DE DEPROTECTION DE L’ACETATE EN C-4VII DE 3 SELON LA METHODE PROPOSEE PAR DUHIRWE ................ 98
SCHEMA 74. AZIDATION DE LA POSITION C-4VII, SYNTHESE DE L'OLIGOSACCHARIDE 5 ............................................................ 101
SCHEMA 75. DEBENZOYLATION AU METHANOATE DE SODIUM DANS MEOH, OBTENTION DU MONOMERE 6.............................. 104
SCHEMA 76. PROPARGYLATION PAR GLYCOSYLATION, SYNTHESE DE 7 ................................................................................ 107
SCHEMA 77. TENTATIVE DE DEPROTECTION DE L’ACETATE EN C-4VII DE 7 SELON LA METHODE PROPOSEE PAR DUHIRWE .............. 108
SCHEMA 78. MECANISME DE DESACETYLATION AU DBU EN MILIEU APROTIQUE SELON MARSAIOLI ET COLL. 276......................... 109
SCHEMA 79. TENTATIVE D’OUVERTURE DE 1B A L’AIDE DE TF2O ET H2SO4 DANS LE DCM, OBTENTION DE 15 ET 16 .................. 112
SCHEMA 80. OUVERTURE-FONCTIONNALISATION ONE-POT POUR L’OBTENTION DE 4B........................................................... 116
SCHEMA 81. OUVERTURE-FONCTIONNALISATION ONE-POT POUR L’OBTENTION DE 8B........................................................... 119
SCHEMA 82. SYNTHESE DE 5 SUITE A L'OUVERTURE-AZIDATION......................................................................................... 121
SCHEMA 83. DEPROTECTION DE 5 POUR L’OBTENTION DE 6 ............................................................................................. 121
SCHEMA 84. NOUVELLE SEQUENCE POUR LA SYNTHESE DE 6 ............................................................................................ 122
SCHEMA 85. REACTION DE WILLIAMSON POUR LA SYNTHESE DE 9 ..................................................................................... 123
SCHEMA 86. DESSICCATION DU MILIEU A L'AIDE DU BROMURE DE PROPARGYLE.................................................................... 124
SCHEMA 87. SYNTHESE DE L’OLIGOSACCHARIDE 9 .......................................................................................................... 125
SCHEMA 88. DEPROTECTION DE 9 ET 19, OBTENTION DE 10 ET 20 ................................................................................... 126
SCHEMA 89. REDUCTION DE STAUDINGER - SYNTHESE DE 21 ........................................................................................... 130
SCHEMA 90. REACTION DE COUPLAGE DE STAUDINGER-VILARRASA – SYNTHESE DE 22 EN ONE-POT ........................................ 132
SCHEMA 91. HYDROGENATION CATALYTIQUE DE 5 DANS L'ACOET - SYNTHESE DE 21 ........................................................... 132
SCHEMA 92. COUPLAGE PEPTIDIQUE - SYNTHESE DE 22 A PARTIR DE 21 ............................................................................. 133
SCHEMA 93. OXYDATION AU TEMPO DES POSITIONS PRIMAIRES DE 6 - SYNTHESE DE 12 ...................................................... 137
SCHEMA 94. ACYLATION SELECTIVE DE 6 A L'AIDE DE TBTU ET D'ACIDE LAURIQUE................................................................ 142
SCHEMA 95. SYNTHESE POSSIBLE D’UN MONOMERE DIPROPARGYLE 27 A PARTIR DE 8B......................................................... 147
Index des Tableaux

Index des Tableaux


TABLEAU 1. COMPARAISON ENTRE EXTRACTION CLASSIQUE ET ASSISTEE PAR ULTRASONS.......................................................... 19
TABLEAU 2. EXEMPLES DE PRODUCTIONS D'OLIGOSACCHARIDES PAR HYDROLYSES ENZYMATIQUES24,27–32 ................................... 21
TABLEAU 3. EXEMPLES D'OLIGOSACCHARIDES PRODUITS, GRACE A AGA, VIA GLYCONEER 2.1 .................................................. 29
TABLEAU 4. OPTIMISATION DE L'ACETOLYSE DE L'Α-CD PERACETYLEE135 ............................................................................... 38
TABLEAU 5. RESUME DES DIFFERENTES CONDITIONS D'OUVERTURE PAR ACETOLYSE PAR ORDRE CHRONOLOGIQUE DE PUBLICATION .. 42
TABLEAU 6. COMPARAISON DES DIFFERENTES METHODES D'OBTENTION D'OLIGOSACCHARIDES ................................................. 52
TABLEAU 7. EXEMPLES DE REACTIONS DE SUBSTITUTION PERMETTANT L’OBTENTION D’AZOTURES SUR DIFFERENTES POSITIONS ....... 55
TABLEAU 8. RESUME DES METHODES COMMUNES POUR L'INTRODUCTION D'ALCYNES SUR DES SUCRES ....................................... 70
TABLEAU 9. RESUME DES DIFFERENTES CONDITIONS D'OUVERTURE PAR ACETOLYSE A L’AIDE D’ACIDE PERCHLORIQUE .................... 92
TABLEAU 10. DEPLACEMENTS CHIMIQUES DES SIGNAUX RMN CORRESPONDANT AUX ACETATES DE 2 ........................................ 95
TABLEAU 11. DEPLACEMENTS CHIMIQUES DES SIGNAUX RMN CORRESPONDANT AU PROPARGYLE EN C-1ΒI A DE 7 ..................... 107
TABLEAU 12. RESUME DES PRINCIPAUX ESSAIS DE DESACETYLATIONS SELECTIVES .................................................................. 108
TABLEAU 13. VALEURS DE SASA POUR LES FRAGMENTS CARBONYLES EN C-3VII, C-4VII ET C-6VII DU PRODUIT 7......................... 110
TABLEAU 14. OPTIMISATION DES CONDITIONS DE REACTION AVEC NAN3A ........................................................................... 114
TABLEAU 15. OPTIMISATION DES CONDITIONS DE REACTION AVEC L'ALCOOL PROPARGYLIQUEA ................................................ 117
TABLEAU 16. DEPLACEMENTS CHIMIQUES DES SIGNAUX RMN CORRESPONDANT AU PROPARGYLE EN C-1ΒI A DE 8B ................... 119
TABLEAU 17. RESUME DES OUVERTURES ONE-POT EFFECTUEES SUR LES Α, Β ET Γ-CD PERBENZOYLEES ...................................... 120
TABLEAU 18. DIFFERENCE ENTRE LES SIGNAUX DE 9 ET 19 (FIGURE 70) ............................................................................. 127
TABLEAU 19. ESSAIS REALISES POUR LA SYNTHESE DE 22 A PARTIR DE 21 ............................................................................ 133
TABLEAU 20. INTERPRETATION DES PRINCIPAUX PICS VISIBLES EN MS BASSE RESOLUTION SUR LA FIGURE 76 ............................. 134
TABLEAU 21. INTERPRETATION DES PRINCIPAUX PICS VISIBLES EN MS BASSE RESOLUTION SUR LA FIGURE 77 ............................. 137
TABLEAU 22. RESULTATS DE LA DSC ET DE LA TGA POUR LES DIFFERENTS COPOLYMERES ...................................................... 145
TABLEAU 23. PROFILS DE PURIFICATION UTILISÉS EN CHROMATOGRAPHIE FLASH................................................................... 152
Abréviations

Abréviations
[α] : pouvoir rotatoire spécifique mp : point de fusion
Ac2O : anhydride acétique MWCO : seuil de poids moléculaire
AcOEt : acétate d’éthyle NeuAc : acide N-Acetyl-Neuraminique
ADMP : hexafluorophosphate de 2-azido- NMR : Résonnance Magnétique Nucléaire
1,3-dimethylimidazolinium (RMN)
ANR : Agence Nationale de la Recherche Pd/C : palladium sur charbon
CD : cyclodextrine PG : groupement participant
DBU : 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène r.t. : room temperature – température
DCM : dichlorométhane ambiante
DMC : chlorure de 2-chloro-1,3- Rf : rapport frontal, : Rapport frontal
diméthylimidazolinium SASA : solvent-accessible surface area
DMF : N,N-diméthylformamide SN2 Substitution nucléophile d'ordre 2
DMP : Periodinane de Dess-Martin TBTU : 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-
DMT-MM : 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin- tetramethylaminium tetrafluoroborate, :
2-yl)-4-methyl-morpholinium chloride tetrafluoroborate de 2-(1H-
DP : degré de polymérisation Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-
DTT : Dithiothréitol tetramethylaminium
E. coli : Escherichia coli TEMPO : 2,2,6,6-tétraméthylpiperidine 1-
eq : équivalent oxyl
ESI : Ionisation par électronébuliseur Tf2O : anhydride triflique
FT-IR : Spectroscopie infrarouge à TMS : triméthylsilyle
transformée de Fourier (IRTF) TMSN3 : azoture de triméthylsilyle
HOBt : Hydroxybenzotriazole TMSOTf : triflate de triméthylsilyle
HPh : hydrogène aromatique ToF : spectromètre de masse à temps de
HRMS : Spectrométrie de Masse Haute vol
Résolution V/ENH : unité de potentiel standard par
LG : groupement partant (leaving group) rapport à l'Électrode Normale à
LG2A : Laboratoire de Glycochimie, des l'Hydrogène (ESH)
Antimicrobiens et des Agroressources V/ESH : unité de potentiel standard par
MALDI : désorption-ionisation laser rapport à l'Électrode Standard à
assistée par matrice l'Hydrogène (ESH)
Introduction
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Cette thèse de doctorat a été réalisée au Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et
des Agroressources (LG2A) sous la direction du Pr José KOVENSKY, directeur du laboratoire,
et du Dr Véronique BONNET, Maître de Conférences et HDR.
Cette thèse, intitulée « Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour
l’obtention de copolymères à blocs », est financée par l’Agence Nationale de la Recherche
(ANR, projet PRC OLIBLOCK ANR-17-CE08-0011-01).

Ce projet ANR a pour objectif de créer une nouvelle classe de matériaux biosourcés, sous
forme de copolymères à blocs, basés sur l’assemblage de monomères oligosaccharidiques
de longueur fixe. Les monomères oligosaccharidiques porteront 2 fonctions polymérisables,
identiques pour chaque monomère, à leurs deux extrémités. Ils seront également
fonctionnalisés par des groupements chimiques spécifiques. Ils formeront ainsi les blocs du
copolymère dans des assemblages alternés (Figure 1).

Figure 1. Exemple de structure pouvant être obtenue par la polymérisation d’oligosaccharides

L’obtention de ce type de copolymères alternés, à partir de monomères de taille contrôlée,


permet d’éliminer deux facteurs pouvant avoir une influence sur les propriétés du matériau
(l’enchaînement et la taille des blocs). Cela devrait faciliter, par la suite, la caractérisation des
copolymères et la mise en relation entre leurs propriétés physico-chimiques, leur structure, et
les monomères qui les composent. De ces caractéristiques découleront également les
applications les plus pertinentes, dans lesquelles ces différents copolymères pourront être
utilisés, en fonction de leur composition.
Une fois une plus large bibliothèque de monomères obtenue, il sera alors possible de proposer
la synthèse de copolymères combinant différents blocs en fonction de l’application souhaitée.
Parmi les applications possibles, la formation de micelles, nanoparticules ou vésicules, par
autoassemblage de copolymères contenant des blocs amphiphiles, peut être envisagée pour
permettre le transport in vivo de médicaments, enzymes ou traceurs. L’utilisation de différents
blocs pourrait, de plus, permettre la création de nanoassemblages polymères « intelligents »
capable de répondre à différents stimuli (pH, température, lumière, champ magnétique …) et
ainsi délivrer un contenu dans des zones spécifiques, ou amorcer des réactions en chaîne
dans le cas de nanocompartiments catalytiques dans des synthosomes.1
En nanoélectronique, les copolymères à blocs oligosaccharidiques autoassemblé, notamment
de maltoheptaose, ont également présenté des propriétés diélectriques intéressantes pour la
création de semi-conducteurs organiques. Leur capacité à stocker des charges électriques
pourrait, par exemple, permettre l’utilisation de ces matériaux verts dans des dispositifs
électroniques de pointe, comme des périphériques de stockage utilisant des transistors à effet
de champ organiques.2
D’autres utilisations en tant qu’émulsifiants ou stabilisants dans la formulation de produits
cosmétiques, agroalimentaires ou pharmaceutiques3 peuvent également être envisagées, tout
comme la formation d’aérogels pour divers champs d’application4.

Pour permettre l’utilisation de ces copolymères dans des domaines comme le textile,
l’agroalimentaire, la pharmacie ou les cosmétiques, ainsi que dans une optique de
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 14
Introduction

développement durable, ils devront être non-toxiques, biocompatibles et biodégradables.


C’est pourquoi la réaction de polymérisation choisie, pour permettre la croissance des chaînes
bloc par bloc, est la cycloaddition 1,3-dipolaire, très souvent utilisée pour la synthèse de
biomolécules et biotraceurs pour le domaine médical.5
Des polymérisations par cycloadditions 1,3-dipolaires, avec ou sans catalyse métallique,
seront réalisées chez nos partenaires du laboratoire de l’IMP de Lyon. Différents copolymères
seront produits en fonction des monomères choisis. Les propriétés, et donc les utilisations, de
ces copolymères dépendront donc des monomères oligosaccharidiques utilisés lors de leurs
formations. Des modifications post-polymérisation pourront également être effectuées par N-
alkylation des poly(1,2,3-triazole) pour donner les poly(1,2,3-triazolium) correspondants. Des
dérivés d’amidon, portant des triazoliums en C-6, ayant montré des propriétés antifongiques6–
8
et antibactériennes6,9, il serait intéressant d’étudier ces propriétés sur des triazoliums inclus
dans la chaîne principale. L'échange d'anions avec des sels biosourcés sera un moyen
supplémentaire de fournir des matériaux hautement fonctionnels avec des structures et des
propriétés originales (Figure 2).

Figure 2. Exemple de polymère et de modification post-polymérisation pouvant être obtenu

Les propriétés de ces nouveaux biomatériaux seront testées chez notre partenaire Armines-
CEMEF MINES ParisTech (Nice Sophia Antipolis). Après une caractérisation approfondie, ils
essayeront de mettre en relation la structure des copolymères multiblocs obtenus avec leurs
propriétés physico-chimiques, en solution comme en masse, ainsi que leurs propriétés
mécaniques et de mise en forme. L’étude de ces différentes propriétés permettra d’évaluer les
performances de ces divers matériaux dans des les applications
Des essais d’augmentation d’échelle de production pour les copolymères les plus prometteurs
seront ensuite mis en œuvre, en utilisant des voies vertes pour la synthèse et la
fonctionnalisation des monomères.
La thèse, présentée dans ce manuscrit, porte sur la synthèse des monomères
oligosaccharidiques.

Plusieurs critères devront être respectés pour permettre un maximum de contrôle sur les
propriétés des polymères obtenus suite aux cycloadditions 1,3-dipolaire.
En premier lieu, les oligosaccharides devront être linéaires et présenter une fonction
polymérisable à chaque extrémité. Celles-ci devront être identiques pour un même monomère.
Nous devrons donc synthétiser deux types de monomères : des monomères portant deux
azotures d’une part et des monomères portant deux alcynes d’autre part. Nous devrions ainsi
obtenir des polymères purement linéaires avec un enchaînement périodique et régulier des
blocs, une fois les monomères fonctionnalisés.
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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Pour pouvoir exercer un meilleur contrôle sur les propriétés des polymères, les monomères
oligosaccharidiques devront également présenter un nombre d’unités de sucre, ou degré de
polymérisation (DP), fixe. Ceci permet en effet de contrôler le nombre de groupements
fonctionnels par blocs, ces derniers devant être greffés spécifiquement sur les positions
primaires des sucres.
Enfin, la synthèse des monomères oligosaccharidiques devra être optimisée pour permettre
une production la plus rapide et aisée possible de ces monomères, à une échelle de l’ordre du
gramme (Figure 3).

Figure 3. Résumé des différents critères à respecter pour l'obtention des monomères oligosaccharides

Dans ce manuscrit, nous étudierons tout d’abord, dans un premier chapitre de l’Étude
bibliographique, les différentes méthodes d’obtention d’oligosaccharides linéaires de DP fixe
décrites dans la littérature. La comparaison de ces différentes méthodes nous permettra de
choisir la méthode de production la plus adaptée pour notre projet. Dans un second chapitre
de l’Étude bibliographique, nous verrons comment fonctionnaliser ces oligosaccharides pour
obtenir les différents monomères attendus. Nous verrons donc comment greffer deux azotures
ou deux alcynes à chacune de leurs extrémités, puis comment fonctionnaliser les positions
primaires par oxydation ou acylation.

Ensuite nous décrirons, dans un premier chapitre de la partie Résultats et discussion, une
première tentative d’obtention des différents monomères par acétolyse des cyclodextrines.
Pour permettre une production plus aisée des monomères, nous développerons, dans un
second chapitre, notre propre technique d’ouverture des cyclodextrines. Par la suite, nous
verrons comment obtenir les différents monomères souhaités, suite à l’ouverture des
cyclodextrines à l’aide de notre nouvelle technique. Nous comparerons alors les résultats
obtenus par acétolyse ou à l’aide de notre ouverture et nous fonctionnaliserons les positions
primaires des monomères oligosaccharidiques obtenus. Un dernier chapitre sera consacré à
la présentation des résultats obtenus lors des premiers essais de polymérisation par
cycloaddition 1,3-dipolaire à l’IMP de Lyon.
Enfin, les différentes synthèses et les caractéristiques des composés obtenus seront décrites
en partie expérimentale.

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Étude bibliographique

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

I. Méthodes d’obtention d’oligosaccharides linéaires


Nos travaux nécessitent l’obtention d’oligosaccharides avec des caractéristiques précises. Ils
doivent être linéaires, de DP fixe et doivent pouvoir être produits le plus aisément possible, à
une échelle de l’ordre du gramme.
Nous verrons donc, dans ce chapitre, les différentes possibilités qui s’offrent à nous pour la
production d’oligosaccharides. Nous verrons, tout d’abord, comment les obtenir à partir de
sources naturelles, puis par polymérisation de mono ou disaccharides et enfin, par ouverture
d’oligosaccharides cycliques, comme les cyclodextrines.
La meilleure méthode pour l’obtention d’oligosaccharides répondant à nos critères sera
ensuite utilisée dans nos travaux.

I.1. Sources naturelles d’oligosaccharides

I.1.a Extraction directe d’oligosaccharides

De nombreux oligosaccharides peuvent être trouvés à l’état naturel. C’est le cas, par exemple,
des oligosaccharides non digestibles, c’est-à-dire des oligosaccharides qui ne peuvent être
digérés dans l’intestin grêle, mais qui sont dégradés par la flore intestinale du colon.10
Ces oligosaccharides sont très recherchés dans les domaines de l’agroalimentaire et de la
santé. En effet, ces prébiotiques permettent, entre autres, de faciliter l’assimilation des sucres
lents, des minéraux et de favoriser l’épanouissement de la flore intestinale et du système
immunitaire.10

Des oligosaccharides de DP 2 à 5 sont présents dans de nombreux produits naturels comme


le lait, le miel, les fruits et de nombreux autres végétaux. Leurs concentrations varient entre
0,3 et 6% en masse dans ces produits frais, mais peuvent atteindre 5 à 10% dans les salsifis
et la chicorée et jusqu’à 20% dans les topinambours et les poires de terre (Yacón). 11
D’autres oligosaccharides peuvent également être générés pendant la transformation des
aliments, notamment lors de procédés impliquant une fermentation (levée du pain, fabrication
de la bière, de la sauce soja ou du fromage …).11

Figure 4. Familles d’oligosaccharides RFO et GF

Ces oligosaccharides peuvent être extraits à l’aide de mélanges eau-alcools12,13, par filtration
de solutions à l’aide de membranes14 ou par extraction assistée par ultrasons15 (Tableau 1).
Les oligosaccharides extraits par ces techniques sont généralement les
fructooligosaccharides (GF) et les oligosaccharides de la famille du raffinose (RFO) (Figure
4).

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Étude bibliographique

Ils sont récupérés sous forme de mélanges de qualité alimentaire comprenant des degrés de
polymérisation différents ainsi que des impuretés (monosaccharides, lipides ou peptides).13–16
Ils ne sont utilisés qu’en tant qu’additifs alimentaires.

Tableau 1. Comparaison entre extraction classique et assistée par ultrasons

Filtration14
Méthode Extraction12 Ultrasons15
OI et UF NF et UF
eau + MeOH ou
eau + MeOH ou EtOH
Solvant EtOH à 0, 50 ou eau
entre 0 et 80% (v/v)
80% (v/v)
T°C 20, 50 °C ou bp 25 °C Entre 20 et 60°C
farine de soja
ail brimbelle
grillée
farine de coton topinambour nectarine
Source de
farine de pois eau de cuisson de soja poireau framboise
l’échantillon
mélange
oignon pastèque
alimentaire
échalote
DP saccharose saccharose saccharose
saccharose
2 (39%) (28%) (38%)
Mélange DP raffinose raffinose
raffinose (18%) raffinose 1-kestose
de 3 (4%) (5%)
glucides DP stachyose stachyose stachyose
stachyose nystose
extraits 4 (27%) (18%) (25%)
DP verbascose 1F-β-
/
5 (12%) fructofuranosylnystose
fructose fructose
fructose (2%) fructose
(<1%) (<1%)
protéines protéines
Impuretés glucose (2%) glucose
(10%) (9%)
NaCl (21%) NaCl (4%)
autre (19%) autre (18%)
(OI : d’osmose inverse, UF : ultrafiltration, NF : nanofiltration)

Ces procédés d’extraction sont généralement utilisés pour la valorisation des déchets
agroalimentaires, lors de l’optimisation d’un procédé industriel.17 Ainsi, le retraitement de l’eau
de cuisson des graines de soja permet, par exemple, d’extraire et valoriser le saccharose, le
raffinose et le stachyose. Ces oligosaccharides ont pu être extraits à l’aide d’une combinaison
de membranes d’osmose inverse (OI) ou de nanofiltration (NF) et de membranes
d’ultrafiltration (UF) avec un poids moléculaire seuil de 20 kDa (Figure 5).14,16

Figure 5. Diagramme schématique d'un montage OI/NF et UF14

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Cependant, la plupart des oligosaccharides, produits à grande échelle, proviennent de la
dépolymérisation in situ de polysaccharides préalablement extraits ou de la polymérisation de
mono- ou disaccharides, par voie chimique ou par voie enzymatique.11,16

I.1.b Dépolymérisation des polysaccharides naturels

Selon de Moura et coll. l’hydrolyse des polysaccharides est la méthode la plus simple, la moins
couteuse et la plus reproductible à l’échelle industrielle pour l’obtention d’oligosaccharides.18
Par cette technique, peuvent être produits de nombreux oligosaccharides tels que, par
exemple, des arabinoxylooligosaccharides, fructooligosaccharides, xylooligosaccharides,
maltooligosaccharides, pecticoligosaccharides, chitinoligosaccharides …
Cette méthode requiert tout d’abord l’extraction des polysaccharides, qui seront par la suite
dépolymérisés par voie chimique19–21, physique (hydrothermique)22,23 ou enzymatique24,25.
La dépolymérisation par voie chimique nécessite l’utilisation d’un acide de Brønsted (HCl20,21,
H2SO419 …) ou d’une résine cationique20 H+ pour permettre l’hydrolyse en milieu aqueux du
polysaccharide. Cette dernière peut être accélérée par chauffage classique19–21 ou par
l’utilisation de micro-ondes (Figure 6)21.

Figure 6. Distribution de DP obtenue après dépolymérisation de l'amylose au micro-ondes en milieu acide21

La dépolymérisation hydrothermique, quant à elle consiste à chauffer sous pression une


solution aqueuse de matériau brut (comme des rafles de maïs ou de la pulpe de betterave à
sucre) entre 130 et 230°C.22 Ce chauffage peut aussi bien être réalisé par voie thermique
classique, que par micro-onde26.
À ces températures, des ions hydroniums sont générés par auto-ionisation de l’eau, ou par
ionisation d’espèces acides présentes dans le milieu, généralement uroniques ou acétiques.
Ces ions hydroniums permettent ensuite la dépolymérisation des polysaccharides en
oligosaccharides.
Il est possible d’obtenir, par ce traitement et sans ajout d’autres réactifs, des mélanges
d’oligosaccharides de différents DP en fonction du matériau brut et de la température de travail
utilisée.23
D’autres méthodes de dépolymérisation physique ont également été appliquées à la
production d’oligosaccharides comme l’ultrasonication, l’utilisation de rayonnements gamma
ou ultraviolets et la microfluidisation dynamique à haute pression, cette dernière consistant à
faire rentrer en collision deux jets d’un fluide à haute pression.18

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 20


Étude bibliographique

Enfin, la dépolymérisation enzymatique permet d’obtenir des mélanges d’oligosaccharides


plus uniformes en plus grande quantité. D’après Michaud et coll.27, cette méthode serait le
meilleur choix pour la production d’oligosaccharides à échelle industrielle.
Les enzymes peuvent être hautement régio et stéréosélectives, la production d’un
oligosaccharide donné demandera une enzyme spécifique capable de réagir avec un substrat
précis (Tableau 2).

Tableau 2. Exemples de productions d'oligosaccharides par hydrolyses enzymatiques 24,27–32

Matériau
Oligosaccharide DP Enzyme Microorganisme Publication
brut
Contiero et
Fructooligo- inuline K. marxianus var.
/ inulinases coll.
saccharides (Yacon) bulgaricus
(2005)28
Michaud et
Maltooligo-
/ amidon α-amylases / coll.
saccharides
(2006)27
Mitsuoka et
Isomaltooligo- amidon α,β-amylases et α-
1à6 / coll.
saccharides (Maïs) glucosidases
(1988)29
Lertsiri et
amidon cyclodextrin
Cyclodextrines 6à8 Bacillus sp. coll.
(Sagou) glycosyltransferase
(2004)24
Shirai et
Chitinooligo- chitine Lecanicillium
/ chitinase coll.
saccharides (crevettes) fungicola
(2006)30
Pectin lyase Aspergillus nidulans
β-Galactosidase-1a Aspergillus niger
β-Galactosidase-2a Kluyveromyces lactis
Meyer et
Pecticoligo- pectine β-Galactanasea Aspergillus niger
2à8 coll.
saccharides (betterave) α-
Aspergillus aculeatus (2011)31
Arabinofuranosidasea
α-Arabinanasea Aspergillus aculeatus
RGI lyase Bacillus licheniformis
Pleurotus sp. Menezes et
Xylooligo- xylan Endo-1,4-β-xylanase BCCB068
/ coll.
saccharides (avoine) et β-xylosidase
Pleurotus tailandia (2009)32
/ = non précisé
a pour la dégradation des chaînes latérales de la pectine

Cette méthode de production d’oligosaccharides présente néanmoins de nombreux


inconvénients.
Le rendement et la qualité du produit sont liés à l’activité de l’enzyme qui elle-même dépend
du pH, de la température et de la composition du milieu. Un contrôle strict de ces propriétés
est donc nécessaire.28
Pour contrôler le pH, l’hydrolyse enzymatique s’effectue généralement en milieu tamponné,
les sels présents peuvent donc nuire à la pureté du produit final.21
De plus, en fin de réaction, les microorganismes, utilisés pour produire les enzymes
nécessaires à la dépolymérisation, doivent également être éliminés, ce qui nécessite des
étapes de concentration et d’isolation supplémentaires, comparé aux autres méthodes de
production.18
Pour ces raisons, l’hydrolyse enzymatique peut parfois être plus couteuse que les autres en
fonction de l’oligosaccharide désiré.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 21


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Quelle que soit la méthode de dépolymérisation utilisée, le plus couramment, les
oligosaccharides produits par ces moyens ne présentent qu’une qualité alimentaire. Les
impuretés présentes dans les mélanges obtenus sont constituées de polysaccharides du
matériau originel, de monosaccharides, ainsi qu’une petite fraction d’autres biomolécules non-
saccharidiques.16,18
Ils sont ensuite purifiés, lorsque cela est possible via des extractions successives33, filtrations34
ou utilisation de cultures fongiques pour dégrader spécifiquement les monosaccharides en fin
de réaction20.

De plus, des purifications chromatographiques ou par des membranes peuvent être utilisées
pour obtenir des oligosaccharides de degrés de polymérisation spécifiques. Ces méthodes
sont cependant peu utilisées, car onéreuses et difficiles à reproduire à l’échelle industrielle.18
Les oligosaccharides produits de cette manière sont donc majoritairement commercialisés
sous forme de mélanges de chaînes de degrés de polymérisation différents. La distribution
des chaînes et le degré de polymérisation moyen dépendent du polysaccharide de départ ainsi
que des méthodes de dépolymérisation et de purification utilisés.10,16,18

La majorité des oligosaccharides produits selon ces méthodes sont destinés à être utilisés,
encore une fois, en tant que compléments alimentaires.10,16,18 En effet, leurs niveaux de pureté
ne permettent pas d’autres applications, notamment dans le domaine des matériaux ou en
biologie.35
Des oligosaccharides peuvent cependant être obtenus avec des niveaux de pureté plus élevés
par polymérisation de mono ou de disaccharides.35

I.2. Polymérisation de mono ou disaccharides

Selon Krasnova et Wong35, l’isolation de glucides naturels homogènes à grande échelle est
difficile, car la biosynthèse d’oligosaccharides in vivo dépend de nombreux facteurs
génétiques et environnementaux difficiles à contrôler.
Notons que des méthodes d’extractions semi-synthétiques ont pu être développées pour
permettre d’iolser spécifiquement certains oligosaccharides, comme le sialylglycopeptide
(SGP), un glycane biantennaire complexe, à partir d’œufs de poules ; ou des glycanes de
mannose branché (comme Man9GlcNAc) à partir de farine de soja.36 Il est ainsi possible
d’isoler 8 mg de SGP par œuf de poule37, ou 12 mg de Man9GlcNAc à partir de 500 g de farine
de soja.38 Une étude plus récente a également permis d’isoler 320 mg de 17 N-glycanes
différents (homogènes à plus de 95%), à partir d’un kilo de protéines de soja (soit environ 4 kg
de farine de soja).39
Pour ces cas spécifiques, l’extraction semi-synthétique des oligosaccharides est plus efficace
que la synthèse totale, bien qu’elle nécessite de grandes quantités de matières premières, qui
sont d’ailleurs ici des denrées alimentaires.38 Des méthodes de synthèses chimique et
enzymatique in vitro seraient toutefois plus adaptées pour la préparation de nombreux autres
échantillons homogènes et sans nécessiter autant de matières premières.35

La synthèse chimique est la méthode la plus ancienne, la plus développée, et permet


l’obtention de presque n’importe quelle structure.
Elle consiste à faire réagir un donneur de glycosyle, un glucide comportant un groupe partant
(LG) sur son carbone anomérique, et un accepteur par glycosylation à l’aide d’un promoteur.
Suite au départ du LG du donneur de glycosyle par l’action du promoteur, l’accepteur réagit
alors sur l’ion oxocarbénium ainsi formé pour créer une liaison glycosidique (Figure 7).

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Étude bibliographique

Figure 7. Représentation schématique d'une glycosylation chimique

I.2.a Productions par voies chimiques classiques d’oligosaccharides

Avant les années 80, la synthèse chimique était la principale, si ce n’est la seule, voie de
production des oligosaccharides.35 Cependant, celle-ci est soumise à de nombreuses
limitations interdépendantes.
Elle doit, par exemple, permettre un contrôle de la régiosélectivité et de la stéréosélectivité
dans la formation des liaisons glycosidiques. Pour ce faire, une différenciation des différents
hydroxyles à l’aide de protections orthogonales doit être effectuée. Elle permet de contrôler la
régiosélectivité de la glycosylation et des modifications postérieures.
Cela implique donc de nombreuses étapes de protection et déprotection sélectives qui
diminuent généralement l’efficacité et le rendement global de la synthèse.
Il faut également optimiser les conditions de réaction pour permettre la glycosylation de
substrats comprenant de nombreux groupements fonctionnels encombrants.

Chaque hydroxyle ayant des réactivités différentes, que cela soit au sein même d’un sucre ou
entre des sucres différents, il n’existe donc aucune méthode générale pour l’assemblage des
sucres.
Il est cependant possible d’obtenir des oligosaccharides complexes par synthèse chimique.
Parmi les plus complexes, Ye et coll.40 ont ainsi pu synthétiser un oligosaccharide de DP 92
avec un rendement global de l’ordre de 0,6% (sans compter les synthèses préalables des
building-blocks).

Le point de départ pour la construction d’un assemblage de ce type est le contrôle


stéréochimique lors de la formation des liaisons glycosidiques. La manière la plus simple pour
permettre un tel contrôle est l’assistance anchimérique, qui passe par l’introduction d’un
groupement participant (PG). Ce dernier permettra, par son intervention, d’orienter l’attaque
du nucléophile et donc celle de la liaison ainsi formée. Le plus couramment, un ester en C-2
sera utilisé en tant que PG. Suite au départ du LG en C-1, il formera un intermédiaire cyclique
1,2-cis avec l’oxocarbénium, favorisant les attaques nucléophiles de l’autre côté et amenant
donc à la formation de liaisons glycosidiques 1,2-trans.41
Il est donc aisé d’obtenir des β-D-glucosides et des α-D-mannosides, grâce à l’assistance
anchimérique d’un groupement ester en C-2 (Figure 8).

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Figure 8. Assistances anchimériques, formation de a) β-glucoside et b) α-mannoside

S’il est impossible d’introduire un PG en C-2, ou que le groupement en C-2 est non participant
(N3, OBn, OMe …), l‘orientation de la liaison glycosidique sera conditionnée par l’effet
anomère. L’obtention de liaisons 1,2-cis peut donc être favorisée par ce biais, par exemple,
dans le cas d’un D-glucose. Elle serait toutefois défavorisée dans le cas d’un D-Mannose. De
plus, cet effet étant relativement faible, il peut amener à la formation d’un mélange d’isomères
(Figure 9).

Figure 9. Formation d'anomères α et β par absence de PG

C’est pourquoi la formation spécifique de liaisons 1,2-cis-glycosidiques ainsi que la formation


de glucides à l’aide de 2-deoxysaccharides, comme des analogues de la digitoxine ou de
chromomycin A3, représentent un réel problème en synthèse par voie chimique.42
Pour pallier ce problème, il est possible d’introduire et d’utiliser un groupement participant sur
une autre position qu’en C-2. L’introduction d’un acétate en C-3 d’un donneur de D-glucosyle
peut, par exemple, permettre d’accroître légèrement la sélectivité pour la formation d’un α-D-
glucoside (Schéma 1).

Schéma 1. Glycosylation b) avec et a) sans effet d'assistance à distance du groupement en C-343

Cependant, ce type de contrôle à distance ne donne pas la même sélectivité qu’avec un


groupement participant en C-2, et donc de moins bons résultats en général.43

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Schéma 2. Glucosylation α-spécifique stéréocontrôlée à distance par action d’un acétate en C-643

Figure 10. Glycosylation stéréocontrôlée à distance par l'action concertée de PG 43

Des donneurs spécifiquement conçus avec des groupements esters participants à distance,
comme un acétate en C-6, ont cependant pu donner de bons résultats de sélectivité pour des
α-gluco (Schéma 2) et galactosylations. Ces cas restent malgré tout très spécifiques.43
Il est également possible d’utiliser l’action concertée de plusieurs groupements à distance pour
orienter l’attaque du nucléophile (Figure 10).

Il existe également d’autres moyens pour permettre un meilleur contrôle sur la stéréochimie
lors d’une glycosylation, comme la livraison intramoléculaire d’aglycone (Intramolecular
Aglycon Delivery, IAD).44 Certains solvants sont également connus pour avoir un impact sur
la stéréosélectivité des glycosylations. Ainsi, si les réactions dans l’acétonitrile produisent
majoritairement des liaisons β45,46, l’utilisation d’éthers comme le 1,4-dioxane, le THF ou le
diéthyléther formeront préférentiellement des liaisons 1,2-cis.46 Néanmoins, ces effets de
solvant sont encore mal compris. Deux hypothèses ont été avancées pour tenter de les
expliquer : l’hypothèse de la coordination avec le solvant47 et l’hypothèse, plus récente, de la
distribution des conformères et des contre-ions48.

Bien que les sucres orthogonalement protégés soient toujours au centre de la synthèse par
voie chimique, plusieurs méthodes ont été développées pour permettre la glycosylation de
donneurs et accepteurs partiellement ou non-protégés.
Ces méthodes reposent sur l’utilisation de catalyseurs permettant de contrôler la
régiosélectivité et la stéréosélectivité de la réaction par la formation de complexes.
Certaines reposent sur l’utilisation de catalyseurs organiques chiraux49 ou organoborés50. Ces
dernières utilisent la capacité du bore à former des complexes avec les 1,2 et 1,3-diols pour
orienter la réaction (Schéma 3).50–52

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Schéma 3. Glycosylation régiosélectivement contrôlée par un catalyseur organoboré50

Suivant ce principe, Takahashi et coll.51 proposèrent, en 2018, la glycosylation d’accepteurs


complètement non-protégés en présence d’eau et d’un catalyseur au bore. En appliquant cette
méthode, ils synthétisèrent un oligosaccharide d’α-glucane branché de DP 4 en 7 étapes avec
un rendement global de l’ordre de 18% (sans compter la préparation des donneurs). Cette
méthode nécessite cependant des donneurs protégés et doit donc inclure des étapes de
déprotections et de purification intermédiaires, entre chaque glycosylation.51

I.2.b Synthèses one-pot d’oligosaccharides

D’autres méthodes permettent d’augmenter l’efficacité globale de la synthèse


d’oligosaccharides en réduisant le nombre d’étapes intermédiaires, comme les procédures de
glycosylation one-pot.53–55
Ces méthodes exploitent la différence de réactivité, entre les différents hydroxyles des
accepteurs et les groupes partants des donneurs, pour contrôler l’addition successive des
monosaccharides lors de la formation de la chaîne.
Ces synthèses sont généralement conçues pour permettre la croissance des chaînes de
l’extrémité non-réductrice vers l’extrémité réductrice et reposent donc sur les propriétés des
donneurs. L’exemple de la ciclamycin (Schéma 4) met en lumière cette approche avec 3
monosaccharides fonctionnalisés pour former un trisaccharide one-pot.

Elles permettent ainsi d’éliminer les étapes de préparation (protections et déprotections) et de


purifications intermédiaires, mais nécessitent la préparation préalable de monomères
spécifiquement conçus pour permettre ces glycosylations séquentielles dans l’ordre
attendu.53–55

Schéma 4. Synthèse one-pot du trisaccharide composant la Ciclamycin54

Pour simplifier la conception de ces monomères et transformer ces synthèses one-pot, très
spécialisées en chimie des sucres, en opérations de routine, une synthèse one-pot
programmable (POPS) a été développée par Wong et coll.56 Cette méthode permet, à partir
d’une base de donnée de 150 building-blocks thioglycosides et des prédictions sur 50 000
autres à l’aide d’une IA57, de construire de nombreux oligosaccharides avec les meilleurs
partenaires de couplage et des conditions de réaction adaptées58–60 Elle reste cependant
soumise à la disponibilité et à la réactivité des building-block thioglycosides.
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 26
Étude bibliographique

I.2.c Synthèses d’oligosaccharides sur support solide et automatisées

Pour augmenter l’efficacité d’une glycosylation avec un donneur ayant une faible réactivité,
une solution consiste à augmenter la quantité de donneur introduite dans le milieu.35,61 Cette
méthode peut cependant se révéler problématique lors de la purification, à moins de greffer le
substrat sur un support solide. Dans ce cas, le produit peut être facilement isolé par simple
filtration, et les impuretés éliminées par rinçage, une fois la réaction terminée.61
Pour permettre au donneur d’être introduit en large excès, le substrat greffé sur le support
solide sera l’accepteur. La croissance de la chaîne s’opérera donc de l’extrémité réductrice à
l’extrémité non-réductrice.

Schéma 5. Synthèse d'un disaccharide sur support solide par Frechet et Schuerch61

S’inspirant des synthèses de polypeptides ou des polynucléotides sur support solide, Frechet
et Schuerch61 développèrent en 1970 la première synthèse d’oligosaccharides sur support
solide. Ils réussirent ainsi à synthétiser un disaccharide de glucopyranosides liés en α-(1→6),
à partir de bromure de 2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-p-nitrobenzoyl-β-D-glucopyranoside, par
greffage sur des billes de polystyrène (Schéma 5).
Une fois la synthèse terminée, l’oligosaccharide est clivé du support solide par ozonolyse.
Cette méthode présente, entre autres avantages, d’éliminer les étapes de purification
intermédiaires, ce qui permet donc d’automatiser le procédé.35,62

C’est en 2001 que Seeberger et coll.63 publient les prémices de ce qui reste à ce jour, selon
Krasnova et Wong35, la technologie la plus avancée pour la production d’oligosaccharide :
l’assemblage de glucides automatisé64 (AGA). Dans cette publication, Seeberger et coll.
proposent de modifier une machine initialement prévue pour la synthèse automatique de
peptides, pour permettre la construction chimique automatisée de différents oligosaccharides.
Tout comme pour la méthode de Schuerch et coll., l’accepteur de liaison glycosidique est relié
à un support solide (Figure 11), à base de polystyrène, pour permettre la croissance de la
chaîne de l’extrémité réductrice à l’extrémité non-réductrice. Cela permet, encore une fois, de
pouvoir introduire le donneur en large excès, si les réactifs présentent une faible réactivité.
Le donneur de liaison glycosidique, quant à lui, doit être conçu selon deux principes. Dans un
premier temps, il doit comporter un groupement participant en C-2, permettant l’orientation de
la liaison glycosidique. Il doit également présenter un groupement protecteur aisément clivable
sur l’hydroxyle qui servira d’accepteur pour le building-block suivant.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Figure 11. Synthèse automatisée sur support solide d’α-(1→2)-mannosides63

Une fois la croissance de la chaîne terminée, l’oligosaccharide est clivé de son support via
une réaction de métathèse des oléfines (Figure 11).

Grâce à cette technique, ils réussirent alors à synthétiser différents oligosaccharides. Ils
commencèrent par synthétiser des α-(1→2)-mannosides, avec des donneurs
trichloroacétimidates, comportant des acétates en tant que groupements participants et
temporaires. Ils obtinrent des oligosaccharides de DP 5 avec 74% de rendement, de DP 7 à
42% et de DP 10 à 34% (sans compter la synthèse des monomères, Figure 11). Il s’agit
cependant de rendements déterminés par RMN, avant clivage du support.63
Par la suite, ils synthétisèrent des β-glucanes branchés, éliciteur de phytoalexine, dans le but
de comparer leur méthode à celles déjà utilisées pour la synthèse de ces composés en
solution65 et sur support solide66. Ils utilisèrent des phosphates de glycosyles en donneur, des
groupements ester de levulinoyle en tant que groupements temporaires et des esters de
pivaloyle en groupement participant (Figure 12). Ils produisirent ainsi des DP 6 et 12 avec des
rendements de 80% et 50% (sans compter la synthèse des monomères), déterminés par
HPLC, là où de précédents travaux obtenaient des rendements globaux de l’ordre de 10 et
20% respectivement en solution65 et sur support solide66.

Figure 12. Synthèse par support solide d'éliciteurs de phytoalexine

Pour prouver l’applicabilité de leur méthode pour la construction d’oligosaccharides


complexes, ils produisirent un troisième oligosaccharide mixte de mannose, glucosamine et
galactose. Cette synthèse, mettant en jeu différents groupements donneurs, participants et

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Étude bibliographique

temporaires leur permit de récupérer un DP 3 à 60% de rendement global en HPLC (37% de


rendement global post-déprotection).63

Le succès de cette première étude leur permit de créer le premier synthétiseur AGA
commercial entièrement automatisé : Glyconeer 2.164. Dans cette machine, les building-blocks
utilisés contiennent, pour la plupart, un groupement temporaire Fmoc sur l’hydroxyle qui
deviendra l’accepteur de glycosyl suivant. Celui-ci permet de suivre l’efficacité de la synthèse
par UV, à l’aide de traces de dibenzofulvène formé lors de la déprotection du Fmoc à chaque
glycosylation. Cette déprotection est généralement effectuée en conditions basiques par
l’action d’une base azotée (pipéridine, triéthylamine …) à 20% dans le DMF et à température
ambiante pendant quelques minutes.64,67
Il est maintenant possible de produire, grâce à AGA et Glyconeer 2.1, des oligosaccharides
complexes, à partir d’une bibliothèque de building-blocks en pleine expansion. La polyvalence
de cette méthode a d’ailleurs été démontrée avec la synthèse de nombreux glucides (Tableau
3).

Tableau 3. Exemples d'oligosaccharides produits, grâce à AGA, via Glyconeer 2.1

Nb
Composé Rendement Qté isolée Publi
Étapes

20% 8 2,5 mg

16% 12 4,1 mg

21% 7 3,3 mg

Seeberger et coll. 201668


16% 13 2,9 mg

11% 9 2,6 mg

3% 13 0,8 mg

4% 13 0,9 mg

8% 12 1,9 mg

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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7% 10 1,2 mg

n=3 74%a 10

n=5 42%a 14

Seeberger et coll. 200163


n=8 34%a 20

n=2 50%b 17 /

n=4 89%b 9

37%b 10

Seeberger et
coll. 201564
13% 16
/
8% 16

21% 14 5,3 mg Seeberger et coll. 201767

13% 20 3,1 mg

12% 8 1,7 mg

a déterminé avant clivage du support par RMN


b déterminé par HPLC, non isolé

Cependant, les quantités produites par Glyconeer 2.1, de l’ordre de quelques milligrammes,
limitent les utilisations des oligomères produits.67 Il est également nécessaire, pour cette
méthode, de concevoir et synthétiser au préalable des donneurs de glycosides avec des
protections orthogonales spécifiques. Ces synthèses peuvent se révéler ardues, avec de
faibles rendements. De plus, certaines glycosylations comme les β-mannosidations, ainsi que
la stabilité de certaines fonctions, comme les sulfates, restent encore un obstacle à l’AGA.69
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Étude bibliographique

Une autre méthode de synthèse automatisée sur support solide consiste à greffer l’accepteur
par amidation sur les amines d’une résine TentaGel® dans une colonne HPLC. Les différents
donneurs sont ensuite injectés sous pression dans la colonne, en flux continu et à des débits
variants entre 0,5 et 1 mL.min-1. La réaction est suivie à l’aide du détecteur UV de l’HPLC.
Cette synthèse automatisée d’oligosaccharide, assistée par HPLC, développée par
Demchenko et coll.70, leur a permis, entre autres, de synthétiser 33 mg d’un pentasaccharide,
de 4 glucoses liés en β-(1→6) et d’un galactose terminal lié en β-(1→4), avec 67% de
rendement (sans compter les synthèses des building-blocks).

Bien évidemment, il existe de nombreuses autres synthèses automatisées et toutes ne


requièrent pas nécessairement l’utilisation d’un support solide.62,71
L’utilisation de PG, comme nous l’avons vu en I.2.a, est particulièrement adaptée pour la
synthèse automatisée, car les protections et les déprotections par les esters les plus courants
sont aisées. Grâce à des donneurs spécifiquement conçus, Seeberger et coll.68 réussirent
ainsi à synthétiser, de manière automatique, des oligosaccharides complexes de DP 3 à 6.
Ces oligosaccharides, composés de glucoses et de galactoses reliés par différentes liaisons
glycosidiques, pouvaient être obtenus, après HPLC, avec des rendements compris entre 30
et 50%.68 Ces méthodes nécessitent l’utilisation de protections et déprotections sélectives,
basées sur les différences de réactivités intrinsèques des groupements hydroxyles.72,73
Nous pouvons également citer celle de Takahashi et coll.74 qui, à l’aide d’un synthétiseur
manuel Quest-210, réussirent à synthétiser 72 trisaccharides différents, par glycosylations
one-pot, avec des rendements entre 63 et 99%.
Jaipuri et Pohl75 ont également créé une méthode de synthèse automatisée en solution à l’aide
d’amorces marquées au fluor. Ce marquage permet de simplifier la purification du produit,
entre chaque glycosylation, par extraction sur phase solide fluorée (fluorous solid phase
extraction, FSPE). À l’aide de ce système, ils synthétisèrent plusieurs oligomannosides,
linéaires comme branchés, dont un DP 5 avec 61% de rendement global.
Enfin, Nokami et coll.76 développèrent une synthèse électrochimique automatisée, permettant
la synthèse d’α-(1→6)oligoglucosamines linéaires de DP 3, 4, 5 et 6, avec des rendements
isolés respectifs de 69, 52, 31 et 15%. Contrairement aux autres exemples, celui-ci permet,
cette fois, la croissance de la chaîne de l’extrémité non-réductrice vers l’extrémité réductrice.
Toutes ces synthèses ne permettent, cependant, la synthèse que de quelques dizaines de
milligrammes de produits en une fois. De plus, les rendements des synthèses des building-
blocks ne sont pas pris en compte dans le rendement global de la synthèse des
oligosaccharides.

I.2.d Production d’oligosaccharides par voie enzymatique

Pour s’affranchir des problèmes liés à la protection orthogonale des monosaccharides et de la


nécessité d’utiliser un GP ou un catalyseur pour contraindre l’orientation de la liaison
glycosidique formée, la synthèse enzymatique d’oligosaccharides est étudiée depuis les
années 80.35

Si l’utilisation des enzymes en chimie était autrefois limitée à celles que l’on pouvait isoler du
vivant, le développement de deux technologies a permis de dépasser cette limite :
- l’ADN recombinant, une séquence d’ADN créée in vitro à partir de séquences
provenant de différentes sources ;
- la réaction en chaîne par polymérase (PCR), qui permet de dupliquer en grand nombre
une séquence d'ADN ou d'ARN connue, à partir d'une faible quantité d'acide nucléique
et d’une amorce spécifique.
Ces deux avancées majeures ont permis d’améliorer la capacité à surexprimer des enzymes
avec des stabilités, activités et spécificités optimisées.77

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
La plupart du temps, les synthèses in vitro d’oligosaccharides font appel à des
glycosyltransférases78, des glycosidases79–81 et des phosphorylases82,83. Il existe de
nombreuses enzymes différentes, pour chacune de ces familles. Elles sont, de plus,
spécifiques à un substrat ainsi qu’à une liaison glycosidique donnée.
Il donc possible de les utiliser de manière séquentielle comme dans les synthèses
multienzymes en one pot (OPME).84

Figure 13. Mécanismes catalysés par une β-glucosidase d’Agrobacterium sp.85

In vivo, les glycosidases et les phosphorylases clivent les liaisons glycosidiques en libérant
respectivement un sucre libre ou un glycoside-1-phosphate. Leur action principale consiste
donc à hydrolyser les oligo- et polysaccharides et non à les former.
Cependant, la catalyse enzymatique est une réaction équilibrée, et c’est la réversibilité de ces
transformations qui rend les glycosidases (Figure 13) et les phosphorylases utilisables pour la
synthèse des glucides. Le rendement de formation des liaisons glycosidiques ne dépasse
généralement pas 20-30% en raison de l'hydrolyse compétitive.35,77

Induire des transformations spécifiques au site actif de l’enzyme est une stratégie permettant
de modifier son action et, potentiellement, augmenter le rendement de la transglycosylation.
Withers et coll.85 créèrent ainsi la première glycosynthase en 1998, en mutant le résidu 358
d’une glycosidase, d’acide glutamique en alanine, pour inhiber l’activité hydrolytique de son
site actif (Figure 14).

Figure 14. Mécanisme de transglycosylation par la glycosynthase AbGlu358Ala85

Grâce à cette glycosynthase, ils réussirent à produire des mélanges de di, tri et
tétrasaccharides, liés en β-(1→4), avec des rendements totaux de l’ordre de 70 à 90%.
Depuis, les mutations sélectives du site actif et des techniques d'évolution dirigée sont
couramment utilisées pour générer des glycosynthases spécifiques, notamment pour la
synthèse de glycolipides.86–88
Il est également possible d’obtenir des oligosaccharides de DP plus élevés en favorisant
l’activité de transglycosylation de certaines enzymes sur des substrats oligosaccharidiques.
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 32
Étude bibliographique

Des mutations effectuées sur une amylase maltogène de Bacillus lehensis G1 ont, par
exemple, contribué à diminuer son activité d’hydrolyse au profit de la transglycosylation,
permettant la formation, à partir de maltotriose, de mélanges d’oligomaltoses avec des DP
pouvant aller jusqu’à 7.89

Parmi ses nombreux avantages, la synthèse enzymatique des oligosaccharides permet un


contrôle élevé de la stéréo et régiosélectivité de la glycosylation sans utiliser de groupements
participants ou protecteurs. La préparation des donneurs et accepteurs est donc moins
contraignante.
Cependant, l'optimisation des conditions de réaction et des protocoles de purification est
souvent nécessaire pour obtenir des rendements intéressants.
La synthèse d’oligosaccharides par voie enzymatique est également limitée par la disponibilité
d'enzymes ayant des spécificités pour les liaisons souhaitées et les substrats utilisés.35,62
Néanmoins, grâce aux constantes découvertes dans ce secteur en plein essor, le nombre
d'enzymes permettant de modifier les glucides est toujours en augmentation. Ainsi, si la base
de données CAZy (Carbohydrate-Active enZyme) contenait 1936 glycosyltransférases et 9221
glycosidases caractérisées en 201390, elle compte 897 828 modules catalytiques dans la
famille des glycotransférase et 1 047 657 dans celle des glycosidases fin 2021.

Pour pallier aux coûts et à la disponibilité des enzymes spécifiques nécessaires à la production
d’oligosaccharides78, une autre voie utilisant des cellules entières en tant qu’usines de
production a été développée.91
Dès 1994, Wong et coll. illustrèrent la possibilité d’utiliser des cellules d’Escherichia coli XL1-
Blue pour produire un disaccharide de mannose. Les α-1,2-mannosyl transférases produites
par E. coli permettaient alors la glycosylation entre deux unités de mannose, directement dans
le milieu de culture, et sans avoir besoin d’isoler l’enzyme.92

Par la suite, l’utilisation couplée de plusieurs microorganismes surexprimant différentes


enzymes a également pu permettre la croissance de différentes chaînes oligosaccharidiques.
Ainsi, 188 g de globotriose par litre de milieu de culture pouvaient, par exemple, être obtenus
à partir de lactose et de galactose, avec des rendements de 63% par rapport au galactose et
100% par rapport au lactose, après 36h de réaction. Cette synthèse est le résultat de l’action
combinée de plusieurs enzymes, produites in situ par différentes souches recombinées d’E.
coli et de Corynebacterium ammoniagenes, utilisant du fructose en tant que source
d’énergie.93

Figure 15. Système de production d'UDP-Gal et de globotriose par action combinée de 3 microorganismes 93

En 1997, Samain et coll. proposèrent, de leur côté, une stratégie de synthèse intracellulaire
d’oligosaccharides ne nécessitant qu’un microorganisme. Ils ont ainsi pu produire 2,5 g de
penta-N-acétyle-chitopentaose par litre de milieu de culture, en cultivant E. coli exprimant le
gène nodC d'Azorhizobium caulinodans, codant pour la chitooligosaccharide synthase.94

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 33


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Cette méthode était, au début, limitée à la production de


dérivés chitooligosaccharidiques, car de nombreuses
glycotransférases nécessitaient des accepteurs de
glycoside spécifiques qui ne pouvaient pas être présents
naturellement dans le cytoplasme d’E. coli. Samain et coll.
ont donc étudié l’utilisation de protéines de transport
membranaire, et notamment de lactose perméase (LacY),
sur une souche d’E. coli β-galactosidase négative (lacZ-)
pour éviter l’hydrolyse du lactose (Figure 16).95 Le lactose
peut alors être accumulé dans E. coli puis utilisé comme
accepteur initial pour la synthèse de nombreux
oligosaccharides comme le neolactotetraose (LNnT)95 et
ses dérivés96,97.

Le même principe a également été appliqué pour Figure 16. Biosynthèse in vivo95de LNT-2,
l’accumulation d’acide N-Acetyl-Neuraminique (NeuAc), précurseur de LNnT
dans une souche d’E. coli dépourvue d’activité d’aldolase de NeuAc. Cette accumulation a
permis la production de sialyllactose95 et de ses dérivés98, ou, plus récemment, du propargyle
de sialyl-Tn, un antigène qui a été utilisé pour la synthèse d’un candidat vaccin antitumoral99.

Ces méthodes nécessitent toutefois des compétences approfondies en ingénierie


métabolique, l’utilisation d’un matériel spécifique, ainsi que la culture de nouvelles souches
bactériennes en fonction de l’oligosaccharide désiré.

I.2.e Perspective d’évolutions

Selon Krasnova et Wong35, les inconvénients des méthodes chimiques et enzymatiques


pourraient être compensés par des approches combinées.
Par exemple, la synthèse enzymatique d’oligosaccharides liés à un polyacrylamide
thermosensible hydrosoluble a ainsi permis à Wong et coll.100 de produire un trisaccharide
Lewis-X avec 60% de rendement en trois étapes, sans purification chromatographique
intermédiaire.

Des essais d’automatisation ont aussi été réalisés à l’aide de greffages sur support solides. 62
Le premier prototype de glycosynthétiseur enzymatique utilisait des glycosyltransférases
immobilisées et un substrat greffé sur support solide. Il a permis la synthèse d’un
sphingoglycolipide de DP 5 avec 40% de rendement.101
Plusieurs oligosaccharides complexes de DP 5 à 6, ont également été produits, à l’aide d’un
synthétiseur de peptides à micro-ondes, avec des rendements compris entre 27 et 38%.102

Les techniques que nous avons pu voir jusqu’ici sont utiles pour la production en routine, pour
la recherche, d’oligosaccharides complexes. Cependant, seulement quelques dizaines de
milligrammes de produits peuvent, pour le moment, être préparés par ces méthodes ou
nécessitent des compétences et du matériel très spécifique.
La production à plus grande échelle d’oligosaccharides linéaires de DP fixe peut alors être
menée à partir d’oligosaccharides naturels obtenus purs par des méthodes biotechnologiques
comme les cyclodextrines.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 34


Étude bibliographique

I.3. Ouvertures des cyclodextrines

Pour obtenir, le plus rapidement et le plus aisément possible, des oligosaccharides de DP fixe
en plus grande quantité, l’ouverture des cyclodextrines (CD) est en effet, une alternative
efficace.

Figure 17. Les trois cyclodextrines natives

Les CDs sont des oligosaccharides cycliques de DP 6, 7 et 8, appelés respectivement α, β et


γ-cyclodextrines (Figure 17). Elles sont produites suite à la dégradation de l’amidon par
certaines bactéries comme Bacillus Amylobacter, Bacillus macerans, ou Alkalophylic
bacillus.103

Elles sont composées de glucopyranoses liés en α-(1→4), formant ainsi des structures
proches de l’amylose (chaîne hélicoïdale avec un pas de 7 unités de glucoses liés en α-(1→4))
qui leur valent parfois les surnoms de cycloamyloses ou cyclomaltoses.
Elles sont généralement formées en mélange, mais il est possible de les séparer par
précipitation dans différents solvants, chaque cyclodextrine possédant des solubilités
différentes.104
La β-cyclodextrine (β-CD) est la moins chère des CDs disponibles sur le marché, car elle est
la plus simple à isoler. En effet, elle est beaucoup moins soluble dans l’eau que les deux
autres : 18.5 g.L-1 à 25 °C contre 145 et 232 g.L-1 pour, respectivement, les α et γ-CD.
Cette différence de propriété est due à la structure tridimensionnelle des CDs et de celle,
particulière, de la β-CD. Toutes les CDs natives possèdent une structure de cône tronqué avec
une cavité apolaire au centre (Figure 18). De part et d’autre de ce cône tronqué se trouvent
les hydroxyles portés par les C-6 d’une part, et ceux
portés par les C-2 et C-3 d’autre part. Ces deux
ensembles peuvent former, de chaque côté de ce
cône tronqué, deux ceintures de liaisons hydrogène.
Dans le cas d’une β-CD, la distance entre chaque
hydroxyle permet la formation de ceintures complètes
et plus stables de liaisons hydrogène. Cet
assemblage de liaisons hydrogène diminue donc la
possibilité de créer des liaisons hydrogène avec des
molécules d’eau, la rendant plus difficilement soluble
en milieu aqueux.105
Figure 18. Représentation conique d'une β -CD106

La possibilité de séparer, à l’échelle industrielle, les 3 CDs, permet d’envisager l’obtention


rapide d’oligomaltoses de DP fixes par simple ouverture de ces cyclodextrines, là où la

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 35


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
synthèse chimique de ces oligosaccharides est plus longue, couteuse en ressources et avec
des rendements limités107.
Ces oligosaccharides de DP fixe peuvent être utilisés dans de nombreux domaines. Outre la
formation d’analogues cycliques des cyclodextrines pour la microencapsulation (Figure
19a)108–112, ou leur utilisation en tant que biomarqueurs d’α-amylases (Figure 19b)113,114, ces
oligosaccharides peuvent être utilisés en tant que synthons pour la synthèse de copolymères
linéaires115–123 ou graft124–127 (Figure 19c)

Ces copolymères trouvent des applications aussi bien dans le domaine médical (vecteurs de
principe actif117, anticoagulants118, biomarqueurs fluorescents125 …) que pour la fabrication de
semiconducteurs à hautes performances grâce à leurs excellentes propriétés
diélectriques119,128–130.
Ils peuvent aussi apporter des propriétés amphiphiles à des matériaux pour des utilisations en
tant que cristaux liquides, catalyseurs de transferts de phase, matériaux biocompatibles,
tensioactifs, épaississants… 123,126

L’intérêt pour l’obtention d’oligosaccharides de DP fixe remonte aux années 30.131 Il était, à
l’époque, nécessaire de disposer de composés, intermédiaires entre le maltose et
l’amylopectine, pouvant servir de modèle pour permettre l’étude de l’amidon. Le contrôle du
nombre d’unités de la chaîne oligosaccharidique permettait, en effet, d’appréhender des
réactions, chimiques ou enzymatiques, caractéristiques de l’amidon, plus facilement que sur
ce dernier, constitué d’un mélange de chaînes de différentes longueurs.131,132
Les premiers essais d’ouverture, par acétolyse ou hydrolyse, ne donnèrent à l’époque que des
rendements inférieurs à 15% ou des mélanges d’oligosaccharides de DP inférieurs.131–134

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 36


Étude bibliographique

Figure 19. Exemple de composés accessibles par ouverture des CDs natives
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
I.3.a Ouverture des cyclodextrines par acétolyse

C’est en 1990 que Lipták et coll.135 brevetèrent une méthode viable d’obtention d’oligomaltoses
peracétylés par acétolyse de cyclodextrines peracétylées en milieu anhydride acétique en
présence d’acide sulfurique. Pour favoriser le clivage d’une seule liaison glycosidique des
cyclodextrines par rapport aux clivages des liaisons glycosidiques des chaînes linéaires, ils
optimisèrent les conditions de réaction en faisant varier la température du milieu de 0 à 100 °C,
la concentration d’acide sulfurique entre 1 et 10 % ainsi que le temps de réaction (Tableau 4).

Tableau 4. Optimisation de l'acétolyse de l'α-CD peracétylée135

Entrée T°C (°C) Temps (h) [H2SO4] (vol%) Rendement (%)


1 0 72 6 35
2 30 30 6 35
3 40 11 6 38
4 50 10 2 35
5 50 4 6 49
6 50 1.5 10 35
7 60 2 6 43
8 78 0.5 6 40
9 100 0.1 6 40

Ils obtinrent le meilleur résultat en chauffant le substrat à 50 °C, dans un mélange d’acide
sulfurique à 6% dans l’anhydride acétique, pendant 4 heures pour un rendement de 49% en
icosa-O-acétylmaltohexaose (Tableau 4, entrée 5).

De leur côté, Kuzuhara et coll.136 rapportèrent, en 1991, l’obtention d’icosa-O-


acétylmaltohexaose, à partir d’α-CD peracétylée chauffée entre 50 et 60 °C dans un mélange
anhydride acétique/acide sulfurique (Ac2O/H2SO4, 49:1), avec 46% de rendement et un ratio
α/β de 5,3:1 après 20h de réaction (Schéma 6a).

Schéma 6. Acétolyse des cyclodextrines a) peracétylées et b) perbenzoylées développées par Kuzuhara et coll.136,137

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 38


Étude bibliographique

Kuzuhara et coll. essayèrent dans le même temps de déprotéger sélectivement l’acétate en


C-4 d’un oligomaltohexaose obtenu par cette méthode. Ils rapportèrent un rendement de 34%
en oligosaccharide déprotégé en chauffant le substrat à 60 °C, dans le THF, en présence d’un
excès de n-butylamine. 52% de substrat est également récupéré en fin de réaction.137
Pour pouvoir déprotéger plus aisément l’hydroxyle en C-4, ils essayèrent ensuite de remplacer
l’anhydride acétique par l’anhydride chloroacétique ou trifluoroacétique conduisant aux esters
plus labiles (chloroacétate ou trifluoroacétate), mais sans succès.137

Lipták et coll.113 essayèrent de substituer l’acide de Brønsted par un acide de Lewis (Schéma
7), pour permettre l’acétylation et l’ouverture en one pot, directement à partir des
cyclodextrines natives. Ils obtinrent les meilleurs résultats à l’aide de chlorure de fer, mais leurs
tentatives se soldèrent par des rendements inférieurs, entre 20 et 24 %, dus à une
augmentation de la formation de divers sous-produits.

Schéma 7. Acétylation et acétolyse one-pot de CDs natives en présence de FeCl3113

En 1995, ils étendirent leur méthode aux CDs perbenzoylées et obtinrent des rendements de
51, 37 et 48% pour les α-, β- and γ-CD respectivement (Schéma 6b). C’est dans cette étude
que sont rapportés distinctement, pour la première fois, les spectres RMN 1H des
oligosaccharides obtenus, mettant notamment en évidence les signaux des protons H-4 des
extrémités non-réductrices, à 5.38, 5.36 et 5.38 ppm respectivement pour l’hexa, l’hepta et
l’octaoligomaltose. Ces signaux sous forme de triplets avec des constantes de couplage
respectives de 9.8, 10 et 9.8 Hz (couplage axial-axial) attestent la présence d’une unité de
glucose à cette extrémité. En effet, une unité de galactose, quant à elle, présenterait une
constante de couplage entre 3 et 5 ppm pour ce signal.137 Cette information était auparavant
déduite du pouvoir rotatoire.131–135 Les auteurs suivant se référeront généralement aux
spectres de cette publication137, sans nécessairement rapporter les spectres du proton de leurs
produits, pour corroborer la présence d’un glucose à l’extrémité non-réductrice.

L’ouverture par acétolyse à l’aide d’acide sulfurique a, par la suite, été améliorée par Djedaïni-
Pilard et coll.138, améliorant les rendements sur les CDs perbenzoylées jusqu’à 82% pour l’α-
CD, 76% pour la β et 70% pour la γ.

Schéma 8. Ouverture de β-CDs perhalogénées sur leurs positions primaires138

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 39


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Ils ont également étendu cette ouverture aux β-CDs perhalogénées sur leurs positions
primaires pour permettre la fonctionnalisation sur ces positions après ouverture (Schéma 8).138
En effet, si l’halogénation sélective des positions primaires était connue et maîtrisée sur les
cyclodextrines139–141, elle n’avait, à leur connaissance, jamais été étudiée sur des
oligomaltoses linéaires, d’où l’intérêt d’effectuer cette modification avant l’ouverture.138

En utilisant la même procédure, ils procédèrent également à l’ouverture d’une β-CD


monoiodée sur une de ses positions primaires et perbenzoylée, conduisant, au bout de 24h,
à un mélange de différents régioisomères.142 En appliquant cette méthode à une d’une β-CD
monoazidée et perbenzoylée, ils obtinrent cependant un seul régioisomère avec un rendement
de 73% (Schéma 9).

Schéma 9. Ouverture par acétolyse d'une -CD monoazidée et perbenzoylée142

En 2001, Vasella et coll.109 proposèrent une alternative à l’utilisation d’acide sulfurique pour
l’ouverture des CDs peracétylées en le remplaçant par 4,6 équivalents d’acide perchlorique
aqueux à 70% (Schéma 10a).

Schéma 10. Ouvertures des cyclodextrines par acétolyse à l'aide d'acide perchlorique

En effectuant la réaction à 0 °C, ils obtinrent un rendement d’ouverture de 95% sur l’α-CD
peracétylée, accroissant également la stéréosélectivité de la réaction avec un ratio α/β de 9:1.
Cette méthode fut ensuite étendue par Lesur et al138 à la per 6-bromo-6-deoxy-β-CD
perbenzoylée, avec 30% de rendement (Schéma 10b).
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 40
Étude bibliographique

Cette diminution du rendement, observée par Djedaïni-Pilard et coll., était liée à l’augmentation
du nombre de sous-produits en fin de réaction. Selon eux, un chauffage plus important était
nécessaire, pour permettre l’ouverture de la per 6-bromo-6-deoxy-β-CD perbenzoylée dans
les conditions de Vasella et coll., entraînant cette augmentation du nombre de sous-
produits.138
L’utilisation d’acide perchlorique pour permettre l’ouverture de cyclodextrines modifiées sur
leurs positions primaires a, par la suite, été temporairement abandonnée jusqu’à ce que Gouin
et coll. réussissent l’ouverture d’une per 6-azido-6-deoxy-β-CD perbenzoylée, avec 85% de
rendement, en refroidissant le milieu à -20°C (Schéma 11).143

Schéma 11. Ouverture par acétolyse à l'aide HClO4 d'une per 6-azido-6-deoxy-β-CD perbenzoylée

Le Tableau 5 reprend les différentes conditions d'acétolyse pour l'ouverture des cyclodextrines
rapportées dans la littérature par ordre chronologique. Nous pouvons constater qu'en fonction
de la concentration en acide, la température et le temps d'agitation sont des facteurs
importants. Nous pouvons également conclure que l'acide perchlorique à 0°C a conduit aux
rendements les plus élevés.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 41


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères à blocs

Tableau 5. Résumé des différentes conditions d'ouverture par acétolyse par ordre chronologique de publication

Groupes protecteurs
Acide [acide] CD [CD] T°C Temps Ratio α/β Rendement CD recyclée Références
C-2 et C-3 C-6
H2SO4 1,2 M α / Ac 50 °C 4h / 48% / Lipták et coll. 1990135
α 5.3:1 47% 46%
H2SO4 0,373 M β / Ac 50-60 °C 20h 41% 49% Kuzuhara et coll. 1991136
/
γ 52% 37%
α 0,036 M 32h 51% 36%
H2SO4 1,373 M β 0,086 M Bz 50°C 29h / 37% 54% Kuzuhara et coll. 1995137
γ 0,015 M 27h 48% 39%
α / 20%
FeCl3 0,074 M β 0,296 M OH puis Ac a
r.t. puis 70 °C 2,5 puis 3,5h b
9:1 22% / Lipták et coll. 1997113
γ / 24%
HClO4 0,087 M α 0,019 M Ac 0 puis 23°C 20 puis 2h >9:1 95% / Vasella et coll. 2001109
HClO4 0,074 M γ 0,011 M Ac 0 puis 23°C 20 puis 2h 10:1 80% / Vasella et coll. 2002110
α 0,035 M 60 °C 30h 82% 15%
0,373 M β 0,080 M Bz 55 °C 42h 76% 12%
γ 0,015 M 50 °C 35h 70% 17%
H2SO4
0,560 M 0,021 M Ac Br 28h 16% 78%
57 °C Djedaïni-Pilard et coll.
0,666 M β 0,099 M Bz Br 30h / 32% 58%
2005138
0,373 M 0,102 M Bz N3 55 °C 30h 30% 66%
0,086 M α 0,019 M 22h 60% 30%
Ac 0 °C
HClO4 0,084 M 0,018 M 20h 35% 55%
β
0,086 M / Bz Br 0 puis 36 °C 2 x 20h 30% /
HClO4 0,087 M β 0,019 M Bz N3 -20 °C / / 85% / Gouin et coll. 2011143
0,043 M 1 I and 6 Bz 70% 9% Djedaïni-Pilard et coll.
H2SO4 0,373 M β Bz 55 °C 24h /
0,044 M 1 N3 and 6 Bz 73%c 10% 2012142
/ = non précisé
a peracétylation des cyclodextrines natives en one pot avant l’acétolyse
b 2,5h à r.t. pour la peracetylation, 3,5h à 70°C pour l’ouverture
c un seul régioisomère obtenu
Étude bibliographique

Si les spectres RMN 1H des oligosaccharides obtenus, nous permettant de vérifier la présence
d’un glucose à l’extrémité non-réductrice, ne sont pas systématiquement rapportés dans la
littérature, les ratios des anomères α et β ne le sont pas non plus. Nous pouvons cependant
remarquer que, lorsqu’ils le sont, l’anomère α est généralement majoritaire.
Bien qu’aucune étude mécanistique, qui nous aurait permis de comprendre la prédominance
de l’anomère α ou la rétention de configuration de l’unité non-réductrice, n’ait été
spécifiquement réalisée sur les ouvertures par acétolyse des cyclodextrines, le mécanisme
d’ouverture devrait se rapprocher du mécanisme avancé par Rosenfeld et Ballou (Figure 20)
sur l’acétolyse des disaccharides144 ou de ceux étudiés par Kaczmarek et coll.145,146 sur des
pyranosides d’éthyle et de méthyle.
Pour proposer leur mécanisme, Rosenfeld et Ballou ont étudié l’acétolyse sur 17 disaccharides
composés de différents sucres, liés entre eux par diverses liaisons glycosidiques, ainsi que
sur un trisaccharide de mannose.

Figure 20. Mécanisme d'acétolyse selon Rosenfeld et Ballou144

Leur mécanisme, représenté sur la Figure 20, s’initie par l’attaque d’un ion acétylium
(CH3C≡O+, noté Ac+), formé par réaction entre l’anhydride acétique et l’acide sulfurique, sur
l’oxygène du sucre non-réducteur a (ou a’ en fonction de la stéréochimie). S’ensuit alors l’étape
limitante selon les auteurs, l’ouverture du cycle constituant le sucre b ou b’, pouvant être
stabilisée par assistance anchimérique dans le cas d’une liaison glycosidique 1,2-trans
(intermédiaire c). Que cela soit en partant du sucre a ou de a’, s’opère ici un équilibre entre
les intermédiaires c et c’, qui, en cas de fermeture du cycle à ce stade et perte d’Ac+, aboutira
à un mélange de a et a’, même si le disaccharide de départ était, stéréochimiquement pur,
c’est l’anomérisation. Cela ne semble cependant pas se produire dans le cas des CD, car les
signaux des C-1, généralement bien définis en RMN 13C, ne présentent pas de modification
de leur déplacement chimique en ce sens, mais cela pourrait être dû à des contraintes
stériques. De plus, à notre connaissance, aucune anomérisation des chaînes linéaires
obtenues n’a été reportée dans la littérature, dans les conditions d’acétolyse.
D’un autre côté, si c ou c’ sont attaqués par un acétate (ou selon Rosenfeld et Ballou, par un
anhydride acétique avec perte d’un ion acétylium), pour former les acétals d et d’. Il y aurait
ensuite attaque nucléophile du O-5 puis, soit perte d’anhydride acétique, et donc
anomérisation, soit formation des sucres e et g, par perte de AcOR. Si R est un sucre, il

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 43


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

conserve donc sa configuration, expliquant ainsi l’obtention d’un glucose à l’extrémité non
réductrice après acétolyse des cyclodextrines.
Enfin, les sucres e et g sont eux-mêmes soumis à l’anomérisation, déplaçant l’équilibre vers
le plus stable des deux thermodynamiquement, en passant par l’intermédiaire f. C’est
pourquoi, en extrapolant ce mécanisme à l’ouverture des cyclodextrines, un mélange des deux
anomères est obtenu, mais dans lequel l’anomère α est majoritaire, car stabilisé par effet
anomère.144
Les mécanismes proposés par Kaczmarek et coll.145,146 sont, quant à eux, sensiblement les
mêmes, R étant remplacé par un méthyle ou un éthyle. Ces mécanismes, bien que basés sur
des mesures empiriques, pourraient cependant être soumis à des études plus poussées,
grâce à des techniques actuelles, comme la QM/MM (Quantum Mechanics/Molecular
Mechanics) en chimie théorique.147,148

Bien que l’acétolyse soit une manière efficace d’obtenir des oligosaccharides de DP fixe, de
nombreuses étapes peuvent être requises pour fonctionnaliser ses extrémités. 108–110,115 Cela
passe parfois par la déprotection totale de toutes les fonctions esters de l’oligosaccharide
obtenu, la différence de réactivité entre un benzoate et un acétate ne permettant pas forcément
une déprotection assez sélective.
C’est l’option qui a été choisie par Vasella et coll.109,110 pour la synthèse d’un maltohexaose
dipropargylé (Figure 21). Dans cette synthèse, après avoir placé un groupement donneur de
glycosyles en C-1I, l’oligosaccharide est totalement déprotégé puis reprotégé par des
groupements 4-chlorobenzyles après formation d’un benzylidène entre le C-4VI et le C-6VI. Ces
groupements ont pour avantage de pouvoir être clivés à l’aide de chlorure de fer(III), ce qui
permet d’éviter l’utilisation d’une déprotection agressive envers les alcynes, greffés par la
suite, contrairement aux groupements benzyles classiques. Une glycosylation est ensuite
effectuée pour placer un propargyle en C-1I, le benzylidène ouvert sélectivement pour
permettre l’accessibilité au C-4VI, qui est, à son tour, fonctionnalisé.

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Étude bibliographique

Étape Réactif Solvant T°C Temps Purif Rendement


a Ac2O Pyridine r.t. 24h recristalisation EtOH quantitatif
b HClO4 Ac2O 0 -> 23°C 22h recristalisation EtOH 95%
c TMSSPh, ZnI2 DCM 23°C 48h FC (hexane/AcOEt, 2:3 -> 0:1) 85%
d NaOMe MeOH 23°C 20h FC (DCM/MeOH/H2O, 75:50:12) 94%
e α,α-Dibromotoluène Pyridine 25 -> 95°Ca 79h FC (DCM/MeOH/H2O, 75:50:12) non isoléb
f α,4-Dichlorotoluène, Bu4NI, NaH DMF 0°C 13h FC (toluène/AcOEt, 60:1 -> 30:1) 80%
g Alcool propargylique, NIS, TfOH Et2O -60°C 21h FC (toluène/AcOEt, 60:1 -> 30:1) 92%
h Et3SiH, BF3.Et2O DCM -10°C 25h FC (toluène/AcOEt, 50:1 -> 5:1) 82%
i Bromure de propargyle, NaH DMF 23°C 11h FC (toluène/AcOEt, 50:1 -> 20:1) 88%
Total : sur 9 étapes temps total de réaction : 263h + 7 FC, pour un rendement global : 40%
FC = chromatographie flash
a augmentation de 25 à 95°C sur 7h puis palier à 95°C pendant 72h
b seuls les réactifs sont éliminés via FC, purification à l’étape suivante (rendement sur les deux étapes)

Figure 21. Synthèse multiétape d'un maltohexaose dipropargylé à partir d'α-CD109,110

Cette synthèse multiétape permet donc d’obtenir un maltohexaose protégé et dipropargylé en


9 étapes avec 40% de rendement global. Dans la suite de leur publication110, ce composé est
cyclisé, par métathèse des oléfines, dans le but obtenir un analogue de cyclodextrine, avant
déprotection à l’aide de chlorure de fer(III). Cette déprotection, bien que compatible avec les
alcynes, est l’étape limitante de cette voie de synthèse, ne permettant d’obtenir le composé
déprotégé qu’avec un rendement de 52% et diminuant ainsi drastiquement le rendement
global.
L’obligation de devoir ainsi réaliser différentes étapes de protections et déprotections
successives pour pouvoir fonctionnaliser des positions spécifiques, comme le C-4 de
l’extrémité réductrice, peut être ardue en fonction du groupement introduit et des groupements
protecteurs utilisés. Développer des ouvertures permettant un accès plus aisé à cette position
pourrait permettre non seulement un gain de temps non négligeable, mais également
d’augmenter considérablement le rendement global de la synthèse.

I.3.b Autres ouvertures chimiques des cyclodextrines

D’autres essais d’ouverture ont donc été étudiés pour répondre à cette problématique, comme
la thiolyse149, l’hydrolyse150, ou la chloration avec TiCl4151. Ces ouvertures ont toutes été
réalisées sur des CD per-O-alkylées.
La thiolyse est menée avec un rendement de 28 à 41% et permet de greffer, en une étape, un
thiophénol en C-1I par S-glycosylation et un groupement triméthylsilyle (TMS) en C-4 de l’unité
non réductrice. Le produit ne pouvant être directement purifié à cause du clivage du
groupement TMS sur la colonne de silice, ce dernier est déprotégé en présence de
triéthylamine et remplacé par un benzoate à l’aide de chlorure de benzyle.

Schéma 12. Ouverture des CDs perméthylées par thiolyse149

Un benzoate protège alors l’extrémité C-4 de l’unité non réductrice de l’oligosaccharide obtenu
après purification (Schéma 12). L’unité non-réductrice des oligosaccharides obtenus est de
type glucose comme l’attestent les signaux des protons H-4 de ces unités à 5.56, 5.49 et

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

5.52 ppm pour les hexa, hepta et octaoligomaltosides, avec des constantes de couplages 9.7,
9.5 et 10 Hz. Aucun mécanisme n’a été proposé pour cette réaction.

Dans le cas de l’hydrolyse, le produit dihydroxylé a tout d’abord été obtenu par Ikeda et coll.150
avec un rendement de 31%. Pour ce faire, l’α-CD était traitée par une solution aqueuse d’acide
perchlorique à 30%, à température ambiante, pendant 42h (Schéma 13a). Cette ouverture a
connu plusieurs améliorations par la suite111,112, notamment en diminuant arbitrairement le
temps de réaction, mais c’est en 2018 qu’Ishida et Fukuhara152 publièrent une étude leur
permettant de trouver le temps de réaction optimal, au bout duquel le moins de sous-produits
seraient générés, pour une conversion maximale des CD en oligosaccharides linéaires. Ils
s’aperçurent, tout d’abord, que la RMN de tels produits, bien que donnant des spectres
satisfaisants, comparés à la littérature, ne permettait pas d’obtenir des informations suffisantes
sur leur niveau de pureté, ou de permettre un suivi de réaction. En effet, dans la région des
protons portés par les carbones des sucres, les signaux se chevauchent et ne permettent ni
des attributions ni des intégrations précises (Figure 22).

Figure 22. Spectre 1H du maltohexaose obtenu par hydrolyse de l’α-CD perméthylée (SI152)

Il devient alors difficile, voire impossible, de distinguer le composé majoritaire de certains sous-
produits, comme des chaînes de DP inférieures. Ils décidèrent donc de soumettre leurs
échantillons, ainsi que de suivre l’évolution de l’ouverture au cours du temps à l’aide d’un
spectromètre de masse à temps de vol (ToF), par désorption-ionisation laser assistée par
matrice (MALDI), pour plus de précision dans leurs mesures.
Grâce à ce suivi, en supposant que l’ionisation est équivalente entre les différents composés
étudiés, ils remarquèrent, pour l’α-CD que la quantité de maltohexaose obtenue augmentait
graduellement de 33% au bout de 5h, jusqu’à 52% au bout de 24h, puis diminuait avec
l’augmentation de la vitesse de formation des sous-produits de DP inférieurs. Comme ces
derniers se formaient très peu lors des premières 24h, cela leur permettait à la fois d’obtenir
plus aisément du maltohexaose avec un très bon niveau de pureté, mais également de
recycler une partie de la CD non consommée, chose impossible après plusieurs jours de
réactions et une augmentation du nombre de sous-produits.152
En étendant ces conditions aux autres cyclodextrines, ils obtinrent des oligosaccharides de
DP 6, 7 et 8, à partir des α, β et γ-CD, avec des rendements respectifs de 52, 46 et 70%, tout
en recyclant 24, 30 d’α et de β (Schéma 13b).
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Étude bibliographique

Schéma 13. Hydrolyses des cyclodextrines perméthylées de a) Ikeda et coll.150 b) Ishida et Fukuhara152

Les différents auteurs n’ont pas proposé de mécanismes concernant ces ouvertures. Un
mécanisme potentiel, étudié par Vaitkus et coll.153 sur l’hydrolyse de la β-CD native, pourrait
cependant correspondre (Figure 23). Contrairement au mécanisme proposé par Rosenfeld et
Ballou pour l’acétolyse, l’attaque de l’électrophile, ici un proton H+, n’est pas orientée sur
l’oxygène du cycle, mais sur celui participant à la liaison osidique. L’étape limitante est
l’ouverture de la CD avec départ du sucre qui devient l’unité non-réductrice de
l’oligosaccharide (ROH sur la Figure 23), conservant donc sa configuration. Se forme alors, à
l’extrémité réductrice, un ion oxocarbénium qui réagira avec une molécule d’eau du milieu.
L’anomérisation de l’oligosaccharide obtenu, non protégé sur sa position anomérique, étant
très rapide dans l’eau, le ratio d’anomères α/β sera variable et dépendra, par exemple, de la
température du milieu.153

Figure 23. Mécanisme d'hydrolyse de la β-CD native153

Un dernier type d’ouverture, pour l’obtention d’oligosaccharides linéaire de DP fixe, à partir


des CDs peralkylées a été étudié par Bösch et Mischnick151. Cette réaction d’ouverture
cationique, par l’usage de TiCl4, est réalisée avec des rendements de 41 à 92%, pour des
mélanges dont le 𝐷𝑃̅̅̅̅𝑛 est proche du DP de la cyclodextrine de départ (Schéma 14). En effet,
dans cette étude, les CD de départ et les différents oligosaccharides obtenus ne sont pas
isolés. Les bruts sont directement analysés par RMN après neutralisation et lavage pour
éliminer les autres réactifs.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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Schéma 14. Ouverture cationique sur les cyclodextrines perméthylées par TiCl 4151

Dans des études précédentes, les auteurs présentaient d’autres ouvertures cationiques des
CD, avec divers acides de Lewis, comme Et3O+X- (X = PF6, SbCl6), BF3.Et2O ou MeOTf.121,122
Ces ouvertures, réalisées dans le dichlorométhane (DCM) anhydre, avaient pour particularité
de permettre la polymérisation directe des oligosaccharides obtenus selon la réaction
présentée dans la Figure 24a. L’étape de terminaison, réalisée par hydrolyse, avec l’addition
d’une solution de NaHCO3 saturée, permet d’obtenir des polysaccharides de glucose
perméthylés ( ̅̅̅̅
𝐷𝑃𝑛 > 100) pouvant être fonctionnalisés à chaque extrémité. Le ̅̅̅̅ 𝐷𝑃𝑛 des
polysaccharides obtenus n’est cependant pas forcément un multiple du DP de la CD utilisée.
En effet, des réactions de transfert de chaînes comme présentées sur la Figure 24b, ainsi que
des réactions de dégradation par hydrolyse des chaînes linéaires peuvent survenir avec une
fréquence croissante au cours de la réaction.121,122

Figure 24. a) Polymérisation par ouverture cationique des CD ; b) transfert de chaîne121,122

Dans le cas de l’ouverture à l’aide de TiCl4, la polymérisation ainsi que les réactions de
transfert de chaînes sont très limitées, l’espèce réactive oxocarbénium étant neutralisée par
chloration sur le carbone anomérique directement après l’ouverture (Figure 25).151

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Étude bibliographique

Figure 25. Mécanisme d'ouverture cationique à l'aide de TiCl4151

Les auteurs rapportent également l’apparition de signaux appartenant à des protons


anomériques, dont les constantes de couplages correspondraient à des anomères β. Ils
attribuent ce changement à une anomérisation des liaisons glycosidiques des chaînes
linéaires, en se basant sur les mécanismes proposés par Lee et coll. (Figure 26a)154 et Koto
et coll. (Figure 26b)155. Cette anomérisation semble proportionnelle à la quantité de TiCl4
utilisée, mais n’excède pas 15% dans les essais réalisés.151

Figure 26. Mécanisme d'anomérisation par TiCl4 pour a) R1 = R2 = Me ; b) R1 = Me, R2 = Bn

Comme nous avons pu le voir dans cette partie, toutes ces ouvertures alternatives à l’acétolyse
permettent l’obtention d’oligosaccharides dont les extrémités peuvent être facilement
fonctionnalisées. Cependant, ces méthodes présentent un inconvénient majeur : les
groupements protecteurs O-méthyles utilisé, ne peuvent pas être clivés pour permettre la
substitution sur les autres positions, et ainsi de plus larges applications.

I.3.c Ouvertures enzymatiques des cyclodextrines

Pour ne plus avoir à se soucier des inconvénients liés à l’utilisation de groupements


protecteurs, l’ouverture de cyclodextrines natives totalement déprotégées pourrait être une
alternative. Cela est notamment possible via la catalyse enzymatique.
En 1992, Saha et Zeikus156 publièrent une étude comparant les modes d’action de différentes
enzymes capable de dégrader les cyclodextrines, comme des cyclodextrinases et α-amylases,
provenant de différents micro-organismes. Ils purent observer, lors de leurs travaux, la
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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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formation d’oligomaltoses de DP correspondant à la cyclodextrine étudiée. Ces


oligosaccharides étaient, cependant, rapidement dégradés en oligomaltoses de DP inférieurs
et notamment en DP 3, 2 et 1, c’est-à-dire maltotriose, maltose et glucose.
Plus tard, Uchida et coll.157 observèrent que la cyclodextrinase issue de Bacillus sphaericus
E-224 permettait non seulement d’hydrolyser les cyclodextrines, mais qu’elle pouvait
également effectuer un transfert de D-glucose lors de l’ouverture et ainsi allonger d’une unité
l’oligomaltose obtenu. De nombreux oligosaccharides de DP inférieurs étaient cependant
produits lors de la réaction et gênaient la purification. Ainsi, s’il était possible d’obtenir un
rendement déterminé par HPLC de 53% en maltooctaose à partir de la β-CD, celui-ci chutait
à 39% une fois le produit isolé sur colonne au charbon actif. De même, le maltononaose était
obtenu isolé avec 20% de rendement, à partir de γ-CD, pour un rendement déterminé par
HPLC de 26% (Schéma 15).

Schéma 15. Ouverture des CDs et transglycosylation à l'aide d'une cyclodextrinase157

Pour limiter l’obtention d’un mélange d’oligosaccharides avec un large ensemble de DP


différents, Vignon et coll.158 remarquèrent qu’ouvrir une cyclodextrine, dont l’une des positions
primaires est oxydée en acide carboxylique, à l’aide de cyclodextrine glucanotransférase
(CGTase) et d’amyloglucosidase (AMG), en présence d’un accepteur comme le D-
glucopyranose, permettait d’obtenir majoritairement des tétra et trisaccharides.

Figure 27. Représentation schématique de l’ouverture d’une β-CD modifiée par l’action de CGTase et AMG158

En effet, l’affinité de certains résidus du site actif (ceux du sous-site -2 de la Figure 27) et la
non-affinité (à l’exception du sous-site +1 dans le cas de AMG) des autres sous-sites pour
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Étude bibliographique

l’unité de glucose oxydée ne permettent pas la dégradation des chaînes linéaires obtenues en
chaînes de DP inférieurs. Cette technique nécessite cependant l’obtention au préalable d’une
cyclodextrine dont le C-6 d’une unique unité aurait été oxydé.

Une autre manière d’éviter la dégradation des chaînes linéaires produites, lors de l’ouverture
d’une cyclodextrine native, consiste à utiliser une enzyme dont la cinétique de dégradation des
chaînes linéaires est plus lente que la cinétique d’ouverture des cyclodextrines. En utilisant
une amylase thermostable de Pyrococcus furiosus (PFTA), Park et coll.159 réussirent de cette
manière, à produire des mélanges constitués à 90% de maltohexaoses, maltoheptaoses et
maltooctaoses, à partir des 3 différentes cyclodextrines, et à 10% de chaînes de DP inférieurs
(Figure 28). Pour obtenir ces résultats, le milieu réactionnel, contenant la cyclodextrine et
l’enzyme dans un tampon acétate de sodium (pH = 4,5), doit être incubé pendant 10 minutes
à 85°C, puis neutralisé 1h à ébullition. Le mélange est purifié sur colonne chromatographique
à base de résine hydrophobe butyl-Sepharose pour obtenir les oligosaccharides d’une part,
puis les cyclodextrines qui sont réutilisées dans une nouvelle réaction. Les quantités
d’oligomaltoses produits à chaque itération ne sont cependant pas fournies.

Figure 28. Différence de cinétique entre l'ouverture et la dégradation des chaînes par PFTA159

Une dernière approche, rapportée par Shim et coll.160 consiste, par ingénierie protéique, à
modifier des CGTase, dont l’activité principale est de produire des CD à partir d’oligomaltoses,
pour effectuer la réaction inverse. Ainsi, par mutation de la CGTase de Bacillus sp. I-5
alcalophile, ils réussirent à diminuer l’affinité du site actif pour les oligosaccharides linéaires
par rapport aux CD, déplaçant l’équilibre vers la formation, à partir de celles-ci, des
oligomaltoses et diminuant l’hydrolyse de ces derniers.

Comme nous avons pu le voir dans ce paragraphe, l’hydrolyse enzymatique conduit


généralement à la formation de mélanges d’oligosaccharides linéaires de différents DP.
Séparer de tels mélanges est difficile et requiert l’utilisation de techniques
chromatographiques, comme l’HPLC, ne permettant pas la production d’oligosaccharides de
DP fixes à plus d’une centaine de milligrammes par itération. De plus, l’obtention
d’oligosaccharides complètement déprotégés nécessite également, pour permettre la
fonctionnalisation des extrémités réductrices et non-réductrices, une approche multiétape,
longue et fastidieuse, comme celle présentée par Vasella et coll.110, dont nous avons discuté
en I.3.a (p. 45).
L’ouverture chimique reste donc l’approche la plus intéressante pour permettre l’obtention
d’oligosaccharides de DP fixe, plus aisément fonctionnalisables.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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I.1. Bilan sur l’obtention d’oligosaccharides linéaires de DP fixe

Comme nous avons pu le voir dans ce chapitre, il existe différentes méthodes pour permettre
l’obtention d’oligosaccharides. Chacune d’entre elles présente ses avantages et ses
inconvénients (Tableau 6).
En effet, l’extraction directe, ou la dépolymérisation de polysaccharides extraits de sources
naturelles, permettent d’obtenir de grandes quantités d’oligosaccharides, notamment utilisés
en industrie agroalimentaire. Toutefois, ces oligosaccharides de qualité alimentaire sont
constitués d’un mélange de chaînes de différents DPs et présentent de nombreuses
impuretés, les rendant inadaptés pour nos travaux. La mise au point de méthode de purification
de tels mélanges et, de plus, ardue et réduirait la production d’oligosaccharides de DP fixes à
seulement quelques milligrammes.
D’un autre côté, la polymérisation de mono ou disaccharides, par voie chimique comme
enzymatique, permet actuellement la production de nombreux oligosaccharides complexes,
de DP fixe et avec un haut niveau de pureté. Grâce aux progrès techniques des vingt dernières
années, certaines techniques de croissance des chaînes peuvent même être automatisées
grâce à l’utilisation de supports solides. Des logiciels ont également été développés pour
permettre de trouver rapidement les meilleurs monomères, et conditions de réactions
associées, pour la synthèse d’un oligosaccharide donné. Toutefois, les quantités
d’oligosaccharides produites par ces techniques ne dépassent que rarement la centaine de
milligrammes, pour le moment. Ces quantités sont insuffisantes pour nos travaux, mais il est
possible qu’à l’avenir une amélioration de ces techniques puisse conduire à la production de
plus grandes quantités d’oligosaccharides complexes.

Tableau 6. Comparaison des différentes méthodes d'obtention d'oligosaccharides

Méthodes Qtés obtenues DP Remarques


impuretés : monosaccharides,
Extraction >g mélange
lipides, protéines
Polymérisation de
dizaines de mg fixe oligosaccharides complexes
monosaccharides
Ouverture des CD dizaines de g fixe oligomatloses uniquement

Enfin, l’ouverture d’oligosaccharides cycliques, comme les cyclodextrines, permet l’obtention


de plusieurs dizaines de grammes d’oligosaccharides linéaires purs et de DP fixe. Elle semble
donc la méthode la plus intéressante pour nos travaux. La structure de l’oligosaccharide
linéaire est toutefois dépendant de la structure de l’oligosaccharide cyclique utilisé. En effet,
seuls des oligomaltoses peuvent être obtenus à partir de cyclodextrines. Cela ne devrait
cependant pas poser problème dans notre cas, de plus, les liaisons α(1→4) aisément
hydrolysables en milieu biologique, devraient apporter une biodégradabilité accrue aux
matériaux polymères, qui seront par la suite synthétisés par cycloaddition 1,3-dipolaire. Nous
choisirons d’utiliser, dans nos travaux, la β-CD qui est la moins onéreuse des 3 CDs natives.
Les oligosaccharides que nous obtiendrons seront donc des maltoheptaoses.
D’un point de vue structurel, le maltoheptaose est un oligosaccharide de structure hélicoïdale
gauche comprenant 6,5 résidus par tour, avec un pas de 15,6 Å.161 Si cette structure est
également conservée lors de la synthèse des polymères, la formation de doubles hélices entre
les monomères de deux chaînes pourrait être envisagée, comme dans le cas de l’amylose162.
Parmi toutes les ouvertures des cyclodextrines possibles, l’acétolyse semble être la plus
intéressante dans notre cas. Elle permet en effet l’obtention de deux acétates à chaque
extrémité de l’oligomaltose ainsi obtenu, qui pourraient ensuite être substitués par deux
fonctions polymérisables.

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Étude bibliographique

II. Fonctionnalisation d’oligosaccharides linéaires


Une fois des maltoheptaoses obtenus via acétolyse de la β-CD, les acétates en C-1 et C-4
devront ensuite être substitués par deux fonctions polymérisables identiques : deux azotures
ou deux alcynes. Suite au greffage des deux fonctions polymérisables, et déprotection des
autres positions de l’oligosaccharide, divers groupements fonctionnels seront ensuite greffés
sélectivement sur les positions primaires (C-6). Ces dernières modifications ont pour but
d’apporter différentes propriétés à nos monomères, comme des propriétés de chélation dans
le cas de l’oxydation en carboxylates des C-6, ou des propriétés d’autoassemblage dans le
cas de l’acylation à l’aide d’acides gras.

Figure 29. Positions à modifier sur les maltoheptaoses obtenus après ouverture

Nous verrons, dans un premier temps, quelles sont les méthodes nous permettant d’introduire
deux azotures en C-1 et C-4 de chaque extrémité. Nous explorerons ensuite les différentes
techniques permettant d’obtenir un alcyne sur ces mêmes positions. Enfin, nous étudierons
l’introduction de groupements fonctionnels spécifiques des positions primaires des sucres, par
oxydation de ces positions en carboxylates, ou par acylation à l’aide d’acides gras.

II.1. Azidation
L’introduction d’un azoture a souvent été utilisée en chimie des sucres pour permettre l’accès
à des amines. En effet, il existe diverses méthodes de réduction des azortures en amines, que
cela soit via la réaction de Staudinger (Figure 30), des réactions d’hydrogénations catalytiques,
ou à l’aide de thiols, d’hydrures, ou de complexes de bore.163

Figure 30. Réaction de Staudinger suivie d'une hydrolyse, formation d'une amine

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

La différence de stabilité, sous diverses conditions, entre les amines et les azotures permet
également d’utiliser ces derniers comme des amines masquées. Le développement, à partir
des années 90s, des réactions de transfert diazoïque, dont nous reparlerons au paragraphe
II.1.b, ont permis de faciliter l’usage des groupements azotures en tant que groupement
protecteur des amines.163,164
C’est en 1930 que fut rapportée par Bertho, pour la première fois, la synthèse d’un sucre
comportant une fonction azoture. Il synthétisa du 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-β-1-Azido-1-deoxy-D-
glucopyranose, en chauffant à 100 °C, pendant 4 heures, un mélange de 2,3,4,6-tétra-O-
acetyl-α-1-Bromo-1-deoxy-D-glucopyranose et d’azoture de sodium dans l’acétonitrile, avec
un rendement de l’ordre de 50% (Figure 31).165
De nombreuses méthodes ont, par la suite, été développées pour permettre l’introduction
d’azotures sur différentes positions.164

Figure 31. Première synthèse de 2,3,4,6-tetra-O-acétyl-α-1-azido-1-deoxy-D-glucopyranose165

Selon Beckmann et Wittman164, la méthode la plus couramment utilisée pour l’introduction d’un
azoture sur un sucre consiste à substituer un groupe partant (LG) par un azoture. En effet, ces
réactions sont nombreuses, dérivées avec divers LG, sur toutes les positions des sucres, aussi
bien à chaud qu’à température ambiante et avec des rendements de 75 à 99% (Tableau 7).
Le solvant le plus couramment utilisé est le DMF, car il permet de dissoudre aussi bien
l’azoture de sodium que les sucres protégés et la température, quant à elle, influera sur la
cinétique de réaction. On peut alors distinguer les substitutions sur le carbone anomérique (C-
1), sur les positions primaires (C-6) et sur les positions secondaires (C-2, C-3 et C-4).

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Étude bibliographique

Tableau 7. Exemples de réactions de substitution permettant l’obtention d’azotures sur différentes positions

Position Substrat LG Réactifs Solvant T°C Temps Produit Rendement Ref

166
Br NaN3 DMF 100 °C 2h 75%

NaN3, DCM/NaHCO3 167


Br r.t. 2h 96%
Bu4NHSO4 sat

C-1 Glucose pentaacétate OAc TMSN3, SnCl4 DCM r.t. 24 h quant. 168

DMC, NaN3, 169


Glucose / D2O 0°C 1h 83%
NEt3

D2O/MeCN 170
Glucose / ADMP, NEt3 0°C 3h 93%
(4:1)

171
époxyde NaN3 DMF/H2O 120 °C 12 h 76%

C-2

172
OTf NaN3 DMF 70 °C 4,5 h 95%
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères à blocs

1-imidazole 173
NaN3 DMF 100 °C 2h 96%
sulfonate

H2O, 2-
174
époxyde NaN3, NH4Cl methoxy- reflux / 92%
éthanol

175
OTf NaN3 DMF 60 °C 8h 76%
C-3

MW : 176
OTs* NaN3 H2O 1h 95%
100 °C

177
OMs** NaN3 P(NMe2)3 90 °C 1h 95%

C-4 OTf NaN3 DMF r.t. 12 h 92% 178

4-
179
bromobenzene- NaN3 DMF r.t. 12 h 96%
sulfonate
Étude bibliographique

NaN3,
N,N,N',N'- 180
Cl DMF 150 °C 2h 96%
tétraméthylu
rée

181
Br NaN3 DMF 70 °C 6h 99%

182
I NaN3 DMF 60 °C 20 h 100%

C-6

183
OMs NaN3 DMF 85 °C 1,5 h 96%

NaN3,
184
OTf [dihexaEGim] MeCN 80 °C 1h 98%
[OMs]***

185
OTs**** NaN3 DMF 80 °C 4h 86%

* il y aurait, selon les auteurs, formation d’un époxyde dans ces conditions, d’où le résultat
** une seule substitution

***
**** introduit sans protéger les autres positions
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

II.1.a Introduction d’un azoture sur l’anomère de l’extrémité réductrice

La méthode la plus ancienne165, et la plus largement utilisée pour la préparation des azotures
de glycosyle, consiste à traiter un halogénure de glycosyle peracétylé par de l’azoture de
sodium.186 Des réactions monophasiques et homogènes, notamment dans le DMF, ont été
développées en premier lieu, mais elles nécessitent des températures plutôt élevées.166
À partir des années 90s, l’utilisation de catalyseurs de transfert de phase a permis d'effectuer
ces substitutions dans des conditions plus douces, augmentant ainsi le rendement (Figure
32).167

Figure 32. Substitutions d' halogénures de glycosyle par NaN3 en milieu a) mono166 et b) biphasique167

Les halogénures de glycosyle étant plutôt instables, des synthèses séquentielles ont
également été développées pour éviter d’avoir à les isoler, avec des rendements entre 80 et
90% (Schéma 16).187

Schéma 16. Synthèse one-pot de 2,3,4,6-tétra-O-acetyl-β-1-Azido-1-deoxy-D-glucopyranose187

Il est également possible de produire les azotures de glycosyles directement à partir d’acétates
de glycosyles en présence d’azoture de triméthylsilyle (TMSN3) et d’un acide de Lewis. Cette
méthode permet, de plus, d’éviter de recourir à des halogénures (Schéma 17).188

Schéma 17. Synthèse d’azoture de glucopyranoside à partir de glucose peracetylé188

L’obtention spécifique d’azotures de glycosyle de configuration 1,2-trans est facilité dans ces
méthodes grâce à l’assistance de l’acétate du C-2.
Les azotures de glycosyles 1,2-cis peuvent être obtenu par réaction SN2 entre de l’azoture de
sodium et un halogénure de glycosyle 1,2-trans (Figure 33a), ou entre de l'azoture de
triméthylsilyle et un acétate de glycosyle protégé par des groupements éthers pour éviter l’effet
d’une assistance anchimérique (Figure 33b).186

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Étude bibliographique

Figure 33. Réactions possibles pour l'obtention d'azotures de glycosyles 1,2-cis186

À la fin des années 2000s, des réactions d’azidation à l’aide d’azoture de sodium et de chlorure
de 2-chloro-1,3-diméthylimidazolinium (DMC ou réactif de Shoda), ont également été
brevetées, permettant l’obtention d’azotures de glycosyles en une étape à partir de mono- (a)
ou d’oligosaccharides (b) totalement déprotégés (Schéma 18).169,189

Schéma 18. Azidation de glucides déprotégés à l’aide de chlorure de 2-chloro-1,3-diméthylimidazolinium189

Cette régiosélectivité serait causée par la formation d’un intermédiaire réactionnel résultant de
l’attaque de l’hydroxyle anomérique sur le DMC. Cette attaque préférentielle serait, quant à
elle, due aux plus faibles valeurs de pKa des groupes hydroxyles de l’hémiacétal anomérique
vis-à-vis des autres groupes hydroxyles du sucre et de D2O.169
La réaction est, de plus, hautement stéréosélective en faveur des azotures de glycosyles 1,2-
trans.190 Ce dernier est effectivement obtenu par ouverture SN2 de l’époxyde de l’intermédiaire
1,2-anhydro191, dans le cas des substrats 2-hydroxy (Schéma 19), ou de l’intermédiaire
oxazoline pour les substrats 2-acétamido.192 Si la formation de l’intermédiaire 1,2-anhydro a
pu être observée191, le passage par un sucre 1,6-anhydro, dans le cas d’un sucre libre α initial
(Schéma 19), n’est toutefois qu’hypothétique pour le moment. Une SN2 directe sur le sucre
activé semble plus probable.192

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Schéma 19. Mécanisme plausible d'azidation d'un sucre libre à l'aide de DMC191,192

L‘utilisation du DMC n’est toutefois pas limitée à la formation d’azotures de glycosyles, de


nombreux autres nucléophiles peuvent être utilisés pour produire des glycosides 1,2-trans à
partir de sucres libres.192

Le concept a également été étendu en 2014 par Fairbanks et coll., pour permettre, en one-
pot, l’azidation sélective 1,2-trans d’un sucre libre suivie par la cycloaddition 1,3-dipolaire avec
un alcyne introduit dans le milieu.170 Le donneur d’azoture, généralement introduit en large
excès dans les travaux de Shoda (une dizaine d’équivalents ou plus)169, devait alors être
introduit en quantité plus limitée pour éviter des interactions parasites avec l’alcyne. Fairbanks
et coll. ont donc décidé d’utiliser l’hexafluorophosphate de 2-azido-1,3-dimethylimidazolinium
(ADMP), synthétisé selon la méthode de Kitamura et coll.193 à partir de DMC (Schéma 20a), à
la fois en tant qu’agent d’activation de la position anomérique et en tant que donneur d’azoture.
Des azotures de glycosides 1,2-trans ont donc pu être synthétisés à l’aide de 3 équivalents
d’ADMP dans des conditions similaires à celles utilisées avec le DMC (Schéma 20b).170

Schéma 20. a) Synthèse193 et b) utilisation170 de l'ADMP pour la formation d’azotures de glycosides 1,2-trans

En ajoutant au milieu, après 3 h de réaction avec l’ADMP, l’alcyne ainsi que le catalyseur au
cuivre, Fairbanks et coll. ont ensuite permis la synthèse en one-pot de divers glycosyles
triazoles avec des rendements supérieurs à 70% (Schéma 21).170

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Étude bibliographique

Schéma 21. Synthèse one-pot de glycosyles triazoles à l’aide d’alcool propargylique en présence d’ADMP 170

II.1.b Introduction d’un azoture sur le C-4 de l’extrémité non-réductrice

Nous nous intéressons également à l’introduction d’azotures sur le C-4 d’un oligosaccharide.
Les SN2 sur les carbones secondaires par l’intermédiaire de LG sont cependant plus
complexes et dépendent du sucre, de la position à substituer, de la configuration de l’anomère,
ou encore des groupes protecteurs. En effet, de nombreuses étapes de protections et
déprotections orthogonales peuvent être nécessaires pour obtenir le LG à la position souhaitée
avant substitution par un azoture (Schéma 22). Il s’agit cependant de la méthode la plus
couramment utilisée.

Schéma 22. Obtention de 4-azido galactoside à partir de 4-mésylate de glucoside194

Les époxydes sont des précurseurs tout autant employés pour l’introduction d’un groupement
azoture par attaque nucléophile (Schéma 23).

Schéma 23. Introduction d'un azoture en C-2 à partir d’un époxyde171

Des additions radicalaires comme l’azidonitration, développée par Ratcliffe et coll.195 en 1979,
permettent également de synthétiser des sucres 2-azido. Bien que régiosélective, cette
réaction n’est, par contre, pas hautement stéréosélective. Elle aboutit généralement à un
mélange de diastéréoisomères dont les proportions dépendent du substrat utilisé (Schéma
24).196

Schéma 24. Azidonitration radicalaire pour l’introduction d’un azoture en C-2

Des méthodes similaires ont également été développées pour permettre la synthèse de sucres
2-azido comme l’azidochloration197 et l’azidophénylsélénation198. Ces méthodes ne permettent
cependant d’introduire des azotures qu’en C-2.
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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Il est également possible de synthétiser des azotures à partir d’amines par transfert diazo, à
l’aide d’azoture de triflyle.199 Cette synthèse est parfois utilisée comme méthode de protection
temporaire des amines.200
Contrairement aux autres méthodes, seul un fragment N2 est ici transféré sur une amine
préexistante, conservant ainsi sa configuration.

C’est en 1991 que Vasella et coll.201 rapportèrent le premier transfert diazo sur un sucre aminé.
Ils traitèrent différentes glycosamines non protégées avec de l’azoture de triflyle, dans des
conditions basiques, pour obtenir, après acétylation et purification, des sucres azidés avec des
rendements compris entre 65 et 93%.
Cette méthode a, par la suite, été améliorée par l’ajout, en quantité catalytique, de sulfate de
cuivre (Schéma 25).202

Schéma 25. Transfert diazo avec et sans catalyseur au cuivre200

Suite à des expérimentations en RMN 15N, Odell et coll.203 proposèrent, en 2014, un


mécanisme pour la réaction de transfert diazo (Figure 34).

Figure 34. Mécanisme de transfert diazo sur le p-toluènesulfonamide proposé par Odell et coll.203

Notons qu’avant que l’ADMP, dont nous avons parlé en II.1.a, ne soit utilisé pour la synthèse
d’azoture de glycoside 1,2-trans, ce dernier était employé comme agent de transfert diazo.193

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Étude bibliographique

II.1.c Formation de liaisons intermoléculaires à partir d’azotures introduits sur


des glucides

Si les azotures permettent d’introduire ou masquer des amines sur les glucides, comme nous
avons pu le voir précédemment, ils ont également permis de développer, depuis quelques
années, des réactions de formation de liaisons intermoléculaires, comme les ligatures de
Staudinger ou les cycloadditions 1,3-dipolaires. Ces réactions ont également pour avantage
de pouvoir être réalisées in vitro ou in vivo avec un impact minime sur les processus
biochimiques natifs des macro- ou micro-organismes étudiés, ces réactions sont dites
bioorthogonales. Elles sont notamment développées pour l’imagerie médicale, pour permettre
de lier une sonde, observable en imagerie, à une cible, préalablement greffée à un endroit
précis d’un macro-organisme.164
La première, une réaction dérivée de la réaction de Staudinger, appelée ligature de Staudinger
et ayant fait l’objet d’une revue récente204, permet la formation d’une liaison amide à l’aide
d’une triarylphosphine contenant un piège chimique électrophile, ici un ester méthylique. Ce
piège réagira avec l’iminophosphorane formé en ortho, dans une réaction intramoléculaire plus
rapide que l’hydrolyse compétitive, pour former la liaison amide désirée (Figure 35). Bien que
les phosphines soient classées comme composés à toxicité aigüe, les auteurs rapportent ne
pas observer d’effet lié à l’utilisation de phosphines de ce type ou à la présence d’oxydes de
phosphines sur la viabilité des cellules HeLa utilisées pendant l’étude.205 Il n’existe toutefois,
à ce jour, aucune étude présentant l’utilisation de telles phosphines dans des macro-
organismes, la potentielle toxicité de ces composés devant être modulée.204

Figure 35. Ingénierie métabolique - ligature de Staudinger réalisée sur des cellules HeLa205

Si l’exemple précédent, sur des cellules HeLa, a nécessité l’utilisation d’un azoture greffé sur
un sucre à l’aide d’un bras espaceur, pour permettre une assimilation aisée du glucide dans
la machinerie biosynthétique, les auteurs ont, au préalable, testé leur réaction sur un galactose
directement azidé en C-2 (Schéma 26).205

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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Schéma 26. Réaction modèle de ligature de Staudinger sur un 2-azido-2-deoxy-D-galactopyranoside de méthyle205

D’autres ligatures de Staudinger intramoléculaire ont également été développées, impliquant


un départ de l’oxyde d’arylphosphine (Schéma 27). Ces réactions ne sont toutefois pas
utilisées en milieu biologique.204

Schéma 27. Ligature de Staudinger intramoléculaire avec départ de l’oxyde d’arylphosphine 168

La seconde réaction permettant la formation de liaisons intermoléculaires en milieu biologique


est la cycloaddition 1,3-dipolaire. Rapportée pour la première fois par Michael en 1893206, puis
rationnalisée et étendue par Huisgen dans les années 60s207,208, elle a été utilisée en chimie
des sucres depuis les années 50s209, mais a connu un réel essor dans la discipline suite au
développement d’une réaction dérivée : la cycloaddition azoture-alcyne catalysée au cuivre
(CuAAC) (Figure 36).210,211

Figure 36. Mécanisme de cycloaddition azoture-alcyne catalysée au Cu(I) proposé par Meldal et Tornøe212

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Étude bibliographique

Cette dernière permet la synthèse régiosélective d’1,2,3-triazoles substitués en positions 1 et


4 dans des conditions douces, y compris en milieu biologique. Toutefois, la toxicité des
catalyseurs au cuivre ne permet pas leur utilisation in vivo. Ils sont donc utilisés en amont,
pour, par exemple, greffer des marqueurs sur des anticorps en imagerie médicale, ou sur des
échantillons dont la viabilité n’est pas nécessaire, comme des échantillons extraits à la suite
de la métabolisation d’une sonde contenant un azoture ou un alcène.212
Pour résoudre ces problèmes de toxicité, des cycloadditions pouvant être réalisées à
température ambiante ont été développées, sans catalyseur, promues par encombrement
stérique213,214 (Figure 37a) ou retro-Diels-Alder215 (Figure 37b).

Figure 37. Cycloadditions azoture-alcyne à température ambiante sans catalyseur au cuivre214,215

Dans notre cas, les monomères oligosaccharidiques seront polymérisés par cycloadditions
1,3-dipolaires catalysées au cuivre, ou par voie thermique.
Nous allons maintenant voir les différentes techniques rapportées dans la littérature pour le
greffage d’alcynes sur des oligosaccharides, fonctions complémentaires des azotures pour
permettre la polymérisation par cycloaddition 1,3-dipolaire.

II.2. Introduction de fonctions alcynes sur les sucres

II.2.a Généralités sur l’introduction des alcynes sur les sucres

Selon Schinazi et coll.216 il existe 5 méthodes communes d’introduction d’alcynes sur des
composés organiques : le couplage de Sonogashira, l’ouverture de cycle assistée par un acide
de Lewis, le couplage peptidique, l’homologation de Seyferth–Gilbert à l’aide du réactif de
Bestmann, ou encore les substitutions nucléophiles. Selon, Tiwari et coll.217 ces méthodes
peuvent être transposées aux glucides.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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Schéma 28. Couplage de Sonogashira sur des dérivés de sucres avec des alcènes a) intra218 et b) extra-cycliques219

Le couplage de Sonogashira est une réaction de couplage pallado-catalytique au cuivre (I)


entre un halogénure d’aryle ou d’alcényle et un alcyne terminal. Pour pouvoir être appliquée
aux sucres il devient donc nécessaire de former au préalable le 1-iodo-glycal (Schéma 28a)
ou le iodo-exo-glycal (Schéma 28b).
Il est, par exemple, possible d’obtenir le 1-iodo-glycal du Schéma 28a, en suivant le mode
opératoire utilisé par Ye et coll.220, en 4 étapes, à partir de glucose, avec un rendement global
de 52% (Schéma 29).

Schéma 29. Exemple de synthèse de 1-iodo-glycal220

Le iodo-exo-glycal, utilisé sur le Schéma 28b, peut, quant à lui, être obtenu à partir d’une
glyconolactone selon la synthèse proposée par Li et coll.221 (Schéma 30a), cette même
glyconolactone pouvant être obtenue à partir d’un sucre par oxydation222 (Schéma 30b).

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Schéma 30. Synthèse de a) iodo-exo-glycal221 à partir d’une glyconolactone, obtenue par b) oxydation222

L’utilisation du couplage de Sonogashira pour l’introduction d’un alcyne sur un sucre


nécessitera donc plusieurs étapes de préparation préalables, outre les étapes de protections
et déprotections inerrantes à la chimie des sucres.

L’ouverture de cycle assistée par un acide de Lewis permet, comme pour la réaction
précédente, de lier un alcyne à un sucre par formation d’une liaison carbone-carbone. Cette
méthode est notamment utilisée sur des époxydes, par action du lithium de
(triméthylsilyl)acétylide, en présence d’un acide de Lewis (Schéma 31).223

Schéma 31. Formation d'acétate de 2,3,6-tri-O-acétyl-4-ethynyl-4-deoxy-α-D-glucopyranosyle223

Cette synthèse nécessite, cependant, de pouvoir accéder au préalable à de tels époxydes.


Celui utilisé dans la réaction présentée sur le Schéma 31 peut être obtenu selon la suite
réactionnelle présentée sur le Schéma 32.
Cette méthode est cependant limitée par la sélectivité de l’addition du tosylate (Schéma 32b)
sur le C-4 du 1,6-anhydro-β-D-glucopyranose (Schéma 32a), diminuant le rendement global à
43% pour la synthèse de l’époxyde.224

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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Schéma 32. Synthèse a) d'époxyde225 à partir de b) D-glucose226

L’introduction d’alcyne sur les sucres est également possible via la formation d’autres liaisons
chimiques.

Schéma 33. Formation d'un amide à partir d'un acide carboxylique portant un alcyne 227

La formation d’une liaison amide avec un acide carboxylique portant une fonction alcyne, en
présence d’agents de couplage, permet d’introduire facilement des fonctions alcyne sur des
osamines (Schéma 33). Elle nécessite cependant l’obtention préalable d’une amine sur la
position où l’on souhaite effectuer cette amidation et implique obligatoirement la formation d’un
bras espaceur.227

De même, la réaction d’une amine portant un alcyne sur un acide uronique, en présence
d’agents de couplage, permet l’addition d’une fonction alcyne sur un sucre, préalablement
oxydé en C-6, par formation d’une liaison amide (Schéma 34).

Schéma 34. Formation d'un amide à partir d'une propargylamine228

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Étude bibliographique

L’utilisation de sucres oxydés en C-6 peut également permettre l’introduction de fonctions


alcynes par l’homologation de Seyferth–Gilbert à l’aide du réactif de Bestmann. L’oxydation
du sucre doit cependant être stoppée à la formation du dialdose, en utilisant, par exemple, le
Periodinane de Dess-Martin (DMP) comme espèce oxydante (Schéma 35).

Schéma 35. Homologation de Seyferth–Gilbert sur un dialdose obtenu par oxydation au DMP229

Schéma 36. Insertion d'alcyne par SN sur un carbone portant un LG placé a) sur le substrat230, b) sur l'alcyne231

La dernière méthode commune pour l’introduction d’alcyne sur des sucres selon Tiwari et
coll.217 consiste à effectuer une substitution nucléophile (SN), avec le départ d’un groupe
partant (LG) pouvant être placé soit sur le sucre (Schéma 36a), soit sur le composé portant la
fonction alcyne (Schéma 36b).
L’addition d’un alcyne par O-propargylation, comme présentée sur le Schéma 36b présente
l’avantage de ne nécessiter que la présence d’un hydroxyle libre sur le sucre, à l’endroit où
l’on souhaite effectuer la O-propargylation. Elle nécessite donc l’utilisation de protections
orthogonales pour permettre la formation de l’alcoolate nucléophile à la position souhaitée.
Pour faciliter la sélectivité de la propargylation, sans recourir à des protections orthogonales,
des S-propargylations ont également été développées. En effet, les thiols étant plus acides
que les alcools correspondants, il est possible de former sélectivement les thiolates, en
régulant le pH du milieu réactionnel.
Ainsi, suite à la déprotection des acétates du thiodisaccharide présenté sur le Schéma 37 et
formation d’un thiolate de sodium, la S-propargylation, par SN2 sur le bromure de propargyle,
aboutit avec un rendement de 88%, après une nouvelle acétylation des hydroxyles. Notons
que cette protection, théoriquement quantitative, permet une purification plus aisée du produit
ainsi obtenu.

Schéma 37. S-propargylation sélective suite à la déprotection des acétates d'un thiodisaccharide 232

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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La S-propargylation, permettant d’éviter l’utilisation de protections orthogonales, comparée à


la O-propargylation, nécessite cependant la formation préalable d’un thiol à la position désirée.
Celle-ci peut être effectuée par substitution d’un LG préalablement introduit, comme le brome
en C-6 sur le Schéma 38, par du thioacétate de potassium.

Schéma 38. Synthèse de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-6-S-acétyl-6-thio-D-glucopyranose232

Il existe donc de nombreuses méthodes différentes pour permettre l’introduction d’un alcyne
sur des sucres. Selon Tiwari et coll.217, les O-propargylations sont toutefois les techniques
d’introduction des alcynes les plus utilisées. En effets, elles ne nécessitent pas la synthèse de
dérivés de sucres, pouvant se révéler complexe, comme celles que nous avons pu décrire
auparavant (Tableau 8).

Tableau 8. Résumé des méthodes communes pour l'introduction d'alcynes sur des sucres

Position
Méthode Substrat Réactif Prérequis
spécifique
Couplage de halogénure synthèse de l'halogénure
alcyne terminal /
Sonogashira d'alkyle d'alkyle
Ouverture de cycle époxyde lithium d'acétylide synthèse de l'époxyde /
acide carboxylique
osamine synthèse de l'osamine /
portant un alcyne
Couplage peptidique
acide amine portant un synthèse de l'acide
C-6
uronique alcyne uronique
Homologation de
dialdose réactif de Bestmann synthèse du dialdose C-6
Seyferth–Gilbert
LG sur le introduction du LG sur la
alcyne terminal /
sucre position désirée
sucre
Substitution LG sur l'alcyne hydroxyle libre /
protégé
nucléophile
sucre
introduction du thiol sur
portant un LG sur l'alcyne /
la position
thiol

Nous nous concentrerons donc, dans ce manuscrit, à l’étude du groupement O-propargyle,


l’introduction de ce groupement ne nécessitant qu’un faible nombre d’étapes et beaucoup
moins de contraintes, comparée aux autres méthodes.

II.2.b Introduction d’un propargyle sur l’anomère de l’extrémité réductrice

La méthode la plus ancienne pour permettre l’introduction d’un groupement O-propargyle sur
le carbone anomérique nécessitait l’introduction préalable d’un alcool 2-bromoallylique par O-
glycosylation. L’élimination d’acide bromhydrique par l’action d’éthoxyde de potassium sur ce
groupement 2-bromoallyle conduisait alors à la formation d’un groupement O-propargyle
(Schéma 39). Cette synthèse est cependant limitée : l’utilisation d’une base nucléophile
permettant le clivage des acétates par transestérification et diminuant ainsi le rendement à
50%.233

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Étude bibliographique

Schéma 39. Formation d'un propargyle par élimination à partir d'un 2-bromoallyle233

Schéma 40. O-glycosylation directe d'alcool propargylique sur un bromure de glycoside234

Par la suite, des O-glycosylations directes avec de l’alcool propargylique ont été développées.
La première, sur un bromure de glycosyle, nécessitait l’emploi de cyanure de mercure (II). Le
2,3,4,6-tétra-O-acétyle-β-D-glucopyranoside de propargyle était ainsi obtenu avec 85% de
rendement (Schéma 40).234

L’apparition d’une méthode générale pour les O-glycosylations à partir de sucres


peracétylés235 a également permis de développer des O-propargylations directes à l’aide de
chlorure d’étain. Par cette méthode, très générale, les rendements sont de l’ordre de 50%
(Schéma 41).236

Schéma 41. O-propargylation sur un sucre peracétylé à l'aide de chlorure d'étain236

Cette O-propargylation a donc été améliorée par la suite avec l’utilisation de conditions plus
spécifiques ainsi que d’autres acides de Lewis comme l’éthérate de trifluorure de bore
(Schéma 42).237

Schéma 42. O-propargylation d'un sucre peracétylé en présence de BF3 éthérate237

Des O-propargylations ont également été développées sur des donneurs de glycosyles,
toujours à l’aide d’alcool propargylique, en présence d’un acide de Lewis.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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Elles peuvent, par exemple, être effectuées sur des trichloroacétimidates en présence d’alcool
propargylique et de chlorure d’indium (Schéma 43).238

Schéma 43. O-propargylation sur un trichloroacétimidate en présence de chlorure d'indium (III)238

Tout comme les réactions effectuées avec des azotures, que nous avons vues précédemment
en II.1.a, l’obtention spécifique de liaisons glycosidiques de configuration 1,2-trans, avec un
groupement O-propargyle, est facilitée grâce à l’assistance anchimérique d’esters vicinaux.

Shoda et coll. ayant étudié la formation de liaisons glycosidiques 1,2-trans sur des sucres
libres, comme nous avons pu le voir en II.1.a, ont également proposé la synthèse de S-
glycosides de propargyle en présence de DMC.
Cette synthèse one-pot se déroule en 3 étapes. Dans un premier temps, un thiosulfate de S-
glycosyle 1,2-trans est généré, par action de thiosulfate de sodium (Na2S2O3) en présence de
DMC et d’une base. La liaison S-S du thiosulfate de S-glycosyle est ensuite clivée, par addition
de sulfure de sodium, pour former in situ un thiolate de glycosyle. Ce dernier peut alors
effectuer une substitution nucléophile sur un composé halogéné comme le bromure de
propargyle (Schéma 44).239

Schéma 44. Synthèse de β-thioglucopyranoside de propargyle à partir de glucose libre239

Cette synthèse a également été apliquée à des oligosaccharides, comme le maltopentaose


avec 31% de rendement (Schéma 45).239

Schéma 45. Synthèse de β-thiomaltopentaoside de propargyle à partir de maltopentaose239

Les rendements sont toutefois plus faibles comparés à la formation des azotures de glycosides
correspondant en présence de DCM. Notons également que pour isoler les thioglycosydes
formés, ils doivent être acétylés avant purification sur colonne chromatographique, puis
déprotégés après cette dernière.239 Des pertes supplémentaires peuvent donc survenir durant
ce processus, contrairement aux d’azotures de glycoside qui, de leur côté, sont directement
purifiés via HPLC.169

Des composés 1,2-cis peuvent être obtenus en utilisant, par exemple, des groupements
protecteurs non-participants, privilégiant l’effet anomère (Schéma 46).110

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Étude bibliographique

Schéma 46. Obtention d'une liaison glycosidique 1,2-cis avec un groupement O-propargyle110

II.2.c Introduction d’un propargyle sur le C-4 de l’extrémité non-réductrice

Les méthodes d’introduction d’un O-propargyle sur une autre position sont beaucoup moins
nombreuses. La principale, et la plus ancienne, consiste à effectuer une substitution
nucléophile sur du bromure de propargyle, après activation d’un hydroxyle libre à l’aide d’une
base forte.
La plus courante, l’hydrure de sodium, permet la formation d’un alcoolate de sodium
nucléophile (Schéma 47).110

Schéma 47. Insertion d'un groupement O-propargyl à l'aide de bromure de propargyle et de NaH110

Cette méthode a pour avantage de conserver la configuration du sucre où le groupement O-


propargyl est fixé, le groupement partant se trouvant sur le propargyle et non sur le sucre. Elle
nécessite cependant que l’hydroxyle en position 4 soit libre.

Schéma 48. O-propargylation à l'aide d'hydroxyde de baryum (II)240, de potasse241 ou de soude242

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

D’autres bases peuvent être utilisées pour activer l’hydroxyle libre, comme le carbonate de
potassium (Schéma 36b)231, l’hydroxyde de baryum (Schéma 48a)240, la potasse (Schéma
48b)241 ou encore la soude (Schéma 48c)242.
L’utilisation de bases fortes, même si elles sont peu nucléophiles comme NaH, peut cependant
ne pas être compatible avec les groupements protecteurs utilisés. D’autres groupements
partants différents du bromure ont donc été étudiés, mais ces réactions présentent des
rendements plus faibles.240

Un glucide O-propargylé en C-4 a pu, par exemple, être synthétisé avec 45% de rendement
en conditions acides à l’aide de trichloroacétimidate de propargyle en présence d’acide triflique
(Schéma 49a). Notons qu’il est préalablement nécessaire de synthétiser in situ le
trichloroacétimidate (Schéma 49b).240

Schéma 49. Synthèse b) d'un trichloroacétimidate de propargyle pour a) effectuer une O-propargylation240

Les O-propargylations de ce type restent toutefois anecdotiques et peu développées vis-à-vis


de la substitution nucléophile par un alcoolate, sur du bromure de propargyle.

II.3. Modifications des C-6


Une fois les fonctions polymérisables, azotures comme alcynes, greffés aux deux extrémités
de nos monomères, les positions primaires de ces oligosaccharides seront à leur tour
fonctionnalisées par différents groupements. Plusieurs combinaisons de monomères
fonctionnalisés pourront alors être utilisées dans la constitution de nouveaux matériaux, leur
donnant des propriétés diverses en fonction des monomères utilisés.
Les deux fonctionnalisations que nous développerons ici seront l’oxydation des alcools
primaires en carboxylates, puis l’acylation à l’aide d’ester gras. Ces deux fonctionnalisations
ont, en effet, pour avantage de pouvoir être réalisées dans des conditions permettant la
réaction sélective des alcools primaires. Nous ne serons donc pas obligés de réaliser des
étapes supplémentaires de protections et déprotections sélectives pour permettre uniquement
l’accès aux positions primaires des sucres.

II.3.a Oxydation au TEMPO

L’utilisation du TEMPO, un radical nitroxyde stable, permet d’effectuer des oxydations


sélectives des alcools primaires. Celles-ci peuvent être limitées à la formation d’aldéhydes ou
continuer jusqu’à l’acide correspondant.243,244
L’oxydation au TEMPO a également pour avantage de pouvoir être conduite dans des
conditions douces, ce qui la rend donc compatible avec des composés sensibles à l’hydrolyse
ou à l’oxydation, comme les polysaccharides245–249, oligosaccharides250–252 et
monosaccharides252–255.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 74


Étude bibliographique

Elle ne nécessite donc pas l’utilisation de groupements protecteurs supplémentaires sur les
hydroxyles secondaires.
Il est également possible d’utiliser des radicaux nitroxydes greffés sur support solide, pour
simplifier la purification du produit obtenu par filtration.256

Schéma 50. Équilibre du TEMPO entre ses formes oxydantes et réductrice244

Lorsqu’il est hydraté, le TEMPO est en équilibre entre sa forme oxydante et sa forme réductrice
(Schéma 50). Il est généralement introduit en quantité catalytique et est régénéré grâce à
d’autres couples oxydoréducteurs, présents dans le milieu en fonction du protocole utilisé.244
La vitesse de la réaction dépend de la quantité de TEMPO présente dans le milieu, elle n’est
cependant pas proportionnelle à la quantité de TEMPO introduite.245

Pour les produits hydrosolubles, l’oxydation au TEMPO est réalisée, en majorité, en milieu
basique et nécessite un pH entre 8 et 10. En effet, dans ces conditions, un équivalent de base
est consommé à chaque oxydation (Schéma 51).246

Schéma 51. Mécanisme d'oxydation au TEMPO d'un alcool primaire en milieu basique244,253

Cependant, si le pH devient trop élevé (> 10) le TEMPO peut être dégradé (Schéma 52), il
convient donc d’ajuster le pH au cours de la réaction.244

Schéma 52. Dégradation du TEMPO à pH > 10246

Les espèces oxydoréductrices utilisées dans ce protocole sont NaOCl et NaBr, en présence
de soude en tant que base.
Dans un premier temps, comme il est possible de le voir sur le Schéma 53, l’ion hypochlorite
(ClO-) oxyde l’ion bromure (Br-) en ion hypobromite (BrO-), ce dernier réagira plus rapidement
0
avec la forme réductrice du TEMPO (ETEMPO ox /TEMPOred
= 0.68 V/ENH), son potentiel standard
0
(EBrO−/Br− = 0.76 V/ESH)) étant intermédiaire à celui de l’ion hypochlorite, un oxydant plus
0
puissant (EClO − /Cl− = 0.81 V/ESH).
257
En effet, en l’absence de NaBr dans le milieu, de Nooy et
coll. ont montré une diminution significative de la cinétique de réaction.246
La forme oxydante du TEMPO ainsi formée oxydera ensuite l’alcool primaire selon le
mécanisme proposé au Schéma 51.
L’aldéhyde résultant de cette réaction est ensuite hydraté et l’hydrate est à son tour oxydé par
le TEMPO en acide carboxylique en suivant le même mécanisme que sur le Schéma 51.244

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Schéma 53. Cycles d'oxydations à l'aide de TEMPO en milieu basique244

Il est possible de remplacer les cooxydants, permettant de régénérer le TEMPO, par un


générateur électrique.252,255
Dans ce cas, deux électrons devront être captés par l’anode pour pouvoir régénérer la forme
oxydée du TEMPO (Schéma 54). Il est ainsi possible de connaître l’avancement de la réaction
en mesurant la quantité de courant consommé lors de la réaction.250
Anode

Schéma 54. Cycles d'oxydation électrochimique à l'aide de TEMPO250

L’oxydation au TEMPO en milieu basique présente cependant un inconvénient majeur lors de


son utilisation avec des oligo- ou polysaccharides. En effet, en fonction des conditions
utilisées, peuvent survenir des dépolymérisations par un mécanisme de β-élimination des
liaisons glycosidiques en milieu alcalin (Figure 38).245,249,258

Figure 38. Mécanisme de β-élimination en milieu alcalin proposé par de Nooy et coll.258

Il faut donc choisir, dans ces conditions, entre un bon rendement d’oxydation, mais de
nombreuses dépolymérisations247,249,258, ou des conditions plus douces pour conserver le DP
des chaînes, mais un rendement d’oxydation moindre248,251.
Par exemple, oxyder les positions primaires d’une cyclodextrine, sans l’ouvrir par hydrolyse,
nécessite des conditions ne permettant pas d’oxyder toutes les positions via ce protocole
(Schéma 55).251

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Étude bibliographique

Schéma 55. Oxydation partielle d'une β-CD en conditions douces251

Dans le cas des composés insolubles en milieu aqueux, il est possible de réaliser l’oxydation
au TEMPO en milieu biphasique, le TEMPO étant soluble à la fois en milieu aqueux et en
phase organique.244 Le milieu est alors constitué d’une phase aqueuse contenant les
cooxydants ainsi qu’une partie du TEMPO et une phase organique composée de TEMPO, de
l’alcool organique et parfois d’un co-solvant, si l’alcool organique est un solide, comme le
dichlorométhane244 ou l’acétonitrile259.
Dans ces réactions, le couple de cooxydants le plus souvent utilisé est le couple
oxydoréducteur NaOCl/NaClO2.259 Le pH ne doit donc pas être basique, pour éviter la
formation d’ions chlorates (ClO3-) et perchlorates (ClO4-) à partir de l’ion chlorite (ClO2-), ni trop
acide, pour prévenir la dégradation des ions chlorites et hypochlorites en dichlore.
Cette oxydation doit donc être conduite entre 6,5 ≤ pH ≤ 8,5. Le milieu est alors souvent
tamponné à pH = 6,7 à l’aide d’un tampon phosphate.259 De plus, à un pH inférieur à 8.6,
l’acide hypochloreux étant distribué entre les phases organiques et aqueuses, l’utilisation d’un
agent de transfert de phase n’est pas nécessaire.260

Schéma 56. Mécanisme d'oxydation au TEMPO d'un alcool primaire en milieu neutre259

Le mécanisme d’oxydation de l’alcool en aldéhyde est donc légèrement différent de celui en


milieu basique (Schéma 56).259

Schéma 57. Cycles d'oxydations à l'aide de TEMPO en milieu neutre259

En milieu biphasique, l’aldéhyde n’est cependant pas forcément hydraté comme


précédemment. Ce sont les ions hypochlorites qui oxyderont donc directement l’aldéhyde en

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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acide carboxylique (Schéma 57). Dans ces conditions, il devient donc difficile de stopper la
réaction à la formation de l’aldéhyde.259
De plus, ce sont également les ions hypochlorites qui permettront la réactivation du TEMPO.
Les ions chlorures formés seront alors eux-mêmes de nouveau oxydés par les ions chlorites
(Schéma 57).259

Cette méthode peut également être appliquée à des oligosaccharides pour maximiser
l’oxydation des positions primaires tout en évitant la dépolymérisation des chaînes.252
Kovensky et coll.252 ont ainsi obtenu un dérivé de maltotriose, oxydé sur ses trois positions
primaires, au bout de huit jours et avec 74% de rendement (Schéma 58).

Schéma 58. Oxydation complète au TEMPO du maltotrioside de méthyle en milieu neutre252

Cette dernière réaction devrait également nous permettre de réaliser une oxydation de la
totalité des positions primaires de nos maltoheptaoses. Nous allons maintenant étudier une
autre fonctionnalisation possible des positions primaires, par acylation à l’aide d’esters gras.

II.3.b Acylation

L’acylation des glucides, notamment sur les positions primaires, permet, par exemple, la
synthèse d’analogues de molécules bioactives261, ou encore de surfactants présentant des
propriétés d’autoassemblage262. La stratégie la plus ancienne et la plus répandue, pour
l’introduction d’un groupement acyle en position primaire, nécessite l’utilisation de protections
orthogonales amenant à déprotéger sélectivement des groupements des positions primaires.
Deux voies peuvent alors être empruntées. La première consiste à protéger sélectivement les
positions primaires à l’aide d’un groupement protecteur encombré, comme le trityle utilisé dans
le Schéma 59.

Schéma 59. Synthèse de glycolipides par la stratégie des groupements protecteurs, voie A263

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 78


Étude bibliographique

Il est également possible de protéger toutes les positions avec un même groupement
protecteur, qui présente la particularité de pouvoir être déprotégé sélectivement sur les
positions primaires, comme les triméthylsilyles sur le Schéma 60.261

Schéma 60. Synthèse de glycolipides par la stratégie des groupements protecteurs, voie B261,263

Cette dernière méthode a pour avantage d’éliminer une étape de protection supplémentaire
ainsi qu’une étape de purification, entraînant une légère augmentation de rendement global
comparée à la première.
Cependant, l’utilisation de telles stratégies nécessite tout de même un nombre conséquent
d’étapes de synthèse qui pourraient être évitées par la mise en place de protocoles d’acylation
sélective des positions primaires de sucres déprotégés.

La catalyse enzymatique est une des stratégies permettant ainsi la formation sélective d’acyles
sur les positions primaires par transestérification. Il est par exemple possible d’obtenir, à l’aide
d’une lipase, un tréhalose diester, à partir de tréhalose non-protégé, en une seule étape et
avec 74% de rendement (Schéma 61).264

Schéma 61. Synthèse de tréhalose diester par acylation enzymatique264

La sélectivité de l’acylation enzymatique peut cependant se transformer en faiblesse. En effet,


s’il est possible de synthétiser du tréhalose diester dans les conditions présentées dans le
Schéma 61, l’acylation du maltose dans les mêmes conditions ne mènera qu’au maltose
monoacylé en C-6 de l’extrémité non-réductrice (Schéma 62).264

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
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Schéma 62. Synthèse de maltose monoester par acylation enzymatique264

Pour permettre l’acylation du C-6 de l’extrémité réductrice du maltose, une autre enzyme
devrait sans doute être utilisée. Les conditions de réaction doivent également être optimisées
spécifiquement en fonction du substrat et de l’ester gras utilisé.
De plus, la catalyse enzymatique étant soumise à un équilibre, avec une compétition entre la
transestérification et l’hydrolyse dans le cas des lipases, l’acylation de toutes les positions
primaires d’oligosaccharides de DP supérieurs à 3 est difficile, voire impossible.265

Pour pouvoir créer des protocoles d’acylation applicable à un plus grand nombre de substrats
déprotégés, des acylations chimiques, sélectives des positions primaires, ont également été
développées.
L’utilisation de dérivés stanniques permet, par exemple, d’activer les positions primaires des
sucres par formation d’un complexe stannique pentacyclique entre les oxygènes portés par le
C-6 et le C-5 (Figure 39).266

Figure 39. Formation des complexes de tributylétain266

Les complexes ainsi formés rendant les oxygènes des positions primaires beaucoup plus
nucléophiles, ceux-ci réagiront plus rapidement que les autres positions, sur des dérivés
d’acides pour former les esters désirés (Schéma 63).266

Schéma 63. Diestérification du tréhalose par tributylstannylation266

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Étude bibliographique

Cette technique est cependant controversée, du fait de la toxicité des dérivés stanniques
utilisés, mais également pour les faibles rendements obtenus, malgré l’optimisation des
conditions de réaction.267
La réaction de Mitsunobu peut également être utilisée pour des acylations sélectives (Schéma
64), mais les rendements obtenus n’excèdent pas les 60%.268

Schéma 64. Diacylation de saccharose par réaction de Mitsunobu268

Le développement des agents de couplages à base d’uronium, comme le 2-(1H-Benzotriazole-


1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium tetrafluoroborate (TBTU), ont cependant permis le
développement de méthodes d’acylation sélective des positions primaires. Ces méthodes ont
été étendues à divers substrats avec des rendements de 80 à plus de 90% (Schéma 65).269

Schéma 65. Acylation sélective d'un alcool primaire à l'aide de TBTU269

Ce protocole a été appliqué à la synthèse d’oligosaccharides acylés exclusivement sur leurs


positions primaires. Ainsi Grindley et coll. ont réussi à synthétiser un diester oléique de
tréhalose à l’aide de TBTU avec un rendement de 70% (Schéma 66).267

Schéma 66. Synthèse d'un diester de tréhalose à l'aide de TBTU267

La cinétique de cette acylation est cependant très lente. En effet, 192 heures de réaction, à
température ambiante, sont nécessaires pour une double acylation sur les positions primaires
du tréhalose. Essayer d’accélérer la réaction en chauffant le milieu réactionnel a diminué
également la sélectivité de la réaction.267

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

II.4. Bilan sur la fonctionnalisation des oligosaccharides

Suite à l’obtention d’oligosaccharides linéaires, des fonctions polymérisables azoture ou


alcyne doivent être introduites à leurs deux extrémités.

La méthode la plus couramment utilisée pour l’introduction d’un azoture sur un sucre consiste
à substituer un groupe partant par un azoture. Un azoture de glycosyle peut donc être
synthétisé par action de l’azoture de sodium sur un bromure de glycosyle. Ces derniers étant,
toutefois, peu stables, des réactions sur des acétates de glycosyles, en présence d’un donneur
d’azoture, comme TMSN3, et d’un acide de Lewis, ont par la suite été développées.
L’orientation de l’azoture, ainsi greffé en C-1, peut être contrôlée de différentes manières,
comme l’assistance anchimérique, l’effet anomère, l’orientation initiale du groupe partant, ou
l’utilisation de catalyseurs inducteurs de chiralité.
Pour permettre l’introduction d’un azoture sur une autre position que le carbone anomérique,
des protections orthogonales sont généralement utilisées pour permettre l’accessibilité
uniquement à la position devant être azidée. Un groupement partant est alors introduit sur
cette position avant traitement à l’aide d’azoture de sodium. Il existe toutefois d’autres
méthodes pour l’introduction d’azotures, mais celles-ci sont généralement limitées. Ainsi les
additions radicalaires sur des composés insaturés, comme l’azidonitration, sont utilisées pour
l’obtention de sucres 2-azido. Ces réactions, bien que régiosélectives, ne sont, par contre, que
peu stéréosélectives, aboutissant ainsi à des mélanges de diastéréoisomères. Les transferts
diazos permettent également l’obtention d’azotures, mais uniquement sur des sucres
préalablement aminés.

Pour l’introduction d’un alcyne sur un sucre, parmi les 5 méthodes communes que nous avons
pu voir dans ce chapitre, la substitution nucléophile pour l’obtention d’un groupement O-
propargyle semble être la méthode la plus efficace. En effet, cette méthode ne nécessite pas
la synthèse préalable de réactifs spécifiques comme le couplage de Sonogashira ou
l’ouverture d’époxyde, et ne nécessite pas nécessairement l’introduction de groupements
fonctionnels préalables comme les amines ou les acides carboxyliques dans le cas des
couplages peptidiques. Elle n’est pas non plus limitée à une seule position comme le C-6 dans
le cas de l’homologation de Seyferth-Gilbert.
Un groupement propargyle peut donc être introduit en position anomérique d’un bromure ou
d’un acétate de glycosyle à l’aide d’alcool propargylique et d’un acide de Lewis, tout comme
nous avons pu le voir pour la formation d’azotures de glycosyles. D’autres groupements
anomériques que le bromure ou l’acétate peuvent également être utilisés comme le
trichloroacétimidate ou le thiophénol. Comme dans le cas de l’azoture, l’orientation du O-
propargyle peut être contrôlée par assistance anchimérique, par effet anomère ou par
orientation du groupe partant.
L’introduction d’un O-propargyle sur une autre position que le carbone anomérique, quant à
elle, est plus couramment réalisée par attaque nucléophile d’un alcoolate sur du bromure de
propargyle. Elle n’est toutefois pas compatible avec des composés trop sensibles en milieu
basique. La réaction entre un hydroxyle libre et du trichloroacétimidate de propargyle en
présence d’acide triflique peut être envisagée pour contourner ce problème, mais les
rendements obtenus par cette technique sont moindres.

Une fois les monomères diazoture et dialcyne synthétisés, les positions primaires de ces
oligosaccharides seront ensuite fonctionnalisées.
L’oxydation des C-6 au TEMPO permettra, par exemple, d’obtenir sélectivement des
carboxylates sur ces positions. Ce type d’oxydation est généralement effectuée en milieu
basique, en présence de cooxydants ou d’une électrode pour régénérer le TEMPO.
L’utilisation de conditions basiques, lors de l’oxydation d’oligo ou de polysaccharides, permet
cependant la dégradation des chaînes par β-élimination. L’utilisation de conditions neutres, en

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Étude bibliographique

milieu tamponné à pH = 6-7, devrait toutefois permettre l’oxydation d’oligosaccharides sans


rupture des chaînes linéaires.
La seconde fonctionnalisation que nous envisageons, l’acylation des positions primaires des
oligosaccharides à l’aide d’acides ou d’esters gras, nécessitait généralement l’utilisation de
protections orthogonales. Plus récemment, des réactions régiosélectives ont été développées
pour éviter l’utilisation de trop nombreuses étapes de protection et déprotection. Ainsi,
l’utilisation d’enzymes comme les lipases, de dérivés stanniques, de la réaction de Mitsunobu
ou de certains agents de couplages a permis l’obtention spécifique d’oligosaccharides acylés
sur leurs positions primaires. Chacune de ces techniques nécessite cependant des conditions
précises et qui doivent être optimisées. Nous éviterons toutefois l’utilisation de la réaction de
Mitsunobu et des dérivés stanniques dont les rendements sont généralement médiocres.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

III. Conclusion de l’étude bibliographique


Comme nous avons pu le voir dans cette étude bibliographique, il existe différentes méthodes
pour permettre l’obtention d’oligosaccharides. Chacune d’entre elles présente ses avantages
et ses inconvénients. L’ouverture des cyclodextrines permet l’obtention de plusieurs dizaines
de grammes d’oligosaccharides linéaires purs et de DP fixe et semble donc être la méthode
la plus intéressante pour nos travaux.
Parmi toutes les ouvertures des cyclodextrines possibles, l’acétolyse semble être la plus
intéressante dans notre cas. Elle permet en effet l’obtention de deux acétates à chaque
extrémité de l’oligomaltose ainsi obtenu, qui pourraient ensuite être substitués par deux
fonctions polymérisables (Figure 40).

Figure 40. Produit pouvant être obtenu suite à l'acétolyse d'une β-CD protégée

L’acétate porté par l’anomère de l’extrémité réductrice peut alors être substitué directement
par l’une des fonctions polymérisables azoture ou alcyne, par l’action de TMSN3 ou d’alcool
propargylique respectivement, en présence d’un acide de Lewis (Figure 41).

Figure 41. Introduction de la première fonction polymérisable

L’acétate restant serait alors clivé sélectivement pour permettre l’introduction de la seconde
fonction polymérisable en C-4 de l’autre extrémité. Les autres groupements protecteurs utilisés
doivent donc être, quant à eux, résistants aux conditions de réaction utilisées pour permettre
ce clivage.
Le second azoture serait donc greffé par addition d’un groupe partant sur la position ainsi
libérée, suivi d’une substitution nucléophile sur cette position à l’aide d’azoture de sodium. Le
second propargyle, de son côté, serait introduit par attaque nucléophile, sur du bromure de
propargyle, par l’alcoolate, formé par activation de l’hydroxyle libre à l’aide d’une base forte.
Une fois les deux fonctions polymérisables greffées sur les oligosaccharides, ceux-ci seront
alors entièrement déprotégés pour permettre la fonctionnalisation des C-6.

L’oxydation des positions primaires au TEMPO, en milieu neutre, devrait permettre l’obtention
de carboxylates sur ces positions (Figure 42).

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Étude bibliographique

Figure 42. Oxydation des positions primaires

D’un autre côté, l’utilisation d’enzyme ou d’agents de couplage devrait permettre l’acylation
sélective des positions primaires à l’aide d’acides ou d’esters gras (Figure 43).

Figure 43. Acylation des positions primaires

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Résultats et discussion

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

I. Introduction
Comme nous avons pu le voir lors de l’Étude bibliographique, l’ouverture des cyclodextrines
(CDs) semble être la méthode la plus simple pour permettre l’obtention rapide de plusieurs
grammes d’oligosaccharides de DP fixes. Pratiquer cette ouverture sur des CDs
préalablement protégées permet également de fonctionnaliser sélectivement les deux
extrémités C-1 et C-4 de l’oligosaccharide. Nous utiliserons la β-CD, car il s’agit de la moins
onéreuse des 3 CDs natives. L’ouverture de la β-CD permettra d’obtenir des oligosaccharides
de DP 7, composés d’unités de glucose liées en α-(1→4), ou maltoheptaoses.
En modifiant les extrémités de ces oligosaccharides avec deux azotures d’une part et deux
propargyles d’autre part, il nous sera donc possible d’obtenir, après déprotection, les deux
monomères 6 et 10, fonctionnalisés sur le carbone anomérique du sucre I (C-1I) et sur le
carbone 4 de l’extrémité non réductrice VII (C-4VII) (Figure 44).

Figure 44. Monomères oligosaccharidiques 6 et 10

Il sera ensuite possible de modifier sélectivement les positions primaires de ces monomères.
Une oxydation sélective au TEMPO permettra d’obtenir le monomère 12 de même que le
monomère 13 via une acylation à l’aide d’acide laurique (Figure 45).

Figure 45. Monomères oligosaccharides fonctionnalisés 12 et 13

Lors de sa thèse réalisée au laboratoire270, et soutenue en 2017, Gilbert Duhirwe synthétisa


110 mg de monomère 6, à partir de β-CD, à l’aide d’une ouverture par acétolyse dans les
conditions rapportées par Djedaïni-Pilard et coll.138 en 2005 (Tableau 5).
La polymérisation nécessitant des quantités de monomères plus importantes, nous
essayerons, dans un premier temps, d’augmenter l’échelle de cette synthèse avant de la
transposer à la synthèse du monomère 10. Le principal enjeu de cette étude sera de pouvoir
synthétiser les deux monomères 6 et 10 avec de bons rendements et en un minimum d’étapes
pour permettre la réalisation des premiers essais de polymérisation et la synthèse de dérivés
comme 12 et 13.

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Résultats et discussion

II. Voie de synthèse par acétolyse


La voie de synthèse proposée par Duhirwe pour, l’obtention du monomère 6, comporte 6
étapes pour un rendement global de 8% (Schéma 67).
Dans un premier temps, la β-CD est perbenzoylée selon la méthode rapportée par Cramer et
coll.271 pour l’obtention du produit 1b avec 95% de rendement. Cette protection devrait
permettre, après ouverture de 1b par acétolyse, de déprotéger sélectivement l’acétate en
position C-4VII lors des étapes suivantes, comme précédemment testé par Sakairi et coll.137
Le composé 1b est ouvert par acétolyse dans les conditions rapportées par Djedaïni-Pilard et
coll.138 en 2005 pour la synthèse du composé 2 (Tableau 5 de l’Étude bibliographique, p. 42).
Une glycosylation est alors effectuée sur le C-1I à l’aide d’azoture de triméthylsilyle (TMSN3)
et de triflate de triméthylsilyle (TMSOTf) en tant qu’acide de Lewis, pour obtenir 3 avec 92%
de rendement.

Schéma 67. Voie proposée par Duhirwe pour la synthèse de 6270

L’acétate en C-4VII du produit 3 est ensuite déprotégé sélectivement, à l’aide d’hydrazine


monohydrate en milieu pyridine/acide acétique (4:1), pour donner 4b avec un rendement de
50%, au bout de 7h de réaction à 60°C. Cette méthode de déprotection sélective semble donc
plus efficace que celle précédemment proposée par Sakairi et al137 (n-butylamine dans le THF
à 60 °C : rendement 34%).
Pour introduire l’azoture en C-4VII, un LG triflate est tout d’abord introduit sur l’hydroxyle libre
de 4b. Ce LG est ensuite substitué par une SN2, d’où l’inversion de configuration du C-4VII, à
l’aide d’azoture de sodium (NaN3). L’oligosaccharide 5 est alors obtenu avec 40% de
rendement. Ce rendement est cependant bien inférieur à ceux que nous avons pu voir dans
la littérature. Cette différence serait due, comme il est possible de le supposer suite à la lecture
de la partie expérimentale de la thèse de Duhirwe270, à la formation, en plus de 5, d’un
oligosaccharide comportant 3 fonctions azotures au lieu de 2.
Une fois 5 isolé, celui-ci est entièrement déprotégé à l’aide de méthanoate de sodium (MeONa)
pour permettre l’obtention de 110 mg de 6 avec 95% de rendement.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 89


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Les étapes qu’il nous faudrait donc potentiellement améliorer, pour permettre la synthèse de
6 en plus grandes quantités, seraient donc l’ouverture, la déprotection sélective de l’acétate
en C-4VII, ainsi que la seconde azidation.

Notre stratégie pour adapter cette voie pour la synthèse du monomère dipropargylé 10
consisterait, quant à elle, à modifier les étapes de glycosylation ainsi que de fonctionnalisation
du C-4VII (Schéma 68). Ainsi, les deux premières étapes de protection et d’ouverture par
acétolyse seraient communes aux deux voies de synthèse.

Schéma 68. Voie rétrosynthétique envisagée pour la synthèse de 10

Un propargyle serait alors greffé en C-1I de 2 par glycosylation, à l’aide d’alcool propargylique
et d’un acide de Lewis, pour obtenir l’oligosaccharide 7.
L’acétate en C-4VII de 7 serait ensuite clivé pour obtenir 8b par action de l’hydrazine
monohydrate, comme dans la voie de synthèse du monomère diazidé 6.
Le deuxième propargyle serait alors greffé en C-4VII, par activation de l’hydroxyle de cette
position à l’aide d’une base. La substitution par une SN2 de l’alcoolate ainsi formé sur du
bromure de propargyle devrait alors conduire à l’obtention d’un propargyle en C-4VII. Il y aurait
donc rétention de la configuration du C-4VII lors de la formation de 9. Travaillant avec des
groupements benzoate, nous devrons cependant prendre des précautions lors du choix de la
base utilisée. En effet, pour éviter un clivage de ces groupements protecteurs, l’utilisation
d’une base non nucléophile ou encombrée est recommandée.
L’oligosaccharide 9 serait finalement entièrement déprotégé à l’aide de MeONa pour obtenir
10.

Nous allons, dans un premier temps, étudier la protection de la cyclodextrine puis son
ouverture par acétolyse pour obtenir 2, ces deux étapes étant communes aux deux voies de
synthèse.
Nous étudierons ensuite la voie de synthèse proposée par Duhirwe pour la synthèse de 6.
Cela nous permettra de mettre en lumière les potentiels points faibles de cette stratégie et de
trouver comment les contourner.
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 90
Résultats et discussion

Enfin, nous essayerons d’adapter cette voie de synthèse pour la production du monomère 10.

II.1. Étapes de synthèse communes – protection et ouverture

II.1.a Étape 1 : Protection par perbenzoylation

Les groupements hydroxyles libres de la β-CD sont tout d'abord protégés par estérification,
selon la méthode de Cramer et coll.271 La β-CD, dissoute dans la pyridine, est alors traitée à
l’aide de chlorure de benzoyle, pour permettre la formation des liaisons ester désirées. L’acide
chlorhydrique, produit lors de la réaction, est capté par la pyridine par formation de chlorure
de pyridinium, visible dans le milieu réactionnel sous forme d’un précipité blanc. Est alors
récupéré, après 24h de réaction à température ambiante (r.t.), élimination des sels par
extraction liquide-liquide, et recristallisation dans le méthanol, un composé dont les
caractéristiques sont similaires à celles rapportées dans la littérature271. 1b est ainsi obtenu
avec un rendement de 98% (Schéma 69).

Schéma 69. Protection de la β-CD par perbenzoylation

Aucune purification par colonne chromatographique n’est nécessaire à la fin de cette réaction.
Une simple recristallisation dans le méthanol permettant d’éliminer les résidus de pyridine,
benzoate de pyridinium et de benzoate de méthyle, seules impuretés présentes dans le brut
réactionnel. Des traces de pyridine restent, cependant, encore présentes sur les spectres
RMN dans la zone des protons aromatiques, la pyridine pouvant rester incluse dans la cavité
hydrophobe de la cyclodextrine. La présence de ces traces de pyridine ne nuira toutefois pas
à l’étape suivante de la synthèse.
Cette protection permet, tout d'abord, d'éviter la formation de produits secondaires lors des
étapes suivantes, mais également de créer une différence de réactivité entre les benzoates
ainsi formés et les acétates qui seront introduits lors de l'étape d’ouverture. Cela devrait
permettre de cliver sélectivement l’acétate C-4VII lors des étapes suivantes.

Il aurait, bien sûr, été possible d'augmenter cette différence de réactivité en introduisant un
autre groupement protecteur qu'un benzoate. Nous n'avons toutefois pas trouvé, dans la
littérature272, un groupement protecteur aussi simple d'utilisation et dont les conditions de
clivage ne dégraderaient ni la chaîne oligosaccharidique, ni les fonctions terminales azotures
et alcynes.
Des groupements benzyles, par exemple, auraient nécessité l’utilisation d’une hydrogénation
pallado-catalytique, incompatible avec les groupements azotures comme les propargyles.
L’utilisation de groupements 4-chlorobenzyles, présentée par Vasella et coll.109,110 pour
l’obtention de composés similaires, aurait également pu être envisagée. En effet, ces
groupements, plus résistants à l’hydrolyse, auraient sans doute permis un clivage sélectif plus
aisé de l’acétate en C-4VII, tout en restant potentiellement compatibles avec les conditions des
autres étapes de la synthèse. Toutefois, Vasella et coll.109,110 n’obtenant qu’un rendement de
52% lors du clivage de ces groupements 4-chlorobenzyles par le chlorure de fer (III), leur
utilisation dans notre étude a été mise de côté.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 91


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
II.1.b Étape 2 : Ouverture par acétolyse

La β-CD protégée 1b est ensuite ouverte par acétolyse selon les conditions rapportées par
Djedaïni-Pilard et coll.138. 1b est dissoute dans un mélange d’anhydride acétique et d’acide
sulfurique (49:1) puis chauffé à 55°C pendant 42h.

Schéma 70. Ouverture par acétolyse dans les conditions de Djedaïni-Pilard et coll.138

Cependant, 2 n’a pu être obtenu qu’avec des rendements inférieurs à 40% lors de cette étape
(Schéma 70). En effet, la formation de nombreux sous-produits, de DPs inférieur à 7, résultants
de l’acétolyse de l’oligosaccharide 2 survenait quelques heures après le début de la réaction.
La présence de ces sous-produits complexifiait alors la purification chromatographique, leurs
temps de rétentions étant très proches de celui de 2. Ainsi, avec un rapport frontal Rf = 0.31
pour 2 dans cyclohexane/AcOEt (6:4, le sous-produit de DP 6 correspondant avait, quant à
lui, un Rf = 0.30 dans le même solvant (Figure 46).

Figure 46. CCM (cyclo-AcOEt 6:4) a) du brut après 18h30 de réaction b) pendant la purification

Plusieurs purifications successives étaient alors nécessaires pour l’obtention de 2 avec un


niveau de pureté supérieur à 95%. Cette pureté, à savoir ici l’absence de sous-produit, était
contrôlée en spectrométrie de masse, la RMN ne permettant pas de différencier 2 d’un sous-
produit de DP inférieur. Cette méthode a donc été rapidement abandonnée pour être
remplacée par une ouverture à l’aide d’acide perchlorique (HClO4) inspirée par celles de
Vasella et coll.109,110

Tableau 9. Résumé des différentes conditions d'ouverture par acétolyse à l’aide d’acide perchlorique

Groupes protecteurs
Entrée CD T°C Temps Ratio α/β Rendement Références
C-2 et C-3 C-6
Vasella et
1 α Ac 0 puis 23 °C 20 puis 2h >9:1 95%
coll. 2001109
Vasella et
2 γ Ac 0 puis 23 °C 20 puis 2h 10:1 80%
coll. 2002110
3 β Bz 0 puis 23 °C 42 puis 3h 9:1 70% Pélingre

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 92


Résultats et discussion

Nous avons pris le parti d’augmenter le temps de réaction à 0 °C plutôt qu’à température
ambiante ou supérieure. En effet, une température plus élevée peut augmenter la vitesse
d’ouverture des cyclodextrines, mais également la coupure des chaînes linéaires. La cinétique
de l’ouverture à 0 °C de 1b dans ces conditions étant très lente, le milieu réactionnel est laissé
sous agitation à cette température pendant 42h. L’avancement de la réaction, ainsi que la
formation d’éventuels sous-produits de dégradation, sont suivis par spectrométrie de masse,
la CCM ne permettant pas de discriminer efficacement les différents composés présents dans
le milieu (Figure 46). Au-delà de 42h à 0°C, ne présentant plus d’avancement significatif, la
réaction est portée à 23 °C pendant 3h, ce dernier temps étant le meilleur compromis entre la
conversion de 1b et la formation des sous-produits de DP inférieurs (Tableau 9 entrée 3).
Est alors obtenu, après purification sur colonne chromatographique, un oligosaccharide dont
les caractéristiques sont en accord avec celles trouvées dans la littérature137. Parmi les
signaux remarquables en RMN 13C (Figure 47), peuvent être observés les signaux des C-1αI
et C-1βI à respectivement 89,2 et 91,8 ppm, corrélés en HSQC (Figure 48) avec les signaux
H-1αI, sous forme d’un doublet avec une constante de couplage de 3,5 Hz (équatorial-axial) à
6,51 ppm sur le spectre 1H, et H-1βI, inclus dans un multiplet entre 5,86 et 6,03 ppm
comprenant les H-3I-VII.

C-1βI C-1αI C-4VII

Figure 47. Spectre RMN 13C de 2 dans CDCl3 à 298K

L’intégration de ces signaux nous indique que la substance analysée est un mélange
comprenant deux anomères α et β avec un ratio α/β = 9:1. Le signal correspondant au C-4VII
est également clairement identifiable à 68,2 ppm en RMN 13C (Figure 47). Ce signal est
corrélé, en HSQC, avec un triplet à 5,39 ppm, dont la constante de couplage de J3-4 = J4-5 =
9,8 Hz (axial-axial) nous permet de confirmer la rétention de configuration, lors de l’ouverture,
de l’unité de glucose à l’extrémité réductrice (Figure 48).

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
a)

b)

4VII

1αI
1βI

Figure 48. Spectre HSQC de 2 a) total b) zoom dans CDCl3 à 298K

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 94


Résultats et discussion

L’addition des acétates aux deux extrémités de l’oligosaccharide 2 peut également être
confirmée par la présence des signaux correspondants en RMN, reportés dans le Tableau 10.

Tableau 10. Déplacements chimiques des signaux RMN correspondant aux acétates de 2

Extrémité C=O -CH3


13 13 1
RMN C (ppm) C (ppm) H (ppm)
C-1αI 169,35 21,14 2,21
C-1βI 169,25 20,93 2
C-4VII 169,05 20,62 1,86

10 g d’oligosaccharide 2, avec un ratio α/β = 9:1, peut ainsi être obtenu avec 70% de
rendement, à partir de 15 g de 1b (Schéma 71).

Schéma 71. Ouverture par acétolyse dans des conditions inspirées de Vasella et coll.109,110

La purification de 2 reste cependant contraignante et limite le rendement, car une partie non
négligeable du produit final ne peut être séparé des sous-produits de DPs inférieurs par
chromatographie sur silice.
En effet, les rapports frontaux des divers composés que nous étudions, et des sous-produits
correspondants, sont souvent très proches. Les modifications que nous effectuons à chaque
réaction n'induisent effectivement pas une grande différence de polarité globale, ou d’affinité
avec l’éluant ou la silice, les molécules étudiées ayant des poids moléculaires de l'ordre de
3 000 g.mol-1.
Divers éluants et méthodes séparatives (colonne manuelle, flash, avec dépôt solide, gradient
de solvant ...) sur silice ont été testés et les meilleurs profils d’élution (au niveau de la
séparation, de la rapidité et de la quantité d'éluants utilisée) que nous avons trouvés sont
référencés dans le Tableau 23 de la Partie expérimentale.
Nous préférerons généralement arrêter préventivement une réaction, afin d’éviter la formation
de sous-produits, au détriment de la conversion du produit de départ. Cela permet de simplifier
la purification et de minimiser les pertes dues à un trop grand nombre de chromatographies.
Le rendement en produit pur isolé s’en trouve donc, la plupart du temps, grandement amélioré.

L'oligosaccharide 2 obtenu est ensuite séparé en deux lots pour synthétiser 6 ou 10.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 95


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
II.2. Synthèse du monomère 6

II.2.a Azidation du C-1I par glycosylation

Pour permettre la synthèse du monomère 6, l’acétate en C-1I de 2 est tout d’abord substitué
en présence d’un donneur d’azoture et d’un acide de Lewis.
Le donneur d’azoture utilisé est TMSN3, soluble dans les solvants organiques, avec TMSOTf
en tant qu’acide de Lewis. Cette réaction doit être réalisée à température ambiante, dans le
dichlorométhane (DCM) sec, et sous atmosphère inerte pour éviter la présence d’eau dans le
milieu.

En réalisant la réaction à 25°C, avec 2 équivalents de TMSN3 et 0,15 équivalent de TMSOTf270,


nous nous sommes cependant aperçus que la conversion de 2 devenait extrêmement lente
après quelques jours. En arrêtant la réaction au bout de 2 semaines, il n’était alors possible
d’obtenir que 47% de rendement, contre 45% au bout de 5 jours.
Le protocole a donc été modifié. À partir de 5 g de 2, en portant le milieu à reflux (40°C), avec
8 équivalents de et 0,5 équivalent de TMSOTf, 3,03 g de 3 (60% de rendement) ont pu être
obtenus après 4 jours de réaction (Schéma 72).

Schéma 72. Azidation par glycosylation, synthèse de 3

L’obtention de l’oligosaccharide 3 peut être corroborée par l’apparition, sur le spectre FT-IR
de 3 (Figure 49b) d’un signal à 2118 cm-1, correspondant à l’élongation de la fonction azoture
(ν N=N=N stretching), par rapport au spectre FT-IR du composé 2 (Figure 49a).

a)

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 96


Résultats et discussion

b)

νN=N=N stretching

Figure 49. Comparaison des Spectres FT-IR de a) 2 et b) 3

Nous pouvons également observer, en RMN (Figure 50), la disparition des signaux
correspondants aux acétates portés par les C-1αI et C-1βI sur le composé 2 dont les
déplacements chimiques sont rapportés dans le Tableau 10. De plus, nous pouvons
également observer un déplacement des signaux des C-1αI et C-1βI de 89,2 et 91,8 ppm pour
le composé 2 à 85,0 et 87,8 ppm respectivement, pour le composé 3.

a)

CH3-COO-CVII
CH3-COO-CI
CH3-COO-CVII

CH3-COO-CI

C-1βI C-1αI

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
b)

CH3-COO-CVII
CH3-COO-CVII

C-1βI C-1αI

Figure 50. Comparaison des spectres RMN 13C de a) 2 et b) 3 dans CDCl3 à 298K

L’intégration de ces signaux ainsi que de ceux correspondants, en RMN 1H (Annexes p. X), à
H-1αI (doublet, J1α-2 = 4,1 Hz) et H-1βI (superposé avec un H-6) à 5,76 et 4,90 – 4,86 ppm,
nous permet également d’observer une modification du ratio α/β de 9:1 pour 2 à 1:9 pour 3.
Cette stéréosélectivité peut être expliquée par une substitution directe de l’acétate en C-1I de
2, avec un mécanisme type SN2. Elle serait également favorisée par l’assistance anchimérique
du benzoate en C-2I dans le cas d’un mécanisme type SN1.

II.2.b Déprotection sélective de l’acétate en C-4VII de 3

Pour permettre l’introduction de l’azoture en C-4VII, l’acétate présent sur cette position du
composé 3 doit être préalablement clivé pour obtenir l’oligosaccharide 4b. Cette réaction de
déprotection doit être sélective et ne pas cliver les autres fonctions esters, c’est-à-dire les
benzoates, présents sur l’oligosaccharide 3.

Schéma 73. Tentative de déprotection de l’acétate en C-4VII de 3 selon la méthode proposée par Duhirwe

Dans son manuscrit de thèse, Duhirwe rapporte l’obtention de l’oligosaccharide désacétylé 4b


avec 51%.270 Pour ce faire, l’oligosaccharide 3 devait être chauffé à 60°C, pendant 7h, dans

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 98


Résultats et discussion

un mélange pyridine/acide acétique, en présence de 40 équivalents d’hydrazine monohydrate


(Schéma 73).

En reproduisant cette expérience, nous avons tout d’abord pu constater l’impossibilité de


suivre cette réaction autrement que par spectrométrie de masse. La CCM ou la RMN ne nous
permettaient pas de différencier les divers composés présents dans le brut réactionnel.
En suivant la réaction par spectrométrie de masse, nous avons ainsi pu observer la formation
de l’oligosaccharide 4b attendu, mais également des sous-produits correspondants à 3 et 4b
mono et polydébenzoylés, les sous-produits résultant du clivage de benzoates de 3 restant
minoritaires (Figure 51).

[4b + Na]+

+H

- Bz

+H +H [3 + Na]+

- Bz - Bz

Figure 51. MS basse résolution zQ du mélange obtenu après purification

Les Rf de ces composés étant très similaires, il nous était donc impossible de différencier tous
ces composés par CCM, quel que soit le système d’éluant utilisé. Du fait du peu de différences
structurelles entre eux comparées à leurs tailles, il était également impossible de les
différencier par RMN, les signaux de ces composés se retrouvant superposés.

Au bout de 7h de réaction, l’oligosaccharide 3 et ses versions débenzoylés avaient disparu,


au profit de 4b et ses versions débenzoylées. La désacétylation des positions C-4VII des
oligosaccharides présents dans le milieu était alors totale.
Il nous a, toutefois, été impossible d’isoler exclusivement l’oligosaccharide 4b par colonne
chromatographique. La version monodébenzoylée de ce composé possédant un temps de
rétention trop proche, 4b ne peut être obtenu qu’en mélange.
Il reste tout de même possible de confirmer le clivage de l’acétate C-4VII, par disparition des
signaux correspondants, sur les RMN du mélange obtenu (Figure 52).

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 99


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
a)

CH3-COO-CVII
CH3-COO-CVII

C-1βI C-1αI

b)

Plusieurs C-1I

Figure 52. Comparaison des spectres RMN 13C de a) 3 et b) du mélange contenant 4b dans CDCl3 à 298K

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 100


Résultats et discussion

Nous avons donc pu observer, lors de cette réaction, outre la formation de 4b et des sous-
produits correspondants, le clivage d’un ou plusieurs benzoates de 3 avant un clivage rapide
de l’acétate en C-4VII.
Roush et coll.273, dans leurs travaux, obtiennent une désacétylation sélective à l'aide d’un
équivalent d'hydrazine monohydrate, à 23°C, en présence d’un benzoate sur la même
molécule. Suite à un essai que nous avons réalisé dans les mêmes conditions, nous avons pu
constater qu’il nous était impossible de cliver l’acétate dans ces conditions, et que ce clivage
nécessitait donc, dans notre cas, des conditions beaucoup plus extrêmes.
Cela nous amène à penser que l'acétate en C-4VII est difficilement accessible, à cause des
groupements benzoyles portés par le même sucre, de l’encombrement stérique et de des
interactions CO–π aromatiques pouvant en résulter274. Une fois le clivage d’un ou plusieurs
benzoates vicinaux effectué, l’acétate, devenant alors accessible, peut donc être plus
aisément clivé. Cela permettrait d’expliquer la présence, tout au long de la réaction de faibles
quantités de 3 mono ou poly débenzoylés, disparaissant entièrement en fin de réaction. Le
clivage des benzoates serait toutefois plus lent que le clivage de l’acétate, même si celui-ci
est peu accessible, permettant ainsi l’accumulation de 4b (Figure 53).

Figure 53. Réflexion sur la cinétique des différents clivages possibles à partir de 3

II.2.c Azidation de la position C-4VII

L’introduction du second azoture sur la position C-4VII de l’oligosaccharide 4b se déroule en 2


étapes. La première consiste à introduire un groupe partant triflate sur cette position, qui sera
substitué, dans un second temps, par un azoture (Schéma 74).

Schéma 74. Azidation de la position C-4VII, synthèse de l'oligosaccharide 5

Le mélange contenant 4b, dissous dans le DCM, est alors traité par de l’anhydride triflique à -
20 °C, en présence de pyridine permettant de capter l’acide triflique formé au cours de la
réaction. Après une heure de réaction à -20 °C, la présence du groupement triflate sur les
positions déprotégées a été constatée par MS. La phase organique obtenue est lavée à l’eau
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 101
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
distillée pour éliminer toute trace de sels avant d’être évaporée. La substitution du triflate est
ensuite effectuée par action d’azoture de sodium, dans le DMF à 23 °C pendant 24h (Schéma
74).

Une fois le composé 5 isolé par colonne chromatographique, il est possible d’observer, en FT-
IR, une augmentation de l’intensité du signal correspondant à l’élongation de la fonction
azoture (Figure 54).

a)

νN=N=N stretching

b)
νN=N=N stretching

Figure 54. Comparaison des Spectres FT-IR de a) 3 et b) 5

Sur le spectre RMN de l’oligosaccharide 5, nous pouvons remarquer la présence d’un signal
correspondant au H-3VII à 5,81 ppm, sous forme d’un doublet de doublets de constantes J2-3 =
10,8 et J3-4 = 3,5 Hz (axial-équatorial), nous indiquant donc une inversion de configuration du
C-4VII, par rapport à l’oligosaccharide 3 (Figure 55a). Nous basons cette observation sur le
signal du H-3VII, le signal correspondant au H-4VII étant inclus dans un massif de pics
superposés, comprenant les signaux des autres H-4, des H-5II-VII et de 7 H-6, dans la zone de
4,20 à 4,56 ppm (Figure 55b).

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 102


Résultats et discussion

a)

H-4VII

b)

H-3VII

Figure 55. Comparaison des spectres RMN 1H de a) 3 et b) 5 dans CDCl3 à 298K

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 103


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
360 mg de 5 ont ainsi pu être obtenus à partir de 3 g de 3 avec un rendement de 12% à partir
de 3, sur deux étapes. Améliorer l’étape précédente, et réussir à isoler correctement
l’oligosaccharide 4b permettrait sans doute l’obtention d’un meilleur rendement pour cette
étape.

II.2.d Déprotection totale, obtention du monomère 6

Pour permettre l’obtention du monomère diazoture 6, l’oligosaccharide 5 est entièrement


déprotégé à l’aide de méthanolate de sodium dans le méthanol. Les oligosaccharides 5 et 6,
étant très peu solubles dans le méthanol, la réaction est assez lente. De plus, 20 mL d’eau
doivent également être ajoutés au milieu, en fin de réaction, pour permettre de cliver les
benzoates restants sur certaines chaînes d'oligosaccharides. Cet ajout d’eau entraîne
toutefois la formation de sels de benzoates, à la place de benzoates de méthyle, qui peuvent
être difficiles à éliminer par la suite.
Après 72h d’agitation à 23 °C, la solution est neutralisée à l’aide d’Amberlite® IR-120 (H+). Le
monomère 6 est ensuite purifié sur Sephadex LH-20, en utilisant de l’eau milli-Q comme
éluant, afin d’éliminer d’éventuelles traces de sels, comme du benzoate de sodium résiduel.
100 mg de 6 ont ainsi pu être obtenus à partir de 300 mg de 5 (95% de rendement).

Schéma 75. Débenzoylation au méthanoate de sodium dans MeOH, obtention du monomère 6

L’analyse du composé obtenu en FT-IR montre une disparition des signaux caractéristiques
des benzoates à 1726 (νC=O ester), 1603 et 1585 cm-1 (νC=C aromatiques) ainsi qu’une conservation
du signal correspondant à l’élongation des fonctions azotures à 2118 cm-1 (Figure 56).
νN=N=N stretching

Figure 56. Spectre FT-IR du composé 6

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 104


Résultats et discussion

Il est également possible d’observer, en RMN 1H, les signaux du H-1αI à 5,54 ppm et H-1βI
nous indiquant un ratio α/β = 1:9 (Figure 57). Le signal correspondant au H-4VII est également
visible sur ce spectre, sous forme d’un triplet de constantes de couplage J4-3 = J4-5 = 3,7 Hz
(équatorial-axial), confirmant l’inversion de configuration observée lors de la synthèse du
composé 5.

H-4VII

Figure 57. Spectre RMN 1H de 6 dans CDCl3 à 298K

En partant de 5 g de composé 2, 100 mg de 6 peuvent donc être obtenus par cette séquence
réactionnelle, avec un rendement global de 5% sur 6 étapes à partir de la β-CD. La quantité
de 6 obtenue est bien trop faible pour permettre une production aisée de l’ordre du gramme.
Deux étapes limitantes peuvent être améliorées : l’introduction de l’azoture en C-1I pour la
synthèse de 3, ainsi que la déprotection sélective de l’acétate en C-4VII pour la synthèse de
4b, sans doute la plus problématique. Nous discuterons des possibilités qui s’offrent à nous
concernant ces potentielles améliorations plus tard dans ce manuscrit, à la suite des résultats
obtenus pour la synthèse du monomère dipropargylé 10.

II.3. Synthèse du monomère 10

II.3.a Propargylation du C-1I par glycosylation

Pour permettre la synthèse du monomère 10, la séquence réactionnelle précédente a été


adaptée (Schéma 76). La première étape consiste à effectuer une glycosylation sur le C-1I de
l’oligosaccharide 2, afin de substituer l’acétate de cette position par un groupement propargyle.
Cette réaction est effectuée à l’aide d’un acide de Lewis en présence d’alcool propargylique.
L’acide de Lewis que nous utiliserons dans un premier temps sera TMSOTf.
Après 48h de réaction à température ambiante dans le DCM anhydre, contrairement à la
synthèse de 3, une conversion totale de 2 peut être observée en spectrométrie de masse.
Après purification sur colonne chromatographique, l’oligosaccharide 7 peut être isolé. Nous
pouvons observer sur les spectres RMN de ce composé (Figure 58b), la disparition des
signaux correspondants aux acétates portés par les C-1αI et C-1βI sur le composé 2 (Figure
58a).
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 105
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
a)

CH3-COO-CVII
CH3-COO-CI
CH3-COO-CVII

CH3-COO-CI

C-1βI C-1αI

b) -CH2-C≡CH
-C≡CH
-C≡CH

CH3-COO-CVII
CH3-COO-CVII

C-1αI
C-1βI

Figure 58. Comparaison des spectres RMN 13C de a) 2 et b) 7 dans CDCl3 à 298K

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 106


Résultats et discussion

De plus, nous pouvons également observer un déplacement des signaux des C-1αI et C-1βI
de 89,2 et 91,8 ppm pour le composé 2, à 94,3 et 97,8 ppm respectivement et avec une
modification du ratio α/β de 9:1 à 1:9.
Enfin, la présence des signaux correspondant au propargyle (Tableau 11) corrobore la réussite
du greffage de celui-ci en C-1I.

Tableau 11. Déplacements chimiques des signaux RMN correspondant au propargyle en C-1βI a de 7

Anomère -C≡CH -C≡CH -CH2-C≡CH


H-1βI (ppm) C-1βI (ppm) 1
H (ppm) 13C (ppm) 13
C (ppm) 1
H (ppm) 13
C (ppm)
4.99 – 4.95 b
97.8 2.39 75.7 78.3 4.57 – 4.20 c
55.8
a les signaux correspondant au propargyle en C-1αI sont souvent trop faibles pour être observés
b superposés avec le signal d’un H-6
c superposés avec les signaux des H-4I-VI, H5II-VI ainsi que 8 H-6

2,46 g de 7 ont ainsi pu être synthétisés à partir de 5 g de 2 avec 49% de rendement (Schéma
76).

Schéma 76. Propargylation par glycosylation, synthèse de 7

Si seulement 49% de rendement ont pu être obtenu par cette glycosylation, alors qu’une
conversion totale de 2 avait pu être observée, cela est dû à la transestérification de
groupements benzoyles avec l'alcool propargylique, au cours de la réaction.
Trouver un compromis entre la conversion de 2 et l’apparition de ces produits secondaires
débenzoylés aurait pu permettre d’accroître ce rendement. Cependant, les composés 2 et 7
possédant des temps de rétentions similaires en chromatographie, il est impossible de les
séparer par ce biais. Il est possible que la différence de polarité, ou d’affinité avec la silice, sur
des oligosaccharides de cette taille, induite par la substitution d’un groupement acétate par un
propargyle, ne permette pas d’induire un changement significatif des temps de rétention sur
silice entre les composés 2 et 7. C’est également pour cette raison que la réaction ne peut être
suivie qu’en spectrométrie de masse.

Il semble alors pertinent d’accélérer la cinétique de réaction en modifiant l’acide de Lewis, et


ainsi obtenir une conversion totale de 2, avant l’occurrence d’un trop grand nombre de
transestérifications des benzoates de 7.
L’utilisation de BF3.Et2O semble donc indiquée. En effet, celui-ci a pu être utilisé sur des sucres
peracétylés, à 0 °C dans le DCM, pour obtenir un rendement de 92% au bout de 2h de
réaction. Il est d’ailleurs fort probable que l’utilisation d’une température de 0 °C diminue
encore le nombre de transestérifications pouvant survenir sur des sucres perestérifiés dans
ces conditions.
L’utilisation de BF3.Et2O pourrait également être transposée à l’azidation pour essayer
d’améliorer la synthèse de 3 que nous avons pu voir précédemment.
Les résultats des tentatives de déprotection sélective de l’acétate en C-4VII de l’oligosaccharide
7 nous ont cependant fait reconsidérer cette éventualité.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 107


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
II.3.b Déprotection sélective de l’acétate en C-4VII de 7

Plusieurs tentatives de déprotection sélective de l’acétate en C-4VII de l’oligosaccharide 7 ont


été opérées dans les conditions précédemment utilisées pour le composé 3.
Nous nous sommes cependant aperçus que le groupement propargyle porté par 7 était
également clivé par l’hydrazine lors de la réaction. En effet, la formation du composé 8b
désacétylé (Schéma 77) n’a jamais pu être observée en spectrométrie de masse au cours de
la manipulation. Le spectre RMN du produit obtenu montre l’absence des signaux
caractéristiques de l’acétate en C-4VII, mais également la disparition des signaux
caractéristiques du propargyle en C-1I. Le mélange obtenu étant impossible à purifier, nous
ne pouvons fournir, avec certitude, une explication concernant ce clivage. Une explication
possible pourrait être un clivage induit par la formation d’un cycle pyrazole. Des synthèses de
composés comportant des hétérocycles pyrazoles, et impliquant des dérivés propargyliques
et d’hydrazides, ont en effet été reporté dans la littérature275. Nous n’avons toutefois aucune
preuve qu’il s’agit bel et bien d’un mécanisme de ce type dans notre cas.
Ne pouvant obtenir l’oligosaccharide 8b par déprotection de l’acétate en C-4VII à l’aide
d’hydrazine (Schéma 77), il nous fallait trouver une solution pour effectuer cette déprotection
sélective.

Schéma 77. Tentative de déprotection de l’acétate en C-4VII de 7 selon la méthode proposée par Duhirwe

Nous avons donc tenté diverses déprotections sélectives rapportées dans la littérature.272
Nous avons tout d'abord essayé d'utiliser la guanidine dans un mélange
dichlorométhane/éthanol et à température ambiante. Aucun changement n’a été observé dans
ces conditions, quel que soit le temps de réaction (Tableau 12 entrées 1 et 2).

Tableau 12. Résumé des principaux essais de désacétylations sélectives

Produit
Entrée Réactif Équiv Solvant T°C Temps Observations
8b
DCM/
1 Guanidine 1 r.t. 48h non RAS
EtOH
DCM/
2 Guanidine 2 r.t. 48h non RAS
EtOH
DCM/
3 Guanidine 1 60 °C 12h non DP inférieurs
EtOH
4 DBU 7 Toluène 60 °C 96h non DP inférieurs
DCM/ Débenzoylations
5 DBU 7 r.t. 6h minoritaire
MeOH majoritaires
DCM/ Débenzoylations
6 DBU 1 r.t. 24h minoritaire
MeOH majoritaires
DTT/
7 10 DMA 40 °C 7 jours non RAS
NaHCO3
DTT/ Débenzoylations
8 10 DMA 80 °C 4 jours minoritaire
NaHCO3 majoritaires

Pour permettre d’accéder plus facilement au C-4VII, nous avons également essayé d’apporter
suffisamment d’énergie au système pour permettre la déformation de l’empilement π – π, en
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 108
Résultats et discussion

chauffant le mélange réactionnel à 60 °C. La formation de 8b n’a toutefois pas été observée
dans ces conditions, les seules modifications de 7 pouvant être obtenues dans ces conditions
étant la dégradation en oligosaccharides de DP inférieurs (Tableau 12 entrée 3).

Notre choix s'est ensuite porté sur l'utilisation du 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU),


selon les travaux de Marsaioli et coll.276. Ceux-ci proposaient deux voies d'utilisation du DBU :
en milieu protique ou aprotique. Nous avons tout d'abord étudié la réaction en milieu aprotique.
Nous étions ainsi sûrs qu'il ne pouvait y avoir de clivage de benzoates, la réaction de clivage
de l'acétate dans ces conditions passant par la formation d'un cétène (Schéma 78).

Schéma 78. Mécanisme de désacétylation au DBU en milieu aprotique selon Marsaioli et coll. 276

Aucun clivage de l’acétate n’a cependant été observé dans ces conditions. La réaction se
déroulant à 60 °C, seule l’apparition des DP inférieurs a été constatée (Tableau 12 entrée 4).

Nous sommes donc revenus sur des réactions de transestérification en utilisant le DBU en
milieu protique, dans un mélange dichlorométhane/méthanol.
Les premiers essais sur ce modus operandi aboutissaient, certes, à la formation de produits
désacétylés (Tableau 12 entrées 5 et 6), mais également à un grand nombre de
débenzoylations, alors que les travaux de Marsaioli et coll.276 dans les mêmes conditions
aboutissaient à des rendements allant jusqu'à 84%. Mais là où ces travaux étudiaient le clivage
d’acétates sur des molécules comportant au maximum un benzoate pour un acétate, nous
avions, dans notre cas, un acétate à cliver pour un total de 21 benzoates à conserver. La
probabilité de cliver un benzoate augmentait donc considérablement en comparaison avec les
réactions sélectives présentées dans la littérature.272
Nous avons tout de même tenté de trouver les meilleures conditions possibles, dans le but
d'augmenter le rendement de cette réaction. Malheureusement, quelle que soit la combinaison
de facteurs, les rendements en 8b restaient trop faibles pour nous permettre une exploitation
des résultats dans un plan d’expérience. Les débenzoylations restant, quoi qu’il arrive,
majoritaires, l’utilisation du DBU a été abandonnée.

Enfin, une dernière méthode de déprotection sélective a été explorée, utilisant du Dithiothréitol
(DTT) ainsi que du bicarbonate de soude anhydre dans le dichlorométhane. Cette réaction,
décrite par Wan et coll.277, était initialement utilisée pour des S-désacétylations sélectives. Au
laboratoire en travaillant sur des maltotrioses peracétylés et S-acétylés en C-6I-III, il a été
montré qu'après plusieurs ajouts successifs de DTT et de bicarbonate de soude,
commençaient à se former, de manière sélective, des produits O-désacétylés en C-4III.278
Comme pour la réaction précédente, le produit 8b était minoritaire en fin de réaction, les
débenzoylations étant largement majoritaires (Tableau 12 entrées 7 et 8).

Le produit 7 a alors été étudié en modélisation moléculaire, au laboratoire, par Zakaria


Bouchouireb. Dans le but de mieux comprendre les problèmes rencontrés lors de cette
réaction, Zakaria a effectué une étude conformationnelle, en utilisant la dynamique moléculaire
conventionnelle et la dynamique moléculaire accélérée. Pour reproduire avec précision les
conditions expérimentales, les deux dynamiques moléculaires ont été réalisés de manière
explicite, dans une solution mixte de pyridine et d'acide acétique avec un rapport
stœchiométrique de 4:1, à 333 K.279
Bien que le CH3 de l'acétate en C-4VII soit apparent, son carbonyle, quant à lui, semble bel et
bien difficilement accessible à cause des benzoates mitoyens, de l’encombrement stérique et
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 109
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
des interactions CO-π aromatiques en résultant. La Figure 59 est un instantané du produit 7
(en cachant la boîte de solvatation), pris à 50 ns de la dynamique moléculaire conventionnelle.

Rouge = Oxygène ; Vert = Carbone ; Gris = Hydrogène ; Jaune = acétate ; Bleu = benzoates mitoyens

Figure 59. Représentations a) licorice et b) en isosurface de 7 c) zoom sur la région de l'acétate

Cette inaccessibilité est encore plus flagrante lors du calcul de l’aire de la surface accessible
au solvant (SASA) pour les carbonyles de l’acétate en C-4VII, et des benzoates en C-3VII et C-
6VII (Tableau 13). En comparant ces valeurs aux diamètres d’une molécule d’eau (ØH2O =
3.43 Å) ou d’une molécule de méthanol (ØMeOH = 4.08 Å), les deux molécules susceptibles de
cliver l’acétate lors de nos réactions, nous pouvons mieux appréhender l’inaccessibilité du
carbonyle de l’acétate en comparaison avec les benzoates voisins.
Dans l’absolu, pour rendre l’acétate accessible sans fournir plus d’énergie au système, au
moins un benzoate, beaucoup plus accessible, comme celui en C-6VII, devrait être clivé. Cela
corrobore les résultats obtenus empiriquement.

Tableau 13. Valeurs de SASA pour les fragments carbonyles en C-3VII, C-4VII et C-6VII du produit 7

Carbonyle SASA en Ų
C-4VII-OAc 2.915
C-3VII-OBz 7.614
C-6VII-OBz 5.641

En extrapolant à partir de ces résultats de modélisation, il est également possible que la


réaction de clivage à l’hydrazine, utilisée pour la synthèse du produit 4b, passe par la formation
d’un cétène comme pour la réaction de désacétylation sélective au DBU étudiée par Marsaioli
et coll.276. Cette réaction étant incompatible avec le groupement propargyle introduit en C-1I,
elle ne peut cependant pas être utilisée ici.
Il est donc quasiment impossible de cliver sélectivement l'acétate de l’oligosaccharide 7 dans
les conditions de déprotections décrites dans la littérature272. Il nous fallait trouver une
alternative nous permettant d'éliminer cette étape de déprotection.

II.4. Bilan sur la voie de synthèse par acétolyse

Dans ce chapitre, nous avons vu qu’il était possible d’obtenir une centaine de milligrammes
de 6 à partir de 5 g de composé 2, et avec un rendement global de 5% sur 6 étapes à partir
de la β-CD.
Deux étapes de cette séquence sont limitantes et elles sont identiques que cela soit pour la
synthèse de 6 ou de 10. La première est l’étape d’introduction de l’azoture ou du propargyle
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 110
Résultats et discussion

en C-1I de 2 pour la synthèse de 3 ou 7 respectivement. La seconde, et sans doute la plus


problématique, est la déprotection sélective, à l’aide d’hydrazine, de l’acétate en C-4VII pour la
synthèse de 4b ou 8b. Si cette déprotection entraîne la formation de nombreux sous-produits,
dont certains sont impossibles à séparer de 4b, dans le cas des composés azidés, elle
entraîne, dans le cas des composés propargylés, un clivage du groupement propargyle. Il est
donc impossible d’obtenir le composé 8b de cette manière. D’autres méthodes de
déprotection, décrites dans la littérature272, ont également été testées, mais aucune n’a permis
l’obtention sélective de 8b. La synthèse de 10 n’a donc pas pu être réalisée par cette séquence
réactionnelle.
Nous avons donc cherché une nouvelle méthode d'ouverture des cyclodextrines, variante de
la classique acétolyse.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 111


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

III. Développement d'une ouverture alternative des


cyclodextrines.
III.1. Tentative d’ouverture à l’aide d’anhydride triflique et d’un acide de
Brønsted

Lors de nos premières tentatives d’ouverture des CD, nous avons tout d’abord essayé de
substituer l’anhydride acétique (Ac2O) par l’anhydride triflique (Tf2O) associé à un acide de
Bronsted. Nous espérions ainsi obtenir le composé 14 portant des groupements triflates en C-
1I et C-4VII, pour permettre des fonctionnalisations plus aisées grâce à la labilité des
groupements triflates (Figure 60).

Figure 60. 1I,4VII-di-O-triflyl-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 14

L'anhydride triflique étant assez onéreux, il ne pouvait pas être utilisé en tant que solvant,
comme peut l’être l'anhydride acétique dans les réactions d'acétolyse. Différents solvants,
THF, DMF, MeCN ou DCM, ont donc été testés sur la β-CD perbenzoylée 1b. De plus, notre
hypothèse a été que l'acide perchlorique aqueux aurait dégradé trop rapidement l'anhydride
triflique. Le choix de l’acide de Brønsted s’est donc porté sur l’acide sulfurique.
Le mélange de 1b (0,3 M) dans le solvant testé avec 5 équivalents d’anhydride triflique et
d’acide sulfurique est réalisé à 0 °C, avant d’être réchauffé à 23°C et agité 3h.
Dans le THF et le DMF, le clivage de liaisons glycosidiques sur les chaînes linéaires a pu être
observé rapidement, suite aux premières ouvertures de cyclodextrines. La conversion de 1b
était également très faible et sans formation de 14 visible par spectrométrie de masse. Les
oligosaccharides 15 et 16 (Schéma 79) ont pu être observés par ce biais, en même temps que
les oligosaccharides de DP inférieurs correspondants. Ils n’ont toutefois pas pu être isolés en
raison d’une similarité entre les temps de rétention de ces deux composés en
chromatographie, indépendamment du système d’éluant utilisé.
Contrairement au THF et au DMF, les résultats obtenus dans le DCM et le MeCN ont été plus
prometteurs.

Conditions : 1b (C 0.3 M) est dilué dans le DCM, addition de Tf2O (5 équiv) puis H2SO4 (5 équiv) à 0°C, réchauffé
à 23°C pendant 3h.

Schéma 79. Tentative d’ouverture de 1b à l’aide de Tf2O et H2SO4 dans le DCM, obtention de 15 et 16

Dans le DCM (Schéma 79), un mélange du produit substitué avec un triflate sur la position
anomérique 15 et du composé dihydroxylé 16 a pu être mis en évidence. Bien qu'il n'ait pas
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 112
Résultats et discussion

été possible de les isoler, le clivage d’autres liaisons glycosidiques n'a pas été observé avant
plusieurs heures de réaction. Il devenait donc possible de contrôler le temps de réaction pour
minimiser cette réaction secondaire, et l’obtention de sous-produits de DP inférieurs. Même si
14 ne pouvait être obtenu de cette manière, sans doute à cause d’une trop faible quantité de
Tf2O utilisée lors de la réaction, le composé 15 présentait un certain intérêt. En effet, il pouvait
être facilement fonctionnalisé à son extrémité réductrice. De plus, son extrémité non
réductrice, sous forme d’un 4-hydroxyle non protégé, permettrait une fonctionnalisation aisée
en C-4VII, avec un groupement similaire, ou non, à celui en C-1I, augmentant ainsi la versatilité
de cette approche.

[17 + Na]+

Figure 61. MS basse résolution zQ du brut contenant 17

Dans l’acétonitrile, la formation de 15 n'a pas été observée au contraire d’un nouveau produit
qui pourrait être issu de la participation du solvant. Le spectre de masse du mélange (Figure
61) suggère la formation d'une N-acétylglucopyranosylamine 17 (m/z [M + Na]+ calculée pour
C191H159NO57: 3400,95), provenant de la réaction entre l'intermédiaire glycosyle oxocarbénium
et MeCN, pour donner un ion acétonitrilium (Figure 62), comme rapporté par Pougny et
Sinaÿ45, puis confirmé par Ratcliffe et Fraser-Reid280.

Figure 62. Hypothèse expliquant la formation de 17 dans l'acétonitrile

Nous n'avons pas pu purifier 17 en raison de la présence de nombreux sous-produits.


Néanmoins, ce résultat suggère que la substitution du triflate anomérique pourrait être réalisée
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 113
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
in situ. Nous avons donc essayé d'influencer cette substitution en introduisant un autre
nucléophile dans le mélange réactionnel, pour conduire à un oligosaccharide fonctionnalisé
en une seule étape. Pour éviter les interactions avec le solvant, nous avons choisi d'utiliser le
DCM dans les expériences ultérieures.

III.2. Développement des ouvertures-fonctionnalisations one-pot

III.2.a Ouverture-azidation one-pot

Nous avons tout d’abord introduit un donneur d’azoture dans le milieu pour essayer d’obtenir
directement 4b en une étape à partir de 1b (Figure 63). Nous avons réalisé deux réactions
dans des conditions similaires à celle décrite précédemment dans le DCM, avec l'ajout soit
d'azoture de triméthylsilyle, soit d’azoture de sodium en tant que nucléophile (6 équiv). Ces
réactifs ont été introduits dans le mélange réactionnel avant de refroidir à 0°C et d'ajouter Tf 2O,
puis H2SO4. Alors que l'essai avec l'azoture de triméthylsilyle a montré une dégradation rapide
des chaînes oligosaccharidiques produites, dès le début de la réaction et conduisant à un
mélange de différents oligomères non isolables, la réaction avec l'azoture de sodium, bien
qu'insoluble dans le DCM, a donné les meilleurs résultats. En effet, les sous-produits issus de
la dégradation des chaînes n'ont commencé à apparaître qu'après quelques heures de
réaction. Ainsi, en arrêtant la réaction avant la consommation totale de 1b, mais au détriment
d’une formation trop importante des sous-produits, nous avons réussi à purifier un
oligosaccharide monoazidé avec un rendement de 24% (Tableau 14 entrée 1).

Figure 63. Ouverture envisagée pour l’obtention de 4b

Tableau 14. Optimisation des conditions de réaction avec NaN3a

Entrée Tf2O (eq) H2SO4 (eq) T°C Temps (h) 4b isolé (%)
1 5 5 23 3 24
2 5 2.5 23 24 Traces
3 2.5 5 23 3.5 37
4 0 5 23 5 0b
5 2.5 10 23 2 0c
d
6 2.5 5 0 to 23 2.5 48
a Conditions de réaction : 1b (0.3 M in DCM), NaN3 (6 equiv) addition de Tf2O puis H2SO4 à 0°C, agitation à 23°C.
b Sous produits de DP inférieurs uniquement.
c Impossible d’isoler 4b des sous-produits de dégradation.
d Réaction agitée 1h at 0°C après addition des réactifs puis réchauffé à 23°C.

La présence du groupement azoture a été corroborée par le signal, dans le spectre FT-IR
(Figure 64) d’une bande d'absorption à 2120 cm-1 correspondant à l’élongation de l’azoture, et
confirmée par MS (m/z [M + NH4]+ calculée pour C189H155O56N3: 3379.9717, trouvé :
3379.9822).

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 114


Résultats et discussion

νN=N=N stretching

Figure 64. Spectre FT-IR de 4b

De plus, les déplacements chimiques en RMN 13C à 84,9 et 87,8 ppm ont été attribués aux C-
1αI et C-1βI respectivement, fonctionnalisés par le groupement azoture, avec un ratio α/β =
3:7. En RMN 1H, le triplet à 3,76 ppm correspondant au H-4VII avec deux constantes de
couplage identiques J4-3 = J4-5 = 9,6 Hz est en accord avec la présence d'un groupe hydroxyle
non protégé, avec rétention de la configuration gluco (Figure 65a). Ce résultat suggère un
mécanisme d'ouverture similaire à celui proposé par Vaitkus et coll.153. L'ouverture de la liaison
glycosidique aurait lieu entre le carbone anomérique et l'oxygène de l'aglycone donnant
exclusivement 4b, avec une rétention de la configuration du C-4VII (Figure 65b).

a)

H-1αI H-1βI H-4VII

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 115


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
b)

C-1βI C-1αI C-4VII

Figure 65. Spectre RMN a) 1H et b) 13C de 4b dans CDCl3 à 298K

D'autres essais ont été réalisés en modifiant les proportions de H2SO4 ou de Tf2O (Tableau
14). Nous avons, tout d'abord, observé qu’une réduction de la proportion d'acide diminuait la
vitesse de réaction et la conversion de 1b (entrée 2). 4b ne commençait alors à apparaître
qu’au bout de 24h de réaction, ainsi que divers sous-produits. Le rendement a été augmenté
en diminuant le Tf2O à 2,5 équivalents (entrée 3). Toutefois, une absence totale de Tf2O
entraîne une diminution de la cinétique de la réaction, avec une dégradation rapide des
chaînes formées, sans accumulation de 4b, confirmant que l’azoture ne peut pas être introduit
sans formation préalable du triflate anomérique. L'augmentation de la proportion d'acide à 10
équivalents a également augmenté la vitesse de dégradation (entrée 5), sans permettre
l’accumulation de 4b. Enfin, le maintien du mélange à 0°C pendant une heure, au lieu de 10
minutes, a retardé la formation de sous-produits. La réaction a été arrêtée après 2h30 à 23°C,
dès l’apparition des sous-produits pour faciliter la purification. Ainsi, 2,45 g de 4b ont été
obtenus à partir de 5 g de 1b (48% de rendement, Tableau 14 entrée 6). 1,92 g de 1b ont
également été récupérés et peuvent être réutilisés.

Schéma 80. Ouverture-fonctionnalisation one-pot pour l’obtention de 4b

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Résultats et discussion

Contrairement à la voie de synthèse de 6 par acétolyse, nous avons donc réussi à obtenir, via
cette ouverture, l’oligosaccharide 4b pur, avec 48% de rendement, en une seule étape à partir
de 1b (Schéma 80).

Nous pourrons observer l’impact de cette nouvelle ouverture, sur la synthèse du monomère
diazidé 6, dans le Chapitre suivant. Nous devrons, tout d’abord, adapter cette ouverture à la
synthèse de l’oligosaccharide monopropargylé 8b.

III.2.b Ouverture-propargylation one-pot

Pour permettre la synthèse de 8b, l’azoture de sodium a été substitué par l’alcool
propargylique. Cette fois, afin d'éviter ou de réduire les réactions secondaires de
transestérification avec les groupements benzoates, l'alcool a été ajouté à 0°C, une heure
après Tf2O et H2SO4 (Tableau 15). Bien que la formation de 8b ait pu être observée en utilisant
2,5 ou 5 équivalents de Tf2O ou H2SO4 et 6 équivalents d'alcool propargylique (Tableau 15
entrées 1 à 4), la formation de sous-produits a été remarquée juste après avoir réchauffé le
mélange réactionnel à 23°C, conduisant à de faibles rendements.

Tableau 15. Optimisation des conditions de réaction avec l'alcool propargylique a

Entrée Tf2O (eq) H2SO4 (eq) T°C Temps (h) 8bb (%)
1 5 5 23 3 0c
2 5 2.5 23 4 16
3 2.5 5 23 4 16
4 2.5 2.5 23 3 17
5 5 5 0 16 20
6 2.5 2.5 0 18 38
a Conditions de réaction : 1b (C 0.3 M) est dissout dans le DCM, addition de Tf2O puis H2SO4 à 0°C, agitation 1h à
0°C, addition d’alcool propargylique (6 équiv) avant agitation à la température indiquée.
b Rendement isolé.
c Trop grande quantité de sous-produits, 8b non isolé.

Réduire la température de réaction à 0°C, dans ces conditions, a permis de ralentir


significativement la formation des sous-produits, mais a également diminué la cinétique de
réaction et la conversion de 1b. Nous avons donc essayé de compenser cela en utilisant deux
fois plus de Tf2O et H2SO4, mais les dégradations étaient trop abondantes pour que cette
réaction soit une alternative convenable (Tableau 15 entrée 5). Finalement, en partant de 5 g
de 1b, avec 2,5 équivalents de Tf2O et H2SO4 et 6 équivalents d'alcool propargylique à 0°C, la
réaction a pu être arrêtée au bout de 18 heures (Schéma 84), alors que les sous-produits
commençaient à apparaître (Tableau 15 entrée 6).
Après purification sur colonne chromatographique, l’oligosaccharide 8b a pu être isolé. Nous
pouvons observer, sur les spectres RMN de ce composé (Figure 66), les signaux des deux
anomères C-1αI et C-1βI à 94,6 et 97,8 ppm respectivement, avec un ratio α/β de 1:9. Le signal
du H-4VII à 3,78 ppm sous forme d’un triplet de constantes J4-3 = J4-5 = 9,6 Hz, quant à lui, nous
indique la rétention de configuration du C-4VII lors de l’ouverture, comme précédemment, et
donc la présence d’un glucose à l’extrémité réductrice.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
a)

H-1αI H-1βI H-4VII

(C-1βI)-O-CH2-C≡CH

(C-1αI)-O-CH2-C≡CH

b)

-CH2-C≡CH
-C≡CH

-C≡CH

C-1βI C-1αI

Figure 66. Spectres RMN a) 1H et b) 13C de 8b dans CDCl3 à 298K

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Résultats et discussion

Enfin, la présence des signaux correspondant au propargyle (Tableau 16) corrobore la réussite
du greffage de celui-ci en C-1I lors de l’ouverture.

Tableau 16. Déplacements chimiques des signaux RMN correspondant au propargyle en C-1βI a de 8b

Anomère -C≡CH -C≡CH -CH2-C≡CH


H-1βI(ppm) C-1βI (ppm) 1H (ppm) 13C (ppm) 13C (ppm) 1H(ppm) 13C (ppm)

5.10 – 4.96 b
97.8 2.39 75.6 78.3 4.54 – 4.18 c
55.8
a les signaux correspondant au propargyle en C-1αI sont souvent trop faibles pour être observés
b superposés avec le signal de H-2αI, H-2II-VI et un H-6
c superposés avec les signaux des H-4I-VI, H5II-VI ainsi que 7 H-6

1,92 g de 8b (rendement 38%) ont ainsi pu être obtenus. 2,46 g de 1b ont également été
récupérés et pouvaient peuvent être réutilisés.

Schéma 81. Ouverture-fonctionnalisation one-pot pour l’obtention de 8b

Par la suite, notre méthode d’ouverture a été étendue aux autres cyclodextrines, α et γ,
perbenzoylée, ainsi qu’à un autre nucléophile.281

III.3. Extension des ouvertures-fonctionnalisations

Nous avons donc essayé d'étendre ces nouvelles méthodes d'ouverture aux α- et γ-
cyclodextrines perbenzoylées, 1a et 1c (Tableau 17). Ainsi, nous avons obtenu 4a et 4c avec
des rendements de 27 et 16 % (Tableau 17 entrées 1 et 7) en utilisant la même méthode que
4b (méthode A). Nous avons également obtenu 8a et 8c avec des rendements de 18 et 14 %
(Tableau 17 entrées 2 et 8) en utilisant la méthode de synthèse de 8b (méthode B).

L'alcool allylique a également été testé, en tant que nucléophile, pour compléter cette étude.
En effet, celui-ci permet de donner accès à un intermédiaire clé, portant un alcène, pour des
réactions telles que les additions, les cycloadditions, les métathèses, les oxydations et surtout,
dans le cas des oligosaccharides, les polymérisations graft126,127,282. Avec l'alcool allylique, les
mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour l'alcool propargylique ont été
appliquées. Cependant, des sous-produits de dégradation sont apparus, même si les réactions
étaient refroidies à 0 °C, diminuant les rendements. Ainsi, 11a, 11b et 11c ont été obtenus
avec des rendements respectifs de 12, 16 et 18 % à partir de 1a, 1b et 1c (Tableau 17 entrées
3, 6 et 9).

Il est également possible de remarquer, dans le Tableau 17, que les ratios α/β sont
généralement en faveur de l’anomère β, sauf pour les réactions d’ouvertures utilisant l’alcool
allylique. Il est cependant difficile de pouvoir apporter une explication concrète à ce
changement, ce ratio ayant pu être grandement modifié lors de la purification des
oligosaccharides 11a, 11b et 11c.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 119


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Tableau 17. Résumé des ouvertures one-pot effectuées sur les α, β et γ-CD perbenzoylées

Quantité Réactif Temps Ratio Rdmtd


Entrée Substrat Méthode Produit
(mmol) (6eq) (h) α/βc (%)
1 1a 0.63 A NaN3 2 4a 1:9 27
propargyl
2 1a 0.18 B 18 8a 1:9 18
alcohol
allyl
3 1a 1.8 B 18 11a 7:3 12
alcohol
4 1b 1.5 A NaN3 2.5 4b 3:7 48
propargyl
5 1b 1.5 B 18 8b 1:9 38
alcohol
allyl
6 1b 1.5 B 18 11b 7:3 16
alcohol
7 1c 0.13 A NaN3 1.5 4c 3:7 16
propargyl
8 1c 0.13 B 18 8c 2:8 14
alcohol
allyl
9 1c 1.3 B 18 11c 9:1 18
alcohol
a Méthode A: substrat (0.3 M in DCM), NaN3 (6 equiv), addition de Tf2O puis H2SO4 à 0 °C, agitation 1h à 0 °C puis
à 23 °C pendant le temps indiqué.
b Méthode B: substrat (0.3 M in DCM), addition de Tf O puis H SO à 0 °C, agitation 1h à 0 °C, addition de l’alcool
2 2 4
(6 equiv) et agitation à 0 °C pendant le temps indiqué.
c Selon les spectres RMN
d Rendement isolé

Des ouvertures-fonctionnalisations avec les cyclodextrines peracétylées ont également été


testées, ce qui aurait permis une déprotection plus aisée en fin de séquence, mais les sous-
produits de dégradation ainsi que ceux issus des déprotections étaient bien souvent trop
nombreux pour que ces ouvertures soient viables.

III.4. Bilan sur le développement des ouvertures-fonctionnalisations


Nous avons donc développé une nouvelle stratégie pour obtenir des oligomaltoses substitués
en C-1I et libres en C-4 terminal, directement à partir de CD perbenzoylés. La méthodologie a
été appliquée avec succès aux α-, β-, et γ-CD permettant la préparation sélective
d’oligosaccharides de DP fixes avec un azoture, un propargyle ou un allyle en C-1I, par
l'ouverture régiosélective de la CD perbenzoylée correspondante, suivie d’une réaction de
glycosylation in situ. Nous pouvons également imaginer que l'utilisation d'autres nucléophiles,
lors de la réaction d'ouverture, pourrait conduire à des oligomaltosides substitués plus
diversifiés.
Les conditions de ces ouvertures ne sont toutefois pas optimales pour toutes les CDs et les
nucléophiles utilisés, notamment dans le cas de l’alcool allylique. Néanmoins, les conditions
utilisées pour les ouvertures, permettant la production de 4b et 8b avec 48 et 38% de
rendement respectivement, sont suffisantes pour permettre la poursuite de la synthèse des
monomères 6 et 10, comme nous le verrons dans le chapitre suivant.

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Résultats et discussion

IV. Synthèse des monomères


IV.1. Synthèse du monomère 6

À l’aide de la réaction d’ouverture-fonctionnalisation développée, et l’obtention directe de 4b,


la même séquence réactionnelle que celle utilisée en II.2 peut être appliquée pour la synthèse
de 6. Seulement deux étapes de cette séquence restent encore à réaliser : l’azidation de
l’extrémité non-réductrice et la déprotection totale de l’oligosaccharide obtenu.

IV.1.a Azidation de la position C-4VII

Pour permettre l’azidation de la position C-4VII, le même protocole que celui utilisé
précédemment est utilisé. 1,64 g de 5 sont obtenus avec 81% de rendement à partir de 2 g de
4b, avec un ratio α/β = 2:8 pour le C1I, déterminé par RMN 13C (Schéma 82).
Cette différence de ratio entre 4b et 5 pourrait aussi bien être due à une anomérisation qu’à
des pertes lors de la purification en chromatographie flash.

Schéma 82. Synthèse de 5 suite à l'ouverture-azidation

Hormis un ratio α/β différent, entre cette réaction et celle que nous avons décrite en II.2.c, les
caractéristiques des composés obtenus par les deux voies sont identiques.
Le rendement de 81% obtenu sur cette étape est sans commune mesure à celui de 12%
obtenu en II.2.c.

IV.1.b Déprotection totale, obtention du monomère 6

L’oligosaccharide 5 ainsi synthétisé est alors déprotégé pour obtenir 6. Cette déprotection est
réalisée dans un mélange de MeOH/DMF, pour éviter la formation de sels de benzoates
comme précédemment.

Schéma 83. Déprotection de 5 pour l’obtention de 6

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Cette modification permet de solubiliser 5, 6, ainsi que les oligosaccharides intermédiaires,
d’éviter l’ajout d’eau en fin de réaction, et diminuer également le temps de réaction de 72 à
42h. 592 mg de 6 peuvent ainsi être obtenus à partir de 1,677 g de 5 avec 99% de rendement
et un ratio α/β = 2:8 (Schéma 83).

Hormis un ratio α/β différent, les caractéristiques du monomère 6 ainsi synthétisé sont
identiques à celles de celui décrit en II.2.d.

IV.1.c Comparaison des deux voies de synthèse

Ainsi, en une itération de cette nouvelle séquence, il est possible de synthétiser le monomère
6 avec un rendement global de 38% sur 4 étapes à partir de la β-CD native (Schéma 84),
contre 5% sur 6 étapes par la voie de synthèse précédente (sous-chapitre II.2).

Schéma 84. Nouvelle séquence pour la synthèse de 6

Nous avons donc réussi à multiplier par 4 le rendement global de la synthèse à l’aide de la
nouvelle méthode d’ouverture-fonctionnalisation des CDs que nous avons développée. De
plus, là où l’ancienne séquence nécessitait environ 2 mois pour réaliser une itération pour la
production d’une centaine de milligrammes de 6, notamment à cause de purifications
chronophages devant être réalisées en plusieurs étapes, la nouvelle ne nécessite qu’un peu
moins de deux semaines pour une itération, soit 4 fois moins de temps.
Il nous est donc possible obtenir le monomère 6 plus aisément et plus rapidement via cette
nouvelle séquence. Celle-ci doit cependant être adaptée pour la synthèse de 10.

IV.2. Synthèse du monomère 10

Si les étapes d’addition de la seconde fonction polymérisable, et de déprotection de


l’oligosaccharide ainsi obtenu, étaient connues pour la synthèse de 6, elles n’avaient toutefois
pas été testées auparavant pour la synthèse de 10. En effet, n’ayant pas pu obtenir 8b à l’aide
de l’ancienne séquence de synthèse, ces étapes de synthèse n’ont pu être explorées qu’après
la mise en place de l’ouverture-propargylation one-pot.

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Résultats et discussion

IV.2.a Propargylation de la position C-4VII

Pour introduire le groupement propargyle en C4VII du produit 8b (Schéma 85), nous nous
sommes inspirés des réactions de Williamson, réactions les plus utilisées pour l’addition d’un
propargyle sur un hydroxyle libre. Cette réaction nécessite l’action d’une base forte pour
activer l’alcool en C4VII par la formation d’un alcoolate. Ce dernier pourra, par la suite, substituer
l’halogène du bromure de propargyle via un mécanisme type SN2.
La base que nous devons utiliser, dans notre cas, doit toutefois être peu nucléophile, pour
éviter la saponification des groupements benzoates, et donc, le greffage possible de
groupements propargyles sur d’autres positions.
Nous avons donc, tout d’abord, choisi d’utiliser l’hydrure de sodium (NaH), en reprenant les
conditions décrites par Vasella et coll.110

Schéma 85. Réaction de Williamson pour la synthèse de 9

8b, dilué dans le DMF anhydre, est additionné au goutte-à-goutte à une suspension de NaH
dans le DMF anhydre. Après 20 minutes d’agitation à -25 °C, pour permettre la formation de
l’alcoolate en C4VII, le bromure de propargyle est ajouté au milieu.
Dans un premier temps, nous nous sommes aperçus que 8b et 9 possédaient un Rf similaire
dans tous les systèmes d’éluants que nous avons testés. Il nous fallait donc suivre la réaction
par spectrométrie de masse et nous assurer d’une conversion totale de 8b pour pouvoir isoler
9, tout en faisant varier les quantités de réactifs utilisées.
Ce faisant, nous avons toutefois pu constater, par
spectrométrie de masse, la formation d’un composé
tripropargylé 18 (Figure 67). Ce dernier pourrait sans
doute résulter du clivage d’un des benzoates de 9,
suivi d’une nouvelle propargylation sur la position ainsi
déprotégée. Ce nouveau composé 18 possédant, lui
aussi, un Rf similaire à celui de 9 dans tous les
systèmes d’éluants que nous avons testés, nous
n’avons pas réussi à isoler 9 en sa présence.
Figure 67. Composé tripropargylé 18

La formation de 18 ne pouvant s’expliquer que par une présence d’eau dans le milieu, divers
essais ont été réalisés en utilisant des réactifs, notamment NaH, plus récents que ceux utilisés
précédemment. Nous avons également essayé de diminuer la température de réaction de -25
à -40°C. Ces modifications, bien que semblant diminuer légèrement la formation de 18, ne
nous ont pas permis de l’éliminer entièrement, et donc, d’isoler 9. Cette présence d’eau pouvait
aussi être due à la qualité du solvant utilisé.
Des essais en substituant NaH par le carbonate de potassium (K2CO3) anhydre ont été
réalisés. Cependant, quelle que soit la température à laquelle pouvait être porté le milieu, la
formation de 9 n’a jamais pu être observée dans ces conditions. N’obtenant, au mieux, que
des dégradations des chaînes linéaires ou des débenzoylations pour des températures
supérieures à 40 °C, l’utilisation de K2CO3 a été abandonnée.
Nous sommes donc revenus à l’utilisation du NaH. L’ordre d’introduction des réactifs a été
modifié. Le bromure de propargyle est alors introduit en excès dans la solution de 8b dans le
DMF, avant addition de cette solution dans la suspension de NaH. Les traces d’eau présentes
dans le milieu devraient alors être captées par formation de dipropargyle éther (Schéma 86).
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 123
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Schéma 86. Dessiccation du milieu à l'aide du bromure de propargyle

Bien que les spectres RMN du produit ainsi obtenu soient assez complexes, l’obtention de 9
semblait être confirmée en spectrométrie de masse haute résolution (Figure 68 : m/z [M + 2
NH4]2+ calculé pour C195H160O57 : 1724.5155, trouvé : 1724.5164), avec 79% de rendement
après purification (Schéma 87).

a)

b)

c)

Figure 68. HRMS (ESI-ToF) du supposé composé 9 a) total b) zoom c) spectre simulé

L’obtention du monomère dipropargylé déprotégé 10 devrait permettre de confirmer ces


résultats.

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Résultats et discussion

Schéma 87. Synthèse de l’oligosaccharide 9

IV.2.b Déprotection totale, obtention du monomère 10

Le composé précédemment obtenu est donc déprotégé par action de MeONa dans un
mélange DMF/MeOH, à 23 °C.699 mg de composé déprotégé sont alors obtenus avec 87%
de rendement. Le composé déprotégé est analysé par HRMS après purification sur colonne
chromatographique (Figure 69 : m/z [M + Na]+ calculé pour C48H76O36 : 1251.4014, trouvé :
1251.3994).

a)

b)

c)

Figure 69. HRMS (ESI-ToF) du supposé composé 10 a) total b) zoom c) spectre réel)

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Toutefois, en étudiant les spectres RMN attribués à 9 (Figure 70) et à son pendant déprotégé
10 (Figure 71), nous nous sommes aperçus que ces produits pouvaient être en mélange avec
d’autres oligosaccharides dipropargylés. Ainsi, 9 serait en mélange avec 19 et 10 avec 20
(Schéma 88). Les différents pics caractéristiques de 9 et 19 sont reportés dans le Tableau 18
pour plus de lisibilité. Selon les signaux observés, 19 et 20 seraient propargylés non pas en
C-4VII, mais en C-6VII.

Schéma 88. Déprotection de 9 et 19, obtention de 10 et 20

a)

H-6aVII (19)

H-6bVII (19)
H-5VII (19)
H-4VII (19)
H-3VII (9)

(C-1βI)-O-CH2-C≡CH (C-1αI)-O-CH2-C≡CH
(C-6VII)→C≡CH
(C-4VII)→C≡CH

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Résultats et discussion

b)

(C-1I)→C≡CH
(C-4VII)→C≡CH
(C-6VII)→C≡CH
(C-1I)→C≡CH
(C-4VII)→C≡CH
(C-6VII)→C≡CH
C-6VII (19)
VII
C-4 (9)

C-1βI
C-1VII (19)

(C-1I)→CH2-C≡CH

Figure 70. Spectres RMN a) 1H et b) 13C du mélange de 9 et 19 dans CDCl3 à 298K

Tableau 18. Différence entre les signaux de 9 et 19 (Figure 70)

RMN Signal 9 (ppm) 19 (ppm)


H-3VII 6,07 (t, J = 9,6 Hz) 5,95 - 5,83 (m)a
H-4VII 4,60 - 4,08 (m)a 5,48 (t, J = 9,7 Hz)
VII a
H-1 5,67 (m) 5,31 (d, J = 3,4 Hz)
VII
1
H-2 5,20 (dd, J = 10,4 et 4,1 Hz) 5,16 (dd, J = 10,7 et 3,9 Hz)
H
H-5VII 4,60 - 4,08 (m)a 3,83 - 3,75 (m)
VII
H-6a - 3,67 (dt, J = 16,5 et 1,9 Hz)
VII
H-6b - 3,32 (dt, J = 16,4 et 1,9 Hz)
C≡CH 1,94 (t, J = 2,1 Hz) 2,01 (t, J = 2,2 Hz)
VII a
C-1 96,98 - 96,50 99,02
C≡CH 78,9 79,34
VII a
13
C-5 70,32 - 69,57 76,36
C
C≡CH 75,38 75,19 - 75,15a
CH2-C≡CH 60,13 et 59,28b
C-6VII 62,88 - 62,21a 58,46
- : Impossible d’attribuer spécifiquement à cause de l’agrégation des signaux
a Superposé avec d’autres signaux
b Impossible d’attribuer spécifiquement les signaux à l’un ou à l’autre

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
a)

(C-1I)→CH2-C≡CH
ou
(C-4VII)→CH2-C≡CH
ou
(C-6VII)→CH2-C≡CH

H-2βI
H-1αI

H-1βI

b)

(C-4VII)→CH2-C≡CH
(C-1I)→CH2-C≡CH
ou
(C-6VII)→CH2-C≡CH
C-1αI
C-1βI

Figure 71. Spectres RMN a) 1H et b) 13C du mélange de 10 et 20 dans D2O à 298K

L’obtention d’un mélange de 9 et 19 à l’étape précédente pourrait être due à la migration d’un
benzoate suite à la formation de l’alcoolate en C-4VII (Figure 72).

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Résultats et discussion

Figure 72. Mécanisme de migration de benzoate, formation de 9 et 19

Bien que nous n’ayons pas trouvé, à ce jour, comment séparer 9 et 19 ou 10 et 20, le mélange
ainsi obtenu était constitué de deux oligosaccharides linéaires, possédant uniquement deux
fonctions polymérisables à chaque extrémité. Les premiers essais de polymérisation, pour
l’obtention de chaînes polymères purement linéaire, pouvaient donc commencer.
600 mg du mélange de 10 et 20, ainsi que 1,5 g de 6 et 500mg de 5 ont donc pu être envoyés
à nos partenaires de l’IMP de Lyon pour initier les tests de polymérisation.

La présence de 20 pourrait toutefois être problématique lors la fonctionnalisation des positions


primaires de ces oligosaccharides, l’une des positions primaires de 20 étant occupée par un
propargyle. Nous obtiendrions donc, après fonctionnalisation, un mélange constitué d’un
oligosaccharide heptafonctionnalisé, issu de 10, et d’un autre hexafonctionnalisé, issu de 20.
Si les deux oligosaccharides ainsi fonctionnalisés peuvent être isolés, ce qui constitue le cas
le plus favorable, nous pourrions alors récupérer l’oligosaccharide issu de la fonctionnalisation
de 10, comme attendu pour la suite du projet. Dans ce cas, seul le rendement global de la
synthèse serait impacté par la présence de 20.
La synthèse d’un monomère dialcyne à partir du monomère diazidé 5 peut également être
envisagée, bien que la mise en œuvre de ce type de synthèse soit soumise à d’autres
limitations que nous allons développer.

IV.2.c Autres essais de synthèse d’un monomère dialcyne

En effet, un monomère dialcyne pouvait théoriquement être obtenu à partir de 5, en réduisant,


dans un premier temps, l’azoture en amine, puis en greffant, sur cette dernière, un acide
portant une liaison alcyne à l’aide d’agents de couplage peptidiques.

Nous avons tout d’abord tenté de réduire les deux azotures de 5 en amines, via la réaction de
Staudinger (Schéma 89).

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 129


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Schéma 89. Réduction de Staudinger - synthèse de 21

Le composé 5 et de la triphénylphosphine (PPh3) sont donc dissous à 0 °C dans du


dichlorométhane sec, puis la solution est agitée à 23 °C. Au bout de 24h de réaction, seule la
présence de 21, ainsi que d’oxyde de triphénylphosphine (OPPh3), pouvaient être constatées
par spectrométrie de masse (Figure 73 : m/z [M + 2 Na]2+ calculé pour C189H158N2O55 : 1691.47,
trouvé : 1692.0).

[21 + 2 Na]2+

[21 + Na + K]2+

[21 + H + Na]2+

Figure 73. MS basse résolution du brut contenant 21 en fin de réduction à l’aide de PPh3

Nous n’avons toutefois pas réussi à obtenir 21 avec un niveau de pureté satisfaisant. En effet,
peu importe l’éluant utilisé en chromatographie, ou le mélange de solvant pour la
recristallisation, nous n’avons jamais pu éliminer entièrement l’oxyde de triphénylphosphine.
Cela pourrait être dû à une trop grande affinité entre les systèmes π de 21 et de celui-ci.

Nous avons changé d’approche, en substituant PPh3 par PMe3, et en nous inspirant des
couplages de Staudinger-Vilarrasa283.
Notre choix s’est porté sur ce type de couplage, car il a pour avantage de pouvoir être réalisé
en une étape, sans purification de 21, et dans des conditions plutôt douces. Notre protocole a
toutefois été modifié en « one-pot 2 steps », pour éviter toute interaction entre un azoture,
n’ayant pas été réduit en amine, et l’acide propiolique, que nous souhaitions ensuite greffer.
Les deux azotures du composé 5 ont donc tout d’abord été réduits en amines à l’aide de
triméthylphosphine (PMe3) dans le toluène à 0°C. Après réduction des 2 azotures de 5, l’acide
propiolique a été introduit en présence de divers agents de couplages pour former le composé
dialcyne 22 (Schéma 90).

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 130


Résultats et discussion

Différents agents de couplages ont été testés comme la 2,2’-dithiopyridine (PySSPy), le couple
dicyclohexylcarbodiimide/N-hydroxysuccinimide (DCC/NHS) ou le couple diisopropyl-
carbodiimide/N-hydroxysuccinimide (DIC/NHS). Les deux premières ne permettaient la
formation majoritaire que de composés monoamides. De faibles quantités de 22 ne pouvaient
être obtenues qu’au bout de plusieurs jours de réaction. Le meilleur résultat a été obtenu par
réaction, à 23°C pendant une semaine, de 2,2 équivalents de PMe3, 4 équivalents de DCC,
de NHS et d’acide propiolique, sur 100 mg de 5 (Figure 74).

[22 + Na]+

Figure 74. MS basse résolution du brut, en fin de réaction à l'aide de DCC/NHS

L’utilisation de DIC/NHS, avec des ajouts successifs de DIC au cours de la réaction, avait
permis d’observer, en spectrométrie de masse (Figure 75 : m/z [M + Na]+ calculé pour
C195H158N2O57 : 3463.95, trouvé : 3464.1), l’obtention majoritaire de 22 (Schéma 90).

[22 + Na]+

Figure 75. MS basse résolution du brut contenant 22 en fin de réaction, en présence de DIC

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 131


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
La réaction restait, cependant, lente (3 à 5 jours) et souvent partielle. Ceci peut être dû à la
gêne stérique autour de l’amine en C-4VII.

Schéma 90. Réaction de couplage de Staudinger-Vilarrasa – synthèse de 22 en one-pot

Comme précédemment avec 21, nous n’avons pas réussi à séparer 22 des divers sous-
produits de la réaction comme l’oxyde de triméthylphosphine (OPMe3) ou la 1,3-
diisopropylurée. Ces composés semblaient, de plus, modifier la rétention de 22 sur colonne
de silice. En effet, 22 sortait de colonne à plusieurs temps différents et en mélange avec
OPMe3 ou la 1,3-diisopropylurée.
La présence de ces impuretés semblait modifier également la solubilité du mélange obtenu.
Ne connaissant pas la solubilité de 22 seul, nos tentatives de recristallisation, pour essayer
d’éliminer tout ou partie de ces impuretés, se sont également soldées par des échecs, quel
que soit le solvant ou le mélange utilisé.
Notre hypothèse, pour tenter d’expliquer ce phénomène, serait la formation d’un complexe,
entre le produit et les impuretés.

Afin d’éviter ces problèmes, nous avons décidé de réduire l’azoture en amine à l’aide d’une
hydrogénation pallado-catalytique.

L’hydrogénation catalytique de 5, à l’aide de palladium sur charbon (Pd/C), permettait, en effet,


de nous débarrasser des problèmes de purification liés à la phosphine et l’oxyde associé.
Cette réduction était toutefois très limitée : nous n’avons obtenu, au mieux, que 511 mg de
diamine 21 (52 % de rendement) à partir d’1g de 5, au bout de 8 jours de réaction dans
l’acétate d’éthyle (AcOEt), et de nombreux ajouts supplémentaires de Pd/C (Schéma 91).

Schéma 91. Hydrogénation catalytique de 5 dans l'AcOEt - synthèse de 21

Ce manque de réactivité peut, en grande partie, être imputé au solvant utilisé. En effet, les
solvants les plus efficaces pour cette réaction sont des solvants polaires bons accepteurs de
liaisons hydrogène (alcools, acides, THF …).284 Le produit 5 n’étant pas soluble dans ces
solvants, nous avons été contraints d’utiliser l’acétate d’éthyle, un des moins bons solvants
pour ce type de réaction. De plus, l’oligosaccharide 5, bien que soluble dans l’acétate d’éthyle,
nécessitait pour sa dissolution une quantité de solvant 10 fois plus importante que celles
reportées dans la littérature.285
Afin d’accélérer la réaction, des essais avec un mélange d’acétate d’éthyle et d’acide acétique
en tant que solvant de réaction ont été réalisés. Cette fois, la réduction était certes plus rapide

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 132


Résultats et discussion

(3 à 4 jours), mais nous avons pu observer l’apparition de sous-produits de DP inférieurs ainsi


que d’acétamides, nous empêchant de purifier efficacement le brut.
La meilleure manière d’obtenir 21 restait alors l’hydrogénation catalytique de 5 dans l’AcOEt
seul (Schéma 91), malgré une cinétique de réaction très lente et un rendement plutôt moyen.

Les fonctions alcynes devaient ensuite être greffées sur les amines de 21 (Schéma 92). Les
agents de couplages que nous avons testés, dans un premier temps, étaient DIC/NHS et
DIC/HOBt (Hydroxybenzotriazole). HOBt présentait un avantage par rapport à NHS, car il
pouvait être éliminé facilement par précipitation dans le toluène suivie d’une filtration.

Schéma 92. Couplage peptidique - synthèse de 22 à partir de 21

Cependant, comme auparavant avec la ligature de Staudinger-Vilarrasa, la réaction était plutôt


lente et souvent partielle, quels que soient les agents de couplage utilisés. De plus, nous
rencontrions alors les mêmes difficultés pour isoler 22 de la 1,3-diisopropylurée.
D’autres agents de couplages ont donc été testés comme la N,N-Diisopropyléthylamine/(1-
Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbénium-
hexafluorophosphate (DIEA/COMU) ou le tetrafluoroborate de 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethylaminium (TBTU). La cinétique de la seconde amidation était toutefois aussi
lente qu’avec les autres agents de couplages. L’apparition de sous-produits
oligosaccharidiques de DP inférieurs pouvait de plus être observée dans le cas de ces agents
de couplage, rendant ainsi la purification de 22 encore plus difficile.

Tableau 19. Essais réalisés pour la synthèse de 22 à partir de 21

Réactif 1 Eq de 1 Réactif 2 Eq de 2 Eq acide Qté de 21 Solvant T°C Temps Remarque


Impossible
0,015 DCM
DIC 2,2 x 2 / / 2,2 23°C 3 jours d'éliminer
mmol (1 mL)
l'urée
Impossible
0,15 DCM
DIC 2,2 x 2 HOBt 2 2 23°C 9 jours d'éliminer
mmol (5 mL)
l'urée
Peu d'évolution,
0,03 DCM début de
DIEA 4 COMU 3 2 23°C 2 jours
mmol (1 mL) dégradation
des chaînes
0,03 DCM Dégradation
TBTU 8 / / 10 23°C 2 jours
mmol (1 mL) des chaînes

Eu égard aux difficultés liées à la production d’un monomère dialcyne, que nous avons pu voir
au cours de ce chapitre, les fonctionnalisations des positions primaires ont été développées
sur le monomère diazoture 6.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 133


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

V. Fonctionnalisation des positions primaires


V.1. Oxydation, synthèse de 12

Les premières fonctionnalisations des positions primaires du monomère 6, que nous allons
voir dans ce chapitre, portent sur l’oxydation des hydroxyles des C-6 en acides carboxyliques.
Pour permettre l’oxydation sélective de ces positions primaires, l’utilisation du (2,2,6,6-
tétraméthylpipéridin-1-yl)oxy (TEMPO) semble alors appropriée (Schéma 93). Toutefois, pour
éviter le clivage des liaisons glycosidiques de la chaîne linéaire, nous avons choisi d’utiliser
les conditions d’oxydation à pH neutre.
L’oxydation est réalisée dans une solution aqueuse, tamponnée à pH = 6,7 à l’aide d’un
tampon phosphate. 0,1 équivalent de TEMPO par hydroxyle primaire est introduit dans le
milieu ainsi que 2 équivalents de chlorite de sodium (NaClO2)par hydroxyle et 0.02 équivalent
d’hypochlorite de sodium (NaClO) en tant que cooxydants.
La cinétique de la réaction étant très lente, et semblant ralentir au fur et à mesure que le
nombre de positions oxydées sur l’oligosaccharide augmentait, le milieu est donc chauffé à
35 °C pour accélérer légèrement la réaction.
L’avancement de la réaction est suivi en spectrométrie de masse, la CCM ne permettant pas
d’obtenir des résultats probants. En effet, si 6 et ses dérivés oxydés ne laissent que des
traînées indistinctes en CCM phase inverse quel que soit l’éluant utilisé, les dérivés ayant plus
de 5 positions oxydées possèdent le même Rf dans les solvants permettant de les éluer en
phase normale (tBuOH/EtOH/H2O), et ne peuvent donc pas être différentiés.

Après une semaine de réaction, le milieu réactionnel a viré de l’orange-brun au jaune pâle, et
indique donc une dégradation du TEMPO. Les mêmes quantités de TEMPO, NaClO2, puis
NaClO que celles utilisées initialement, sont réintroduites dans le milieu pour permettre à
l’oxydation de se poursuivre. À ce stade nous pouvons alors observer, en spectrométrie de
masse, que les chaînes d’oligosaccharides du milieu présentent entre 3 et 5 positions oxydées
(Figure 76). Les interprétations des pics sont rapportées dans le Tableau 20.

Tableau 20. Interprétation des principaux pics visibles en MS basse résolution sur la Figure 76

Nombre Adduits
Zoom Pics Charges
d'oxydations Nombre de Na+ Nombre de H+
413,4 3 0 0 -3
418,2 4 0 1 -3
423,1 5 0 2 -3
390-450 425,5 4 1 0 -3
430,8 5 1 1 -3
434,9 6 1 2 -3
437,2 5 2 0 -3
621,2 3 0 1 -2
628,3 4 0 2 -2
635,4 5 0 3 -2
639,5 4 1 1 -2
610-680 645,9 5 1 2 -2
650,0 4 2 0 -2
653,7 6 1 3 -2
657,1 5 2 1 -2
668,0 5 3 0 -2

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Résultats et discussion

Figure 76. MS basse résolution du brut au bout d’une semaine, contenant des oligosaccharides 3 à 5 fois oxydés

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 135


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères à blocs

Figure 77. MS basse résolution du brut au bout d’une semaine, ne contenant plus que 12

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 136


Résultats et discussion

Une semaine après cette addition, toutes les positions primaires des oligosaccharides
semblent oxydées en spectrométrie de masse (Figure 77). Les interprétations des pics sont
rapportées dans le Tableau 21. Interprétation des principaux pics visibles en MS basse
résolution sur la Figure 77. Le milieu est alors transféré dans une poche de dialyse en
cellulose, avec un seuil de coupure de poids moléculaire (MWCO) 1 000 g.mol-1.
L’oligosaccharide heptaoxydé 12 possédant une masse moléculaire de 1 454,78 g.mol-1, le
passage par les pores de la membrane de dialyse devrait être limité, bien qu’il s’agisse d’une
molécule linéaire.

Tableau 21. Interprétation des principaux pics visibles en MS basse résolution sur la Figure 77

Nombre Contre-ions
Zoom Pics Charges
d'oxydations Nombre de Na+ Nombre de H+
320,5 6 0 2 -4
323,7 7 0 3 -4
310-350 329,5 7 1 2 -4
335,0 7 2 1 -4
340,5 7 3 0 -4
432,6 7 0 4 -3
439,7 7 1 3 -3
410-470 447,3 7 2 2 -3
454,8 7 3 1 -3
462,0 7 4 0 -3

La membrane contenant le milieu réactionnel est laissée sous agitation, dans 500 mL d’eau
milli-Q, à 23 °C, pendant 2h avant renouvellement de l’eau. Après 5 renouvellements, le
contenu de la poche est évaporé pour obtenir 499 mg de 12 avec 82% de rendement à partir
de 500 mg de 6 (Schéma 93).

Schéma 93. Oxydation au TEMPO des positions primaires de 6 - synthèse de 12

La formation des acides carboxyliques sur toutes les positions primaires est corroborée en
comparant les spectres RMN de 6 (Figure 78a et Figure 79a) et 12 (Figure 78b et Figure 79b).
Il est donc possible d’observer la disparition des signaux des protons H-6 sur les spectres de
12, ainsi que le déplacement de tous les signaux des C-6 de la zone entre 60 et 61 ppm pour
6, à celle entre 176 et 178 ppm pour 12.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 137


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
a)

H-6VII

H-1βI H-2βI
VII
H-4
I
H-1α

b)

H-5VII
H-4VII H-2βI
H-3VII

Figure 78. Comparaison entres les spectres RMN 1H de a) 6 et b) 12 dans D2O à 298K

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 138


Résultats et discussion

a)

C-6VII
C-6I-VI

C-1βI
C-1αI

b)

C-1βI
C-4VII

C-6I-VI C-6VII

Figure 79. Comparaison entre les spectres RMN 13C de a) 6 et b) 12 dans D2O à 298K

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 139


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Il est également possible de noter l’apparition d’une bande d’absorption à 1 607 cm-1, sur le
spectre FT-IR de 12 (Figure 80b), pouvant correspondre à l’élongation du carbonyle des
carboxylates (νC=O carboxylate), ainsi que la conservation de la bande à 2 131 cm-1 de l’élongation
des azotures (νN=N=N).

a)

νN=N=N stretching

b)
νN=N=N stretching

νC=O carboxylate

Figure 80. Comparaison des spectres FT-IR de a) 6 et b) 12

Une partie de 12 a toutefois été perdue lors de la dialyse, ce qui explique l’obtention de
seulement 82% de rendement pour cette synthèse. Ces oligosaccharides étant linéaires, il est
possible qu’ils aient tout de même pu passer les pores de la dialyse lors de la purification. Il
semblerait, de plus, que l’anomère α soit l’oligosaccharide ayant le plus de facilités à traverser
la membrane. En effet, sur le spectre RMN 13C de 12, seul le signal du C-1βI peut être observé
à 92,4 ppm. De plus, aucun signal correspondant au C-1αI, qui devrait donc avoir un
déplacement chimique légèrement inférieur à 92 ppm n’a pu être observé. Seul l’anomère β
de 12 a donc été récupéré suite à la dialyse, alors que le ratio α/β de 6 était de 2:8.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 140


Résultats et discussion

V.2. Acylation, synthèse de 13

Pour permettre l’acylation des positions primaires de 6, nous avons tout d’abord essayé
d’effectuer des transestérifications par voie enzymatique, à l’aide de lipases sélectives des
positions primaires. Des esters gras de laurate et d’oléate sous forme méthyle, éthyle ou vinyle
ont été utilisés, ainsi que différentes enzymes, comme le Lipozyme® ou la lipase B de Candida
antarctica (CalB) immobilisée sur différents supports.
Pour ce faire 6 est suspendu dans l’ester gras avec l’enzyme, un co-solvant peu volatil comme
le DMF peut également être ajouté pour solubiliser une partie de 6, naturellement peu soluble
dans l’ester gras. Le tout est ensuite chauffé sous vide (90 mbar) entre 40 à 80°C pour
permettre au solvant dégagé par la transestérification d’être extrait du milieu, et ainsi tenter de
déplacer l’équilibre vers la formation de nouvelles liaisons ester sur les positions primaires de
6. Les réactions étaient suivies en CCM phase normale (1-BuOH/EtOH/H2O 4:3:3), ainsi qu’en
spectrométrie de masse.
Mais, peu importe la lipase, l’ester gras, la température, ou le temps de réaction, nous n’avons
jamais réussi à acyler plus de 3 positions primaires de 6. La conversion de 6 vers un
oligosaccharide monoacylé semblait, de plus, inférieure à 50%, peu importe les conditions
utilisées. Les meilleurs résultats ont été obtenus après réaction sous vide à 50°C de 30 mg de
6, en présence de CalB ou de Lipozyme®, dans 0,56 mL d’un mélange de pyridine et de
laurate de vinyle (1:1). Au bout de 4 jours, la réaction n’évoluait plus, même après ajout de
0,1 mL de laurate de vinyle supplémentaire (Figure 81).

3 positions acylées
2 positions acylées
1 position acylée
6

A : 6 (référence)
B : Réaction avec CalB
C : Réaction avec le Lipozyme

A B C
Figure 81. CCM (1-BuOH/EtOH/H2O 4:3:3) du brut en fin de réaction avec du laurate de vinyle

L’acylation de multiples positions par catalyse enzymatique semble effectivement peu


développée dans la littérature265. Une lipase étant, à l’origine, une enzyme dont le principal
rôle est l’hydrolyse de liaisons ester, l’acylation à l’aide de lipases nécessite l’optimisation
minutieuse des conditions de réaction, pour permettre un déplacement de l’équilibre de la
réaction enzymatique vers la formation de ces liaisons. Dans notre cas, il est possible qu’une
fois plusieurs acylations effectuées, celles-ci empêchent l’ancrage de l’oligosaccharide à
l’intérieur du site actif, à cause de la gêne stérique occasionnée. Cette approche a donc été
abandonnée.

Nous avons ensuite tenté de greffer des acides gras sur les positions primaires de 6 à l’aide
d’agents de couplages permettant l’acylation sélective des positions primaires. Notre choix
s’est porté sur l’utilisation de TBTU (Schéma 94).
L’acide laurique et le TBTU (2,2 équivalents chacun par position primaire à acyler) sont tout
d’abord dissous dans la pyridine et agités à 35 °C pendant une heure pour permettre
l’activation de l’acide. Une solution de 6 dissous dans la pyridine est ensuite ajoutée et la
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 141
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
solution est agitée à 25 °C pendant 10 jours. La réaction est principalement suivie en CCM
phase normale (DCM/EtOH 95:5), les oligosaccharides acylés sur plus de 5 positions étant
insolubles dans les solvants utilisés en MS (H2O, MeOH, MeCN). Le mélange est ensuite filtré
pour éliminer le tetrafluoroborate de pyridinium ainsi que le HOBt formé.

Schéma 94. Acylation sélective de 6 à l'aide de TBTU et d'acide laurique

Diverses tentatives de recristallisation, ainsi que de purifications par colonnes


chromatographiques, ont ensuite été réalisées pour tenter d’obtenir 13 pur. Nous n’avons toutefois
pas réussi à éliminer entièrement certaines impuretés telles que l’acide laurique ou l’urée formée
au cours de la réaction, dont les présences sont visibles en RMN (Figure 82), même après une
purification sur colonne chromatographique (DCM/MeOH 95:5).

laurate greffé + acide laurique

tétraméthylurée

Figure 82. Spectre RMN dans CDCl3 à 298K du mélange le plus pur obtenu après purification

Nous ne sommes, de plus, pas sûrs que les acylations ont bel et bien été sélectives des
positions primaires, la présence de ces impuretés ne permettant pas l’obtention de spectres
RMN exploitables.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 142


Résultats et discussion

VI. Essais préliminaires de polymérisation


En juillet 2020, 1,1 g de 6, 500 mg de 5 et 500 mg du mélange de 10 et 20 ont été envoyés à
l’IMP de Lyon pour permettre les premiers tests de polymérisation par cycloaddition 1,3-
dipolaire. Les travaux du postdoctorant, Dr Hajeeth THANKAPPAN, ont conduit à des co-
polysaccharides à blocs. Pour simplifier la représentation des copolymères, ne seront
représentés ici que des copolymères issus des monomères 5 ou 6 avec le monomère 10.

La combinaison des monomères perhydroxylés 6 et 10, ayant tous deux des solubilités
similaires, a permis la synthèse du copolymère 23. Une partie de ce dernier a également été
transformé en copolymère triazolium 24 par action d’iodure de méthyle (Figure 83).

Figure 83. Synthèse du copolymère perhydroxylé 23 et de son homologue triazolium 24

La formation des triazoles de 23 est confirmée, en RMN 1H, par la présence du signal
correspondant aux protons portés par ces cycles aromatiques aux alentours de 8,3 ppm. Suite
à la synthèse de 24, ceux-ci sont déplacés de 8,3 à 9 ppm, confirmant la formation des
méthyltriazoliums (Figure 84).

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 143


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

23

24

Figure 84. Spectres RMN 1H et interprétations de 23 et 24

La combinaison des monomères 5 perbenzoylé et 10 perhydroxylé, ayant cette fois des


solubilités différentes, ont permis la synthèse du copolymère 25. Une partie de ce dernier a
également été transformé en copolymère triazolium 26 par action d’iodure de méthyle (Figure
85).

Figure 85. Synthèse du copolymère perhydroxylé 25 et de son homologue triazolium 26

La formation des triazoles de 25 est confirmée, en RMN 1H, par la présence du signal
correspondant aux protons portés par ces cycles aromatiques aux alentours de 8,5 ppm. Suite
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 144
Résultats et discussion

à la synthèse de 26, ceux-ci sont déplacés de 8,5 à 9,1 ppm, confirmant la formation des
méthyltriazoliums (Figure 86).

25

26

Figure 86. Spectres RMN 1H et interprétations de 25 et 26

La caractérisation des composés 23, 24, 25 et 26 est en cours. À ce jour, la calorimétrie à


balayage différentiel (DSG) a permis de déterminer les températures de transition vitreuses
(Tg) de 25 à 89°C et de 26 à 112°C. Les composés perhydroxylés 23 et 24 ne présentent pas,
de leur côté, de Tg supérieure à 0°C. En analyse thermogravimétrique (TGA), la température
de décomposition entraînant une perte de masse de 10% (Td10) est de 289°C pour le
copolymère 23, soit la même que pour le polyméthacrylate de méthyle286 (PMMA). La Td10 de
la version benzoylée 25 est, quant à elle, de 276°C, soit du même ordre que le polystyrène
(PS, 270°C)287 ou le polyéthylène (PE, 274°C)288. Les Td10 des versions méthyltriazoliums des
deux composés sont toutefois moins élevées avec 240°C pour 24 et 253°C pour 26 (Tableau
22).

Tableau 22. Résultats de la DSC et de la TGA pour les différents copolymères

Copolymère DSC TGA


23 No Tg Td10 = 289°C
24 No Tg Td10 = 240°C
25 Tg = 89°C Td10 = 276°C
26 Tg = 112°C Td10 = 253°C

Une analyse par chromatographie d’exclusion stérique (SEC) devrait permettre de déterminer
la masse molaire moyenne des différents copolymères, leurs distributions de masses, ainsi
que leurs degrés de polymérisation moyens.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 145


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

VII. Conclusion et perspectives


Au cours de cette thèse, nous avons tout d’abord essayé d’améliorer la synthèse du monomère
diazidé 6 qui avait été proposé dans une précédente thèse au laboratoire. Cette synthèse
permettait d’obtenir, en passant par l’ouverture par acétolyse d’une β-CD perbenzoylée, une
centaine de milligrammes de 6, au bout de deux mois de travail, et un rendement global de
5% sur toute la synthèse. Deux étapes de cette séquence étaient limitantes, que cela soit pour
la synthèse de 6 ou de 10, monomère dipropargylé. La première est l’étape de glycosylation
permettant d’introduire l’azoture ou le propargyle en C-1I. Celle-ci pourrait être améliorée par
l’utilisation d’un autre acide de Lewis que le TMSOTf utilisé, comme BF3.EtO2. La seconde, et
sans doute la plus problématique, est la déprotection sélective, à l’aide d’hydrazine, de
l’acétate en C-4VII. En effet, cette déprotection entraîne la formation de nombreux sous-
produits, dont certains sont impossibles à séparer de l’oligosaccharide 4b voulu, dans le cas
des composés azidés.
De plus, elle entraîne, dans le cas des composés propargylés, un clivage du groupement
propargyle. Il est donc impossible d’obtenir le composé 8b de cette manière. D’autres
méthodes de déprotection ont également été testées, mais aucune n’a permis l’obtention
sélective de 8b. La synthèse de 10 n’a donc pas pu être réalisée par cette séquence
réactionnelle.

Nous avons donc développé une nouvelle réaction one-pot pour obtenir des oligomaltoses
fonctionnalisés en C-1I et libres en C-4 terminal, directement à partir de CDs perbenzoylées.
Cette méthodologie a pu être appliquée avec succès aux α-, β-, et γ-CD permettant la
préparation sélective d’oligosaccharides de DP fixes avec un azoture, un propargyle ou un
allyle en C-1I, à partir de n’importe quelle CD perbenzoylée, suivie d’une réaction de
glycosylation in situ. Les résultats de cette étude ont d’ailleurs pu être publiés.
Les conditions de ces ouvertures ne sont toutefois pas optimales et pourraient sûrement être
améliorées, notamment dans le cas de l’alcool allylique. En effet, l’influence de paramètres
comme la température ou la concentration des différents réactifs pourrait être étudiée par la
réalisation de différents plans d’expériences pour chaque CD et chaque nucléophile.
Cependant, le temps nous manquait pour réaliser ces études. De plus, les conditions utilisées
pour les ouvertures permettant la production de 4b et 8b étaient bien adaptées pour permettre
de poursuivre la synthèse des monomères 6 et 10.

À l’aide des ouvertures ainsi développées, le monomère 6 a pu être obtenu avec succès. Si
l’ouverture peut encore être améliorée, l’introduction de la seconde fonction azoture ainsi que
la déprotection permet l’obtention rapide de 2 à 3 g de 6 en moins d’un mois de manipulation,
avec 38% de rendement global à partir de la β-CD. 38% de β-CD perbenzoylées sont
également récupérés lors de cette synthèse et peuvent être réutilisés, ce qui permet de
relativiser la diminution de rendement global due à l’ouverture.
L’obtention de 10 a été beaucoup plus problématique, de son côté. Nous nous sommes
aperçus que ce que nous pensions être l’oligosaccharide 9, propargylé en C-1I et C-4VII, était
en réalité un mélange composé de 9 et d’un second oligosaccharide, 19, lui aussi dipropargylé,
mais en C-1I et C-6VII, à cause de la migration d’un benzoate. Ce mélange permettant tout de
même d’obtenir des polymères linéaires lors d’une polymérisation click, il a été envoyé à Lyon,
sous sa forme déprotégée composée de 10 et 20, pour permettre de réaliser les premiers
essais de polymérisation.

L’obtention d’un tel mélange peut tout de même poser problème lors de la fonctionnalisation.
D’autres méthodes d’obtention d’un oligosaccharide dialcyne, en partant cette fois de
l’oligosaccharide diazidé 5, ont été testées. Elles se sont cependant toutes heurtées à des
difficultés lors de la purification des composés synthétisés.
La fonctionnalisation des positions primaires des monomères a donc été étudiée sur le
monomère 6.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 146


Résultats et discussion

Les positions primaires de 6 ont été, en premier lieu, fonctionnalisées par oxydation à l’aide
de TEMPO. Cette oxydation a permis l’obtention de l’oligosaccharide 12 avec un rendement
de 82%. Les pertes, subies lors de la purification, diminuant ainsi le rendement, pourraient être
amoindries par l’utilisation d’une membrane de dialyse aux pores plus fins et un MWCO
inférieur à 1 000 Da. La cinétique de la réaction étant également assez lente, il pourrait
également être intéressant d’étudier comment l’accélérer, si cela est possible.
L’acylation des positions primaires de 6, d’un autre côté, a été beaucoup plus problématique.
L’acylation par catalyse enzymatique de toutes les positions primaires de 6 s’est révélée
impossible. Seules trois positions sont acylées. L’acylation sélective à l’aide de TBTU, quant
à elle, a engendré des difficultés lors de la purification de 13. À ce jour, nous n’avons pas
trouvé comment éliminer l’urée produite lors de la réaction ainsi que des traces résiduelles
d’acide gras. La seule solution envisageable consiste à recherche une méthode de purification
efficace de 13. Les acides gras pourraient, par exemple, être éliminés par sublimation.289 Si
cette purification est impossible ou, si suite à l’élimination des impuretés, les spectres RMN ne
montrent pas une sélectivité satisfaisante de l’acylation, le greffage d’amines grasses sur le
composé 12 pourrait être envisagé pour obtenir un résultat similaire.

Ce travail a donc permis de poser les bases de la synthèse de monomères oligosaccharidiques


fonctionnalisés, pour la synthèse de polymères à blocs, par cycloadditions 1,3-dipolaires.
Des essais de polymérisation ont déjà été réalisés à l’IMP de Lyon et ont permis d’obtenir des
polymères à partir de 5 ou de 6 et du mélange contenant 10 et 20. Les triazoles formés lors
de la synthèse de ces polymères ont également été modifiés en iodure de méthyltriazoliums,
par l’action d’iodure de méthyle. L’étude des propriétés de ces polymères est en cours.
La synthèse du monomère dialcyne doit cependant être améliorée si l’on souhaite
fonctionnaliser les positions primaires de celui-ci.
Une autre méthode pour permettre la production du monomère dialcyne, à partir de 8b,
pourrait être envisagée. Celle-ci consisterait à greffer un groupe partant en C-4VII de 8b, puis
d’additionner l’alcool propargylique, activé à l’aide d’une base forte et en large excès, pour
substituer ce groupement partant. Serait alors obtenu, sans migration de benzoate possible,
un propargyle en C-4VII. Il y aurait alors inversion de configuration du C-4VII, comme pour la
synthèse de 5. Cette méthode serait cependant soumise à diverses limitations. Tout d’abord,
la base utilisée pour activer l’alcool propargylique doit être assez forte pour former le
propargylate (pKa ~ 13,6), sans pour autant permettre la formation de l’acétylide
correspondant, en arrachant le proton de l’alcyne terminal (pKa ~ 25). Cette base ne devra pas
non plus être nucléophile, pour ne pas réagir avec le triflate en C-4VII de l’oligosaccharide. Il
est également évident que l’addition d’un propargylate permettra le clivage des benzoates de
l’oligosaccharide par transestérification, c’est pourquoi il devrait être introduit en large excès,
avec, potentiellement, plus de 22 équivalents (Schéma 95).

Schéma 95. Synthèse possible d’un monomère dipropargylé 27 à partir de 8b

Le monomère 27 serait donc directement synthétisé et son intermédiaire perbenzoylé ne


pourrait donc pas être isolé. La réaction devrait donc être réalisée dans un solvant permettant
la solubilité de tous les composés en présence, comme le DMF. Cette réaction devrait, de plus
être réalisée à température assez basse pour limiter les coupures des chaînes
d’oligosaccharides par β-élimination.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
Il serait également possible de revoir la synthèse du composé dialcyne 22, à partir de
l’oligosaccharide diazoture 6, en utilisant des phosphines supportées pour permettre une
élimination plus aisée des oxydes de phosphines. Effectuer une cycloaddition 1,3-dipolaire
entre 6 et un dialcyne monosylilé pourrait également permettre l’obtention d’un composé
dialcyne, en espérant qu’isoler ce dernier des sous-produits de réaction (comme du catalyseur
au cuivre) ne soit pas problématique.
Les purifications ont, en effet, été des étapes limitantes tout au long de la synthèse des
monomères. La purification par colonne chromatographique de molécules de cette taille, et
dont les modifications n’induisent pas de nombreux changement vis-à-vis de l’affinité avec la
phase mobile ou la phase stationnaire, peut se révéler très ardue, voire impossible. L’utilisation
de membranes de dialyse, notamment en fin de séquence, avec des recristallisations
intermédiaires pourrait, peut-être, être envisagée pour contourner ce problème.
Pour permettre la fonctionnalisation des C-6, l’utilisation du composé 12 pourrait être
envisagée. Ce dernier est, en effet, assez facile à obtenir bien que la cinétique de l’oxydation
soit assez lente. Il pourrait donc être un pivot vers le greffage de nouvelles fonctions de
manière sélective, via estérification ou amidation (Figure 87).

Figure 87. Composés potentiellement accessibles à partir de 12

D’une manière plus générale, l’ouverture des cyclodextrines que nous avons développée
pourrait être encore améliorée et dérivée à de nombreux autres groupements. Elle pourrait
ainsi permettre un accès aisé à de nombreux blocs de construction oligosaccharidiques de DP
fixe, dont certains ont déjà prouvé leur utilité dans la littérature, pour la fabrication de matériaux
innovants.

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Partie expérimentale

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

I. Matériel et méthodes

Chemicals and solvents


The cyclodextrins were purchased from Wacker Chemie AG, Trifluoromethanesulfonic
anhydride 98% from Alfa Aesar, Sulfuric Acid 95% from VWR Inc. and other chemicals from
Sigma-Aldrich. Purchased chemicals were used without further purification. Powders are dried
under reduced pressure before use and all reactions were carried out under argon
atmosphere. Reaction solvents were dried and deoxygenated with an INERT PureSolv MD7.

Reaction Equipment
Reactions were magnetically stirred and temperature was monitored with a mercury
thermometer. They were thermostatically controlled using a Huber TC50E immersion cooler.
12 is purified by dialysis using a Spectra/Por® 6 pre-wetted RC tubing membrane (MWCO:
1 kDa) from Spectrum Laboratories Inc.

Chromatography
Reactions were monitored using Merck TLC Silicagel 60 F254 with cyclohexane/ethyl acetate
(6:4) as eluent. Ratios are specified in experimental part. Products were revealed by UV light
(254 nm) followed by charring with a solution of H2SO4 in ethanol (v:v, 1:9).
Flash chromatography purifications were performed on Grace Reveleris iES with
CHROMABOND Flash RS SiOH cartridges, 40–63 µm (330 and 80 g) and CHROMABOND
Flash RS SiOH cartridges, 15–40 µm (120 and 40 g). Compounds were detected by an
evaporative light scattering detector (ELSD) and UV detector with two wavelengths (254 nm
and 280 nm). Purification profiles are described in Tableau 23 (page 152). 4b, 5, 8b, 11a, 11b
and 11c were purified in two steps, using Profile 1 then Profile 2. 4c, 8a and 8c were purified
using Profile 1' then Profile 2'. 9 was purified using Profile 1 then Profile 3. 4a was purified with
Profile 3 only and .2, 3 and 7 with Profile 4.
6 and 10 were purified by chromatography on Sephadex LH-20 in water.

Mass spectrometry
Reactions progresses were also monitored by electrospray ionization mass spectrometry (ESI-
MS) using a Waters-Micromass ZQ 4000 Mass Spectrometer provided with a pneumatically
assisted electrospray (ZSpray) ion source. Samples were dissolved in acetonitrile at a
concentration of 0.01 mg.mL-1, filtrated on CHROMAFIL PTFE 0.2 µm then introduced at
20 µL.min-1 into the ESI source. Source and desolvation temperatures are respectively 80 and
150 °C. Azote was used as nebulization and desolvation gas with an output of 50 and 350 L.h-
1
. Capillary voltage is set to 3.5 kV and cone voltage varies from 100 to 150 V. Spectra are
accumulated at 2 s.scan-1 rate.
High-resolution electrospray mass spectrometry (ESI-HRMS) was operated on a Synapt G2-
Si Q-TOF high resolution hybrid Mass Spectrometer provided with an electrospray (ESI)
ionization source (Waters, Manchester, UK).
Data acquisition and processing were performed with MassLynx software (V4.1, Waters).

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Partie expérimentale

NMR spectrometry
Deuterated solvents (CDCl3 and D2O) were purchased from Sigma-Aldrich.
1
H and 13C nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were respectively recorded at 400 and
101 MHz using a Bruker Avance 400 (5 mm CryoProbe) or at 600 and 151 MHz using a Bruker
Avance 600 (5 mm TXI inverse probe). Analyses were operated at 298 K. Chemical shifts (δ)
are reported in parts per million (ppm) relative to a residual solvent peak for CDCl 3 (δH =
7.26 ppm, δC = 77.16 ppm) or D2O (δH = 4.79 ppm). Coupling constants (J) are reported in
Hertz (Hz).
Following abbreviations were used to explain multiplicities: s = singlet, d = doublet, t = triplet,
dd = doublet of doublets, dt = doublet of triplets, dq = doublet of quartets, m = multiplet, b =
broad.
Data acquisition was performed with TopSpin and processing with MestReNova.
Synthesized oligosaccharides tend to trap solvents and impurities during drying. Therefore, it
may be possible to notice corresponding signals on NMR spectra.
Common impurities: cyclohexane (1H NMR: s 1.43 ppm; 13C NMR: 26.94 ppm),
dichloromethane (1H NMR: s 5.30 ppm; 13C NMR: 53.52 ppm), ethyl acetate (1H NMR: q 4.12,
s 2.05, t 1.26 ppm; 13C NMR: 171.36, 60.49, 21.04, 14.19 ppm), grease (1H NMR: br 1.26, m
0.86 ppm; 13C NMR: 29.76 ppm), water (1H NMR: s 1.56 ppm).

IR Spectrometry, Polarimetry and Melting Point


InfraRed spectra were recorded using a Shimadzu IRAffinity-1S and MIRacle 10 spectrometer
in attenuated total reflection (ATR). Values are reported in cm-1. Following abbreviations were
used to highlight signals intensities: w = weak, m = medium, s = strong, b = broad.
Optical rotations were measured by an Anton Paar MCP 100 polarimeter at 20 or 25 °C in a
10 cm cell with chloroform as solvent. [α]D values are given in °cm-1g-1 (concentration c given
as g.dL-1).
Melting points of perbenzoylated CDs, recrystallized in DCM-MeOH, were determined using a
Stuart SMP10.

Molecular Dynamics (MD)


To assess the veracity of the hypothesis behind the lability of C-4VII acetate in 7, we proceed
to a conformational study using conventional molecular dynamics (cMD) and accelerated
molecular dynamics (aMD).
To accurately replicate the experimental condition used to explore this synthesis, both MDs
were done, in an explicit fashion, in a mixed solution of pyridine and acetic acid with a
stoechiometric ratio of 4:1 at 333 K. A fairly classical protocol was used for cMD, where the
compound undergone a minimization of 0.5 ns followed by a minimization of 1 ns in NVT and
a preproduction run of 2 ns in NPT. The final production run was running for 90 ns under
periodic boundaries using NPT condition. For the aMD, the same parameters were used while
applied an energy threshold of 490 kcal.mol-1 and an energy boost of 30 kcal.mol-1 to the
dihedral term of the total energy.290,291 The MDs were computed on Matrics clusters with NAMD
2.13 cuda build with CHARMM36 force field. The compound force field topology and
parameters were generated using CGenFF.292

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Tableau 23. Profils de purification utilisés en chromatographie flash

Parameters Profile 1 Profile 1'


Product 4b, 5, 8b, 9, 11a, 11b or 11c 4c, 8a or 8c
crude weight ≈5g ≈ 500 mg
Column RS SiOH 330 g RS SiOH 80 g
column volume 615 mL 145 mL
Granulometry 40-63 µm 40-63 µm
solvent A : Toluene Toluene
solvent B : Ethyl Acetate Ethyl Acetate
flow rate 130 mL.min-1 50 mL.min-1
elution step ratio A/B length (min) elution step ratio A/B length (min)
elution profile

1- isocratic 91:9 12 1- isocratic 91:9 10


2- gradient 91:9 to 85:15 5 2- gradient 91:9 to 85:15 4
3- isocratic 85:15 24 3- isocratic 85:15 20
Parameters Profile 2 Profile 2'
Product 4b, 8b, 11a, 11b or 11c 4c, 8a or 8c
crude weight ≈2g ≈ 200 mg
Column RS SiOH 120 g RS SiOH 40 g
column volume 225 mL 71 mL
Granulometry 15-40 µm 15-40 µm
solvent A Cyclohexane Cyclohexane
solvent B Ethyl Acetate Ethyl Acetate
flow rate 75 mL.min-1 35 mL.min-1
elution step ratio A/B length (min) elution step ratio A/B length (min)
elution profile

1- isocratic 80:20 6 1- isocratic 80:20 4


2- gradient 80:20 to 65:35 15 2- gradient 80:20 to 65:35 10
3- isocratic 65:35 30 3- isocratic 65:35 20
Parameters Profile 3 Profile 4
Product 4a, 9 2, 3 or 7
crude weight ≈2g ≈ 5-10 g
Column RS SiOH 120 g RS SiOH 330 g
column volume 225 mL 615 mL
Granulometry 15-40 µm 40-63 µm
solvent A : DCM Cyclohexane
solvent B : MeOH Ethyl Acetate
flow rate 80 mL.min-1 130 mL.min-1
elution step ratio A/B length (min) elution step ratio A/B length (min)
1- isocratic 100:0 2 1- isocratic 80:20 12
elution profile

2- step 100:0 to 99.7:0.3 0 2- gradient 80:20 to 65:35 30


3- isocratic 99.7:0.3 30 3- isocratic 65:35 30
4- gradient 99.7:0.3 to 99.5:0.5 10
5- isocratic 99.5:0.5 10

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Partie expérimentale

II. Protection des cyclodextrines

Hexakis(2,3,6-tri-O-benzoyl)-α-cyclodextrin 1a.

Dried α-cyclodextrin (4.00 g, 4.11 mmol, 1 eq) was dissolved in pyridine (100 mL). Benzoyl
chloride was added dropwise at 0 °C (19.08 mL, 164.40 mmol, 40 eq). The solution was stirred
at 60 °C for 48h. The mixture was cooled in an ice bath, neutralized with methanol (10 mL)
and evaporated under reduced pressure. The obtained syrup was diluted in dichloromethane
(25 mL) then washed with water (25 mL), dried over Na2SO4, filtered and evaporated.
Methanol (100 mL) was added to the resulting mixture, followed by 25 mL of water. The
precipitate was filtered off and washed with methanol. It was resuspended in methanol
(100 mL) and stirred for 1h before addition of 25 mL of water. A new filtration and drying over
P2O5 afforded perbenzoylated α-cyclodextrin 1a (11.76 g, 92% yield) as a white powder.

Rf = 0.4 (cyclohexane/AcOEt 6:4);


mp 182 – 186 °C;
[α]D25 = +53.1 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3), [α]D22 = +54 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3) in lit293;
1
H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.19 – 6.81 (m, 90 HPh), 6.29 (dd, J = 10.6, 9.2 Hz, 6H, H-3I-VI),
5.57 (d, J = 3.6 Hz, 6H, H-1I-VI), 5.09 (dd, J = 12.6, 1.7 Hz, 6H, H-6aI-VI), 5.01 (dd, J = 10.6,
3.6 Hz, 6H, H-2I-VI), 4.89 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 6H, H-6bI-VI), 4.84 (ddd, J = 9.7, 3.3, 1.7 Hz, 6H,
H-5I-VI), 4.29 (t, J = 9.2 Hz, 6H, H-4I-VI) similar with lit293;

C NMR (151MHz, CDCl3) δ 166.34, 166.09, 164.62 (OCOC6H5), 133.24, 132.54, 132.12,
13

130.11, 129.98, 129.86, 129.64, 129.55, 128.72, 128.17, 127.69, 127.60 (OCOC6H5), 98.67
(C-1I-VI), 79.02 (C-4I-VI), 72.67 (C-2I-VI), 71.78 (C-3I-VI), 70.76 (C-5I-VI), 63.51 (C-6I-VI);

FT-IR: 3065w, 2949w (νC-H), 1724s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H),
1315m, 1267s (νC-O aromatic), 1177m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C162H132O48: 1440.9304, found 1440.9280.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Heptakis(2,3,6-tri-O-benzoyl)-β-cyclodextrin 1b.

Dried β-cyclodextrin (20.00 g, 17.62 mmol, 1 eq) was dissolved in pyridine (250 mL). Benzoyl
chloride was added dropwise at 0 °C (102.3 mL, 0.88 mol, 50 eq). The solution was stirred at
23 °C for 24h. The mixture was cooled in an ice bath, neutralized with methanol (100 mL) and
evaporated under reduced pressure. The obtained syrup was diluted in dichloromethane
(200 mL) then washed with water (200 mL), dried over Na2SO4, filtered and evaporated.
Methanol (1 L) was added to the resulting mixture, followed by 100 mL of water. The precipitate
was filtered off and washed with methanol. It was resuspended in methanol (1 L) and stirred
for 1h before addition of 100 mL of water. A new filtration and drying over P2O5 afforded
perbenzoylated β-cyclodextrin 1b (56.19 g, 98% yield) as a white powder.

Rf = 0.41 (cyclohexane/AcOEt 6:4);


mp 186 – 190 °C, 188 °C in lit271;
[α]D25 = +22.1 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3), [α]D24 = +18 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3) in lit271;
1
H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 – 6.98 (b, 105 HPh), 6.02 (b, 7 H, H-3I-VII), 5.62 (b, 7 H, H-1I-
VII
), 5.04 (b, 21 H, H-6I-VII, H-2I-VII), 4.71 (b, 7 H, H-5I-VII), 4.19 (b, 7 H, H-4I-VII);

C NMR (101MHz, CDCl3) δ 167.25, 166.07, 164.56 (OCOC6H5), 133.04, 132.70, 132.35,
13

130.18, 129.83, 129.70, 128.87, 128.49, 128.41, 127.92, 127.77 (OCOC6H5), 97.66 (C-1I-VII),
77.36 (C-4I-VII), 71.61 (C-2I-VII, C-3I-VII), 70.23 (C-5I-VII), 63.66 (C-6I-VII);

FT-IR: 3065w, 2961w (νC-H), 1724s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H),
1315m, 1267s (νC-O aromatic), 1177m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C189H154O56: 1678.4978, found 1678.4971.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 154


Partie expérimentale

Octakis(2,3,6-tri-O-benzoyl)-γ-cyclodextrin 1c.

Dried γ-cyclodextrin (4.00 g, 3.08 mmol, 1 eq) was dissolved in pyridine (100 mL). Benzoyl
chloride was added dropwise at 0 °C (21.45 mL, 184.8 mmol, 60 eq). The solution was stirred
at 23 °C for 24h. The mixture was cooled in an ice bath, neutralized with methanol (10 mL)
and evaporated under reduced pressure. The obtained syrup was diluted in dichloromethane
(25 mL) then washed with water (25 mL), dried over Na2SO4, filtered and evaporated.
Methanol (100 mL) was added to the resulting mixture, followed by 25 mL of water. The
precipitate was filtered off and washed with methanol. It was resuspended in methanol
(100 mL) and stirred for 1h before addition of 25 mL of water. A new filtration and drying over
P2O5 afforded perbenzoylated γ-cyclodextrin 1c (11.11 g, 95% yield) as a white powder.

Rf = 0.33 (cyclohexane/AcOEt 6:4);


mp 178 – 182 °C;
[α]D25 = +29.9 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3), [α]D17 = +29 (c = 0.87 g.dL-1, CHCl3) in lit137;
1
H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 – 7.00 (m, 120 HPh), 5.97 (t, J = 9.1 Hz, 8H, H-3I-VIII), 5.66 (d,
J = 3.9 Hz, 8H, H-1I-VIII), 5.08 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 8H, H-2I-VIII), 4.95 (d, J = 12.6 Hz, 8H, H-
6aI-VIII), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 8H, H-6bI-VIII), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 8H, H-5I-VIII), 4.23 (t, J = 9.1 Hz,
8H, H-4I-VIII), similar to lit137;
13
C NMR (101MHz, CDCl3) δ 166.09, 165.86, 164.69 (OCOC6H5), 133.29, 133.04, 132.87,
132.51, 130.71, 130.03, 129.95, 129.88, 129.70, 129.66, 129.01, 128.69, 128.64, 128.49,
128.12, 127.94 (OCOC6H5), 97.27 (C-1I-VIII), 77.36 (C-4I-VIII), 71.79 (C-3I-VIII, C-2I-VIII), 70.35 (C-
5I-VIII), 63.32 (C-6I-VIII), similar to lit137;

FT-IR: 3067w, 2951w (νC-H), 1726s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H),
1314m, 1265s (νC-O aromatic), 1175m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C216H176O64: 1915.5636, found 1915.5612.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 155


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

III. Voie Acétolyse :

1I,4VII-di-O-acetyl-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 2.

Dried 1b (15.38 g, 4.63 mmol, 1 eq) was dissolved in acetic anhydride (290 mL) under inert
atmosphere. The mixture was cooled down to 0 °C before addition of HClO4 70% (4mL,
46.3 mmol, 10 eq). After stirring for 42h at 0 °C, the reaction mixture was warmed up at r.t. for
4h. The mixture is then cooled and neutralized by a saturated solution of NaHCO 3 (200 mL).
The solvent was evaporated, the resulting residue was diluted in dichloromethane (200 mL)
and washed twice with water (200 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and
evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography with Profile 4 to
afford 2 (10.47 g, 66% yield), as a white foam.

ratio α/β = 9:1;


Rf = 0.31 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +67.6 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3), [α]D17 = +67 (c = 0.47 g.dL-1, CHCl3) in lit137;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 – 7.02 (m, 105 HPh), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 0.9H, H-1αI), 6.03
– 5.86 (m, 7.1 H, H-1βI, H-3I-VII), 5.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H-1VII), 5.60 (m, 5 H, H-1II-VI), 5.39 (t,
J = 9.8 Hz, 1H, H-4VII), 5.22 – 5.17 (m, 1,9 H, H-2αI, H-2VII), 5.09 – 5.01 (m, 5.1 H, H-2βI, H-2II-
VI
), 4.98 – 4.89 (m, 2 H, 2 H-6), 4.80 – 4.68 (m, 3 H, 3 H-6), 4.58 – 4.21 (m, 21 H, H-4I-VI, H-5I-
VI
, 9 H-6), 4.15 – 4.12 (m, 1 H, H-5VII), 2.21 (s, 2.7 H, C1αI-OCOCH3), 2.00 (s, 0.3 H, C1βI-
OCOCH3), 1.86 (s, 3 H, C4VII-OCOCH3), similar with lit137;
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.35 (C4VII-OCOCH3), 169.25 (C1βI-OCOCH3), 169.05 (C1αI-
OCOCH3), 165.98, 165.92, 165.88, 165.85, 165.81, 165.63, 165.57, 165.51, 165.47, 164.93,
164.88, 164.77, 164.67, 164.59 (OCOC6H5), 133.49, 133.39, 133.19, 133.11, 132.92, 130.21,
130.12, 129.88, 129.62, 128.80, 128.71, 128.51, 128.38, 128.26, 127.97 (OCOC6H5), 97.17,
96.97, 96.90, 96.76 (C-1II-VII), 91.77 (C-1βI), 89.18 (C-1αI), 73.81, 73.49, 73.44, 73.35, 73.25
(C-4I-VI), 72.15, 72.02, 71.93, 71.66, 71.22, 70.98, 70.89, 70.66, 70.35, 70.27, 70.18, 70.00,
69.93 (C-3I-VII, C-2I-VII, C-5I-VI), 69.05 (C-5VII), 68.24 (C-4VII), 62.83, 62.57, 62.36, 62.22, 61.90
(C-6I-VII), 21.14 (C1αI-OCOCH3), 20.93 (C1βI-OCOCH3), 20.62 (C4VII-OCOCH3) , similar to
lit137;

FT-IR: 3067w, 2970w (νC-H), 1727s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H),
1315m, 1267s (νC-O aromatic), 1175m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C193H160O59: 1729.5137, found 1729.5134.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 156


Partie expérimentale

4VII-O-acetyl-1I-azido-1I-deoxy-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 3.

To a solution of 2 (5 g, 1.46 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (10 mL) at room temperature
were added trimethylsilyl azide (1.55 mL, 11.68 mmol, 8 eq) and trimethylsilyl triflate (0.13 mL,
0.73 mmol, 0.5 eq). The reaction mixture was stirred at 40 °C under argon for 96h. The solution
was then neutralized by a saturated solution of NaHCO3 (50 mL). The mixture was extracted
with dichloromethane (2 x 100 mL), dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness.
The residue was purified by flash chromatography with Profile 4 to afford 3 (3.03 g, 61% yield),
as a white foam.

ratio α/β = 1:9;


Rf = 0.36 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +58.1 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 – 7.02 (m, 105 HPh), 5.97 – 5.82 (m, 6.1 H, H-3αI, H-3II-VII),
5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.1 H, H-1αI), 5.68 (m, 1.9 H, H-3βI, H-1VII), 5.60 (m, 5 H, H-1II-VI), 5.39 (t,
J = 9.9 Hz, 1H, H-4VII), 5.22 – 5.17 (m, 1,9 H, H-2βI, H-2VII), 5.08 – 4.99 (m, 6.1 H, H-2αI, H-2II-
VI
, 1 H-6), 4.90 – 4.86 (m, 1.9 H, H-1βI, 1 H-6), 4.80 – 4.68 (m, 3 H, 3 H-6), 4.58 – 4.21 (m, 20
H, H-4I-VI, H-5II-VI, 9 H-6), 4.14 – 4.12 (m, 2 H, H-5I, H-5VII), 1.85 (s, 3 H, C4VII-OCOCH3);

C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.36 (C4VII-OCOCH3), 165.97, 165.83, 165.65, 165.50,
13

165.22, 164.94, 164.74 (OCOC6H5), 133.48, 133.38, 133.18, 133.13, 132.90, 130.17, 130.10,
129.86, 129.62, 129.42, 129.20, 128.82, 128.71, 128.51, 128.38, 128.20, 127.98 (OCOC6H5),
96.97, 96.90, 96.85, 96.81, 96.75, 96.50 (C-1II-VII), 87.81 (C-1βI), 85.03 (C-1αI), 75.26 (C-5I),
74.77 (C-3βI), 73.97, 73.43, 73.13, 71.97, 71.82, 71.66, 71.02, 70.89, 70.69, 70.45, 70.29,
70.14, 69.94 (C-4I-VI, C-3αI, C-3II-VII, C-2I-VII, C-5II-VI), 69.06 (C-5VII), 68.27 (C-4VII), 62.87, 62.69,
62.40, 62.27, 62.20, 61.94, 61.93 (C-6I-VII), 20.61 (C4VII-OCOCH3);

FT-IR: 3067w, 2961w (νC-H), 2118m (νN=N=N), 1726s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic),
1452m (νC-H), 1315m, 1268s (νC-O aromatic), 1177m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + Na]+ calcd for C191H157O57N3: 3426.9377, found 3426.9365.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 157


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

4VII-O-acetyl-1I-O-(prop-2-yn-1-yl)-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 7.

To a solution of 2 (5 g, 1.46 mmol, 1 eq) in dry dichloromethane (60 mL) at room temperature
were added propargyl alcohol (0,10 mL, 1.75 mmol, 1,2 eq) and trimethylsilyl triflate (0.04 mL,
0.22 mmol, 0.15 eq). The reaction mixture was stirred at 25 °C under argon for 48h. The
solution was then neutralized by a saturated solution of NaHCO3 (50 mL). The mixture was
extracted with dichloromethane (2 x 100 mL), dried over Na2SO4, filtered and evaporated to
dryness. The residue was purified by flash chromatography with Profile 4 to afford 7 (2.46 g,
49,2% yield), as a white foam.

ratio α/β = 1:9;


Rf = 0.31 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +59.0 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 – 7.02 (m, 105 HPh), 5.96 – 5.83 (m, 6.1 H, H-3αI, H-3II-VII),
5.67 (m, 2 H, H-1αI, H-3βI, H-1VII), 5.59 (m, 5 H, H-1II-VI), 5.38 (t, J = 9.8 Hz, 1H, H-4VII), 5.27
(m, 0.9 H, H-2βI), 5.18 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H, H-2VII), 5.08 – 5.00 (m, 6.1 H, H-2αI, H-2II-VI,
1 H-6), 4.99 – 4.95 (m, 1.9 H, H-1βI, 1 H-6), 4.88 – 4.68 (m, 4 H, 4 H-6), 4.57 – 4.20 (m, 21 H,
H-4I-VI, H-5II-VI, 8 H-6, CH2-C≡CH), 4.14 – 4.11 (m, 2 H, H-5I, H-5VII), 2.39 (t, J = 2.4 Hz, 0.9 H,
C1βI-O-CH2-C≡CH), 2.33 (t, J = 2.4 Hz, 0.1 H, C1αI-O-CH2-C≡CH ), 1.85 (s, 3 H, C4VII-
OCOCH3);
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.37 (C4VII-OCOCH3), 165.87, 165.50, 165.37, 165.05, 164.67
(OCOC6H5), 133.50, 133.20, 132.92, 130.09, 129.87, 129.64, 128.81, 128.52, 128.20, 127.98
(OCOC6H5), 97.80 (C-1βI), 96.99, 96.95, 96.90, 96.78, 96.51 (C-1II-VII), 94.34 (C-1αI), 78.29
(C≡CH), 75.66 (C≡CH), 75.19 (C-5I), 73.90 (C-3βI), 73.49, 73.27, 72.23, 71.96, 71.74, 70.99,
70.90, 70.69, 70.28, 69.95 (C-4I-VI, C-3αI, C-3II-VII, C-2I-VII, C-5II-VI), 69.06 (C-5VII), 68.26 (C-4VII),
62.91, 62.84, 62.38, 62.26, 61.91 (C-6I-VII), 55.79 (CH2-C≡CH), 20.63 (C4VII-OCOCH3);

FT-IR: 3061w, 2943w (νC-H), 1725s (νC=O ester), 1602m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H), 1315m, 1267s
(νC-O aromatic), 1177m, 1093s, 1069s, 1026s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + NH4]+ calcd for C194H160O58: 3434.9909, found 3435.0006.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 158


Partie expérimentale

IV. Ouverture/fonctionnalisation one-pot


IV.1. Ouverture azide

1I-azido-1I-deoxy-2I-VI,3I-VI,6I-VI-octadeca-O-benzoyl-maltohexaose 4a.

Dried 1a (1.8 g, 0.63 mmol, 1 eq) and dried NaN3 (247 mg, 3.79 mmol, 6 eq) were dissolved
in dried dichloromethane (11 mL) under argon, then cooled in an ice bath. Tf2O (0.26 mL,
1.58 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.17 mL, 3.16 mmol, 5 eq) were added dropwise to the
solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C then 2h at 23 °C. When byproducts started to
appear, the mixture was cooled in an ice bath and neutralized by a saturated solution of
NaHCO3 (20 mL). The organic layer was diluted with ethyl acetate (50 mL), separated from
aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified
by flash chromatography with Profile 3, to afford 4a (510 mg, 28% yield) as a white foam.
Remaining 1a (670 mg) can be used in another reaction.

ratio α/β = 1:9;


Rf = 0.40 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D20 = +4.6 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 – 7.04 (m, 90 HPh), 5.97 – 5.82 (m, 4.1 H, H-3αI, H-3II-V),
5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.1 H, H-1αI), 5.68 (m, 1.9 H, H-3βI, H-3VI), 5.62 – 5.58 (m, 5 H, H-1II-VI),
5.23 – 5.18 (m, 1,9 H, H-2βI, H-2VI), 5.09 – 4.98 (m, 5.1 H, H-2αI, H-2II-V, 1 H-6), 4.88 – 4.81
(m, 2 H, 2 H-6), 4.72 – 4.63 (m, 2.9 H, H-1βI, 2 H-6), 4.54 – 4.19 (m, 16 H, H-4I-V, H-5II-V, 7 H-
6), 4.12 (dq, J = 9.3, 2.4, 1.2 Hz, 1 H, H-5I), 3.96 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-5VI), 3.78 (t, J = 9.6 Hz,
1 H, H-4VI);

C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.20, 166.77, 165.85, 165.54, 165.41, 165.22, 164.93, 164.72
13

(OCOC6H5), 133.56, 133.32, 133.05, 132.96, 130.15, 130.10, 129.92, 129.62, 128.79, 128.51,
128.34, 128.02 (OCOC6H5), 97.20, 97.01, 96.79, 96.60, 96.53 (C-1II-VI), 87.83 (C-1βI), 86.54
(C-1αI), 75.27 (C-5I), 74.78 (C-3βI), 73.90, 73.50, 73.11, 73.01 (C-3VI, C-4I-V), 71.93, 71.82 (C-
2βI, C-3αI, C-3II-V, C-5VI), 70.99, 70.45 (C-2αI, C-2II-V), 70.25, 70.12 (C-2VI, C-5II-V), 69.43 (C-
4VI), 62.75, 62.71, 62.50 (C-6I-VI);

FT-IR: 2990w, 2943w (νC-H), 2122w (νN=N=N), 1719s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic),
1454m (νC-H), 1316m, 1281s (νC-O aromatic), 1178m, 1094s, 1074s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C162H133O48N3: calc. 1461.9373, found 1461.9363.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 159


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

1I-azido-1I-deoxy-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 4b.

Dried 1b (5.00 g, 1.51 mmol, 1 eq) and dried NaN3 (587 mg, 9.03 mmol, 6 eq) were dissolved
in dried dichloromethane (30 mL) under argon, then cooled in an ice bath. Tf2O (0.62 mL,
3.76 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.40 mL, 7.52 mmol, 5 eq) were added dropwise to the
solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C then 2h30 at 23 °C. When byproducts started
to appear, the mixture was cooled in an ice bath and neutralized by a saturated solution of
NaHCO3 (50 mL). The organic layer was diluted with ethyl acetate (100 mL), separated from
aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified
by flash chromatography with Profile 1 then Profile 2 to afford 4b (2.45 g, 48% yield) as a white
foam. Remaining 1b (1.92 g) can be used in another reaction.

ratio α/β = 3:7;


Rf = 0.39 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +45.4 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 – 7.10 (m, 105 HPh), 5.97 – 5.81 (m, 5.4 H, H-3αI, H-3II-VI),
5.76 (d, J = 4.0 Hz, 0.4 H, H-1αI), 5.66 (m, 1.6 H, H-3βI, H-3VII), 5.60 (m, 6 H, H-1II-VII), 5.23 –
5.19 (m, 1,6 H, H-2βI, H-2VII), 5.09 – 4.97 (m, 6.4 H, H-2αI, H-2II-VI, 1 H-6), 4.90 – 4.85 (m, 1.6
H, H-1βI, 1 H-6), 4.78 – 4.62 (m, 4 H, 4 H-6), 4.53 – 4.19 (m, 19 H, H-4I-VI, H-5II-VI, 8 H-6), 4.15
– 4.10 (m, 1 H, H-5I), 3.93 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-5VII), 3.76 (t, J = 9.6 Hz, 1 H, H-4VII);
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.20, 166.78, 165.85, 165.50, 164.71 (OCOC6H5), 133.48,
133.05, 130.11, 129.93, 129.63, 128.81, 128.52, 128.29, 128.02 (OCOC6H5), 97.17, 97.05,
96.88, 96.78, 96.63, 96.57 (C-1II-VII), 87.82 (C-1βI), 84.97 (C-1αI), 75.27 (C-5I), 74.77 (C-3βI),
73.50, 73.37 (C-3VII, C-4I-VI), 71.97, 71.96, 71.82 (C-2βI, C-3αI, C-3II-VI, C-5VII), 70.87 (C-2αI, C-
2II-VI), 70.20 (C-2VII, C-5II-VI), 69.41 (C-4VII), 62.70 (C-6VII), 62.46, 62.27 (C-6I-VI);

FT-IR: 3065w, 2947w (νC-H), 2120m (νN=N=N), 1726s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic),
1452m (νC-H), 1315m, 1267s (νC-O aromatic), 1176m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + NH4]+ calcd for C189H155O56N3: 3379.9717, found 3379.9822.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 160


Partie expérimentale

1I-azido-1I-deoxy-2I-VIII,3I-VIII,6I-VIII-tetracosa-O-benzoyl-maltooctaose 4c.

Dried 1c (500 mg, 0.13 mmol, 1 eq) and dried NaN3 (51 mg, 0.79 mmol, 6 eq) were dissolved
in dried dichloromethane (3 mL) under argon, then cooled in an ice bath. Tf2O (0.05 mL,
0.33 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.04 mL, 0.66 mmol, 5 eq) were added dropwise to the
solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C then 1h30 at 23 °C. When byproducts started
to appear, the mixture was cooled in an ice bath and neutralized by a saturated solution of
NaHCO3 (5 mL). The organic layer was diluted with ethyl acetate (10 mL), separated from
aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified
by flash chromatography with Profile 1' then Profile 2' to afford 4c (79 mg, 16% yield) as a
white foam.

ratio α/β = 3:7;


Rf = 0.3 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D20 = +3.5 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 – 7.03 (m, 120 HPh), 5.96 – 5.83 (m, 6.3 H, H-3αI, H-3II-VII),
5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.3 H, H-1αI), 5.68 (m, 1.7 H, H-3βI, H-3VIII), 5.61 – 5.58 (m, 7 H, H-1II-VIII),
5.23 – 5.18 (m, 1.7 H, H-2βI, H-2VIII), 5.08 – 4.99 (m, 7.3 H, H-2αI, H-2II-VII, 1 H-6), 4.90 – 4.86
(m, 2.7 H, H-1βI, 2 H-6), 4.83 – 4.62 (m, 5 H, 5 H-6), 4.54 – 4.17 (m, 21 H, H-4I-VII, H-5II-VII, 8
H-6), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1 H, H-5I), 3.94 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-5VIII), 3.78 (t, J = 9.6 Hz, 1 H,
H-4VIII);
13
C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.17, 166.75, 165.95, 165.85, 165.63, 165.50, 165.40, 165.22,
164.71, 164.60 (OCOC6H5), 133.47, 133.32, 133.02, 133.01, 130.10, 130.09, 130.02, 129.91,
129.81, 129.81, 129.62, 128.80, 128.69, 128.50, 128.27, 128.01, 128.00 (OCOC6H5), 97.14,
97.10, 96.99, 96.87, 96.79, 96.59, 96.53 (C-1II-VIII), 87.80 (C-1βI), 86.08 (C-1αI), 75.25 (C-5I),
74.74 (C-3βI), 73.96, 73.56, 73.45, 73.34, 73.11, 72.87 (C-3VIII, C-4I-VII), 72.06, 71.96 (C-2βI,
C-3αI, C-3II-VII, C-5VIII), 71.01, 70.83 (C-2αI, C-2II-VII), 70.46, 70.31, 70.11, 69.96 (C-2VIII, C-5II-
VII
), 69.39 (C-4VIII), 62.85, 62.72, 62.67, 62.47, 62.24, 62.16 (C-6I-VIII);

FT-IR: 2988w, 2941w (νC-H), 2120m (νN=N=N), 1721s (νC=O ester), 1605m, 1585m (νC=C aromatic),
1454m (νC-H), 1315m, 1278s (νC-O aromatic), 1175m, 1094s, 1074s, 1029s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C216H177O64N3: calc. 1936.0687, found 1936.0731.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 161


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs
IV.2. Ouverture propargyle

1I-O-(prop-2-yn-1-yl)-2I-VI,3I-VI,6I-VI-octadeca-O-benzoyl-maltohexaose 8a.

Dried 1a (500 mg, 0.18 mmol, 1 eq) was dissolved in dried dichloromethane (3 mL) under
argon, then cooled to 0 °C. Tf2O (0.07 mL, 0.44 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.02 mL,
0.44 mmol, 2.5 eq) were added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C
before addition of propargyl alcohol (0.06 mL, 1.05 mmol, 6 eq) then stirred 18h at 0 °C. When
reaction stopped without appearance of byproducts, the mixture was neutralized by a saturated
solution of NaHCO3 (5 mL). The organic layer was diluted with ethyl acetate (10 mL),
separated from aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The
residue was purified by flash chromatography with Profile 1' then Profile 2' to afford 8a (98 mg,
18% yield) as a white foam.

ratio α/β = 1:9;


Rf = 0.34 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D20 = +4.6 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 – 7.03 (m, 90 HPh), 5.97 – 5.83 (m, 4.1 H, H-3αI, H-3II-V),
5.67 (t, J = 8.8 Hz, 1.9 H, H-3βI, H-3VI), 5.66 – 5.57 (m, 5 H, H-1II-VI), 5.44 (d, J = 3.5 Hz, 0.1 H,
H-1αI), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 0.9 H, H-2βI), 5.21 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 1 H, H-2VI), 5.09 – 4.98 (m,
7 H, H-1βI, H-2αI, H-2II-V, 2 H-6), 4.86 – 4.80 (m, 2 H, 2 H-6), 4.71 – 4.62 (m, 3 H, 3 H-6), 4.53
– 4.18 (m, 16 H, H-4I-V, H-5II-V, 5 H-6, CH2-C≡CH), 4.09 (ddd, J = 9.4, 4.3, 2.6 Hz, 1 H, H-5I),
3.95 (dt, J = 9.9, 2.6 Hz, 1 H, H-5VI), 3.78 (t, J = 9.6 Hz, 1 H, H-4VI), 2.39 (t, J = 2.4 Hz, 0.9 H,
C1βI-O-CH2-C≡CH), 2.36 (s, 0.1 H, C1αI-O-CH2-C≡CH );
13
C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.13, 165.94, 165.63, 165.53, 165.37, 165.06, 164.72
(OCOC6H5), 133.47, 133.33, 133.23, 133.11, 132.96, 130.14, 130.10, 129.91, 129.61, 128.80,
128.70, 128.51, 128.24, 128.10, 128.03 (OCOC6H5), 97.79 (C-1βI), 97.20, 97.10, 97.02, 96.77,
96.60 (C-1II-VI), 94.67 (C-1αI), 78.27 (C≡CH), 75.67 (C≡CH), 75.19 (C-3βI), 73.91, 73.86, 73.72,
73.50, 73.40, 72.94 (C-3VI, C-4I-VI, C-5I), 72.21, 72.04, 71.98, 71.91, 71.73 (C-2βI, C-3αI, C-3II-
V
, C-5VI), 71.02, 70.93 (C-2αI, C-2II-V), 70.26, 70.11, 70.00 (C-2VI, C-5II-V), 69.39 (C-4VI), 62.89,
62.73, 62.68, 62.51, 62.35 (C-6I-VI),55.79 (CH2-C≡CH);

FT-IR: 2988w, 2941w (νC-H), 1720s (νC=O ester), 1605m (νC=C aromatic), 1454m (νC-H), 1317m, 1278s
(νC-O aromatic), 1178m, 1095s, 1074s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C165H136O49: 1468.4419, found 1468.4440.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 162


Partie expérimentale

1I-O-(prop-2-yn-1-yl)-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 8b.

Dried 1b (5.00 g, 1.51 mmol, 1 eq) was dissolved in dried dichloromethane (30 mL) under
argon, then cooled to 0 °C. Tf2O (0.62 mL, 3.76 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.20 mL,
3.76 mmol, 2.5 eq) were added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C
before addition of propargyl alcohol (0.53 mL, 9.03 mmol, 6 eq) then stirred 18h at 0 °C. When
reaction stopped without appearance of byproducts, the mixture was neutralized by a saturated
solution of NaHCO3 (50 mL). The organic layer was diluted with ethyl acetate (100 mL),
separated from aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The
residue was purified by flash chromatography with Profile 1 then Profile 2 to afford 8b (1.92 g,
38% yield) as a white foam. Remaining 1b (2.46 g) can be used in another reaction.

ratio α/β = 1:9;


Rf = 0.31 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +48.1 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 – 7.03 (m, 105 HPh), 5.98 – 5.84 (m, 5.1 H, H-3αI, H-3II-VI),
5.68 (t, J = 9.3 Hz, 1.9 H, H-3βI, H-3VII), 5.62 – 5.58 (m, 6 H, H-1II-VII), 5.45 (d, J = 3.6 Hz, 0.1
H, H-1αI), 5.28 (dd, J = 8.9, 7.5 Hz, 0.9 H, H-2βI), 5.22 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 1 H, H-2VII), 5.10
– 4.96 (m, 7 H, H-1βI, H-2αI, H-2II-VI, 1 H-6), 4.87 (dt, J = 12.7, 2.3 Hz, 2 H, 2 H-6), 4.78 – 4.62
(m, 4 H, 4 H-6), 4.54 – 4.18 (m, 20 H, H-4I-VI, H-5II-VI, 7 H-6, CH2-C≡CH), 4.11 – 4.09 (m, 1 H,
H-5I), 3.96 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-5VII), 3.78 (t, J = 9.6 Hz, 1 H, H-4VII), 2.39 (t, J = 2.3 Hz, 0.9
H, C1βI-O-CH2-C≡CH), 2.34 (t, J = 2.4 Hz, 0.1 H, C1αI-O-CH2-C≡CH );

C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.18, 166.76, 166.01, 165.94, 165.85, 165.64, 165.51, 165.42,
13

165.36, 165.04, 164.71, 164.66 (OCOC6H5), 133.47, 133.33, 133.10, 132.93, 130.14, 130.10,
130.02, 129.97, 129.93, 129.90, 129.84, 129.71, 129.63, 128.80, 128.69, 128.51, 128.41,
128.33, 128.28, 128.24, 128.10, 128.02, 127.96 (OCOC6H5), 97.80 (C-1βI), 97.16, 97.02,
96.80, 96.76, 96.58, 96.50 (C-1II-VII), 94.60 (C-1αI), 78.28 (C≡CH), 75.65 (C≡CH), 75.19 (C-
3βI), 73.91, 73.61, 73.46, 73.35, 72.93 (C-3VII, C-4I-VI, C-5I), 72.23, 71.99, 71.90, 71.73 (C-2βI,
C-3αI, C-3II-VI, C-5VII), 70.95 (C-2αI, C-2II-VI), 70.33, 70.22, 70.10, 70.00 (C-2VII, C-5II-VI), 69.39
(C-4VII), 62.92, 62.72, 62.48, 62.26 (C-6I-VII), 55.79 (CH2-C≡CH);

FT-IR: 3061w, 2943w (νC-H), 1725s (νC=O ester), 1601m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H), 1315m, 1267s
(νC-O aromatic), 1177m, 1093s, 1069s, 1026s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + NH4]+ calcd for C192H158O57: 3392.9810, found 3392.9875.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 163


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

1I-O-(prop-2-yn-1-yl)-2I-VIII,3I-VIII,6I-VIII-tetracosa-O-benzoyl-maltooctaose 8c.

Dried 1c (500 mg, 0.13 mmol, 1 eq) was dissolved in dried dichloromethane (3 mL) under
argon, then cooled to 0 °C. Tf2O (0.05 mL, 0.33 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.02 mL,
0.33 mmol, 2.5 eq) were added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C
before addition of propargyl alcohol (0.05 mL, 0.79 mmol, 6 eq) then stirred 18h at 0 °C. When
reaction stopped without appearance of byproducts, the mixture was neutralized by a saturated
solution of NaHCO3 (5 mL). The organic layer was diluted with ethyl acetate (10 mL),
separated from aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The
residue was purified by flash chromatography with Profile 1' then Profile 2' to afford 8c (75 mg,
14% yield) as a white foam.

ratio α/β = 2:8;


Rf = 0.24 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D20 = +4.6 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 – 7.05 (m, 120 HPh), 6.00 – 5.87 (m, 6.1 H, H-3αI, H-3II-VII),
5.73 – 5.70 (m, 1.9 H, H-3βI, H-3VIII), 5.64 – 5.61 (m, 7 H, H-1II-VIII), 5.47 (d, J = 3.5 Hz, 0.1 H,
H-1αI), 5.31 (t, J = 8.3 Hz, 0.9 H, H-2βI), 5.24 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 1 H, H-2VIII), 5.12 – 4.99
(m, 8 H, H-1βI, H-2αI, H-2II-VII, 1 H-6), 4.91 – 4.65 (m, 7 H, 7 H-6), 4.55 – 4.20 (m, 23 H, H-4I-
VII
, H-5II-VII, 8 H-6, CH2-C≡CH), 4.12 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, H-5I), 3.98 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-5VIII),
3.81 (t, J = 9.6 Hz, 1H, H-4VIII), 2.41 (t, J = 2.3 Hz, 0.8H, C1βI-O-CH2-C≡CH), 2.36 (t, J = 2.3 Hz,
0.2H, C1αI-O-CH2-C≡CH );

C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.10, 166.69, 165.96, 165.91, 165.81, 165.44, 164.67, 164.54
13

(OCOC6H5), 133.43, 133.28, 133.06, 132.89, 130.08, 129.85, 129.56, 128.75, 128.45, 128.19,
127.97 (OCOC6H5), 97.74 (C-1βI), 97.10, 96.95, 96.78, 96.73, 96.52, 96.41 (C-1II-VIII), 94.46
(C-1αI), 78.21 (C≡CH), 75.65 (C≡CH), 75.15 (C-3βI), 73.89, 73.51, 73.38, 73.28, 72.83 (C-3VIII,
C-4I-VII, C-5I), 72.18, 71.93, 71.85, 71.67 (C-2βI, C-3αI, C-3II-VII, C-5VIII), 70.91 (C-2αI, C-2II-VII),
70.78, 70.21, 70.04, 69.92 (C-2VIII, C-5II-VII), 69.33 (C-4VIII), 62.85, 62.68, 62.63, 62.40, 62.19,
62.12 (C-6I-VIII), 55.74 (CH2-C≡CH);

FT-IR: 3065w, 2936w (νC-H), 1726s (νC=O ester), 1603m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H), 1315m, 1278s
(νC-O aromatic), 1176m, 1094s, 1069s, 1026s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C219H180O65: 1942.5734, found 1942.5802.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 164


Partie expérimentale

IV.3. Ouverture allyle

1I-O-(prop-2-en-1-yl)-2I-VI,3I-VI,6I-VI-octadeca-O-benzoyl-maltohexaaose 11a.

Dried 1a (5.00 g, 1.76 mmol, 1 eq) was dissolved in dried dichloromethane (30 mL) under
argon, then cooled to 0 °C. Tf2O (0.73 mL, 4.39 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.23 mL,
4.39 mmol, 2.5 eq) were added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C
before addition of allyl alcohol (0.72 mL, 10.54 mmol, 6 eq) then stirred 18h at 0 °C. The
mixture was neutralized by a saturated solution of NaHCO3 (50 mL). The organic layer was
diluted with ethyl acetate (100 mL), separated from aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered
and evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography with Profile 1
then Profile 2 to afford 11a (615 mg, 12% yield) as a white foam.

ratio α/β = 7:3;


Rf = 0.31 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +55.7 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 – 7.03 (m, 90 HPh), 6.05 (t, J = 8.8 Hz, 0.7 H, H-3αI), 5.97 –
5.82 (m, 5 H, H-3II-V, CH=CH2), 5.69 (t, J = 9.8 Hz, 1.3 H, H-3βI, H-3VI), 5.62 – 5.58 (m, 5 H, H-
1II-VI), 5.28 – 5.25 (m, 1.3 H, H-2βI, 1 CH2=CH), 5.25 (d, J = 3.3 Hz, 0.7 H, H-1αI), 5.22 (dd, J
= 10.5, 4.1 Hz, 1 H, H-2VI), 5.14 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1 H, 1 CH2=CH), 5.10 – 5.01 (m, 4.7 H,
H-2αI, H-2II-V), 4.95 – 4.83 (m, 3 H, 3 H-6), 4.75 – 4.63 (m, 3.3 H, H-1βI, 3 H-6), 4.53 – 4.18 (m,
17 H, H-4I-V, H-5I-V, 6 H-6, 1 CH2-CH=CH2), 4.06 (m, 1 H, 1 CH2-CH=CH2), 3.96 (d, J = 9.8 Hz,
1H, H-5VI), 3.79 (t, J = 9.6 Hz, 1H, H-4VI);

C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.16, 166.74, 165.86, 165.49, 164.71 (OCOC6H5), 133.46
13

(OCOC6H5), 133.30 (CH=CH2), 133.05, 132.93, 130.14, 130.09, 129.90, 129.62, 128.77,
128.50, 128.32, 127.96 (OCOC6H5), 118.10 (CH=CH2), 99.27 (C-1βI), 97.16, 96.98, 96.77,
96.68, 96.56 (C-1II-VI), 94.96 (C-1αI), 75.24 (C-3βI), 73.98, 73.38 (C-3VI, C-4I-V), 72.91, 72.58,
72.00 (C-2αI, C-2βI, C-3αI, C-3II-V, C-5VI), 70.97, 70.27, 70.10 (C-2II-VI, C-5II-V), 69.41 (C-4VI),
68.94 (CH2-CH=CH2), 68.82 (C-5I), 63.03, 62.74, 62.48, 62.29 (C-6I-VI);

FT-IR: 3069w, 2945w (νC-H), 1724s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C), 1452m (νC-H), 1315m,
1269s (νC-O aromatic), 1175m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C165H138O49: 1469.4497, found 1469.4528.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 165


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

1I-O-(prop-2-en-1-yl)-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 11b.

Dried 1b (5.00 g, 1.51 mmol, 1 eq) was dissolved in dried dichloromethane (30 mL) under
argon, then cooled to 0 °C. Tf2O (0.62 mL, 3.76 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.20 mL,
3.76 mmol, 2.5 eq) were added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C
before addition of allyl alcohol (0.61 mL, 9.03 mmol, 6 eq) then stirred 18h at 0 °C. The mixture
was neutralized by a saturated solution of NaHCO3 (50 mL). The organic layer was diluted with
ethyl acetate (100 mL), separated from aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and
evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography with Profile 1 then
Profile 2 to afford 11b (837 mg, 16% yield) as a white foam.

ratio α/β = 7:3;


Rf = 0.37 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +60.9 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 – 7.04 (m, 105 HPh), 6.05 (t, J = 9.1 Hz, 0.7 H, H-3αI), 5.97
– 5.84 (m, 6 H, H-3II-VI, CH=CH2), 5.69 (t, J = 9.7 Hz, 1.3 H, H-3βI, H-3VII), 5.62 – 5.58 (m, 6 H,
H-1II-VII), 5.29 – 5.25 (m, 1.3 H, H-2βI, 1 CH2=CH), 5.25 (d, J = 3.8 Hz, 0.7 H, H-1αI), 5.22 (dd,
J = 10.9, 3.6 Hz, 1 H, H-2VII), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1 H, 1 CH2=CH), 5.10 – 5.02 (m, 5.7
H, H-2αI, H-2II-VI), 4.95 – 4.87 (m, 2 H, 2 H-6), 4.82 – 4.63 (m, 5.3 H, H-1βI, 5 H-6), 4.54 – 4.19
(m, 20 H, H-4I-VI, H-5I-VI, 7 H-6, 1 CH2-CH=CH2), 4.07 (m, 1 H, 1 CH2-CH=CH2), 3.97 (d, J =
9.8 Hz, 1H, H-5VI), 3.79 (t, J = 9.6 Hz, 1H, H-4VI);

C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.16, 166.08, 165.97, 165.84, 165.62, 165.52, 165.47, 164.87,
13

164.71 (OCOC6H5), 133.45 (OCOC6H5), 133.30 (CH=CH2), 132.93, 130.13, 130.08, 129.90,
129.60, 128.77, 128.49, 128.32, 128.23, 128.02 (OCOC6H5), 118.10 (CH=CH2), 99.26 (C-1βI),
97.18, 97.05, 96.94, 96.73, 96.66, 96.57 (C-1II-VII), 94.96 (C-1αI), 75.23 (C-3βI), 73.93, 73.45
(C-3VII, C-4I-VI), 72.97, 72.57, 72.53, 71.90 (C-2αI, C-2βI, C-3αI, C-3II-VI, C-5VII), 70.97, 70.12,
69.88 (C-2II-VII, C-5II-VI), 69.41 (C-4VII), 68.94 (CH2-CH=CH2), 68.81 (C-5I), 63.02, 62.74, 62.50,
62.36 (C-6I-VII);

FT-IR: 2968w (νC-H), 1724s (νC=O ester), 1603m, 1584m (νC=C), 1452m (νC-H), 1315m, 1269s (νC-
-1
O aromatic), 1175m, 1094s, 1070s, 1028s (νC-O) cm ;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C192H160O57: 1706.5155, found 1706.5222.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 166


Partie expérimentale

1I-O-(prop-2-en-1-yl)-2I-VIII,3I-VIII,6I-VIII-tetracosa-O-benzoyl-maltooctaose 11c.

Dried 1c (5.00 g, 1.32 mmol, 1 eq) was dissolved in dried dichloromethane (30 mL) under
argon, then cooled to 0 °C. Tf2O (0.55 mL, 3.29 mmol, 2.5 eq) then H2SO4 (0.17 mL,
3.29 mmol, 2.5 eq) were added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 1h at 0 °C
before addition of allyl alcohol (0.54 mL, 7.90 mmol, 6 eq) then stirred 18h at 0 °C. The mixture
was neutralized by a saturated solution of NaHCO3 (50 mL). The organic layer was diluted with
ethyl acetate (100 mL), separated from aqueous layer, dried over Na2SO4, filtered and
evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography with Profile 1 then
Profile 2 to afford 11c (954 mg, 18% yield) as a white foam.

ratio α/β = 9:1;


Rf = 0.27 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +56.1 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 – 7.03 (m, 105 HPh), 6.05 (t, J = 8.7 Hz, 0.9 H, H-3αI), 5.97
– 5.82 (m, 6 H, H-3II-VII, CH=CH2), 5.68 (t, J = 9.9 Hz, 1.1 H, H-3βI, H-3VIII), 5.62 – 5.58 (m, 7
H, H-1II-VIII), 5.28 – 5.25 (m, 1.3 H, H-2βI, 1 CH2=CH), 5.25 (d, J = 3.1 Hz, 0.9 H, H-1αI), 5.23
(dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1 H, H-2VIII), 5.14 (dq, J = 10.4, 2.7, 1.3 Hz, 1 H, 1 CH2=CH), 5.10 – 5.01
(m, 6.9 H, H-2αI, H-2II-VII), 4.95 – 4.84 (m, 3 H, 3 H-6), 4.81 – 4.63 (m, 5.1 H, H-1βI, 5 H-6),
4.53 – 4.16 (m, 23 H, H-4I-VII, H-5I-VII, 8 H-6, 1 CH2-CH=CH2), 4.07 (m, 1 H, 1 CH2-CH=CH2),
3.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H, H-5VII), 3.78 (t, J = 9.6 Hz, 1H, H-4VII);
13
C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.07, 165.94, 165.84, 165.76, 165.64, 165.50, 164.87, 164.72,
164.65, 164.59 (OCOC6H5), 133.47, 133.40 (OCOC6H5), 133.32 (CH=CH2), 133.23, 133.04,
132.91, 130.15, 129.89, 129.62, 129.16, 128.77, 128.33, 127.96 (OCOC6H5), 118.11
(CH=CH2), 99.21 (C-1βI), 97.14, 97.00, 96.98, 96.80, 96.74, 96.67, 96.55 (C-1II-VIII), 94.96 (C-
1αI), 75.57 (C-3βI), 73.97, 73.91, 73.57, 73.38, 73.31 (C-3VIII, C-4I-VII), 72.90, 72.59, 71.99,
71.79, 71.60 (C-2αI, C-2βI, C-3αI, C-3II-VII, C-5VIII), 70.97, 70.82, 70.40, 70.23, 70.09, 69.98 (C-
2II-VIII, C-5II-VII), 69.42 (C-4VIII), 68.94 (CH2-CH=CH2), 68.83 (C-5I), 63.02, 62.74, 62.69, 62.50,
62.45, 62.24, 62.18 (C-6I-VIII);

FT-IR: 3065w, 2945w (νC-H), 1726s (νC=O ester), 1603m, 1586m (νC=C), 1452m (νC-H), 1316m,
1270s (νC-O aromatic), 1177m, 1094s, 1069s, 1026s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C219H182O65: 1943.5812, found 1943.5887.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 167


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

V. Synthèse des monomères

4VI-O-(4-azido-4-deoxy-2,3,6-tris-O-benzoyl-α-D-galactopyranosyl)-1I-azido-1I-deoxy-2I-
VI I-VI I-VI
,3 ,6 -octadeca-O-benzoyl-maltohexaose 5.

Triflic anhydride (0.39 mL, 2.36 mmol, 4 eq) was added to a stirred solution of 4b (2 g,
0.59 mmol, 1 eq) and pyridine (0.22 mL, 2.71 mmol, 4,6 eq) in dry dichloromethane (20 mL) in
acetone/ice bath. The mixture was then allowed to stir at this temperature for 1h. The reaction
was finally neutralized with a saturated solution of NaHCO3 (100 mL).
The phases were separated, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2
x 100 mL), dried over Na2SO4, filtered and evaporated to dryness.
The residue was immediately dissolved with sodium azide (230 mg, 3.54 mmol, 6 eq) in
dimethylformamide (20 mL). The reaction was stirred at room temperature for 24h. The solvent
was then evaporated under reduced pressure and the resulting residue was dissolved in
dichloromethane (50 mL). The organic layer was washed with water (2 x 50 mL), dried over
Na2SO4, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography
with Profile 1 then Profile 2 to afford 5 (1.64 g, 81% yield) as a white foam.

ratio α/β = 2:8;


Rf = 0.42 (cyclohexane/AcOEt 6:4);
[α]D25 = +42.3 (c = 1.00 g.dL-1, CHCl3);
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 – 7.03 (m, 105 HPh), 5.96 – 5.85 (m, 5.2H, H-3αI, H-3II-VI),
5.82 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H, H-3VII), 5.77 (d, J = 4.1 Hz, 0.2H, H-1αI), 5.71 – 5.65 (m, 1.8 H,
H-3βI, H-1VII), 5.62 – 5.57 (m, 6H, H-1II-VI, H-2VII), 5.20 (t, J = 8.4 Hz, 0.8 H, H-2βI), 5.09 – 4.98
(m, 6.2H, H-2αI, H-2II-VI, 1 H-6), 4.91 – 4.87 (m, 2.8 H, H-1βI, 2 H-6), 4.79 – 4.66 (m, 3H, 3 H-
6), 4.56 – 4.20 (m, 20H, H-4I-VII, H-5II-VII, H-6aVII, 6 H-6), 4.13 (dt, J = 9.6, 3.4, 2.3 Hz, 1H, H-5I),
4.05 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H, H-6bVII);
13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.96, 165.85, 165.72, 165.56, 165.49, 164.73, 164.62
(OCOC6H5), 133.45, 133.34, 133.10, 130.18, 130.10, 130.03, 129.94, 129.83, 129.72, 129.61,
128.81, 128.76, 128.69, 128.63, 128.60, 128.55, 128.51, 128.44, 128.28, 128.20, 128.16,
128.09, 128.00, 127.96 (OCOC6H5), 97.30 (C-1VII), 97.09, 96.85, 96.75, 96.55 (C-1II-VI), 87.81
(C-1βI), 86.31 (C-1αI), 75.26 (C-5I), 74.76 (C-3βI), 73.91, 73.73, 73.42, 73.27, 73.13, 73.05 (C-
4I-VI), 71.98, 71.80, 71.64 (C-2βI, C-3αI, C-3II-VI), 70.91 (C-2αI, C-2II-VI), 70.46, 70.29, 70.14,
70.03 (C-3VII, C-5II-VI), 67.78 (C-2VII), 67.36 (C-5VII), 62.80, 62.67, 62.27 (C-6I-VII), 61.15 (C-4VII);

FT-IR: 3067w, 2968w (νC-H), 2116m (νN=N=N), 1726s (νC=O ester), 1603m, 1585m (νC=C aromatic),
1452m (νC-H), 1315m, 1265s (νC-O aromatic), 1177m, 1094s, 1069s, 1028s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C189H154O55N6: 3404.9782, found 3404.9817.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 168


Partie expérimentale

4VI-O-(4-azido-4-deoxy-α-D-galactopyranosyl)-1I-azido-1I-deoxy-maltohexaose 6.

To a solution of 5 (1.677 g, 0.49 mmol, 1 eq) in dried DMF (20 mL) was added dropwise a
solution of sodium methanoate (657 mg, 11.88 mmol, 24 eq) in dried methanol (30 mL), over
30 minutes, at 0 °C. The reaction mixture was stirred for 42h at room temperature. The solution
was neutralized with a cation-exchange resin (Amberlite® IR-120, H+ form), filtered and
concentrated to dryness.
The residue was purified by Sephadex LH-20 in water to afford 6 (592 mg, 99% yield) as a
white foam.

ratio α/β = 2:8;


Rf = 0.49 (1-BuOH/EtOH/H2O 4:3:3);
[α]D25 = +152,3 (c = 1.00 g.dL-1, H2O);
1
H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.54 (d, J = 4.3 Hz, 0.2H, H-1αI), 5.43 – 5.39 (m, 6H, H-1II-VII), 4.76
(d, J = 9.0 Hz, 0.8H, H-1βI), 4.13 (t, J = 3.7 Hz, 1H, H-4VII), 4.12 – 4.09 (m, 2H, H-3VII, H-5VII),
3.99 – 3.94 (m, 6.2H, H-3αI, H-3II-VI, 1 H-6), 3.89 – 3.79 (m, 18H, H-2VII, H-3βI, H-4αI, H-4II-VI,
11 H-6), 3.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H, 2 H-6VII), 3.72 – 3.61 (m, 18H, H-2αI, H-2II-VI, H-4βI, H-5I-VI),
3.31 (t, J = 9.1 Hz, 1H, H-2βI);

C NMR (101 MHz, D2O) δ 99.76, 99.55, 99.39 (C-1II-VII), 89.90 (C-1βI), 88.99 (C-1αI), 76.86,
13

76.81, 76.71, 76.46, 76.42, 76.17, 76.14 (C-5I-VI, C-3βI), 73.29, 73.21 (C-3II-VI), 73.11 (C-3αI),
72.66 (C-2βI), 72.22 (C-4αI), 71.50, 71.44 (C-2II-VI, C-4βI), 71.15 (C-4II-VI), 70.51 (C-2αI), 70.18
(C-3VII), 69.73 (C-4VII), 68.71 (C-2VII), 63.26 (C-5VII), 61.09 (C-6VII), 60.40 (C-6I-VI);

FT-IR: 3363b (νO-H alcohol), 2944w, 2887w (νC-H), 2118m (νN=N=N), 1435w, 1352m (νC-H, νO-H),
1249w (νC-O ether), 1150m, 1078s, 1023s (νC-O alcohol) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + Na]+ calcd for C42H70O34N6: 1225.3831, found 1225.3872.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 169


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

1I,4VII-bis-O-(prop-2-yn-1-yl)-2I-VII,3I-VII,6I-VII-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 9 and
1I,6VII-bis-O-(prop-2-yn-1-yl)-2I-VII,3I-VII,4VII,6I-VI-henicosa-O-benzoyl-maltoheptaose 19.

NaH 60% in mineral oil (47 mg, 1.18 mmol, 2 eq) was suspended in dry dimethylformamide
(5 mL) under inert atmosphere and cooled at -40°C.
Propargyl bromide (0.33 mL, 2.96 mmol, 5 eq) was added dropwise at 0°C to a solution of 8b
(2 g, 0.59 mmol, 1 eq) in dry dimethylformamide (10 mL) under inert atmosphere.
The second solution was added dropwise to the first one with NaH, over 30 minutes, at -40°C.
The mixture was stirred at -40°C for 1.5h.
It was then neutralized by a saturated solution of NH4Cl (50 mL) and the phases were
separated.
The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 50 mL), dried over Na2SO4,
filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by flash chromatography with
Profile 1 then Profile 3 to afford 9 (1.588 g, 79% yield) as a white foam.

ratio α/β = 1:9;


Rf = 0.21 (DCM/MeOH 99,5:0,5);
[α]D25 = +58.3 (c = 1.00, CHCl3);
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 – 7.04 (m, 105 HPh), 6.07 (t, J = 9.6 Hz, 1 H, H-3VII→C-
4prop), 5.95 – 5.83 (m, 5.6 H, H-3αI, H-3II-VI, H-3VII→C-6prop), 5.67 (m, 1.40 H, H-3βI, H-
1VII→C-4prop), 5.63 – 5.58 (m, 5 H, H-1II-VI), 5.48 (t, J = 9.7 Hz, 0,5 H, H-4VII→C-6prop), 5.44
(m, 0.1 H, H-1αI), 5.31 (d, J = 3.4 Hz, 0.5 H, H-1VII→C-6prop), 5.27 (t, J = 8.1 Hz, 0.9 H, H-
2βI), 5.20 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 0.5 H, H-2VII→C-4prop), 5.16 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 0.5 H, H-
2VII→C-6prop), 5.08 – 4.95 (m, 7 H, H-1βI, H-2αI, H-2II-VI, 1 H-6), 4.88 – 4.66 (m, 4 H, 4 H-6),
4.60 – 4.08 (m, 25 H, H-4I-VI, H-4VII→C-4prop, H-5I-VI, H-5VII→C-4prop, 8 H-6, 2 CH2-C≡CH),
3.83 – 3.75 (m, 0.5 H, H- 5VII→C-6prop), 3.67 (dt, J = 16.5, 1.9 Hz, 0.5 H, H-6VII→C-6prop),
3.32 (dt, J = 16.4, 1.9 Hz, 0.5 H, H-6VII→C-6prop), 2.39 (t, J = 2.0 Hz, 0.9 H, C1βI-O-CH2-
C≡CH),2.33 (t, J = 2.0 Hz, 0.1 H, C1αI-O-CH2-C≡CH), 2.01 (t, J = 2.2 Hz, 0.5 H, C6VII→CH2-
C≡CH), 1.94 (t, J = 2.1 Hz, 0.5 H, C4VII→CH2-C≡CH).
The suffix “→C-4prop” refers to a signal which belongs to the heptasaccharide with the
propargyl on the C-4 of its reducing end, “→C-6prop” is for the propargyl on the C-6;

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 170


Partie expérimentale

13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.01, 165.85, 165.81, 165.60, 165.49, 165.42, 165.37, 165.05,
164.72, 164.61 (OCOC6H5), 133.48, 133.15, 133.10, 133.07, 133.00, 130.12, 129.82, 129.63,
128.82, 128.65, 128.52, 128.33, 128.23, 128.16, 128.01 (OCOC6H5), 99.02 (C-1VII→C-6prop),
97.79 (C-1βI), 96.98, 96.80, 96.50 (C-1II-VI, C-1VII→C-4prop), 94.75 (C-1αI), 79.34 (C-
6VII→C≡CH), 78.90 (C-4VII→C≡CH), 78.28 (C-1I→C≡CH), 76.36 (C-5VII→C-6prop), 75.66 (C-
1I→C≡CH), 75.38 (C-4VII→C≡CH), 75.19, 75.15 (C-6VII→C≡CH, C-3βI), 73.89, 73.56, 73.34,
73.10, 72.90 (C-4I-VI, C-4VII→C-4prop, C-5I), 72.23, 71.98, 71.73 (C-2βI, C-3αI, C-3II-VI, C-
3VII→C-6prop), 70.96, 70.76 (C-2αI, C-2II-VII, C-3VII→C-4prop), 70.32, 70.20, 70.03, 69.67,
69.57 (C-2VII, C-4VII→C-6prop, C-5II-VI, C-5VII→C-4prop), 62.88, 62.52, 62.48, 62.28, 62.21 (C-
6I-VI, C-6VII→C-4prop), 60.13, 59.28 (C-4VII→CH2-C≡CH, C-6VII→CH2-C≡CH), 58.46 (C-6VII→C-
4prop), 55.78 (C-1I→CH2-C≡CH).
The suffix “→C-4prop” refers to a signal which belongs to the heptasaccharide with the
propargyl on the C-4 of its reducing end, “→C-6prop” is for the propargyl on the C-6.;

FT-IR: 3065w, 2994w (νC-H), 1725s (νC=O ester), 1603m (νC=C aromatic), 1452m (νC-H), 1315m, 1267s
(νC-O aromatic), 1177m, 1094s, 1069s, 1027s (νC-O) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + 2 NH4]2+ calcd for C195H160O57: 1724.5155, found 1724.5164.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 171


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

1I,4VII-bis-O-(prop-2-yn-1-yl)-maltoheptaose 10
and 1I,6VII-bis-O-(prop-2-yn-1-yl)-maltoheptaose 20.

To a solution of 9 (2.22 g, 0.65 mmol, 1 eq) in dried DMF (20 mL) was added dropwise a
solution of sodium methanoate (860 mg, 15.60 mmol, 24 eq) in dried methanol (30 mL), over
30 minutes, at 0 °C. The reaction mixture was stirred for 42h at room temperature. The solution
was neutralized with a cation-exchange resin (Amberlite® IR-120, H+ form), filtered and
concentrated to dryness.
The residue was purified by Sephadex LH-20 in water to afford 10 (699 mg, 87% yield) as a
white foam.

ratio α/β = 2:8;


Rf = 0.47 (1-BuOH/EtOH/H2O 4:3:3);
[α]D25 = +144.4 (c = 1.00, H2O);
1
H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.72 (d, J = 3.8 Hz, 0.2 H, H-1αI), 5.43 – 5.40 (m, 6 H, H-1II-VII), 4.67
(d, J = 8.0 Hz, 0.8 H, H-1βI), 4.53 – 4.42 (m, 4 H, 4 CH2-C≡CH), 3.98 – 3.94 (m, 6.2 H, H-3αI,
H-3II-VI, n H-6), 3.88 – 3.78 (m, 20.8 H, H-3βI, H-4II-VI, n H-6), 3.75 – 3.60 (m, 15.2 H, H-2II-VI, H-
5II-VI, H-2αI), 3.49 – 3.45 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 1 H, H-2βI).
Some signals (especially those at the ends) could not be assigned with enough precision and
are therefore not shown here.
This is due to the aggregation of the signals after deprotection and the possible presence of
an heptasaccharide whose propargyl on the non-reducing end is at C-6 rather than C-4;

C NMR (101 MHz, D2O) δ 100.34 (C-1βI), 99.53, 99.36, 99.28 (C-1II-VII), 96.59 (C-1αI), 78.33,
13

77.13, 76.69, 76.11, 74.57 (C≡CH, C-5II-VI, C-3βI, C≡CH), 73.57, 73.28, 72.75, 72.38 (C-2βI,
C-3II-VI, C-3αI), 71.81, 71.50, 71.42 (C-2αI, C-2II-VI), 71.13, 70.95, 69.29 (C-4II-VI), 60.56, 60.36,
60.22 (C-6I-VI), 59.71, 58.09 (C-4VII→CH2-C≡CH, C-6VII→CH2-C≡CH), 56.51 (C-1I→CH2-
C≡CH).
Some signals (especially those at the ends) could not be assigned with enough precision and
are therefore not shown here.
This is due to the aggregation of the signals after deprotection and the possible presence of
an heptasaccharide whose propargyl on the non-reducing end is at C-6 rather than C-4;

FT-IR: 3333b (νO-H alcohol), 2937b (νC-H), 1436w, 1352m (νC-H, νO-H), 1249w (νC-O ether), 1151m,
1080s, 1025s (νC-O alcohol) cm-1;

HRMS (ESI) m/z [M + Na]+ calcd for C48H76O36: 1251.4014, found 1251.3994.

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Partie expérimentale

VI. Fonctionnalisation des C-6

Sodium de 4-azido-4-deoxy-α-D-galactopyranuronate-(14)-pentakis[α-D-
glucopyranuronate-(14)]-1-azido-1-deoxy-β-D-glucopyranuronate 12.

To a solution of 6 (500 mg, 0.42 mmol, 1 eq) and TEMPO (46 mg, 0.291 mmol, 0.7 eq) in water
(2.08 mL) with 1.56 mL of phosphate buffer (pH = 6.7, c = 0.67 M) were added dropwise
2.91 mL of 2 M NaClO2 and 1.46 mL of 0.04 M NaClO at the same time. The mixture is then
stirred at 35 °C for 2 weeks. When the mixture coloration turned from brown to yellow
(disappearance of the reactive species), at the beginning of the second week, the same
amount of TEMPO, NaClO2 and NaClO were added to the mixture.
When all the primary positions were oxidized, the product is purified, by dialysis with an RC
dialysis pouch (MWCO: 1 kDa) in water, to afford 12 (499 mg, 82% yield) as colorless crystals.

ratio α/β = 0:10;


Rf = 0.29 (1-BuOH/EtOH/H2O 4:3:3);
[α]D25 = +163.9 (c = 1.00 g.dL-1, H2O);
1
H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.60 – 5.56 (m, 6H, H-1II-VII), 4.78 (m, 1H, H-1βI), 4.39 (d, J = 1.5 Hz,
1H, H-5VII), 4.30 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H, H-4VII), 4.18 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H, H-3VII), 4.15 –
4.05 (m, 5H, H-4II-VI), 4.01 – 3.95 (m, 5H, H-3II-VI), 3.94 – 3.91 (m, 1H, H-5βI), 3.82 – 3.79 (m,
2H, H-3βI, 1H-5), 3.75 – 3.68 (m, 6H, H-2VII, H-4βI, 4H-5), 3.61 – 3.55 (m, 5H, H-2II-VI), 3.35 (t,
J = 9.0 Hz, 1H, H-2βI);

C NMR (101 MHz, D2O) δ 178.45, 178.40, 178.30, 178.25, 178.17, 177.51 (C-6I-VI), 176.98
13

(C-6VII), 100.20, 100.09, 99.97, 99.80, 99.67, 99.54 (C-1II-VII), 92.39 (C-1βI), 80.55 (C-5βI),
78.80, 78.63, 78.52, 78.41, 78.21 (C-5I-VI, C-3βI), 75.72, 75.47, 75.31, 75.26 (C-4βI, C-3II-VI),
74.77, 74.55 (C-2βI, C-4II-VI), 74.21, 74.12 (C-2II-VI), 72.62 (C-5VII), 71.66 (C-3VII), 70.90 (C-2VII),
67.69 (C-4VII);

FT-IR: 3315b (νO-H alcohol), 2800w (νC-H), 2131m (νN=N=N), 1607 (νC=O carboxylate), 1418m (νC-H, νO-
-1
H), 1314b (νC-O ether), 1149m, 1071s, 1024s (νC-O alcohol) cm ;

HRMS (ESI) m/z [M - 3 Na + 4 H]+ calcd for C42H49O41N6Na7: 1389.1837, found 1389.1846.

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Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

4VI-O-(4-azido-4-deoxy-6-O-lauryl-α-D-galactopyranosyl)-1I-azido-1I-deoxy-6I-VI-hexa-O-
lauryl-maltohexaose 13.

Lauric acid (1.308 g, 6.40 mmol, 15.4 eq) and TBTU (2.076 g, 6.40 mmol, 15.4 eq) are stirred
at 35°C, in anhydrous pyridine (13.35 mL), for 1 hour, under inert atmosphere. A solution of 6
(500 mg, 0.42 mmol, 1 eq) in pyridine (5 mL) is then added at 0°C in the previous solution and
slowly warmed up to 23°C over 1 hour. The mixture is then stirred at 23°C for 10 days and
followed by TLC (DCM/EtOH 95:5).
The reaction is stopped by dilution in 100 mL of toluene and filtration to remove HOBt and
other salts formed during the reaction. The resulting mixture is the concentrated under reduce
pressure, recrystallized in MeOH and purified on flash chromatography (DCM/EtOH 95:5).

The product is still mixed with impurities due to urea derivatives. It was not isolated. No
characterization was thus available.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 174


Bibliographie

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne


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Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 192


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Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 193


Annexes

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Index des Annexes


ANNEXE 1. LISTE DES PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS .............................................................................................. 197
ANNEXE 2. ABSTRACT 19EMES JOURNEES DU CLUB FRANÇAIS DES CYCLODEXTRINES ............................................................... 198
ANNEXE 3. ABSTRACT JNOEJC 2019 .......................................................................................................................... 199
ANNEXE 4. ABSTRACT SEMINAIRE ICP.......................................................................................................................... 200
ANNEXE 5. PUBLICATION CHEMISTRYOPEN ................................................................................................................... 201
ANNEXE 6. PUBLICATION ORGANICS ............................................................................................................................ 207

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 196


Annexes

Annexe 1. Liste des publications et communications

Les travaux présentés dans cet ouvrage ont fait l’objet des communications scientifiques
suivantes :

- 19èmes Journées du Club Français des Cyclodextrines, Besançon, 11-12/10/2018


(communication orale)
Projet OLIBLOCK : Copolymères (multi)blocs oligosaccharidiques de composition et
propriétés ajustables
Matthieu PELINGRE, José KOVENSKY et Véronique BONNET

- JNOEJC 2019, Rouen, 20-21/06/2019 (communication orale)


Copolymères (multi)blocs oligosaccharidiques de composition et propriétés ajustables
Matthieu PELINGRE, José KOVENSKY et Véronique BONNET

- Séminaire de l’Institut de Chimie de Picardie, Amiens, 03/06/2021 (communication


orale)
Synthèse de monomères oligosaccharidiques de DP fixe pour l’obtention de
copolymères à blocs
Matthieu PELINGRE, José KOVENSKY et Véronique BONNET

Les travaux présentés dans cet ouvrage ont fait l’objet des publications scientifiques
suivantes :

- Pélingre, M.; Smadhi, M.; Bil, A.; Bonnet, V.; Kovensky, J. One‑Pot Synthesis of
Asymmetrically Difunctionalized Oligomaltosides by Cyclodextrin Ring Opening.
ChemistryOpen 2021, 10 (4), 493–496. https://doi.org/10.1002/open.202100079.

- Pélingre, M.; Koffi Teki, D. S.-E.; El-Abid, J.; Chagnault, V.; Kovensky, J.; Bonnet, V.
Ring-Opening of Cyclodextrins: An Efficient Route to Pure Maltohexa-, Hepta-, and
Octaoses. Organics 2021, 2 (3), 287–305. https://doi.org/10.3390/org2030015.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 197


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Annexe 2. Abstract 19èmes Journées du Club Français des


Cyclodextrines

CO 8

Projet OLIBLOCK : copolymères (multi)blocs oligosaccharidiques de


composition et propriétés ajustables
Matthieu PELINGRE, José KOVENSKY et Véronique BONNET
Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agroressources, UMR 7378 CNRS / Université de
Picardie Jules Verne - 10 rue Baudelocque, 80039 Amiens

matthieu.pelingre@etud.u-picardie.fr

La libération contrôlée de médicaments présente de nombreux avantages par rapport


aux méthodes d’administration conventionnelles, car elle permet, entre autres, de minimiser les
effets secondaires indésirables, prolonger le temps d'activité, ou encore protéger les principes
actifs sensibles aux dégradations, qu'elles soient enzymatiques ou dues, par exemple, à l'acidité
de l'estomac (1).
La microencapsulation de principes actifs par des polysaccharides est une voie en cours
de développement pour permettre cette libération contrôlée (1). Nous allons, lors de ce projet
ANR, fabriquer des monomères oligosaccharides fonctionnalisés qui seront par la suite
polymérisés par cycloaddition 1,3-dipolaire, chez nos partenaires du laboratoire de l’IMP de
Lyon.
Les monomères sont synthétisés à partir de β-cyclodextrines, issues de la dégradation
de l'amidon par des bactéries (2), ce qui permet d'obtenir des monomères oligosaccharidiques
de degré de polymérisation bien défini, soit, ici, de 7 unités de glucose. Des fonctions
polymérisables seront introduites et les monomères seront fonctionnalisés avec différents
motifs (hydrophobes, anionique, cationiques).
Nous espérons ainsi obtenir divers biopolymères, constitués d'un enchaînement régulier
de deux motifs différents. Les propriétés de ces nouveaux biomatériaux seront testées au sein
de notre équipe, mais également chez notre partenaire Armines-CEMEF MINESParisTech
(Nice Sophia Antipolis).

Références
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multilayers encapsulated ibuprofen microparticles. Langmuir 17 (2001) 5375–5380.
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35

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 198


Annexes

Annexe 3. Abstract JNOEJC 2019


O15
Journées Nord-Ouest Européennes des Jeunes Chercheurs – Rouen – 20-21 juin 2019

Copolymères (multi)blocs oligosaccharidiques de


composition et propriétés ajustables

Matthieu PELINGRE*, José KOVENSKY et Véronique BONNET


Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agroressources, UMR 7378 CNRS / Université de
Picardie Jules Verne 10 rue Baudelocque, 80039 Amiens
*matthieu.pelingre@etud.u-picardie.fr

Keywords : cyclodextrines, monomères oligosaccharides, polymérisation click, microencapsulation

La libération contrôlée de médicaments présente de nombreux avantages par rapport aux


méthodes d’administration conventionnelles. Elle permet, entre autres, de minimiser les effets
secondaires indésirables, prolonger le temps d'activité, ou encore protéger les principes actifs sensibles
aux dégradations.[1]
La microencapsulation de principes actifs par des polysaccharides est une voie en cours de
développement pour permettre cette libération contrôlée.[1]
Dans le cadre de ce projet ANR, nous synthétisons des monomères oligosaccharides
fonctionnalisés et de tailles régulières, à partir de cyclodextrines. Ils seront par la suite polymérisés, par
cycloaddition 1,3-dipolaire, chez nos partenaires du laboratoire de l’IMP de Lyon.
Nos monomères sont obtenus à l'aide d'une réaction one-pot, mise au point au laboratoire,
combinant ouverture de la β-cyclodextrine et glycosylation. Cette réaction permet d'introduire une des
fonctions polymérisables à l'extrémité réductrice d'un maltoheptaose, en s'affranchissant des contraintes
imposées par une ouverture classique de cyclodextrine par acétolyse.[2] Cette méthode permet, par
exemple, d'introduire plus facilement la seconde fonction polymérisable à l'extrémité non-réductrice.
Ces monomères de tailles régulières seront ensuite fonctionnalisés avec différents motifs
(hydrophobes, anionique, cationiques). Nous obtiendrons donc, après polymérisation, différents
copolymères à blocs réguliers et aux propriétés différentes.
Les propriétés de ces nouveaux biomatériaux seront testées au sein de notre équipe, mais
également chez notre partenaire Armines-CEMEF MINESParisTech (Nice Sophia Antipolis).

[1] X. Qiu, S. Leporatti, E. Donath and H. Möhwald (2001) : Studies on the Drug Release Properties of
Polysaccharide Multilayers Encapsulated Ibuprofen Microparticles. Langmuir 17, 5375–5380.
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Société Chimique de France – section Normandie

40
Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 199
Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Annexe 4. Abstract Séminaire ICP

Synthesis of functionalized oligomaltosides from cyclodextrin ring-


opening

Your
Picture Matthieu PÉLINGRE, José KOVENSKY and Véronique BONNET.

Laboratoire de Glycochimie, des Antimicrobiens et des Agroressources, LG2A UMR 7378 CNRS
Université de Picardie Jules Verne 10 rue Baudelocque, 80039 Amiens
matthieu.pelingre@orange.fr

Oligosaccharides have many interests in food and health fields 1–3, but also, more recently, in materials
science and nanotechnologies for more extensive applications.4–6
The synthesis of oligosaccharides by cyclodextrin (CD) ring opening is an efficient alternative to obtain
pure oligosaccharides of fixed length. Starting from α-, β-, or γ-CD, it can afford oligomaltosides
containing 6, 7 or 8 glucose units, respectively.

In this ANR project, we developed new one-pot


opening reactions of perbenzoylated CDs to
synthesize pure difunctionalized hexa-, hepta-
and octamaltosides. Oligomaltosides with azide,
propargyl or allyl on reducing end and an
unprotected hydroxyl group on non-reducing
end were obtained from perbenzoylated , 
and -CD with 12 to 48 % yields.

These reactions allow installing one clickable or graftable function at the reducing end of a
maltoheptaose in one step, avoiding the constraints imposed by conventional acetolysis of cyclodextrin. 7
This method makes easier, for example, to insert a second function at the non-reducing end.
A deprotection leads then to bifunctionalized oligomaltosides and the primary hydroxyls can be
functionalized with different moieties (anionic or hydrophobic). The synthesis of these new functionalized
oligomaltosides will be discussed.

References

1 S. I. Mussatto; I. M. Mancilha Carbohydr. Polym., 2007, 68, 587–597.


2 S. A. Belorkar; A. K. Gupta AMB Express, 2016, 6, 82.
3 C. Zhong; C. Ukowitz; K. Domig; B. Nidetzky J. Agric. Food Chem., 2020, 68, 8557–8567.
4 C. Schatz; S. Lecommandoux Macromol. Rapid Commun., 2010, 31, 1664–1684.
5 S. Tallegas; T. Baron; G. Gay; C. Aggrafeil; B. Salhi; T. Chevolleau; G. Cunge; A. Bsiesy; R. Tiron; X. Chevalier;

C. Navarro; K. Aissou; I. Otsuka; S. Halila; S. Fort; R. Borsali Phys. Status Solidi C, 2013, 10, 1195–1206.
6 N. Hao, K. Neranon, O. Ramström, M. Yan Biosensors and Bioelectronics, 2016, 76, 113-130.
7 N. Sakairi; K. Matsui; H. Kuzuhara Carbohydr. Res., 1995, 266, 263–268.

We thank the Agence Nationale pour la Recherche for funding the OLIBLOCK Defi 3 Project, CBP 2017.

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 200


Annexes

Annexe 5. Publication ChemistryOpen

Abstract

The synthesis of pure difunctionalized hexa-, hepta- and octamaltosides was performed by
one-pot chemical reaction from perbenzoylated cyclodextrin. Oligomaltosides with azide,
propargyl or allyl on reducing end and an unprotected hydroxyl group on non-reducing end
were obtained from perbenzoylated α-, β- and γ-cyclodextrin with 12 to 48 % yields.

ChemistryOpen 2021, 10 (4), 493–496. DOI: 10.1002/open.202100079

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 201


Synthèse (régiosélective) de monomères oligosaccharidiques pour l’obtention de copolymères
à blocs

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 206


Annexes

Annexe 6. Publication Organics

Abstract

Many preparations of maltooligosaccharides have been described in literature, essentially


using enzymatic or biotechnological processes. These compounds, derived from starch, are
well known as prebiotic agents. The use of maltohexa-, hepta-, and octaoses as synthons in
organic synthesis were also well documented in literature. They can indeed be obtained as
single compounds by the cyclodextrins’ ring opening. This reaction has been studied for many
years, varying the protecting and functional groups and the reaction conditions, leading to
functionalized oligomaltoses. These compounds are of wide interest in various fields. They
have a strong potential as scaffolds for multivalence in chemobiology, as building blocks for
the production of biomimetic pseudo-glycopeptides, as well as monomers for the preparation
of materials. In view of the importance of these oligomaltoses, this review focuses on the
different methodologies allowing access to them via chemical and enzymatic ring-opening of
cyclodextrins.

Organics 2021, 2 (3), 287–305. DOI: 10.3390/org2030015

Matthieu PÉLINGRE/Thèse en Chimie Organique/2021/Université de Picardie Jules Verne 207


Résumé

La synthèse d'oligosaccharides par ouverture des cyclodextrines (CD) est un moyen efficace d'obtenir des
oligosaccharides purs et de degrés de polymérisation (DP) fixe. À partir de α-, β-, ou γ-CD, il est alors possible
d’obtenir des oligomaltosides contenant respectivement 6, 7 ou 8 unités de glucose.
Dans ce projet ANR, nous avons développé de nouvelles réactions d'ouverture one-pot de CDs perbenzoylées
pour synthétiser des hexa-, hepta- et octamaltosides purs difonctionnalisés. Grâce à cette méthode, des
oligomaltosides avec un groupe azoture, propargyle ou allyle à l'extrémité réductrice et un groupe hydroxyle
libre à l'extrémité non réductrice ont été obtenus à partir de α-, β- ou γ-CD perbenzoylés avec des rendements
de 12 à 48 %.
Ces réactions permettent d'installer une fonction polymérisable à l'extrémité réductrice d'oligomaltoses en une
seule étape. Ainsi, nous pouvons éviter les contraintes imposées par l'acétolyse classique des cyclodextrines,
comme la déprotection de l'acétate de l'extrémité non réductrice, tout en réduisant également le nombre d'étapes
de synthèse. Cette méthode facilite, par exemple, l'insertion d'une seconde fonction polymérisable à l'extrémité
non réductrice.
Une déprotection conduit alors à des oligomaltosides difonctionnalisés et les hydroxyles primaires peuvent être
fonctionnalisés avec différents groupements fonctionnels (anioniques ou hydrophobes).
Les oligomaltosides synthétisés seront ensuite polymérisés par cycloaddition 1,3-dipolaire chez nos partenaires
de l’IMP de Lyon et leurs propriétés caractérisées chez nos partenaires d’Armines-CEMEF MINESParisTech.
Des copolymères à blocs aux propriétés variées pourront être obtenus en fonction des monomères qui les
constituent. La longueur fixe des monomères, le nombre constant des groupements fonctionnels portés par ces
derniers ainsi que leur enchaînement régulier dans la chaîne polymère, permettront, de plus, un contrôle poussé
des propriétés de ces nouveaux matériaux.
Ils pourront être utilisés en tant que matériaux encapsulant, émulsifiants ou stabilisants dans de nombreux
domaines comme l'industrie pharmaceutique, agroalimentaire, textile ou cosmétique.

Mots-clefs : cyclodextrines, monomères oligosaccharidiques, ouverture-fonctionnalisation, synthèse one-pot,


polymérisation click, copolymères à blocs

Abstract

Oligosaccharides synthesis by cyclodextrin (CD) ring opening is an efficient way to obtain pure oligosaccharides
of fixed length. Starting from α-, β-, or γ-CD, it can afford oligomaltosides containing 6, 7 or 8 glucose units,
respectively.
In this ANR project, we developed new one-pot opening reactions of perbenzoylated CDs to synthesize pure
difunctionalized hexa-, hepta- and octamaltosides. Using this method, oligomaltosides with azide, propargyl or
allyl on reducing end and an unprotected hydroxyl group on non-reducing end were obtained from
perbenzoylated α-, β-, or γ-CD with 12 to 48% yields.
These reactions allow installing one polymerizable function at the reducing end of a maltoheptaose in one step.
Thus, we can avoid the constraints imposed by conventional acetolysis of cyclodextrin, such as deprotection of
the acetate from the non-reducing end, and also reduces the amount of synthesis steps. This method makes easier,
for example, to insert a second function at the non-reducing end.
A deprotection then leads to bifunctionalized oligomaltosides and their primary hydroxyls can be functionalized
with different moieties (anionic or hydrophobic).
Synthesized oligomaltosides will be polymerized by 1,3-dipolar cycloaddition by our partners of the IMP in
Lyon. The properties of these new materials will then be characterized by our partners of Armines-CEMEF
MINESParisTech.
Block copolymers with various properties can be obtained depending on their composed monomers. The
fixed monomer length, the constant number of functional groups they carried as well as their regular
sequencing in the polymer chain, will allow, moreover, a thorough control of the properties of these new
materials.
They can be used as encapsulating, emulsifying or stabilizing materials in many fields such as the
pharmaceutical, food, textile or cosmetic industries.

Keywords: cyclodextrins, oligosaccharidic monomers, functionalized ring opening, one-pot synthesis, click
polymerization, block copolymers

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