Thème 1-A Transmission, expression et variation du patrimoine génétique

Chapitre 3 : la variabilité de l’ADN, source de la diversité individuelle et spécifique

Introduction : en seconde, nous avons vu que la biodiversité est l’ensemble des êtres vivants qui
peuplent ou ont peuplé notre planète depuis l’apparition de la vie (3,8GA).

Cette diversité est écologique, Cette diversité est spécifique : les Cette diversité est aussi
en fonction des écosystèmes et espèces sont apparues, ont évolué individuelle : au sein des
de la particularité de leurs puis ont disparu au cours de espèces les individus
conditions de vie l’histoire de la vie. La diversification présentent des
des espèces peut être expliquée par phénotypes différents, ils
les mécanismes de l’évolution présentent des versions
très différentes de leurs
caractères

Comment expliquer, à l’échelle génétique, cette diversification ?

YQuelques définitions :

Phénotype : ensemble des caractères observables : il peut être défini à l’échelle de l’organisme
(macroscopique), à l’échelle des cellules (microscopique), à l’échelle des molécules (protéines).
Génome : ensemble des gènes caractéristiques d’une espèce. C’est le plan de « fabrication » d’une
espèce. Tous les individus d’une même espèce ont le même génome, les mêmes gènes (portés par
les mêmes chromosomes => caryotype =)
Génotype : C’est l’ensemble des allèles d’un individu.
Allèles : Les allèles sont les différentes versions (séquences différentes) d’un même gène, situés
sur le même chromosome, au même locus.
Mutations : ces allèles sont le résultat de mutations = modifications de la séquence de nucléotides
d’un gène.

I/ Quelques exemples pour poser les problèmes

1. Nous avons poursuivi notre travail sur le problème de l’intolérance au lactose

…maintenant que nous connaissons mieux les enzymes, leur nature et leur caractéristique, nous
faisons l’hypothèse que le site actif de la lactase est anormal chez les personnes intolérantes

Si le substrat (lactose) ne peut se fixer sur la lactase (enzyme) il ne pourra pas être hydrolysé,
l’excès de lactose dans le colon, subit l’action des bactéries qui, par fermentation produisent des
composés responsables des symptômes de cette affection (Exercice 6 page141)
Nous avons étudié l’enzyme avec libmol : une séquence de 1023 acides aminés (doc1) …

… repliés dans l’espace de façon spécifique (en fonction de la séquence) (doc2)

Doc 1 Doc 2

Le site actif

…Ce qui détermine un site actif où le lactose peut se fixer, on dessine la surface de ce site :
L’étude des
interactions
montrent
des
interactions
avec

Les AA
100, 102,
103, 418,
461, 502,
503, ……
Qui
délimitent
le site actif,

Donc on fait l’hypothèse que chez les intolérants, la séquence d’acides aminés est différente,
certains AA du site actif ont pu être modifié, modifiant sa forme, empêchant la fixation du lactose.

Afin de pester cette hypothèse on réalise une électrophorèse (FT page 456)

On réalise des dépôts de lactase extraite d’une personne tolérante et non tolérante, les protéines
vont migrer dans le champ électrique en fonction de leur charge (ó séquence) et la tache sera
d’autant plus foncée que la quantité est importante.
Si notre hypothèse est juste, la migration sera différente pour les 2 protéines

Les résultats ne sont pas en accord avec notre

hypothèse !
Dépot

Les protéines migrent au même niveau, leur

séquence est la même, mais elle est présente en
plus faible quantité !

Nous savons qu’une protéine est codée par un

gène, donc afin de bien vérifier que notre
Dépôt

hypothèse est fausse, on peut étudier les gènes de

la lactase chez les personnes tolérantes ou non !
Remarque : Est-ce héréditaire ?
La méthode du calcul relatif :
Pour déterminer si un caractère, une maladie est d’origine génétique ou non, on peut utiliser
le calcul relatif, basé sur des études familiales. On calcule la fréquence de la maladie dans la
population générale, puis sa fréquence chez les apparentés au premier degré (les frères et sœurs)
dans des familles où l’un des enfants présente le caractère, est atteint de la maladie.

Le résultat du calcul : prévalence chez les apparentés (la prévalence dans la population
permet d’établir si la maladie est héréditaire). Ainsi, si le résultat est supérieur à 1, celle-ci est
bien d’origine génétique.

Dans une étude réalisée en Finlande, on constate que sur 29 enfants, 16 sont malades. En
utilisant la méthode du calcul relatif, on compare la prévalence de la maladie dans ces familles
avec celle de la population finlandaise : le risque relatif trouvé est de plus de 14.000, ce qui
indique un déterminisme génétique très élevé.

On réalise une étude dans des familles qui présentent les symptômes d’une intolérance.

On étudie la séquence codante du gène de la lactase, situé sur le chromosome 2.

Dans cette famille, seul un des 2 enfants est intolérant, et ce depuis la naissance, c’est un cas très
particulier dit d’intolérance congénitale.

On étudie les 2 allèles du gène chez chaque membre de la famille

On rappelle que nus possédons 2 exemplaires de chacun de nos chromosomes, donc 2 exemplaires
de chacun de nos gènes.

Le père, la mère et l’enfant 1 sont tolérants, mais l’enfant 2 présente une intolérance congénitale, il
ne consomme aucun produit contenant du lactose depuis sa naissance.
On voit que le père, la mère et l’enfant 1 possèdent 2 versions différentes pour le gène de la
lactase, une dite « Normale », présente chez tous les individus tolérants, responsable de la
synthèse d’une lactase normale ; une présentant une séquence différente, dite « mutée »,
responsable de la synthèse d’une lactase anormale.

On parle d’ALLELES. L’allèle muté provient d’une MUTATION de l’allèle normal : une
modification accidentelle de la séquence des nucléotides du gène.
Ici, un nucléotide A remplace le nucléotide T entre les nucléotides 4140 et 4150

Arbre généalogique (transmission)

• Père : allèle 1 et 2 ≠ ; 1 « Normal » un « muté », on dit
Père Mère qu’il est hétérozygote : on note N//m*
• Mère : allèle 1 et 2 ≠ ; 1 « Normal » un « muté », on dit
qu’elle est hétérozygote : on note N//m*
Au cours de la reproduction, ils ont chacun transmis UN de
Enfant1 Enfant 2 leurs allèles, soit N soit m

Pour étudier cette transmission, on réalise un échiquier de croisement

Echiquier de croisement Le père et la mère et l’enfant 1 sont tolérants alors qu’ils

à Spermatozoïde* produits possèdent l’allèle muté, il ne s’exprime pas lorsqu’il est
Père associé à l’allèle normal, mais uniquement lorsqu’il est
à ovules* produits

N/ m/
Mère présent sur les 2 chromosomes comme chez l’enfant 2,
N//N N//m on dit qu’il est Homozygote
N/ [Tolérant] [Tolérant]
N//m m//m - l’allèle normal est dominant (on note avec une majuscule)
m/ [Tolérant] [Intolérant] - l’allèle muté est récessif (on note avec une minuscule)

Cellule œuf, résultat de la fécondation

Dans les spermatozoïdes et les ovules, cellules haploïdes, il y a un seul chromosome de chaque
paire, on note N/ ; m/
• On observe 2 phénotypes alternatifs (noté entre [ ]) : différentes versions d’un caractère :
[Tolérant] (père, mère, enfant 1) et [Intolérant] (enfant 2) mais ces phénotypes correspondent à des
génotypes différents.

• * La notation des génotypes (ensemble des allèles présents chez les individus) est codifiée :

La paire de chromosomes n° 2 à (à // = les 2 chromosomes)

Phénotypes [tolérant] [Intolérant] Le gène est présent sur les 2 chromosomes 2, au
même locus
Locus du
gène de - N//N l’individu est homozygote normal :
la [Tolérant]
lactase - m//m l’individu est homozygote muté :
[Intolérant]
- N//m l’individu est hétérozygote [Tolérant]

• Ces allèles codent pour des protéines différentes :

- l’allèle normal code pour une lactase normale de 1927 AA
- l’allèle muté provoque l’apparition d’un codon UAU à stop au codon 1390 (au lieu de UAAà
Tyr) ce qui conduit à l’arrêt prématuré de la protéine à 1389 acides aminés au lieu de 1927.
L'enzyme est incomplète, sa forme est anormale, son site actif n’est pas défini, l’enzyme n'est donc
pas fonctionnelle, et l'enfant ne peut pas digérer le lactose.

• Du génotype au phénotype :
Si on résume le phénotype est le résultat du génotype, des allèles possédés par l’individu.
Ces allèles codent pour des protéines différentes (échelle moléculaire)
Le rapport de dominance de ces allèles va déterminer, à l’échelle des cellules, de l’organe, puis de
l’organisme l’expression du caractère
Échelle génétique Gène de la lactase sur le chromosome 2
Mutation TàA : 2 allèles
1à normal (N)
1 à muté (m),
Échelle moléculaire Allèle N à protéine normale, enzyme fonctionnelle pouvant hydrolyser
le lactose
Allèle m à protéine incomplète, apparition anticipée d’un codon STOP,
sans site actif, non fonctionnelle ne pouvant hydrolyser le lactose
L’allèle N est dominant, La production de 50% de lactase normale suffit
à assurer une hydrolyse efficace du lactose
Échelle cellulaire Les entérocytes, cellules intestinales, produisent
- chez N//N : 100% de lactase normale
- chez N//m : 50 % de lactase normale (mais cela suffit pour hydrolyser
normalement le lactose)
- Chez m//m : 100% de lactase anormale
Échelle de l’organe Pour les 2 premiers génotypes, la lactase produite est suffisante le
lactose est correctement digéré
Pour le troisième, la lactase est absente, le lactose n’est pas digéré
Échelle de l’organisme Pour les 2 premiers génotypes : tolérance
Pour le troisième : Intolérance, symptômes de mauvaise digestion

Remarque : le génotype N°2 correspondrait au cas du résultat de notre électrophorèse où la lactase est
présente mais en plus faible quantité mais ici il n’y a pas intolérance !

Les adultes humains, (hors cas précédent de l’intolérance totale qui correspond à l’absence de production
de la lactase) se répartissent en deux phénotypes en ce qui concerne l’aptitude à digérer le lactose.
- Les uns n’ont qu’une aptitude très faible à digérer le lactose car ils ne produisent plus de
lactase (ou très peu). Ils sont dits « lactase non persistants » (LNP) ou intolérants au lactose.
- Les autres dits « lactase persistants » (LP) gardent l’aptitude à digérer le lactose durant toute
leur vie car leurs cellules intestinales continuent à produire de la lactase.
Il faut bien voir que tous ces individus LP ou LNP durant les premières années de la vie
produisaient de la lactase.
Chez les individus au phénotype « lactase non persistant », les manifestations d’intolérance au
lactose débutent généralement vers 3-5 ans et se traduisent par un ballonnement abdominal, des
douleurs abdominales, des borborygmes et, dans les cas les plus nets, des diarrhées.

L’analyse des séquences codantes du gène dans une famille présentant ce type d’intolérance ne
PRESENTE ACUNE DIFFERENCE…
Nous devrons faire une hypothèse plus précise pour expliquer la faiblesse de production de cette
enzyme, nous y reviendrons plus tard !
 2. Mutation n’est pas forcément synonyme de maladie ! Un autre exemple : aimer ou pas les
brocolis (page 64/65)
Si comme 70% des individus vous n’aimez pas les brocolis, il est temps de comprendre pourquoi !

Certains aliments sont concentrés en PTC (Phényl Thio

Carbamide), molécule à la saveur amère, c’est le cas des
brocolis, par exemple.
Mais tous les êtres humains ne sont pas capables de percevoir
cette saveur.

.
Fox, suppose une origine génétique de cette perception

La perception des saveurs est réalisée par les bourgeons du goût, ensemble de cellules réceptrices
de la langue à la surface desquelles sont exprimées des protéines réceptrices, spécifiques des
différentes molécules (doc a)
On distingue les
phénotypes :

- sensible au PTC à
perception du goût
- non sensible à
aucune perception du
goût
Molécules gustatives
On fait l‘hypothèse
d’un déterminisme
génétique de ce
caractère.

On connaît plusieurs
allèles du gène codant
pour la protéine
réceptrice du PTC

PAV : allèle « normal »

AVI, AAI : « mutés »
Brins non transcrits

On observe 3 mutations aux nucléotide 145 (CàG), 785 (CàT) et 186 (GàA)
Les séquences de ces allèles sont différentes, ils vont coder pour des séquences d’AA différentes.
Position 145 CCAà CCA à Pro GCAà GCA à Ala (AA N° 49)
Position 785 GCT à GCUà Ala GTT à GUU à Val (AA n° 262)
Position 886 GTCà GUC à Val ATC àAUC à Ileu (AA n° 296)

Pour l’allèle AVI, Les 3 modifications sont

suffisamment proches du site actif pour modifier
sa forme et les interactions avec la PTC, qui ne
peut plus se fixer.

La transmission du caractère :(on ne considèrera qu’un allèle muté AVI noté i)

- 2 phénotypes : [sensible]et [insensible] prenons l’exemple de la famille de Fox, les grands parents
étaient sensibles

Grand- Grand-
père mère
Sensible S//i S//i

Insensible S//i
i//i
Mr Fox Mme Fox Sœur
i//i

S//i S//i
Gendre Fille1 Fille 2 S//i ou S//S
Fils Belle fille
i//i i//i

Petit Petit Petite Petite Petite

Fils 1 Fils 2 fille 1 fille 2 fille 3
i//i i//i S//i ou S//S
S//i ou S//S S//i ou S//S

- Je vois que les grands parents ont une fille insensible, qui exprime l’allèle AVI or ils étaient
sensibles donc ils possédaient l’allèle AVI qu’ils ont transmis à leur fille mais ne l’exprimaient
pas : ils sont hétérozygotes, l’allèle AVI (i) est récessif et PAV dominant (S)

Donc en résumé :
Le caractère de sensibilité au PTC est gouverné par un gène existant sous 2 formes allèliques :
PAV (S) et Insensible (i) ; ils codent pour le récepteur de la molécule situé à la surface des cellules
sensibles des bourgeons du goût
 Échelle génétique Gène TAS2R38 situé sur le chromosome 7
Mutations CàG ; CàT ; GàA : 2 allèles
1à normal (PAV ; S)
1 à muté (AVI ; i),
Échelle moléculaire Allèle PAV à protéine normale, Récepteur fonctionnel pouvant fixer la
PTC
Allèle AVI à protéine avec séquence ≠, 3 AA≠, qui modifient le site
actif, non fonctionnel ne pouvant fixer la PTC
L’allèle PAV est dominant, La production de 50% de récepteurs
normaux suffit à assurer une détection efficace de la PTC
Échelle cellulaire Les cellules sensibles des bourgeons du goût produisent
- chez S//S : 100% de récepteurs normaux
- chez S//i : 50 % de récepteurs normaux (mais cela suffit pour assurer une
détection efficace de la PTC)
- Chez i//i : 100% de récepteurs anormaux
Échelle de l’organe Pour les 2 premiers génotypes, les récepteurs produits sont suffisants la
PTC est correctement détectée
Pour le troisième, les récepteurs sont anormaux, la PTC n’est pas
détectée
Échelle de l’organisme Pour les 2 premiers génotypes : sensibilité, vous n’aimez pas les
brocolis !
Pour le troisième : insensibilité, vous ne percevez pas la saveur amère
des brocolis !

• Mais comment expliqué qu’une aussi grande proportion de notre population est insensible
à la PTC, ce n’est pas le cas de toutes les populations humaines

Cette répartition peut se superposer avec la répartition des allèles PAV et AVI dans les populations
humaines (Doc d page 65)
 Il a été établi que la sensibilité au PTC est parfaitement corrélée à la sensibilité à une substance naturelle, la
l-5- vinyl-2-thio-oxazolidone, produite par les Brassicacées (famille des « choux ») et proche de nombreuses
toxines végétales
La sensibilité à l’amertume permettrait donc d’éviter l’ingestion de toxines végétales, qui sont souvent
amères (exemples : strychnine, quinine, ricine, caféine).

Il existe des catégories biochimiques potentiellement toxiques dont le goût provoque d’emblée une réaction
de rejet. C’est le cas des alcaloïdes, dont beaucoup sont perçus par l’Homme comme fortement amers, ainsi
que des tanins, des acides forts et de nombreux autres produits irritants dont la perception du goût peut
reposer sur une stimulation biochimique des bourgeons du goût de la cavité buccale
En fait, il existe une forme de reflexe gusto-facial qui permet aux jeunes primates d’éviter l’ingestion de ces
produits et en particulier de ceux dont le goût est décrit comme amer par la grande majorité des humains.

- les autres animaux sont-ils sensibles à l’amertume ?

De nombreux animaux se révèlent sensibles à la saveur amère mais de façon différente :

Les herbivores doivent pouvoir manger un maximum de végétaux différents, même les plus amers. Ils sont
de façon générale moins sensibles au goût amer que les omnivores : ils possèdent moins de gènes 'sensibles'
à l'amertume....

Tous les primates sont sensibles à l’amertume mais leur sensibilité varie beaucoup en fonction de leur
régime alimentaire et de leur environnement et notamment de la richesse de celui-ci en plantes produisant
des substances toxiques.

Quelques informations complémentaires

- L’Homme est un primate, omnivore dont le régime alimentaire a changé au cours de son évolution :
la part de l’alimentation carnée a augmenté dans son régime alimentaire.
- Parallèlement à sa sédentarisation l’apparition de l’agriculture a diminué la part de la cueillette
dans son alimentation et s’est traduit par la culture de plantes sélectionnées : nutritives et non
toxiques.

On interprète cette distribution des allèles comme une évolution liée à l’environnement plus ou
moins riche en substances amères et à l’évolution des comportements. L’apparition de l’agriculture
s’est traduite par une sélection des plantes nutritives et donc une réduction des risques d’ingestion
de substances toxiques.
La capacité à détecter une saveur amère représente un caractère sélectif intéressant dans un
environnement dangereux et la fréquence de l’allèle « sensible » est important dans les populations
mais cet avantage sélectif diminue quand l’environnement devient moins agressif et la fréquence de
cet allèle diminue.
La distribution des allèles dans les populations dépend donc de leur caractère avantageux ou
désavantageux en fonction de l’environnement et des comportements.
I/ Des mutations entraîne une variabilité de l’ADN : elles modifient la séquence des gènes.

1. Des erreurs de réplication, corrigées…ou pas…

Nous avons vu qu’au cours du cycle cellulaire, le passage
d’une phase à la suivante est contrôlé. De nombreuses
protéines sont impliquées dans ce contrôle et les
éventuelles réparations d’erreurs de réplication par
exemple Docs 2, 3 et 4 page 89

Mais des erreurs peuvent intervenir et ne pas être

corrigées.

Ø Remarque : ces protéines de contrôle peuvent elles aussi

avoir subi des mutations ! à perte d’efficacité des contrôles et
des réparations (voir plus loin) Doc 3 page 85

2. Des erreurs rares et aléatoires…ou pas…

Ø Doc 1c page 84 : les mutations sont des phénomènes relativement rares, accidentelles et
aléatoires mais…
Ø Docs pages 86/87 : certains facteurs peuvent augmenter la fréquence des mutations : les
mutagènes