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Réactivité nucléophile des énolates

Plan du chapitre
I. Réactivité en a du groupe carbonyle
I.1. Ion énolate
I.2. Tautomérie céto-énolique
I.3. Généralisation à d'autres carbanions stabilisés
II. Réaction des énolates sur les halogénoalcanes : C-alkylation
II.1. Conditions expérimentales et mécanisme
II.2. Régiosélectivité
III. Réactions des énolates sur les dérivés carbonylés: aldolisation
III.1. Aldolisation non dirigée
III.2. Aldolisation croisée dirigée
III.3. Crotonisation
III.4. Généralisation à d'autres carbanions stabilisés
IV. Réaction des énolates sur les-énones
IV.1. Réactivité électrophile des-énals (α-énones)
IV.2. Réaction de Michael
IV.3. Généralisation à d'autres carbanions stabilisés

Les organomagnésiens mixtes permettent la création d'une liaison C-C par la réaction entre un carbone
nucléophile et un carbone électrophile.

Nous allons nous intéresser à une autre famille de réactifs présentant un carbone nucléophile, les énolates, qui
sont des carbanions stabilisés. Ceux-ci offrent l'avantage d'être plus faciles à manipuler et aussi plus sélectifs.

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I. Réactivité En A Du Groupe Carbonyle
I.1. Ion Énolate
Beaucoup d’aldéhydes et de cétones présentent sur l’atome de carbone tétragonal « en α » du groupe carbonyle
(c’est-à-dire sur l’atome de carbone adjacent à ce groupe caractéristique), un atome d’hydrogène labile. La base
conjuguée d’un aldéhyde ou d’une cétone énolisable est nommée ion énolate. Ce carbanion stabilisé est utilisé
en tant que réactif nucléophile dans les synthèses.

Acidité de l'hydrogène en α du groupement carbonyle

Espèce chimique qui, par déprotonation sur l’atome de carbone tétragonal situé en α du groupe carbonyle,
conduit à un ion énolate stabilisé par délocalisation électronique.

Le pK, du couple dérivé carbonylé/énolate est d'environ 20 alors que celui du couple RH/RMgBr est d'environ
40-50.

Application 1 : Schématiser l’action d’une base sur l’éthanal et représenter sa base conjuguée, nommée ion
énolate. Justifier le caractère labile de cet atome d’hydrogène en comparaison avec ceux d’un alcane :
p𝑲𝒂(𝑹𝑯/𝑹𝑳𝒊)~𝟔𝟎

Remarque: Les énolates sont indifféremment représentés sous l'une ou l'autre forme mésomère mais la forme
possédant la charge négative sur l'oxygène est plus représentative.

Réorganisation de la géométrie suite à la déprotonation

L’atome de carbone porteur de l’hydrogène labile est tétragonal (AX4) dans le dérivé carbonylé. La formation
de l’énolate par déprotonation entraîne une modification locale de la géométrie puisque ladélocalisation
électronique nécessite une planéité locale (recouvrements π). Tout ce qui empêche cette réorganisation annule
l’acidité du carbonylé, la base ne pouvant alors être stabilisée par délocalisation électronique.

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Formation de l'ion énolate

Suivant les réactions ultérieures qui utiliseront l’énolate, il peut être nécessaire de réaliser une déprotonation
totale ou partielle du dérivé carbonylé.
Réaliser une déprotonation totale
Une base appartenant à un couple de pKa suffisamment supérieur à 20 est nécessaire.
• Les hydrures métalliques comme NaH (𝑝𝐾𝑎~40) et les amidures (NaNH2 ou LDA)
(𝑝𝐾𝑎~36) sont des bases adaptées.
• Les réactions sont menées dans des solvants aprotiques anhydres (THF, éther diéthylique, ...).

Application 2 : Justifier que les organométalliques (organolithiens, organomagnésiens, …) ne peuvent pas être
utilisés pour déprotoner un dérivé carbonylé alors qu’ils disposent d’une basicité suffisante.

Les ions hydroxydes HO− sont parfois employés (soude, potasse) mais la formation de l'énolate
n'est pas quantitative. Un déplacement de l'équilibre ultérieur permet parfois d'obtenir un rendement correct (cf.
aldolisation simple, plus loin).

Réaliser une déprotonation partielle

Une base une base de pKa proche de 20 est dans ce cas utilisable pour obtenir l’ion énolate en quantité non
négligeable, sans déprotoner quantitativement le dérivé carbonylé.
• Des bases telles que l’hydroxyde de sodium NaOH ou de potassium KOH dans l'eau ou l'éthanol peuvent être
utilisées. De même, l'éthanolate de sodium EtONa dans l'éthanol est un choix adapté pour une déprotonation
partielle.

Application 1
On souhaite former l’énolate suivant :

Proposer les réactifs et les conditions expérimentales pour :

- Le former de manière quantitativement
- Le former en proportion catalytique

Remarque: Les amidures alcalins (KNH2, NaNH2) ou les organolithiens (BuLi), trop nucléophiles, sont très peu
employés.

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Régiosélectivité
Dans le cas d'une cétone dissymétrique, deux énolates peuvent être obtenus. On peut favoriser l'un ou l'autre
en jouant sur le contrôle cinétique ou thermodynamique.

Énolate cinétique vs énolate thermodynamique

À relativement basse température, en présence d’une base forte encombrée, l’énolate majoritairement formé
est issu d’une déprotonation sur le site le plus accessible : cet énolate est qualifié d’énolate cinétique.

À température plus élevée, en présence de bases plus faibles et introduites en défaut, l’énolate majoritaire est
l’énolate de plus stable : il est qualifié d’énolate thermodynamique. Sa stabilité supérieure peut notamment
être liée à l’existence d’une délocalisation électronique, et à défaut, à une hyperconjugaison impliquant des
groupes alkyles.

Rôle des conditions opératoires :

L’énolate cinétique est toujours l’énolate formé en premier. Si on souhaite qu’il soit l’énolate majoritaire, il
faut donc « figer » le système en empêchant sa reprotonation (réaction en sens inverse) car cela pourrait
contribuer, à terme, à installer un équilibre chimique entre le dérivé carbonylé et l’énolate, et donc un contrôle
thermodynamique.

Ainsi, les solvants protiques (eau, éthanol, …) sont proscrits si l’on souhaite former l’énolate cinétique, mais
ils sont privilégiés si l’on souhaite former l’énolate thermodynamique : le solvant protique permet ainsi
d’apporter les protons nécessaires pour la réaction en sens retour et ainsi d’installer l’équilibre chimique.

D’autre, part, le dérivé carbonylé peut jouer le rôle de donneur de proton. Un excès du dérivé carbonylé (i.e.
un défaut de la base) favorise donc l’énolate thermodynamique.

Par conséquent, l’ordre d’introduction des réactifs est un facteur à prendre en compte dans la stratégie
d’orientation du système vers l’un ou l’autre des énolates :
• Introduire progressivement le dérivé carbonylé dans la solution basique entraîne un excès local de la base
et limite par conséquent la reprotonation de l’énolate : l’énolate cinétique est privilégié.
• Introduire progressivement la base sur le dérivé carbonylé privilégie l’énolate thermodynamique puisque
l’énolate formé est alors en présence d’un excès de carbonylé susceptible d’assurer sa reprotonation.

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Application 2
Pour chaque composé suivant, préciser s’il est énolisable et , si c’est le cas, dessiner les énolates possibles en
précisant l’énolate cinétique et l’énolate thermondynamique :

Réactivité nucléophile
L'ion énolate est un nucléophile ambidente. Il possède deux sites nucléophiles que l'écriture de formes
mésomères permet de localiser.

Application 3 : identifier les 2 sites nucléophiles des énolates.

La réactivité nucléophile de l'ion énolate dépend de la nature du contrôle :

• Sous contrôle cinétique orbitalaire, le site nucléophile est le carbone C3 (plus gros coefficient dans la HO):
on parle de C-réactivité;
• Sous contrôle cinétique de charge, le site nucléophile est l'oxygène O1 (charge négative la plus forte): on
parle de O-réactivité.
• Sous contrôle thermodynamique, le produit majoritaire est celui mettant en jeu la nucléophilie du carbone
C3. En effet, le produit conservera la liaison C=O plus forte que la liaison C=C qui serait conservée dans le
produit issu de la réactivité nucléophile de l'oxygène O1.

I.2. Tautomérie Céto-énolique

Des études spectroscopiques montrent que certains dérivés carbonylés sont en équilibre avec une forme
moléculaire ne présentant pas le motif C=O mais un motif O-H et un motif C=C.
Équilibre de tautomérie céto-énolique
On appelle tutomérie un équilibre chimique entre deux
isomères de constitution qui se produit par migration d’un
atome d’hydrogène accompagné d’un changement de
localisation d’une double liaison
L'équilibre de tautomérie céto-énolique est donc l'équilibre
entre un dérivé carbonylé, appelé
«forme céto» et un isomère de constitution, appelé «forme
énol».

Seuls les dérivés carbonylés possédant au moins un hydrogène en position a sur un carbone

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tétraédrique peuvent subir l'équilibre céto-énolique. Ils sont énolisables.

Position de l'équilibre céto-énolique

En général, l'équilibre est très déplacé vers la forme céto car la liaison C=O est plus forte que la liaison C=C.

Quand la forme énol possède une stabilité particulière, l'équilibre est déplacé en sa faveur.

Mécanisme de l'équilibre céto-énolique L'équilibre céto-énolique est catalysé :

par les acides:

par les bases:

L’équilibre céto-énolique est sous contrôle thermodynamique, c’est la stabilité des formes énol et carbonyle qui
va définir la proportion de forme énol

Application 4 : On donne les énergies de liaisons de la forme cétone et de la forme énol d’une même cétone (en
kJ⋅mol−1. Quelle est la forme la plus stable ?

total
Forme cétone C−H : 440 C−C : 350 C=O : 720 1510
Forme énol O−H : 500 C=C : 620 C−O : 380 1500

De manière générale, la cétone (ou l’aldéhyde) est plus stable que l’énol correspondant. Certains énols, très

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stables ne peuvent toutefois pas être négligés.

L'équilibre de tautomérie est généralisable aux dérivés d'acide carboxylique.

I.3. Généralisation À D'autres Carbanions Stabilisés

Il y a une acidité particulièrement grande pour tout proton placé en α d'un substituant mésomère attracteur.
Les bases conjuguées, appelées aussi énolates, sont stabilisées par l'effet -M.

Dans le cas d'un proton placé en α de plusieurs substituants mésomères attracteurs (-M), l'acidité est accrue
car la base conjuguée est encore plus stabilisée par mésomérie. Un alcoolate ou l'ion hydroxyde sont parfois
assez basiques pour une déprotonation quantitative.

Dans le cas d'un diester comme le malonate d'éthyle, il ne faut pas employer l'ion hydroxyde pour éviter les
réactions de saponification ni employer un autre alcoolate que l'éthanolate pour éviter les réactions de
transestérification.

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II. Réactions Des Énolates Sur Les Dérivés Carbonylés: Aldolisation
II.1. Aldolisation Non Dirigée
Aldolisation simple
L'aldolisation simple est la réaction d'un dérivé carbonylé énolisable sur une molécule identique conduisant
à un β-hydroxyaldéhyde (aldol) ou à une β-hydroxycétone (cétol). Elle nécessite la présence catalyseur
basique relativement faible tels que les ions hydroxyde HO− ou un alcoolate RO− .

Mécanisme

Remarque: La réaction inverse est appelée rétroaldolisation.

Application 5 : Représenter le produit issu de l’aldolisation (ou de la cétolisation) des composés suivants

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La réaction d'aldolisation simple est équilibrée : elle est sous contrôle thermodynamique.

K° > 1 ; r = 60 % K° < 1 ; r = 6 %
Faiblement exothermique Faiblement endothermique
Dans le cas des aldols, l'équilibre est plutôt en faveur des produits, ce qui donne de bons rendements.
L'équilibre de formation des cétols est par contre plutôt en faveur des réactifs car les cétols sont très contraints
stériquement. Les rendements sont donc assez faibles.
L’aldolisation est donc plus rapide et plus favorable thermodynamiquement que la cétolisation

Conditions expérimentales
Dans le cas des cétols ( et des aldols), il est possible de déplacer l'équilibre à l'aide d'un appareil de Soxhlet.

Illustrons son fonctionnement sur la réaction de cétolisation suivante :

• L'hydroxyde de baryum Ba(OH)2(s) (catalyseur solide basique) est placé dans la cartouche poreuse
disposée dans le corps de l'appareil de Soxhlet : c'est le compartiment de synthèse. La propanone
(réactif) est introduite dans le ballon: c'est le compartiment de stockage.
• La propanone se vaporise au contact du système de chauffage. Ses vapeurs montent via le tube
d'admission puis sont liquéfiées dans le réfrigérant et retombent dans le corps central de l'appareil au
contact de l'hydroxyde de baryum : c'est là que la réaction de cétolisation a lieu.
• Lorsque le volume du milieu réactionnel, alimenté en continu en propanone par le reflux, est
suffisamment important, le siphon assure la vidange du compartiment de synthèse vers le ballon.
L'hydroxyde de baryum étant insoluble dans la propanone et dans le cétol, seuls le cétol formé et la
propanone n'ayant pas réagi sont entraînés vers le ballon.
• La cétolisation a donc uniquement lieu dans le compartiment de synthèse et l'absence de base dans le
ballon empêche la rétro-cétolisation du cétol. Lors des cycles ultérieurs, étant donné la différence entre
la température d'ébullition de la propanone (56 °C sous 1 bar) et du cétol (164 °C sous 1 bar), une
température de chauffage intermédiaire permet de vaporiser uniquement le réactif, qui se trouve recyclé
via le tube d'admission vers le compartiment de synthèse. Le ballon, lieu de stockage du produit,
s'enrichit donc en cétol et s'appauvrit en cétone.

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 Aldolisation croisée
L'aldolisation croisée met en jeu deux dérivés carbonylés différents pour obtenir un aldol (cétol) dans les
conditions opératoires de l'aldolisation simple (catalyse basique par HO ̄). Cette méthode n'est pas sélective et
conduit généralement à un mélange de produits.

Il y a donc de grandes chances d’obtenir un mélange , ce qui rend la réaction inutilisable telle quelle.
Cette réaction n'est réellement intéressante que lorsqu'elle met en jeu un aldéhyde non énolisable et une
cétone.

Dans ce cas, un seul énolate peut être obtenu, issu de la cétone, conduisant à deux produits. Le premier cétol,
plus stable car moins encombré stériquement, est très majoritaire.

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II.2. Aldolisation Croisée Dirigée

Pour diriger l’aldolisation, il faut :
• Faire jouer exclusivement le rôle de nucléophile à un seul des dérivés carbonylés
→ Solution = déprotoner quantitativement ce dérivé carbonylé en l’introduisant progressivement dans une
solution de base forte non nucléophile, à froid, en solvant aprotique (expl : LDA, –78 °C, THF)
• Éviter l’échange de proton entre l’énolate et le carbonylé destiné à jouer le rôle d’électrophile afin d’éviter de
le transformer à son tour en énolate compétitif
→ Solution = introduire progressivement le dérivé carbonylé destiné à jouer le rôle d’électrophile dans la
solution d’énolate

Aldolisation croisée dirigée

L'aldolisation croisée dirigée est la synthèse d'un cétol selon une séquence de trois étapes quantitatives
effectuées sous contrôle cinétique :

• Étape 1: formation d'un énolate par action d'une base forte (ex: LDA) sur une cétone énolisable;
• Étape 2: addition nucléophile de cet énolate sur un équivalent d’aldéhyde; l'ajout goutte- à-goutte de
l'énolate permet d'éviter qu'il ne soit en excès et ne vienne déprotoner l'aldéhyde pour créer un autre énolate;
• Étape 3: hydrolyse acide (ex : solution de chlorure d'ammonium NH4+, Cl−).

Ces conditions opératoires sont celles d'un contrôle cinétique (base forte, T faible).

Application 6
- Dessiner le produit obtenu lors de la réaction du benzaldéhyde sur la propanone
- Proposer des conditions expérimentales permettant d’obtenir sélectivement la
2,2-diméthyl-5-hydroxyhexan-3-one.

Remarque : L'aldolisation croisée dirigée ne se limite pas aux énolates de dérivés carbonylés mais peut mettre
en jeu aussi d'autres types de carbanions stabilisés comme les énolates d'esters.

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 II.3. Crotonisation
Bilan et conditions expérimentales
Crotonisation
La crotonisation est la déshydratation intramoléculaire des aldols et des cétols. Il s'agit d'une β-élimination qui
a lieu à chaud, en présence d'une base (souvent forte comme NaOH ou KOH) ou d'un acide (souvent fort
comme H2SO4 ou H3PO4) comme catalyseur.

La réaction est sous contrôle thermodynamique. L'équilibre est très déplacé vers les produits car les α-énals
(α-énones) sont très stables (conjugaison des liaisons C=O et C=C).

Mécanisme en milieu basique

En milieu basique, le mécanisme procède selon une E1 CB qui repose sur l'acidité du proton en a de l'aldol
(cétol).

La forte stabilisation due à la conjugaison de l'α-énal (α-énone) obtenu permet d'expliquer le départ de l'ion
HO− pourtant mauvais groupe partant lors de la seconde étape.

Remarque: ElCB signifie El (l'ECD est la seconde étape, monomoléculaire) et

« Conjuguated Base» (on passe par l'énolate, base conjuguée de l'aldol (cétol)).

Mécanisme en milieu acide

En milieu acide, le mécanisme procède a priori selon une E1 comme pour la déshydratation intramoléculaire
des alcools (voir cours de PCSI).

Régiosélectivité et stéréosélectivité
La réaction de crotonisation étant sous contrôle thermodynamique, le produit majoritaire est le plus stable :
liaison C=C conjuguée à la C=O et de stéréochimie E.

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• Le proton en b de l’hydroxyle le plus labile est celui qui est en a du carbonyle (carbanion stabilisé par
délocalisation de charge)
• L’a-énone obtenue est stable car conjuguée donc l’hydroxyle arrive à partir avec chauffage (autre alcène
impossible)
• Le stéréoisomère majoritaire est le plus stable et celui possédant le moins de gêne stérique.

Condensation aldolique
La forte stabilité des α-énals (α-énones) a pour effet de déplacer l'équilibre de la réaction d'aldolisation vers le
produit. À chaud, il est donc généralement difficile de s'arrêter à l'aldol (cétol) sans former l'α-énal (α-énone).
La séquence aldolisation/crotonisation s'appelle condensation aldolique.

Application 7 : Exercice ADC 2

Lorsqu'une molécule possède deux groupes carbonyles, on peut observer une condensation aldolique
intramoléculaire. Lorsque plusieurs produits sont possibles, il se forme majoritairement celui possédant un
cycle à 5 ou 6 atomes de carbone, plus stable (contrôle thermodynamique).

II.4. Généralisation À D'autres Carbanions Stabilisés

Tout carbanion stabilisé peut donner lieu à des réactions de type aldolisation ou condensation aldolique
comme les énolates de nitroalcane ou de nitrile.

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III. Réaction Des Énolates Sur Les Halogénoalcanes : C-alkylation
III.1. Conditions Expérimentales Et Mécanisme
C-alkylation
La C-alkylation d'un énolate est la réaction de substitution nucléophile d'un halogénoalcane par un énolate via
son carbone nucléophile en position α.

Remarque:
Utilisation de base forte en quantité maîtrisée pour former l’énol et éviter la cétolisation
Utilisation de solvants polaires (pour dissoudre les réactifs eux-même polaires) et aprotiques (éviter la
destruction de la base)
Dans ces conditions, un aldéhyde a plus tendance à conduire au produit d'aldolisation simple que de C-
alkylation.

L'énolate étant un bon nucléophile, le mécanisme est souvent une SN2. Pour éviter l'élimination
concurrentielle, elle est souvent opérée avec des dérivés halogénés ne possédant pas de proton en β ou bien
qui sont difficilement éliminables (halogénoalcanes primaires).

Mécanisme

III.2. Régiosélectivité
Si le dérivé carbonylé possède des protons en α non équivalents, deux régioisomères peuvent être obtenus.
Selon la nature du contrôle, cinétique ou thermodynamique, il est possible de favoriser l'un ou l'autre des
régioisomères.
Dans des conditions de contrôle cinétique :

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La régiosélectivité dépend des conditions expérimentales

• A T basse, base encombrée et légèrement en excès, la réaction est sous contrôle cinétique, le composé I
est majoritaire
• A T ambiante, base peu encombrée et légèrement en défaut, le réaction est sous contrôle
thermondynamique, le composé II est majoritaire

Application 8
Dessiner les produits des réactions suivantes

Remarque : Tout carbanion stabilisé peut donner lieu à des réactions de type
C-alkylation, comme c'est le cas des énolates d'ester

Application
Déterminer le produit de la réaction suivante

En plus O/C alkylation

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IV. Réaction Des Énolates Sur Les A-énones
IV.1. Réactivité Électrophile Des A-énals (α-énones)
• L’addition du bromure de méthylmagnésium sur la but-3-èn-2-one, suivie d’une hydrolyse acide, fournit
deux isomères de formule brute C5H10O. Les identifier en exploitant les spectres IR et de RMN 1H.
• Écrire les mécanismes réactionnels conduisant à ces deux produits.
• Justifier les appellations « addition 1,2 » et « addition 1,4 » utilisées pour décrire ces mécanismes.

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Les α-énals (α-énones) sont des électrophiles ambidentes. Ils possèdent deux sites électrophiles que l'écriture de
formes mésomères permet de localiser.

Deux additions nucléophiles sont possibles, conduisant à des produits régioisomères.

En fonction du type de contrôle, le résultat de l’addition d’un nucléophile ne sera pas le même. Prenons le cas
de l’acroléine.

Charge -0,52e 0,33e -0,04e 0,23e

Où attaque le nucléophile sous contrôle cinétique orbitalaire ? Sous contrôle cinétique de charge ? Sous
contrôle thermodynamique ?

L'addition nucléophile 1,4 est aussi appelée addition conjuguée, c’est la seule au programme cette année.

IV.2. Réaction De Michael

Réaction de Michael
La réaction de Michael est l'addition nucléophile 1,4 d'un énolate (donneur de Michael) sur un α-énal (α-
énone) (accepteur de Michael) conduisant à une dicétone 1,5.

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Conditions de contrôle thermodynamique
La réaction de Michael peut être effectuée en mettant simultanément en présence les deux partenaires en
solvant protique (eau, alcool) avec une base comme l'ion hydroxyde ou un alcoolate qui joue le rôle de
catalyseur.

Dans ces conditions, la réaction de Michael est équilibrée (sous contrôle thermodynamique).

Conditions de contrôle cinétique

La réaction de Michael peut être effectuée dans des conditions analogues à celles de l'aldolisation croisée
dirigée :
• formation quantitative d'un énolate par action d'une base forte (ex: LDA);
• addition nucléophile 1,4 de cet énolate sur l'α-énal (α-énone);
• hydrolyse acide (ex : solution de chlorure d'ammonium NH4+, CI−).

La réaction est toujours sous contrôle cinétique orbitalaire. Lors de l'addition nucléophile, l'interaction
frontalière prépondérante est celle mettant en jeu la HO de l'énolate nucléophile et la BV de l'α-énal (α-énone)
électrophile.

Le plus gros coefficient dans la BV de l'α-énal (α-énone) étant sur le carbone C 4, le régioisomère formé
majoritairement est celui issu de l'addition nucléophile 1,4.

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Application 9 : Exercice ADC 3

IV.3. Généralisation À D'autres Carbanions Stabilisés
Tout carbanion stabilisé (donneur de Michael) peut donner lieu à des réactions de type
«Michael», par réaction sur une liaison C=C rendue électrophile par la conjugaison avec un groupe -M
(accepteur de Michael).

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