ONCOGENESE

Oncologie
CANCER DANS LE MONDE
En 2012, le fardeau mondial du cancer s'élève à 14,1 millions de nouveaux cas et à 8,2
millions de décès par cancer
Selon GLOBOCAN 2012, on estime à 14,1 millions le nombre de nouveaux cas de cancer et
à 8,2 millions le nombre de décès liés au cancer survenus en 2012, par rapport à 12,7
millions et 7,6 millions en 2008, respectivement.
HISTORIQUE
Le présent historique s’inspire du projet : Landmarks in Cancer Research élaboré en l’honneur du centième anniversaire de
l’American Association for Cancer Research.
• 460-377 av. J.-C.: Hippocrates reconnut les différences entre les cellules malignes
(cancer) et bénignes (normales). L’apparence de certains cancers de la peau (mélanome)
lui rappelait la forme d’un crabe (karkinos). Le
cancer a même été décrit chez les anciennes civilisations d’Asie, d’Amérique du Sud
et d’Égypte. Le cancer des os (ostéosarcome) a été diagnostiqué chez les momies
égyptiennes.
• 1775: En Angleterre, plusieurs jeunes garçons travaillaient comme ramoneurs. Sir

Percival Pott (M.D.) constata que plusieurs de ces garçons mouraient dans la vingtaine
du cancer du scrotum.
• 1907: Première étude épidémiologique liant l’exposition au soleil et le cancer de la

peau.
• 1910: Les premières cultures de cellules cancéreuses sont faites en laboratoire (in
vitro). Ceci allait permettre éventuellement de tester les futurs médicaments.
HISTORIQUE
• 1914: Des chercheurs postulent que le cancer pourrait être causé par des mutations.
• 1928: Les mutations génétiques sont proposées comme étant à l’origine du cancer
(ce ne sont donc pas que des virus!).
• 1930: Des chercheurs isolent et identifient le premier produit cancérogène : le

benzopyrène, l’ingrédient actif du goudron.
• 1937: On démontre que la transplantation d’une seule cellule est suffisante pour
transmettre la leucémie chez l’animal. Ceci représente la première démonstration de
l’existence des cellules souches cancéreuses.
• 1944: En étudiant des bactéries, Avery et ses collaborateurs identifient l’ADN comme
le matériel génétique (et donc transmissible de génération en génération) de la cellule.
• 1960: Le premier facteur de croissance (NGF : nerve growth factor) est identifié.
HISTORIQUE
• 1963: La chimiothérapie guérit le lymphome de Burkitt, un cancer causé par un virus (le
virus Epstein-Barr).
• 1972: Première utilisation de transplantation de moëlle épinière comme traitement
contre la leucémie.
• 1974: Les erreurs de réplication de l’ADN sont identifiées comme responsables

de la cause de tumeurs.
• 1978: Des études chez des modèles animaux démontrent que les nitrosamines du tabac
causent le cancer; ces substances seront reliées au développement des cancers de la
bouche et des poumons.
• 1979: Le gène p53 est découvert. Il sera par la suite démontré que des mutations de
ce gène sont impliquées dans près de 50 % des tumeurs humaines.
• 1982: Une infection bacterienne (Helicobacter pylori) cause des ulcères de

l’estomac, qui, dans certaines conditions, mènent au cancer.
HISTORIQUE
• 1983: Le virus du papillome humain (VPH) est identifié comme la cause du cancer du col
de l’utérus.
• 1986: La télomerase et le gène suppresseur de tumeurs Rétinoblastome (RB) sont

identifiés.
• 2008: Le prix Nobel de médecine est décerné, entre autres, à l’Allemand Harald zur
Hausen, pour ses travaux sur le VPH et le cancer du col de l’utérus.
• 2009: Le prix Nobel de médecine est décerné aux chercheurs américains Elizabeth H.
Blackburn, Carol W. Greider et Jack W. Szostak pour leur découverte de « la façon dont
les chromosomes sont protégés par les télomères et l’enzyme télomérase ».
DEFINITIONS
• Oncogenèse
- du grec oncos, qui veut dire « tumeur »

- ensemble des facteurs et des mécanismes à l'origine des
cancers.
- naissance d'un cancer à partir d'une cellule
transformée par plusieurs mutations.
- synonymes : cancérogenèse.
• Cancer
- du mot latin, crabe
- ensemble de cellules indifférenciées qui, échappant au
contrôle de l’organisme, se multiplient indéfiniment,
envahissent les tissus voisins en les détruisant, et se
répandent dans l’organisme en métastases. (Source: Le Petit Larousse
illustré 2011)
7
Quels sont les facteurs responsables de l’apparition d’un cancer?
Les carcinogènes chimiques
Les carcinogènes physique
Les carcinogènes biologiques
Les parasites
Les virus
Les virus
L’HOMEOSTASIE
Prolifération cellulaire
normale
Facteurs activateurs Facteurs inhibiteurs du

le cycle cellulaire cycle cellulaire
L’HOMEOSTASIE
Prolifération cellulaire
anormale
Facteurs activateurs
le cycle cellulaire
Facteurs inhibiteurs du
cycle cellulaire
cancer
LA CELLULE CANCEREUSE
1. Indépendance vis à vis des signaux de prolifération

provenant de l’environnement
2. Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
3. Résistance à l’apoptose
4. Prolifération illimitée (perte de la sénescence)
5. Capacité à induire l’angiogénèse
6. Capacité d’invasion tissulaire et diffusion

métastatique
LE CANCER
• Le Cancer est une prolifération cellulaire

échappant aux régulations homéostatiques.
• Un cancer est une pathologie caractérisée par la
présence d'une (ou de plusieurs) tumeur maligne
formée à partir de la transformation par
mutations ou instabilité génétique d'une cellule
initialement normale
• Le cancer résulte d’altérations génétiques qui
perturbent l’équilibre entre stimulation et
inhibition de la proliferation cellulaire.
On appelle instabilité génétique la non-conformité
des cellules filles par rapport à la cellule mère, en
raison de mutations.
LE CANCER
L'instabilité génétique
•Est une caractéristique des cellules cancéreuses.
Les déterminants de l'instabilité génétique sont en majorité liés à des mécanismes

cellulaires fondamentaux, comme le cycle cellulaire, la réplication ou la réparation de
l'ADN. Ces mécanismes sont normalement reliés entre eux par de multiples
interconnexions, qui forment autant de points de contrôle dont les cellules tumorales
s'affranchissent.
•A ces mécanismes s'ajoutent les modifications épigénétiques qui sont transmises de

cellules mères à cellules filles. Celles-ci, sans affecter directement l'intégrité du
génome, peuvent en changer le fonctionnement et la dynamique.
LE CANCER
On appelle instabilité génétique la non-conformité des cellules filles par rapport à la cellule
mère, en raison de mutations.
1. par l'altération de systèmes de réparation de l'ADN qui favorise la survenue de lésions

génétiques
2. par l'altération des gènes impliqués dans la surveillance du génome et la régulation de

l'apoptose qui autorisent la survie de cellules anormales
3. par l'avantage de prolifération et de survie qui augmente le nombre de divisions cellulaires

et la probabilité de mutations.
4. par l'instabilité caryotypique résultant de l'altération des mécanismes de recombinaison et

de ségrégation des chromosomes lors de la mitose
Au cours de la croissance tumorale l'accumulation d'altérations géniques successives,

favorisées par l'instabilité génétique des cellules cancéreuses, conduit à la sélection de clones
de plus en plus agressifs capables d'envahir les tissus adjacents et de métastaser.
CLASSIFICATION DES CANCERS
Il existe plusieurs types de cancers, qui sont déterminés en fonction de l'histologie. Ainsi,
on distingue :
•les carcinomes ; les cellules cancéreuses apparaissent dans un épithélium, c'est-à-dire un
tissu recouvrant les surfaces internes (tissu de revêtement des organes) ou externes
(épiderme par exemple). Dans cette famille, on distingue les adénocarcinomes qui se
développent à partir de l'épithélium d'une glande telle que le sein et la prostate.
Les carcinomes représentent environ 80 % des cas de cancers.
Un carcinome est aussi qualifié de tumeur solide puisqu'il forme un bloc de cellules.
•les sarcomes; les cellules cancéreuses apparaissent dans un tissu « de support » comme
les os, la graisse ou les muscles. On parle d'ostéosarcomes (sarcomes des os), de
liposarcomes (sarcomes des tissus graisseux) et de rhabdomyosarcomes (sarcomes des
muscles striés).
Les sarcomes représentent environ 10% de tous les cancers.
•les cancers hématopoïétiques; le cancer affecte le sang ou les organes lymphoïdes,

organes dans lesquels certaines cellules du sang acquièrent leur fonction. C'est le cas,
par exemple, des leucémies et des lymphomes.
Bases moléculaires de la cancérogénèse
Multicellulaires, complexes:
Multicellulaires, simples: Tissus renouvelables chez l’adulte
Pas de tissus renouvelables chez l’adulte
Unicellulaire
de de Drosophile
s
Pa ncer s
Pa ncer
cer
ca ca can
Levure
C.elegans
Mammifères, oiseaux, plantes…
LE PROCESSUS DE CANCERISATION
HISTOIRE NATURELLE DU
CANCER (épithélium)
Modifications:
- Morphologiques
- Génétiques
- Moléculaires
• En temps normal, les cellules du corps ne se
multiplient que si elles en reçoivent l'ordre.
Des signaux envoyés par l’organisme les
poussent à se diviser en cas de besoin, alors
que d’autres signaux bloquent leur croissance
et leur division…
• Si au cours de ces divisions, une cellule

anormale apparaît, un programme interne la
pousse à se détruire avec le concours du
système immunitaire...
• ... et elle est éliminée. C’est ce que l’on

appelle l’apoptose.
• La cellule cancéreuse, elle, échappe à ces
systèmes de surveillance.
• Elle ne répond plus aux signaux de

contrôle.
• Elle échappe à la mort cellulaire

programmée.
• Elle devient capable de se diviser indéfiniment...

LA CELLULE CANCEREUSE
1. Indépendance vis à vis des signaux de

prolifération provenant de l’environnement
2. Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
3. Résistance à l’apoptose
4. Prolifération illimitée (perte de la sénescence)
5. Capacité à induire l’angiogénèse
6. Capacité d’invasion tissulaire et diffusion

métastatique
Un néoplasme est la conséquence

d’altérations successives du
génome des cellules tumorales,
qui perturbent de façon
permanente l’homéostasie
tissulaire
Dans la cellule cancéreuse, il y a

rupture permanente de l’équilibre
entre les signaux intracellulaires :
•activation de voies stimulatrices ;
•suppression de voies inhibitrices.
Différents agents de l’environnement conduisent au développement d’un cancer
• Agents initiateurs : ils induisent une lésion définitive de l’ADN (ex : mutation, cassure). Souvent, ces
carcinogènes sont activés par des réactions métaboliques.
Exemples :
•carcinogènes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrole, tabac),
•amines aromatiques (colorants, industrie du caoutchouc), 2-naphtylamine, aflatoxine b1 ;
•virus (hépatite B, d’Epstein-Barr, etc.) ;
•radiations.
•Agents promoteurs : ils favorisent l’expression d’une lésion génétique, préalablement
•induite par un agent initiateur. Ils n’induisent pas de lésions de l’ADN. Le temps écoulé entre l’initiation et
l’apparition des tumeurs est réduit en présence d’agents promoteurs.
•Exemples :
•esters de phorbol (TPA) (huile de croton) ;
•hormones : œstrogènes (cancer du sein) ;
•nutrition : alcool (tumeurs ORL), graisses alimentaires (cancers coliques) ;
•schistosomiase et cancer de la vessie.
Les modèles utilisés en cancérologie
Modèles in vitro:
Cellules tumorales en culture
Tumeur Analyse prolifération /

apoptose
Manipulations
génétiques
Réponse à
différents agents
+ protéine
Cellules en transformante / Etc…….
culture irradiation…
Modèles in vivo: Modèles animaux
• Souris ex: souris nude
Greffe de cellules Tumeurs ?

tumorales
ex: souris transgéniques
Avec surexpression ou Tumeurs ?

extinction d’un gène
Modèles in vivo: Modèles animaux Greffe de cellules cancéreuses luminescentes et
observation de la progression tumorale
Souris Nude Injection

sous cutanée ou
orthotopique de cellules
tumorales fluorescentes
J0 J7
J10J14 J17 J21J24 J28 J31 J35 J38
-Etude de la progression tumorale

-Etude du potentiel métastatique
-Etude de l’effet de molécules anticancéreuses
Les gènes impliqués dans la progression tumorale

Fonction Exemples
(proto-)oncogènes stimulent la division cellulaire: ras, Bcl2,

immortalisants ou C-
transformants
myc,HER2
gènes inhibent la division cellulaire P53, Rb, WT1

suppresseurs
de tumeurs
(ou anti-oncogène)
gènes de maintien codent pour un complexe msh2, msh6
de l’intégrité multifonctionnel capable de surveiller
l’intégrité du génome
NORMALEMENT: division cellulaire régulée, positivement et négativement,

par l’expression de nombreux gènes
Fonction Exemples
(proto-)oncogènes stimulent la division cellulaire: ras, Bcl2,
immortalisants ou transformants C-
Cancer: hyperexpression myc,HER2
PEDALE ACCELERATEUR bloquée
en
position marche
gènes inhibent la division cellulaire P53, Rb, WT1
suppresseurs Cancer: mutation: non fonctionnalité
de tumeurs PEDALE FREIN bloquée en position
(ou anti-oncogène) haute
gènes de maintien codent pour un complexe msh2, msh6

de l’intégrité multifonctionnel capable de surveiller
l’intégrité du génome
NORMALEMENT: division cellulaire régulée, positivement et négativement,par

l’expression de nombreux gènes
CANCER: altérations génétiques perturbant l’équilibre entre stimulation et

inhibition de la prolifération cellulaire
Gènes et cancer
ONCOGENES GENES SUPPRESSEURS
l mutations l mutations récessives

dominantes
l perte de fonction
l gain de fonction

A- Les oncogènes
• Le mot oncogène désigne tout gène cellulaire (appelé proto- oncogène) dont
l’augmentation anormale de l’activité, (suite à une modification qualitative de sa
structure ou quantitative de son expression) lui confère expérimentalement la capacité
de transformer (gène transformant) une cellule normale eucaryote en cellule
cancéreuse. L’altération d’un allèle est suffisante pour entraîner une activation
anormale.
• Les oncogènes sont des formes mutées ou dérégulées de gènes qui par leurs protéines
transcrites (oncoprotéines) participent a la signalisation intracellulaire en exerçant un
effet positif sur la division cellulaire.

Les oncogènes
• Les oncogènes sont nommés en général avec trois lettres minuscules, suivant un préfixe
rappelant leur origine cellulaire ou virale : exemple c-myc, c-jun, v-src, v-abl etc.

Les oncogènes
L’étude précise des mécanismes d’action permet de distinguer 6 grandes familles d’oncogènes, se
basant sur le rôle physiologique de la protéine normale.
• Les facteurs de croissance: Ex : famille FGF (Fibroblast Growth
Factor)
• Les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance.
Ex : erb B code pour le récepteur à l’EGF (Epidermal Growth
Factor)
• Les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP. Ex.
famille ras
• Les tyrosines protéine-kinases membranaires
• Les protéine-kinases cytosoliques
• Les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en
interagissant avec l’ADN. Ex. :erbA, fos , jun et c-myc
Les oncogènes
Les oncogènes
Mécanismes moléculaires de l'activation des oncogènes

- des mutations (par substitution, insertion ou délétion)
- des amplifications
- des translocations
- des mécanismes épigénétiques : *la méthylation des séquences promotrices *l'apport de matériel
génétique exogène d'origine virale
Mécanismes d’action des proto-oncogènes
Mécanismes d’action des proto-oncogènes
A- Les oncogènes
-la plupart des oncogènes

découverts a ce jour interviennent
dans l’une des grandes voies de
transmission des signaux mitogènes
ou de différenciation
-les oncogènes sont des formes

mutées ou déréglées de gènes qui
participent a la signalisation
intracellulaire
Les oncogènes
Les oncogènes
Réarrangement
chromosomique
Une translocation peut entraîner l'activation de

proto-oncogènes par 2 mécanismes principaux:
• Par la fusion d'un proto-oncogène avec un

autre gène conduisant à la production d'une
protéine de fusion chimérique anormale et
d'activité augmentée .
• Par juxtaposition d'un oncogène et des Protéine de fusion

séquences régulatrices d'un autre gène (hybride)
fortement exprim dans la cellule.
é
Ex: IgH, IgL/Myc t(8,14) Ex: BCR/ABL Leucemie

Lymphome de Burkitt myeloide chronique
Oncogènes
l
Oncogènes
l
Oncogènes
l
Oncogènes
l
ü Exemple 1: La Leucémie myéloïde chronique
• Le sang comporte différents types de cellules:

les globules rouges, les globules blancs et les
plaquettes. Toutes ces cellules sont fabriquées
par la moelle osseuse, qui se trouve dans les os
plats.
• La leucémie provoque une multiplication

anormale de certaines cellules sanguines.
Dans la leucémie myéloïde chronique, ce sont
les granulocytes, un type de globules blancs
produits par les cellules souches myéloïdes,
qui prolifèrent dans la moelle osseuse puis
envahissent le sang.
51
ü Exemple 1: La Leucémie myéloïde chronique
Translocation t(9;22):
déplacement un fragment distal du bras
long du chromosome 22 au niveau du bras
long du chromosome 9.
Le petit chromosome 22 amputé de ses

bras longs est appelé chromosome
Philadelphie.
Cette translocation entraîne l'expression

d'une protéine de fusion BCR-ABL qui
présente une activité tyrosine-kinase
augmentée
52

B- Les gènes surpresseurs des tumeurs
- Contrairement aux proto oncogènes, c'est l'inactivation de ces gènes qui est responsable de
la survenue de cancers.
- Ce sont des gènes qui inhibent la prolifération cellulaire ; ils agissent sur un mode récessif.
- Un tel gène normal, réintroduit dans une cellule cancéreuse, rétablit le phénotype normal
(exemple avec P 53).

B- Les gènes surpresseurs des tumeurs
Mécanismes d’inhibition des gènes surpresseurs des tumeurs
• Les cellules cancéreuses inactivent des gènes suppresseurs de tumeurs contrôlant les voies de
signalisation de la prolifération cellulaire pour bénéficier d’une prolifération intense et autonome
• Les altérations moléculaires à l’origine de la perte de fonction des gènes suppresseurs dans les
tumeurs sont variées. Il peut s’agir de:
- Mutations ponctuelles
- Délétions
- Insertions
- Anomalies de méthylation des promoteurs inhibant la transcription.
• De nombreux gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés dans les cancers.

Gènes suppresseurs de tumeurs communément inactivés lors de la tumorigenèse et les
principaux types de cancers associés à ces inactivations.
73
M/S : médecine sciences, Épigénétique, Volume 21, numéro 4, avril 2005, p. 405-41
ü Protéine RB:
• La protéine Rb est la dernière barrière s’opposant à

une prolifération incontrôlée.
• Chez de nombreuses cellules cancéreuses, on

retrouve des mutations inactivatrices du gène Rb qui
empêchent la protéine Rb de garder le point de
restriction.
• Cette invalidation du point de restriction confère aux

cellules cancéreuses la capacité de proliférer
librement.
ü Les protéines p16 , p15, p18 et p19
• Protéines régulatrices (inhibition) des complexes cyclines/CDKs
• se fixent sur les CDKs empêchant la constitution du complexe actif.

C- Gènes contrôlant l’intégrité du génome (+/- réparation ADN)
l Ils limitent le taux de mutation de l’ADN
l Ce sont des gènes de réparation de l’ADN au cours de la division cellulaire (notamment les
erreurs de replication)
l Cancer du sein et de l’ovaire: BRCA1 et 2
l Cancers colorectaux: MMR MLH1, MSH2 et MSH6
l Ataxie télangiectasie et prédisposition aux leucémies ou
lymphomes: gène ATM: détection des cassures de l’ADN
l La Protéine p53 participe indirectement à cette fonction: elle permet de réparer l’ADN et en
cas d’échec provoque l’apoptose

Rôle de P 53
l Bloque le cycle cellulaire en phase G1/S en cas de lésions de l’ADN (en induisant la
transcription du gène CIP/WAF1 inhibiteur du cycle cellulaire) pour permettre les
réparations de l’ADN
l Induit l’apoptose (transcription du gène pro-apoptotique BAX: Bcl2- associated X

protein) si altérations trop importantes pour être réparées

Gènes de réparation
DSB MMR
Gènes de réparation DSB: cassure double brin
SYSTÈME MMR (MisMatch Repair)
= Système de réparation des mésappariements
EPIDEMIOLOGIE CANCERS
Cancérogenèse multi-étapes
initiation promotion progression

activation
activation d’oncogène
d’oncogène
/inactivation
/inactivation d’anti-
d’anti-
oncogène
oncogène dans
dans des
des
cellules
cellules souches:
souches:
immortalisation cellulaire
ponctuelles
Mutations ponctuelles
de
de gènes
gènes impliqués
impliqués dans
dans la
la
croissance ou
croissance ou
différenciation
différenciation
Altération
Altération de
de l’ADN
lADN
’
Agents
Agents génotoxiques
génotoxiques (carcinogènes):
(carcinogènes):
•• radiations
radiations (ionisantes et
(ionisantes etUV)
UV)
•• virus
virus (EBV,
(EBV,papilloma
papillomav)v,
•• carcinogènes
carcinogènes chimiques
chimiques (tabac,
(tabac,aniline,
aniline,métaux,..)
métaux,..)
activation
d’oncogène
/inactivation
d’anti- expansion
expansion
oncogène
oncogène dans
dans des
des clonale
cellules
clonale des
des
cellules souches:
souches: cellules souches
immortalisation cellulaire cellules souches
Mutations ponctuelles favorisent

favorisent l’expression
l’expression
d’une
d’une lésion
lésion génétique
génétique
de
de gènes
gènes impliqués
impliqués dans
dans la
la préalablementindu
préalablement induite
ite par
croissance ou
croissance ou parununagent
agentinitiateur
initiateur
différenciation
différenciation
Promoteurs
Promoteurs tumoraux:
tumoraux:
Altération
Altération de
de l’ADN
lADN
’ •• cytokines
cytokines
•• facteurs
facteurs de
de croissance
croissance
•• hormones
hormones (œstrogènes,…)
(œstrogènes,…)
Agents
(carcinogènes):
•• radiations
(ionisantes etUV)
UV)
•• virus
virus (EBV,
(EBV,papilloma
papillomav,v,
chimiques (tabac,
(tabac,aniline,
aniline,métaux,..)
métaux,..)
activation
d’oncogène
/inactivation
d’anti- Cancers
Cancers
expansion
expansion dysplasie/cancer
dysplasie/cancerin
insitu
situ Métastases
Métastases
oncogène invasifs
invasifs
oncogène dans
dans des
des clonale
clonale des
des
cellules
cellules souches:
souches: cellules
cellules souches
souches

l’expression
d’une
d’une lésion
lésion génétique
génétique
de
de gènes
gènes impliqués
impliqués dans
dans la
la préalablement
induite par
par
croissance ou
croissance ou un
un agent
agent initiateur
initiateur
différenciation
différenciation
Promoteurs
tumoraux:
Altération
Altération de
de l’ADN
l ADN
cytokines
•• facteurs
facteurs de
de croissance
croissance
•• hormones
(œstrogènes,…)
Agents
(carcinogènes):
•• radiations
(ionisantes etUV)
UV)
•• virus
virus (EBV,
(EBV,papilloma
papillomav,v,
chimiques (tabac,
(tabac,aniline,
aniline,métaux,..)
métaux,..)
activation
d’oncogène
/inactivation
d’anti- Cancers
Cancers
expansion
dysplasie/cancerin
insitu
situ Métastases
Métastases
oncogène invasifs
invasifs
oncogène dans
dans des
des clonale
clonale des
des
cellules
cellules souches:
souches: cellules souches
immortalisation cellulaire cellules souches

l’expression
d’une
d’une lésion
lésion génétique
génétique
de
de gènes
gènes impliqués
impliqués dans
dans la
la préalablement
induite par
par
croissance ou
croissance ou un prolifération: + / apoptose: -
un agent
agent initiateur
initiateur
différenciation
différenciation instabilité
instabilité génétique
génétique
Promoteurs
tumoraux: •• maintient
maintientdes
destélomères
télomères/activation
/activationdes
destélomérases
télomérases
Altération
Altération de
de l’ADN
lADN
cytokines •• amplification
•• facteurs
facteurs de
de croissance
croissance ampl fication dede gènes
gènes
•• hormones
(œstrogènes,…) •• activation d ’oncogènes
pertei d’hétérozygotie
•• perte deon
ac vati gènes suppresseurs de tumeurs
d ’oncogènes
Agents
(carcinogènes): •• réarrangements
perte chromosomiques
ti de gènes supp resseurs de tumeurs
•• radiations
(ionisantes etUV)
UV) •• expression
réarrangements chromosgènes
de nouveaux (protéines du
omiques
•• virus
virus (EBV,
(EBV,papilloma
papillomav,v, • cytosquelette
expression deou d ’adhérence
nouveaux gènescellulaire)
(protéines du
chimiques (tabac,
(tabac,aniline,
aniline,métaux,..)
métaux,..) cytosquelette ou d ’adhérence cellu aire)
l
activation
d’oncogène
/inactivation
d’anti- Cancers
Cancers
expansion
dysplasie/cancerin
insitu
situ Métastases
Métastases
oncogène invasifs
invasifs
oncogène dans
dans des
des clonale
clonale des
des
cellules
cellules souches:
souches: cellules
cellules souches
souches Phase PRECLINIQUE
Phase CLINIQUE
asymptomatique
ponctuelles
l’expression
d’une
d’une lésion
lésion génétique
génétique
de
de gènes
gènes impliqués
impliqués dans
dans la
la dépistage
préalablement
induite par
par
croissance ou
croissance ou un
un agent
agent initiateur
initiateur
différenciation
différenciation
Promoteurs
tumoraux:
Altération
Altération de
de l’ADN
lADN
cytokines
•• facteurs
facteurs de
de croissance
croissance Détectabilité du cancer
•• hormones
(œstrogènes,…) = 1 cm3 =109 cellules
Agents
(carcinogènes):
•• radiations
(ionisantes etUV)
UV)
•• virus
virus (EBV,
(EBV,papilloma
papillomav,v, Décès
chimiques (tabac,
(tabac,aniline,
aniline,métaux,..)
métaux,..) =1012 cellules
Processus métastasique,néovascularisation, migration
et invasion
L’Angiogénèse
Définition: formation de nouveaux

vaisseaux sanguins à partir de
vaisseaux existants (capillaires et
veinules)
Une tumeur solide ne peut pas se

développer au-delà d’une certaine
taille (1 à 2 mm3) en l’absence de
néo- vascularisation» Judah Folkman
Switch angiogénique: passage de la

phase latente à la phase agressive
Processus de l’angiogénèse
l L’Hypoxie est l’élément déclencheur de la translocation HIF α et β (Hypoxia Inducible

factor) promoteurs des gènes VEGF et PDGF
l L’angiogénèse est contrôlée par une balance d'inducteurs (VEGF+++, FGF, PDGF, IGF,
angiopoiétine 2…)
l et d'inhibiteurs (thrombospondine, endostatine, angiostatines, angiopoiétine 1…)
l à synthèse de facteurs pro-angiogéniques +++
l à L'activation des cellules endothéliales à
§ Migration suivie d'une phase proliférative

§ Différenciation des cellules en une structure de type capillaire
§ à réseau vasculaire nécessaire au développement des tissus tumoraux
(Cellules endothéliales, péricytes, cellules musculaires lisses)
Processus de l’angiogénèse
Dégradation de la membrane
basale
Prolifération et migration
des CEs
Organisation en fonne de tube

Recrutement de fibroblastes
Maturation
Processus de migration
et invasion
Métastases
= foyer néoplasique situé à distance de la tumeur initiale, de même nature qu’elle
et sans relation de contigüité avec elle
-+ Traitement systémique
Métastases pulmonaires
Métastases hépatiques Métastases vertébrales

et invasion
et invasion
et invasion
Métastases
Voies de dissémination métastatiques
TUMEUR PRIMITIVE
Lymphatique
- Vaisseaux
- GG
-Voie la plus fréquente dans les carcinomes, mélanomes
- Relais GG de proche en proche
- Adénocarcinome du sein: quadrants :
supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne
-« gros GG » dans cancer peut être inflammatoire sans cellules
cancéreuses
Métastases
TUMEUR PRIMITIVE
Lymphatique Hématogène
- Vaisseaux - Dans les carcinomes et
sarcomes
- GG
- Vers les organes « filtres »:
-Voie la plus fréquente dans les carcinomes, mélanomes
-foie (cancers digestifs)
- poumon
- Adénocarcinome du sein: quadrants : -os (cancers de prostate,
supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne du sein)
cancéreuses
Métastases
Essaimage direct par
cavités naturelles TUMEUR PRIMITIVE
Cavités pleurales, péritonéales,

Transplantation
articulaires Iatrogène (trajet
de
Espaces méningés et LCR ponction/biopsie)
- Sur trajet de biopsie
d’un ostéosarcome
Gaine des nerfs
- Dans la paroi thoracique après
Cancers de la prostate ponction d’un mésothéliome
Lymphatique Hématogène
- Vaisseaux - Dans les carcinomes et
sarcomes
- GG
- Vers les organes « filtres »:
-Voie la plus fréquente dans les carcinomes,mélanomes
-foie (cancers digestifs)
- poumon
- Adénocarcinome du sein: quadrants : -os (cancers de prostate,
supéro-ext: GG axillaire / internes: GG chaine mammaire interne du sein)
cancéreuses
Merci de votre attention

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Oncologie

CANCER DANS LE MONDE

• 1775: En Angleterre, plusieurs jeunes garçons travaillaient comme ramoneurs. Sir

• 1907: Première étude épidémiologique liant l’exposition au soleil et le cancer de la

• 1930: Des chercheurs isolent et identifient le premier produit cancérogène : le

• 1974: Les erreurs de réplication de l’ADN sont identifiées comme responsables

• 1982: Une infection bacterienne (Helicobacter pylori) cause des ulcères de

• 1986: La télomerase et le gène suppresseur de tumeurs Rétinoblastome (RB) sont

- du grec oncos, qui veut dire « tumeur »

Facteurs activateurs Facteurs inhibiteurs du

1. Indépendance vis à vis des signaux de prolifération

2. Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs

4. Prolifération illimitée (perte de la sénescence)

5. Capacité à induire l’angiogénèse

6. Capacité d’invasion tissulaire et diffusion

• Le Cancer est une prolifération cellulaire

•Est une caractéristique des cellules cancéreuses.

Les déterminants de l'instabilité génétique sont en majorité liés à des mécanismes

•A ces mécanismes s'ajoutent les modifications épigénétiques qui sont transmises de

1. par l'altération de systèmes de réparation de l'ADN qui favorise la survenue de lésions

2. par l'altération des gènes impliqués dans la surveillance du génome et la régulation de

3. par l'avantage de prolifération et de survie qui augmente le nombre de divisions cellulaires

4. par l'instabilité caryotypique résultant de l'altération des mécanismes de recombinaison et

Au cours de la croissance tumorale l'accumulation d'altérations géniques successives,

•les cancers hématopoïétiques; le cancer affecte le sang ou les organes lymphoïdes,

• Si au cours de ces divisions, une cellule

• ... et elle est éliminée. C’est ce que l’on

• Elle ne répond plus aux signaux de

• Elle échappe à la mort cellulaire

• Elle devient capable de se diviser indéfiniment...

1. Indépendance vis à vis des signaux de

2. Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs

4. Prolifération illimitée (perte de la sénescence)

5. Capacité à induire l’angiogénèse

6. Capacité d’invasion tissulaire et diffusion

Un néoplasme est la conséquence

Dans la cellule cancéreuse, il y a

Cellules tumorales en culture

Tumeur Analyse prolifération /

• Souris ex: souris nude

Greffe de cellules Tumeurs ?

ex: souris transgéniques

Avec surexpression ou Tumeurs ?

Souris Nude Injection

-Etude de la progression tumorale

Les gènes impliqués dans la progression tumorale

(proto-)oncogènes stimulent la division cellulaire: ras, Bcl2,

gènes inhibent la division cellulaire P53, Rb, WT1

NORMALEMENT: division cellulaire régulée, positivement et négativement,

gènes de maintien codent pour un complexe msh2, msh6

NORMALEMENT: division cellulaire régulée, positivement et négativement,par

CANCER: altérations génétiques perturbant l’équilibre entre stimulation et

ONCOGENES GENES SUPPRESSEURS

l mutations l mutations récessives

Les gènes impliqués dans la progression tumorale

Les gènes impliqués dans la progression tumorale

Les gènes impliqués dans la progression tumorale

Mécanismes moléculaires de l'activation des oncogènes

-la plupart des oncogènes

-les oncogènes sont des formes