UNIVERSITE DE MONASTIR

Faculté de Pharmacie de Monastir

Département de Biologie Clinique A

Certificat: CM2

Discipline: Toxicologie

Intoxications aux benzodiazépines

Elaboré par : MCA.CHAOUALI Nadia

Niveau d’études : 4èmeannée

Semestre : 2

Volume horaire : 2 heures

Année universitaire : 2022-2023
 Plan

Introduction
1. Structure chimique
2. Toxico-cinétique
3.1. Absorption
3.2. Distribution
3.3. Biotransformation
3.4. Elimination
3. Mécanisme de toxicité
4.Symptomatologie
4.1. Intoxication aigue
4.1.1. Signes Neurologiques
4.1.2. Signes Cardiovasculaires
4.1.3. Autres
4.1.4. Pronostic
5. Toxicologie analytique
5.1. Matrices
5.2. Méthodes de recherche: Analyses qualitatives
5.2.1. Réactions colorimétriques
5.2.2. Spectrophotométrie UV
5.2.3. Méthodes chromatographiques
5.3. Méthodes de dosage semi-quantitatif
5.4. Méthodes quantitatives
6. Traitement
6.1. Evacuateur
6.2. Symptomatique
6.3. Epurateur
6.4. Antidotique

Conclusion
Objectifs d'apprentissage
Au terme de ce module, l'étudiant doit être en mesure de :
1. Expliquer le mécanisme de toxicité des Benzodiazépines
2. Rappeler la symptomatologie de l'intoxication aiguë et chronique des
Benzodiazépines
3. Détailler le diagnostic toxicologique d'une intoxication aigue ou chronique aux
Benzodiazépines
4. Justifier la prise en charge thérapeutique d'une intoxication aux
Benzodiazépines
Introduction
Les benzodiazépines BDZ) sont les médicaments psychotropes les plus prescrits: du
fait de leur large marge thérapeutique et du peu d’effets indésirables qu’ils
induisent.

La première molécule à être commercialise est le Chlordiazépoxide (Librium®) en

1955 suivie du Diazépam (Valium®) qui reste la molécule de référence.

Les propriétés pharmacologiques des BDZ sont: anxiolytiques, sédatives,

hypnotiques, anticonvulsivantes et myorelaxants.

Les intoxications aiguës au BDZ sont très fréquentes de l’ordre de 75 % des

intoxications aigues médicamenteuses en Tunisie.

Le pronostic est souvent favorable, mais des complications peuvent apparaitre en

cas d’association à l’alcool ou aux autres psychotropes comme les ADT, les
neuroleptiques, les barbituriques…

L’usage chronique des benzodiazépines par les toxicomanes est fréquent

(Tranxène®+++)

1. Structure chimique
Toutes les molécules de benzodiazépines ont une structure de base
1,4 benzodiazépine avec 3 cycles :

2 cycles benzéniques+ heptagone ayant deux fonctions azotés qui confèrent à la

molécule son caractère basique. Il s’agit de molécules bases faibles, à faible poids
moléculaire et peu solubles dans l’eau. Très liposolubles à pH physiologique ce qui
explique le grand volume de distribution. La substitution de la structure de base
aboutit à plus de 20 BZD différentes :

1
 Figure 1: Structures chimiques de différentes molécules de BDZ

2. Toxico-cinétique
2.1. Absorption
L'absorption des BDZ par le tractus digestif est complète et rapide.
Le pic plasmatique est de 0,5 à 3 h après ingestion selon la BZD, retardé en cas de
surdosage.
L'absorption est perturbée en cas d’association à d’autre médicaments surtout ceux
à effet sur le transit intestinal.
2.2. Distribution
La liaison à l’albumine de l’ordre de 80%; la distribution tissulaire est importante
avec un Vd= 1 L/kg . La liposolubilité entraine une importante diffusion hépatique
et au niveau du SNC. Le passage placentaire et dans le lait maternel est très faible.
La T 1/2 dépend de la molécule: allant de 3 à 70h.
2.3. Biotransformation
Exclusivement hépatique
Oxydation, déalkylation suivi d’une hydroxylation et une conjugaison
Ex : Diazépam Nordiazépam Oxazépam Glucuronide
d’oxazépam
Le métabolisme est modifiées par : l'alcool, l'âge et l'état hépatique.

2
 Certains métabolites possèdent une activité prolongée par rapport à la molécule
mère
Ex : Chlorazépate Nordiazépam (T ½ vie très longue)
Les métabolites conjugués sont souvent inactifs.
2.4. Elimination
Sous forme inchangée < 1%

Rénale, biliaire, lait, sueur et cheveux

½ vie d’élimination:

-Courte (< 10 h) : Triazolam(Halcion®), Midazolam(Hypnovel®)

-Intermédiaire (10 –38 h): Bromazépam (Lexomil®) Oxazépam(Seresta®),

Clobazam (Urbanyl®), Alprazolam (Xanax®), Tétrazépam (Myolastan®)

-Longue (47 –200 h) : Chlordiazépoxide (Librium®), Diazépam (Valium®),

Clonazépam (Rivotril®)

3. Mécanisme de toxicité
Le GABA est un neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central ;
les BZD agissent en facilitant la transmission inhibitrice GABAergique par
interaction avec le complexe GABA-A/ Canal chlorures

Figure 2 : Mécanisme d’action des BDZ

En se fixant sur le complexe GABA-A, les BZD augmentent l’affinité du GABA pour
son récepteur, d’où augmentation de la fréquence d’ouverture du canal chlorure, il en
3
découle une entrée massive des ions chlorures à l’intérieur des neurones avec
hyperpolarisation de la membrane neuronale et une baisse de l’excitabilité
neuronale.Les BDZ n’ouvrent pas directement les canaux Cl- mais potentialise l’effet
du GABA sur son propre récepteur, on parle de facilitation de la transmission
inhibitrice gabaergique.

Attention : Le mélange alcool+BDZ: dangereux puisque leurs effets respectifs

s’additionnent sur les canaux chlorures.

4. Symptomatologie
4.1. Intoxication aigue

Le tableau clinique est bénin et le pronostic généralement favorable.

L'intoxication devient grave en cas:

- De dose ingérée est très importante

- De polyintoxication (alcool, barbituriques, ADT, phénothiazines)

- D'insuffisance rénale ou hépatique

4.1.1. Signes Neurologiques

Troubles de vigilance; ébriété. À la phase initiale, peuvent apparaître agitation,
agressivité et hallucinations. Augmentation des effets sédatifs sur le SNC avec
obnubilation, somnolence puis coma calme, hyporeflectique, hypotonique rarement
profond. On observe également un syndrome de myorelaxation.
On note une perte de tonicité musculaire, avec risque de chute chez les sujets âgés.
Il existe un risque d’insuffisance respiratoire aiguë par obstruction des voies
aériennes, en rapport avec l’hypotonie des muscles pharyngés

La perte de tonicité musculaire des voies aériennes supérieures à l’origine d’une

augmentation des résistances avec une dyspnée obstructive. La dépression
respiratoire est généralement modérée; Ataxie, diplopie, délire et hallucinations.

4.1.2. Signes Cardiovasculaires

 Hypotension
 Bradycardie sinusale
4.1.3. Autres
 Digestifs : nausées, vomissements
 Rénaux : rétention urinaire
 Dermatologiques
4.1.4. Pronostic
Il est difficile de déterminer des doses toxiques pour chacune des molécules.
La profondeur des symptômes est d’autant plus marquée que la quantité ingérée de
benzodiazépines est importante. La durée du coma dépend du temps de demi-vie de
chaque molécule.

4
 Le pronostic des intoxications aux benzodiazépines est habituellement favorable et la
mortalité reste faible. La corrélation entre les doses suspectées ingérées et les
symptômes est limitée par les phénomènes de tolérance, chez les patients traités au
long cours, et les co-ingestions habituelles lors des tentatives de suicide.

4.2. Soumission chimique

Il s’agit de l’administration à des fins criminelles ou délictueuses de substances
psychoactives à l’insu de la victime. Les benzodiazépines sont des molécules
fréquemment utilisés lors des actes de vols, de viols et d’agressions de toute sorte,
puisqu’elles engendrent un état de sédation et de désinhibition et surtout une
amnésie antérograde qui fait que la victime ne se souvient pas de l’agression subie.
Dans le même contexte, on cite le GHB (Acide 4-hydroxybutanoïque ou γ-
hydroxybutyrate), molécule largement utilisée dans la soumission chimiques surtout
aux USA et en Europe, il s’agit d’un agoniste faible des récepteurs GABAB qui agit
sur les endorphines ce qui lui donne des propriétés sédatives et anesthésiantes.
Appelé « Drogue du violeur », c’est une drogue festive fréquente dans les boites de
nuits. La victime plonge dans une profonde inconscience avec amnésie.

4.3. Intoxication chronique « Toxicomanie»

L’usage chronique des BZD engendre un état de tolérance avec une dépendance
psychique et physique. L’arrêt brutal d’un produit après un traitement prolongé
aboutit à un état de manque encore appelé syndrome de sevrage, caractérisé par les
signes suivants :

 Anxiété, insomnie
 Céphalées, spasmes musculaires
 Tremblements, anorexie, nausées et vomissements, paresthésies, photophobie
 Crises convulsives

5. Toxicologie analytique
5.1. Matrices
 Urine
 Sang
 Liquide ou contenu gastrique
 Comprimés ou produit suspect
5.2. Méthodes de recherche: Analyses qualitatives
5.2.1. Réactions colorimétriques

5.2.1.1. Réaction de diazocopulation

Nécessite une étape d’hydrolyse acide à chaud afin de cliver la liaison de

conjugaison. Après extraction alcaline par un mélange d’hexane et de
dichloromethane, une réaction de diazocopulation par le N-naphtyl-éthylène-diamine
donne un composé coloré caractéristique.

5
5.2.1.2. Réaction de fluorescence

En présence du réactif phosphocérique (RPC), le chlorazépate donne une

fluorescence verte (peu spécifique).

5.2.2. Spectrophotométrie UV

Présence de doubles liaisons conjuguées, donc toutes les molécules absorbent dans
l’UV ; avec un pic d’absorption spécifique à chaque molécule.

5.2.3. Méthodes chromatographiques

5.2.3.1. Chromatographie sur couche mince CCM

- Hydrolyse acide à chaud

- Extraction alcaline par mélange hexane et dichloromethane

- Migration dans un mélange de solvant

- Révélation chimique par le N-naphtyl-éthylène-diamine

- Calculer Rf et comparer avec le témoin

5.2.3.2. Chromatographie en phase liquide HPLC

- Technique majeure

- Détection par UV ou détecteur à fluorescence

- Temps de rétention caractéristique à chaque molécule

- Technique très sensible et très spécifique

5.2.3.3. Chromatographie en phase gazeuse CPG

- Etape d’extraction alcaline suivie de derivatisation du résidu par methylation,

- Détection par FID (ionisation de flamme), ECD, détecteur N-P ou

spectrométrie de masse

5.3.Méthodes de dosage semi-quantitatif

Méthodes immunochimiques, c’est à dire des méthodes basées sur la formation de
complexe antigène-anticorps en milieu homogène.

 Si l’étape de révélation se fait par méthode enzymatique on parle de méthode

EMIT (Enzyme Multiplied Immunoassay Technique)

 Si l’étape de révélation se fait par polarisation de fluorescence on parle de

méthode FPIA (Fluorescence polarisation Immunoassay)
Comme les anticorps mis en jeu reconnaissent uniquement la structure de base des
benzodiazépines on parle alors de dosage semi-quantitatif.

6
  Automatisée

5.4. Méthodes quantitatives

C’est les mêmes techniques chromatographiques (HPLC, CPG) avec l’utilisation d’un
étalon interne de concentration connue. Le calcul de l’air sous la courbe des deux
pics (celui de l’étalon et celui de l’échantillon) puis déduire la concentration de
l’échantillon.

6. Traitement
6.1. Evacuateur
Le traitement évacuateur permet d'éliminer les fragments de comprimés non encore
absorbés; par le vomissements provoqués, le lavage gastrique avant 2 heures post
ingestion et l'administration de charbon activé (efficace si administration précoce).
6.2. Symptomatique
 Réanimation respiratoire et cardiovasculaire
 Intubation et ventilation assistée en cas de coma
 Apport hydro-électrolytique
 Correction des perturbations hémodynamiques (hypotension)
6.3. Epurateur
 Accélération du transit intestinal par du sorbitol
 Epuration extra-rénale sans intérêt
 Intoxication mixte : identifier le toxique associé et en tenir compte dans le
traitement
6.4. Antidotique
Flumazénil (Anexate®) : analogue structural (imidazoBZD); a une affinité plus forte
aux récepteurs des BZD ; c'est un antagoniste compétitif qui déplace les BZD de
leur site d’action et bloque l’action des BZD. Il est contre indiqué si intoxication
mixte avec un produit pro-convulsivant.

Conclusion
Les intoxications aux BDZ sont fréquentes; les étiologies sont les intoxications
aigues accidentelles ou volontaires dans un but suicidaire. Le pronostic est favorable
(surtout si prise en charge précoce) sauf si association à d’autres psychotropes.
BZD seule : coma calme hypotonique, dépression respiratoire modérée.
Les analyses qualitatives et/ou quantitatives sont très utiles pour le diagnostic d’une
intoxication aiguë ou chronique. L'antidote spécifique est le Flumazénil.