Faphains 2024

COURS DE CHIMIE MÉDICINALE
3ÈME ANNÉE PHARMACIE
ANTIINFLAMMATOIRES NON
STEROIDIENS (AINS)
Pr Ousmane DOUMBIA
Pr Dominique P. ARAMA
Pr Ousmane DEMBELE
Pr Mody CISSE
Plan du cours
I- INTRODUCTION
II- PHYSIOPATHOLOGIE
III- DEFINITION D’AINS
IV-HISTORIQUE ET CLASSIFICATIONS DES AINS
◼ Chimiques
◼ Autres classification
V-MECANISME DACTION DES AINS
VI-ETUDES MONOGRAPHIQUES/CLASSE
THERAPEUTIQUE
2
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES
◼ Définir un AINS
◼ Connaître les principales classes d’AINS
◼ Décrire les mécanismes d’action des AINS ;
◼ Préciser les Relations Structure-Activité (RSA) des

différentes classes d’AINS ;
◼ Décrire les principales méthodes de synthèse des

AINS.
3
I- INTRODUCTION(1/5)
Famille de principes actifs constituant une classe

chimiquement hétérogène (vs AIS) ayant en
commun une fonction acide faible nécessaire pour
l’inhibition des COX.
Traitement de la réaction inflammatoire et des

maladies qui en résultent :
- affections rhumatismales (arthrite, arthrose,
PAR, SAA…)
- affections extra-rhumatismales (ORL,
stomatologie, gynécologie, fracture…) 4
Tous les AINS possèdent, à des degrés divers,

des propriétés pharmacologiques: Anti-
inflammatoire, Analgésique, Antipyrétique et
antiagrégant plaquettaire ;
Classe de médicaments centrale en officine

d’autant qu’ils sont en vente libre pour certains
d’entre eux
5
I- INTRODUCTION(3/5
POINTS COMMUNS ESSENTIELS

* arylacides fonctionnalisés (groupe acide
carboxylique ou groupe acide énolique) ;
* tête acide iconogène caractérisée par un

pka de 3 à 7 et par une fraction aromatique
hydrophobe (caractère lipophile).
6
PROPRIÉTÉS COMMUNES DES AINS

- Activité anti-inflammatoire ;
- Activité antalgique ;
- Activité antipyrétique ;
- Activité anti-agrégante plaquettaire.
7
RISQUES COMMUNS AUX AINS

◼ Toxicité gastroduodénale (plus ou moins forte) ;
◼ Induction d’un bronchospasme (par augmentation des
leucotriènes) ;
◼ Diminution de la défense anti-infectieuse de I 'organisme ;
Insuffisance rénale (par diminution des PG vasodilatatrices) ;

◼ Retard à l’accouchement.
8
II- RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE (1/7)
Inflammation : réaction naturelle de défense de

l'organisme face à des agressions tissulaires :
- Mécanique (traumatisme) ;
- Physique (chaleur, radiations, corps

étrangers) ;
- Chimique (venins, toxines, produits irritants) ;

9
Inflammation : réaction naturelle de défense de

l'organisme face à des agressions tissulaires :
- Infectieuses (bactéries, virus, parasites) ;
- Immune (complexes Antigène -Anticorps).
10
11
◼ Phases du processus inflammatoire :

◼ 1) phase exsudative précoce : fait suite à
l’agression tissulaire et associe
- des phénomènes vasculaires caractérisés par :
*vasodilatation,
*augmentation de la perméabilité vasculaire
Rougeur + chaleur
- des phénomènes tissulaires caractérisés par une
infiltration d'un liquide tuméfaction et
12
douleur
II- RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE(5/7)
- des phénomènes cellulaires avec migration de

polynucléaires neutrophiles (PMNS) et de
monocytes
◼ 2) Phase proliférative tardive : n'intervient que

si le phénomène se <chronicise> par la
persistance de l'agression ou la dénaturation
de protéines endogènes entraînant infiltrat
cellulaire important (Macrophages,
lymphocytes et plasmocytes)
13
Conséquences : hyperproduction de
collagène, néo vascularisation
Fibrose tissulaire
3) Les modalités évolutives : dépendent de :
- La nature;
- L’importance;
- La durée (agression);
- Du terrain (malade). 14
3) Les modalités évolutives :

❑ Inflammation aigue : crises de goutte ou
infections nombreuses
Elle régresse dès la disparition du stimulus
inflammatoire mais peut laisser des
séquelles tissulaires.
❑ Inflammation chronique : granulome,
fibrose.
15
III-DEFINITION:
◼ Les AINS sont des médicaments

symptomatologiques; s’opposent au processus des
réactions Inflammatoires
Sont considérés comme des antalgiques mineurs
◼ Les AINS : Plusieurs familles chimiques (absence

de structure stéroïdienne).
16
III-DEFINITION:
◼ ASPECTS CHIMIQUES
Propriétés chimiques
Acides faibles
Liposolubles
faible poids moléculaire ce qui facilite
leur absorption par la muqueuse digestive.
17
IV- Historique et classification chimique(1/5)
Historique- Origine:
18
IV- Historique et classification chimique (2/5)
Historique- Origine:
19
20
◼ Autres critères de classification:

Les interactions AINS/cyclooxygénase sont a l'origine de
diverses classifications, indépendantes de la structure
chimique des inhibiteurs.
◼ Classification en fonction de la SELECTIVITE
D'ACTION
Inhibiteurs non sélectifs (COX-1 + COX-2)
Il s'agit de la majorité des AINS utilises en clinique:
✓ Acides aryl-carboxyliques( acides salicylique et fénamique)
21
Inhibiteurs non sélectifs (COX-1 + COX-2)

◼ Acide arylacétiques;
◼ Acidesé 2-arylpropioniques;
◼ Dérivés de pyrazolés(acidité= énol)
◼ Oxicams(acidité= énol)
inhibiteurs sélectifs COX-2:

Ce sont des molécules généralement volumineuses qui
bloquent de façon sélective la COX-2.
22
V- MODE D'ACTION DES AINS(1/5)
23
24
25
26
◼ Autres mécanismes
- Diminution de la vasodilatation et de la
perméabilité vasculaire ;
- Diminution de la migration des
polymorphonucléaires (PMNs) et des
monocytes ;
- Diminution de l'apport énergétique ;
- Stabilisation de la membrane des lysosomes.
27
VI- ETUDES MONOGRAPHIQUES
I- LES SALICYLES
1. Acide salicylique et salicylate de sodium
2. Acide Acétylsalicylique:
*Acétylsalicylate de lysine (AspégicR)
3. Bénorilate (Benortan, Salipran) : Acétylsalicylate du

paracétamol
◼ Forme pharmaceutique : poudre orale en sachet de 2g,
réservé à I'adulte. 28
◼ Synthèse de l’aspirine: réaction de KOLBE-SCHMITT
◼ 1ère étape : phénate de sodium 1 conduit au carbonate de phényle et de

sodium 2, qui par chauffage se transpose en salicylate de sodium (réaction de
KOLBE-SCHMITT) ; l'acide salicylique 3 est obtenu par acidification.
◼ 2e étape : l'action de l'anhydride acétique sur l'acide salicylique conduit au
dérivé O-acétylé: acide acétylsalicylique 29
VI- ETUDE MONOGRAPHIQUE
30
◼ PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES:
L'ASPIRINE (formule brute : C9H8O4, PM = 180,1) est une molécule assez
lipophile (log P = 1,19), ce qui explique sa faible solubilité dans l'eau (à pH
neutre, environ 3 g/L, à température ambiante).
L'acidité de l'aspirine (pKa = 3,5) se situe à un niveau intermédiaire entre
celle de l'acide benzoïque (pKa = 4,2) et celle de l'acide salicylique (pKa =
3,0).
31
◼ Mécanisme d'action:
L'aspirine possède un statut particulier au sein des AINS. Ses effets
pharmacologiques résultent de la présence dans l'organisme de deux
principes actifs : l'acide acétylsalicylique et son produit d'hydrolyse,
l'acide salicylique, respectivement. Ces deux substances participent a
l'activité anti-inflammatoire selon divers mécanismes:
✓ Mécanisme DEPENDANT des COX:
L'inhibition non sélective des cyclooxygénases (COX-1 et COX-2) est
considérée comme le principal mécanisme implique dans les effets
thérapeutiques de l'aspirine.
✓ Mécanisme INDEPENDANTS des COX
32
II- PYRAZOLES:
Deux groupes:
❖ Pyrazolidines diones: antiinflammatoires
❖ Pyrazoles: antalgiques et antipyrétiques
Noyau de base de pyrazoles
33
VI- ETUDE MONOGRAPHIQUE
II- PYRAZOLES
PHYRAZOLIDINES DIONES:(Phénylbutazone :Butazolidine)
1. Structure: Molécule préparée en 1946

Activité thérapeutique mise en évidence en 1952 par
KUZZEL
34
Fig: n-butyl-4 diphenyl-1,2 pyrazolidine-3,5-dione
phénylbutazone: synthèse
2. Procédé classique
Condensation de la diphénylhydrazine symétrique (=
hydrazobenzène) avec le n-butylmalonate d'éthyle sous
l'influence d'éthyle de sodium.
35
phénylbutazone:
3. Caractères physicochimiques
- Poudre cristalline blanche, amère, insoluble dans l’eau,
peu soluble dans les solvants organiques
- Présence d’un atome d’hydrogène en C4 : énol
✓ Caractère acide : monoacide ( pka=5) donnant des sels

solubles en dosage par protométrie ;
✓ Précipitation avec des sels métalliques (Ag, Cu, Hg) ;
✓ Hydroxyméthylation, aminométhylation.
36
phénylbutazone:
3. Caractères physicochimiques
- Après réaction d'hydrolyse en milieu acide, possibilité de
diazocopulation (réaction à la benzidine)
- Réactions colorées (pouvoir réducteur) à l'acide
sulfovanidique (coloration verte) et à l'acide
phosphomolybdique (coloration bleue).
- 4. Essais:
Identité : spectre UV en milieu alcalin ; réaction à la benzidine
après hydrolyse
Dosage : acidimétrie : titrage par la soude dans l’acétone
37
phénylbutazone:
5. Propriétés pharmacologiques
◼ Antiinflammatoire puissant (traitement de la
spondylarthrite ankylosante), moins antalgique
que l’aspirine, antipyrétique modéré
◼ Sulfinpyrazone (ANTURAN®) : dérivé sulfuré de la
phénylbutazone (PB) : puissant uricosurique,
proposé dans l’athérosclérose par certains
◼ Pyrazolés : inducteurs enzymatiques
38
phénylbutazone:
a) Pharmacocinétique
Voie orale : PB résorbée à 90 %
Voie injectable : abandonnée de nos jours
PB fortement liée aux protéines plasmatiques
(97%)
Métabolisme hépatique : transformation en
Oxyphenbutazone actif et en un dérivé à action
uricosurique.
39
a) Pharmacocinétique (suite)
◼ Demi- vie : 80 heures
◼ Diffusion dans le lait maternel
◼ Elimination urinaire après réabsorption

tubulaire, 10% sont éliminés par la bile
40
V- ETUDES MONOGRAPHIQUES
b) Effets secondaires indésirables

◼ Toxicité digestive : analogue à celle des salicylés
◼ Toxicité hématologique :
-Anomalies mineures régressant normalement à I'arrêt du

traitement : leucopénie isolée, anémie, plus rarement
thrombopénie
◼ Allergies : prurit, œdèmes de Quincke, nécrose
épidermique, parfois bronchospasme : imposent l'arrêt du
traitement
41
b) Effets secondaires indésirables

- Rares accidents graves
- Complication la plus redoutable : aplasie médullaire
pouvant apparaître même après l’arrêt du traitement
(mortelle dans 20 à 50 % des cas)
- Hépatiques;
- Neurosensoriels (céphalées, vertiges, étourdissements);
- Risque fœtal : la prise de PB est à éviter pendant la
grossesse et l’allaitement 42
c) Interactions médicamenteuses
- Augmente de l’action des AVK, de la phénytoïne, des
sulfamides hypoglycémiants, du méthotrexate
- Antagonise l’action des oestroprogestatifs, de la digitoxine,
du phénobarbital
- Risque ulcérogène et hémorragique augmenté en
association avec les autres AINS
- Risque hémorragique des anticoagulants oraux, de
l’aspirine, de l’héparine et de la ticlopidine augmenté en
association avec les pyrazolés
43
d) Indications
- Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite
ankylosante, syndrome de Reiter, crise
aiguë de goutte
Posologies de PB per os :
- Adultes : 600 mg/j
- Enfants de plus de 4 ans : 10 mg/Kg/j

44
e) Contre –indications
Communes aux autres AINS
◼ Prescription à éviter chez le jeune enfant, le sujet âgé

durant la grossesse et l’allaitement, chez l'hypertendu,
l'insuffisant hépatique, cardiaque ou rénal ainsi que chez le
sujet allergique à ces dérivés.
◼ Si traitement prolongé : surveillance clinique et biologique
régulière nécessaire en particulier l'hémogramme
45
◼ PYRAZOLONES:
Structure chimique
Comprennent:
➢ Antipyrine: OTIPAXR gtte, MIGRALGINER gel, METLANR
pde
➢ Propyphènazone: isopropylphénazone associé dans le
SPASMOPLUS
➢ Amidopyrine ou PYRAMIDON: un algésique –
antipyrétique d’action marquée et plus prolongée que l’
antipyrine 46
PYRAZOLONES:
Noramidopyrine Méthanesulfonate Sodique: METAMIZOL

ou NOVALGIN
Structure:
C’est un produit efficace comme analgésique mais ses défauts sont ses effets
47
secondaires
III-DERIVES ARYLACETIQUES ET APPARENTES

Structure des AINS arylacetiques
Cette sous-famille correspond aux composes dans lesquels un
chainon CH2 se trouve intercale entre le groupement acide et le
motif cyclique
48
1.DERIVES DE L'ACIDE INDOLACETIQUE
49
4-méthoxy-phénylhydrazine Méthoxyphenylhydrazonopentanoate
Lévulinate d’éthyle
Chlorure de 4-
chlorobenzoyle
50
Caractères physicochimiques et Essais

- Poudre cristalline insoluble dans l’eau, soluble
dans certains solvants organiques
- Spectres UV, IR, point de fusion caractéristique
- Milieu alcalin : indométacine est désacylé (azote
libre) en un composé fluorescent
- Réaction du noyau indole permet identification et
51
dosage colorimétrique
- Milieu acide dilué en présence de P.D.A.B

(paradiméthylaminobenzaldéhyde)
coloration violacée
L'addition de nitrite de sodium en milieu
acide coloration jaune ou vert suivant
l'acide
- Titrage du COOH par la soude diluée en

présence de phénophtaléine 52
Indométacine : puissant anti-inflammatoire
Vertus antalgiques et antipyrétiques < à
celles des pyrazolés
Sulindac : actuellement proposé dans les
poussées congestives de l’arthrose
53
◼ Pharmacocinétique
- Résorption bonne et rapide voie orale est

(maximum en 1 h)
- Biodisponibilité par voie rectale = 90%
de la voie veineuse
- Forte liaison aux protéines plasmatiques
(> 90%)
54
- Bonne diffusion tissulaire et à travers la

barrière placentaire
- Faible diffusion à travers la barrière
méningée
- Demi- vie : 6h.
55
- Métabolisme hépatique : O-déméthylation

puis une N-désacétylation
- Une partie des métabolites est libérée dans
la bile et induit un cycle entérohépatique
- Elimination pour 40% par voie fécale via la
bile, le reste l'étant par voie urinaire
56
Autre molécule : Clométacine (Dupéran®)
CH2COOH
H3CO
N
CH3
C Cl
O
Clométacine (DUPERAN)
57
2. DICLOFÉNAC ET APPARENTÉS
58
2. DICLOFÉNAC ET APPARENTÉS
◼ RELATIONS STRUCTURE ACTIVITE
Le DICLOFENAC est un inhibiteur mixte agissant a la fois sur

la COX-1 et la COX-2, avec une activité préférentiellement
dirigée contre la COX-2.
Est un composé dont la structure de type diarylamine
s’éloigne de celle des autres dérivés arylacétiques.
➢ l'un des noyaux (A) est substitué en ortho de l'amine par
un groupe acétique;
➢ l'autre noyau (B) porte deux atomes de chlore sur les
sommets 2 et 6,respectivement.
59
2-DICLOFÉNAC ET APPARENTÉS
◼ Relations Structure Activité
La disubstitution par les atomes de Chlore au
voisinage du groupement Azote est a l'origine d'une
gène stérique importante : les 2 noyaux aromatiques
sont sensiblement perpendiculaires.
◼ Voire figure:
60
◼ 2-DICLOFÉNAC ET APPARENTÉS
◼ UTILISATION
Le DICLOFENAC est utilise sous forme de sel sodique (comprimes) ou
de sel de diéthylamine (gel pour applications locales)
En raison d'une bonne diffusion dans le liquide synovial, le

DICLOFENAC est surtout utilisé dans le traitement des rhumatismes
61
inflammatoires chroniques.
2-DICLOFÉNAC ET APPARENTÉS
Effets indésirables : fréquence < à celles des
autres AINS (10 à 15 % des cas traités)
Contre-indications :
Antécédents gastriques;
Asthme et Urticaire
Fentiazac (FENTAC) : dérivé voisin
62
IV-DERIVES DE L'ACIDE ANTHRANILIQUE:
✓ Les dérivés anthraniliques ont une certaine parente

structurale avec les dérivés salicyles : ce sont également
des dérivés ortho-substitues de l'acide benzoïque.
✓ La différence porte sur la nature du substituant qui n'est

plus oxygène mais azote : les enchainements —O— et —
NH—
Ils sont considérés comme biologiquement équivalents : ce
sont des motifs bio-isostères
63

◼ Structure chimique:
Par contre, l'acide anthranilique est un acide plus faible (pKa

= 5) que l'acide salicylique (pKa = 3).
Cette différence contribue a la meilleure tolérance des dérivés
64
anthraniliques.

◼ Structure chimique :
La famille des AINS anthraniliques (ou fenamates) ne

comporte plus aujourd’hui que deux représentants, l'acide
NIFLUMIQUE et l'acide MEFENAMIQUE.
65
◼ Méthode générale de préparation:

Chauffage vers 250°C d 'acide benzoïque substitué en ortho
par un halogène ( Cl, Br, I) avec une arylamine.
Acide halogeno Arylamine

Acide anthranilique
benzoique
66
Méthode générale de préparation:
Bromobenzoate de K 2,3-dimethylaniline
m-trifluorométhyl
Acide 2- aniline
chlorobenzoique 67
Méthode générale de préparation:
-HCl
Acide pyridine m-trifluorométhyl

3-carboxylique aniline
68
◼ MECANISME D'ACTION:
Contrairement a l'ASPIRINE, les AINS anthraniliques ne forment pas de
liaisons covalentes avec le site enzymatique de la COX. Ces molécules
mettent en œuvre deux types d'interactions :
❖ une interaction de type ionique:
Au pH physiologique, le groupement carboxylate établit une interaction
électrostatique avec l'Arg 120 du site actif des deux isoformes : ces
composes agissent par compétition avec l'acide arachidonique.
❖ des interactions hydrophobes
Elles sont dues aux noyaux aromatiques ; il s'agit d'interactions
relativement faibles, ce qui explique le caractère réversible de l'inhibition
des COX par ces composes.
69
◼ INDICATIONS:
l'ACIDE NIFLUMIQUE est utilise dans les douleurs post-
opératoires au niveau de la sphère ORL et en stomatologie.
l'ACIDE MEFENAMIQUE est utilisé en gynécologie pour

traiter les règles douloureuses (algomenorrhées) dues a une
hyperproduction de PGF2α. L'acide MEFENAMIQUE inhibe
la production locale de cette PG.
70
Posologies
- Acide méfénamique = antalgique aux doses de 4 à 6
capsules de 0,500 g/j
- Acide flufénamique = antalgique aux doses de 4 à 8
capsules de 0,100 g/j
Ces produits présentent :

Des propriétés anti inflammatoires < à celles de l’aspirine
De nombreux effets secondaires
71
V-DERIVES DE L'ACIDE ARYLPROPIONIQUE

chematiquement, les AINS arylpropioniques peuvent être
consideres comme des dérivés arylacétiques dans lesquels
l'un des H du groupement CH2 de la chaine latérale a ete
remplace par un groupe méthyle :
72
Structure générale des arylpropioniques
73

◼ Structure et propriétés physico-chimiques
A l’égard du motif acide, cela se traduit par une diminution de la
polarisation de la liaison O—H. La mobilité de l'hydrogène se trouve
réduite (cause présence de CH3): il en résulte une diminution de la force
de l'acide.
N/B:ILS ont des valeurs de pKa supérieures. Ce sont des acides faibles
dont les effets indésirables digestifs sont moins prononcés qu'avec les
74
autres anti-inflammatoires
V-DERIVES DE L'ACIDE PROPIONIQUE

a) Méthode générale de synthèse
75
Quelques exemples de médicaments
76

◼ Relation structure Activité
Par rapport aux AINS arylacétiques, cette famille est
caractérisée par la présence d'un méthyle en α du
groupement carboxylique.
• Cette modification crée un carbone asymétrique. Seul
l'énantiomère de configuration S est actif biologiquement.
Le principal avantage de cette famille d'AINS est de posséder

des effets indésirables moins prononcés : ces produits offrent
surtout une meilleure tolérance digestive.
77

STEREOCHIMIE
les dérivés arylpropioniques subissent un métabolisme particulier, avec
inversion de la configuration du centre asymétrique. A titre d'exemple,
l'inversion chirale du (R)-ibuprofene est représentée dans le schéma
suivant :
78
arylpropioniques : quelques représentants

a) Ibuprofène
✓ PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Est caractérisé par une forte lipophilie (log P ≈ 3,7), permettant un

franchissement facile des membranes biologiques. Cette lipophilie élevée
explique aussi la forte affinité pour de nombreux tissus. 79
arylpropioniques : quelques représentants

b) Kétoprofène
✓ PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Possède un squelette de benzophénone : la fonction cétone est très impliquée
dans les propriétés physico-chimiques.
L'introduction d'une fonction cétone dans une molécule permet d'augmenter
80 le
caractère hydrophile
arylpropioniques : quelques representants

CAS: NABUMETONE
C’est une molécule atypique au sein des AINS. Certains éléments

moléculaires rappellent le NAPROXENE :
Remarque:
- système bicyclique naphtalénique
- groupement méthoxyle en position 6. 81
arylpropioniques : quelques representants
CAS: NABUMETONE
L'originalité de cette molécule réside dans sa chaine latérale cétonique a
4 carbones (butanone) dépourvue de fonction acide : l'interêt de la
NABUMETONE réside dans l'absence d'effets agressifs directs vis-à-vis
de la muqueuse gastrique.
82

b) Pharmacocinétique
Voies d’administration : orale (principale), rectale,
percutanée
Absorption digestive : rapide et presque complète
avec une biodisponibilité > 80 % ; l’alimentation
retarde la résorption
83
Distribution : large dans la plupart des tissus ;

diffusion aisée au travers de la membrane
synoviale
Fixation importante aux protéines plasmatiques
L’hypoalbuminémie peut diminuer le taux de fixation
de la molécule
84
Métabolisme : hépatique à plus de 90 % sous forme

de métabolites inactifs oxydés puis
glucuroconjugués
Elimination : - rénale (majoritairement)
- bile et fèces (faible %)
- sous forme inchangée : <10%
Elimination urinaire totale en 24 H
85
Demi-vie : - courte ( 2 h),

- ibuprofène ou ses métabolites non
accumulés
Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique : cinétique

non modifiée
86
d) Propriétés thérapeutiques :
- Antalgique/antipyrétique à faible dose :
Adulte : 200 mg/prise avec dose journalière < 1200 mg
Enfants de plus de 6 mois : 20 à 30 mg/kg/jour
- Antiinflammatoire à dose élevée :
Adulte : 400 mg/prise avec dose journalière < 2400 mg
Enfants de plus de 6 mois : 30 à 40 mg/kg/jour

87
c) Indications:
Rhumatologie,
Urologie,
Gynécologie,
Affections post-traumatiques bénignes de

l’appareil locomoteur.
88
f) Effets secondaires :
- Toxicité digestive
- Néphrotoxicité
- Allergies
- Troubles de la vue
- Vertiges
- Céphalées
- Acouphènes
89
d) Contre-indications :
➢ Allergies avérées à l’ibuprofène et aux substances à
activités proches telles que les autres AINS et l’aspirine,
➢ Ulcère gastro-duodénal en évolution,
➢ Insuffisance hépato-cellulaire sévère,
➢ Insuffisance rénale sévère,
➢ Femme enceinte à partir du 6ème mois (toxicité
cardiopulmonaire chez le fœtus, allongement temps de
saignement lors de l’accouchement).
90

e) Interactions médicamenteuses :
Associations déconseillées avec :
- Les anticoagulants oraux;
- Les héparines;
- La ticlopidine;
- Les autres AINS
RISQUE HEMORRAGIQUE 91
VI. LES OXICAMS

a-Caractéristiques générales
Sont caractérises par un système hétérocyclique hexagonal
à la fois soufre et azote. Contrairement aux AINS classiques,
ces composes sont dépourvus de groupement carboxylique
Se distinguent par un motif énolique sur les positions 3 et 4

du cycle, conférant a ces molécules un caractère acide
comparable a celui des AINS arylpropioniques (pKa ≈ 4,5)
92
VI. LES OXICAMS

b-Structure chimique:
Remarque:
Ce caractère acide s'explique par l'effet électro-attracteur (-M)
du substituant carbonyle en 3, ce qui contribue a diminuer93 la
densité électronique au niveau de l'hydroxyle énolique.
VI. LES OXICAMS

c-Principaux composés
◼ La famille des OXICAMS regroupe 3 molécules (PIROXICAM,
TENOXICAM et MELOXICAM) ayant en commun le cycle
thiazine-1,1-dioxyde (A).
◼ Ces composés se distinguent par la nature des cycles B et C qui
gouvernent les profils pharmacologique et pharmacocinétique.
Les OXICAMS sont des AINS à longue durée d'action.
94
VI. LES OXICAMS

c-Principaux composés
95
c-Principaux composes
Cas du PIROXICAM et du TENOXICAM
Ces deux molécules ne diffèrent que par la nature du noyau

(B) fusionne sur le motif thiazine;
Dans le TENOXICAM, un cycle thiophénique remplace le
noyau benzénique présent dans le PIROXICAM. Ces deux
cycles sont habituellement considères comme bio-isostères
Cas du MELOXICAM
Le noyau 2-pyridine est remplace par un cycle thiazole porteur
d'un groupement methyle sur le sommet 5 : ce motif entraine
pour le MELOXICAM une activite inhibitrice préférentiellement
96
dirigée contre la COX 2

VI. LES OXICAMS

Isoxicam : retiré du marché
Piroxicam :
Formes pharmaceutiques & dosages :
Gélules (10 et 20 mg);
Suppositoires (20 mg);
Injectable (20 mg) IM;
Comprimé dispersible (20 mg).
97
VI. LES OXICAMS

Per os : piroxicam est résorbé en 50 mn
Demi-vie : 50 heures
Elimination : urines, selles après un mécanisme quasi-total
Liaison aux protéines plasmatiques : 98 %
Antiinflammatoire, analgésique et antipyrétique
Indications :
Arthroses,
Rhumatismes inflammatoires et dégénératifs
Tendinites
Entorses 98
VI. LES OXICAMS

Contre-indications :
Hypersensibilité au piroxicam
Ulcère gastroduodénal
Grossesse
Enfants de moins de 15 ans
Piroxicam généralement bien toléré
Effets secondaires indésirables fréquents :
céphalées, prurit, vertiges, etc.
99
VII-COXIBS
1-Caractéristiques structurales
Les ≪ COXIBS ≫ ont suscite beaucoup d'engouement lors de leur mise

sur le marche au début des années 2000. Leur très haute sélectivité anti-
COX 2 leur permet de réduire considérablement la toxicité gastro-
intestinale comparativement aux AINS classiques : en épargnant la COX-
1,
les COXIBS préservent notamment la production de PGE2
cytoprotectrice.
Leur inconvénient réside dans le risque d'effets indésirables
cardiovasculaires, lors d'une utilisation prolongée.
Structure chimique:
100
VII-COXIBS
2-Structure chimique:
◼ La différence essentielle par rapport aux AINS

classiques est l'absence de groupement acide
carboxylique. Plusieurs paramètres structuraux
doivent être réunis afin d'obtenir une selectivite
101
COX-2.
◼ COXIBS
◼ Motif cyclique central
Il s'agit d'un hétérocycle dont la taille optimale semble être un cycle a 5
sommets.
Présence de 2 noyaux benzéniques vicinaux
La proximité des deux noyaux aromatiques implique une forte gène
stérique entre ces 2 groupements, incompatible avec la planéité de la
molécule.
Les cycles aromatiques sont sensiblement perpendiculaires, ce qui génère
un important volume moléculaire. Ces composes sont bien adaptes a la
taille importante du site actif COX-2 et ne peuvent pas accéder au site actif
de laCOX-1, plus petit.
◼ Présence d'un groupement sulfone
Le rôle du groupe SO2 dans les interactions avec certains residus polaires
102
du site actif de la COX-2

◼ COXIBS
3-PRINCIPAUX COMPOSES
Deux critères permettent de différencier les molécules :
1. Nature de l’héterocycle central
- Cycle pentagonal
C'est le cas le plus fréquent. Il peut s'agir d'un cycle diazote (pyrazole,
dans le CELECOXIB), ou d'un cycle a la fois oxygène et azote
(isoxazole, dans le PARECOXIB)
- Cycle hexagonal
L'ETORICOXIB est la seule molécule de ce type, contenant un noyau
pyridine. Le bénéfice thérapeutique de l'introduction du cycle a 6
chainons n'est pas clairement demontre.
103
3-Principaux composés (coxibs)

2. Nature du motif porte par le groupement SO2
Les COXIBS se repartissent en 2 sous familles chimiques
(méthylsulfones et aminosulfones) .
Les aminosulfones présentent l'avantage de permettre l’accès a des sels
hydrosolubles, utilisables sous forme injectable (exemple du PARECOXIB
sodique : ce composé s'hydrolyse in vivo en libérant duVALDECOXIB)
104
VII- COXIBS
4-INDICATIONS
Les indications actuelles des COXIBS sont rhumatologiques (arthrose,
polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante). Globalement, les
COXIBS ont une activité thérapeutique comparable a celle des AINS
classiques (NAPROXENE, DICLOFENAC, IBUPROFENE).
◼ PRECAUTIONS D'UTILISATION
Les COXIBS exigent les mêmes précautions générales que les AINS non
selectifs. Toutefois, il existe des précautions spécifiques aux COXIBS :
Effets indésirables cardiovasculaires
En raison d'une certaine parenté structurale avec les sulfamides, les
COXIBS sont contre-indiques chez les patients intolérants a ces
substances.
105
c) Autre
106
VIII. CONCLUSION (1)
Multiplicité AINS large palette de

produits pour le clinicien ;
Structures chimiques hétérogènes ;
107
Nombreuses indications thérapeutiques :
108
Effets indésirables non négligeables :
109
Choisir AINS = individualiser

le produit le mieux adapté au
cas que l’on désire traiter
110
Recherche actuelle :
ORIENTÉE
non plus vers des produits dont les
mécanismes biochimiques passent par la
cascade de l’acide arachidonique
MAIS
vers de nouvelles substances qui
pourraient moduler les réponses
cellulaires (en particulier celles des
111
lymphocytes)
Merci d’avoir assisté à
ce cours !!!
112

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COURS DE CHIMIE MÉDICINALE

3ÈME ANNÉE PHARMACIE

◼ Connaître les principales classes d’AINS

◼ Décrire les mécanismes d’action des AINS ;

◼ Préciser les Relations Structure-Activité (RSA) des

◼ Décrire les principales méthodes de synthèse des

Famille de principes actifs constituant une classe

Traitement de la réaction inflammatoire et des

Tous les AINS possèdent, à des degrés divers,

Classe de médicaments centrale en officine

POINTS COMMUNS ESSENTIELS

* tête acide iconogène caractérisée par un

PROPRIÉTÉS COMMUNES DES AINS

RISQUES COMMUNS AUX AINS

◼ Induction d’un bronchospasme (par augmentation des

◼ Diminution de la défense anti-infectieuse de I 'organisme ;

Insuffisance rénale (par diminution des PG vasodilatatrices) ;

Inflammation : réaction naturelle de défense de

- Physique (chaleur, radiations, corps

- Chimique (venins, toxines, produits irritants) ;

Inflammation : réaction naturelle de défense de

- Infectieuses (bactéries, virus, parasites) ;

- Immune (complexes Antigène -Anticorps).

◼ Phases du processus inflammatoire :

- des phénomènes cellulaires avec migration de

◼ 2) Phase proliférative tardive : n'intervient que

3) Les modalités évolutives :

◼ Les AINS sont des médicaments

Sont considérés comme des antalgiques mineurs

◼ Les AINS : Plusieurs familles chimiques (absence

◼ Autres critères de classification:

Inhibiteurs non sélectifs (COX-1 + COX-2)

inhibiteurs sélectifs COX-2:

*Acétylsalicylate de lysine (AspégicR)

3. Bénorilate (Benortan, Salipran) : Acétylsalicylate du

◼ Synthèse de l’aspirine: réaction de KOLBE-SCHMITT

◼ 1ère étape : phénate de sodium 1 conduit au carbonate de phényle et de

✓ Mécanisme INDEPENDANTS des COX

❖ Pyrazoles: antalgiques et antipyrétiques

Noyau de base de pyrazoles

1. Structure: Molécule préparée en 1946

✓ Caractère acide : monoacide ( pka=5) donnant des sels

◼ Demi- vie : 80 heures

◼ Diffusion dans le lait maternel

◼ Elimination urinaire après réabsorption

b) Effets secondaires indésirables

-Anomalies mineures régressant normalement à I'arrêt du

b) Effets secondaires indésirables

- Enfants de plus de 4 ans : 10 mg/Kg/j

◼ Prescription à éviter chez le jeune enfant, le sujet âgé

Noramidopyrine Méthanesulfonate Sodique: METAMIZOL

III-DERIVES ARYLACETIQUES ET APPARENTES

1.DERIVES DE L'ACIDE INDOLACETIQUE

1.DERIVES DE L'ACIDE INDOLACETIQUE

Caractères physicochimiques et Essais

- Milieu acide dilué en présence de P.D.A.B

- Titrage du COOH par la soude diluée en

- Résorption bonne et rapide voie orale est

- Bonne diffusion tissulaire et à travers la