I/PRINCIPES GENERAUX DE LA SIGNALISATION CELLULAIRES :

• aucune cellule de l’organisme ne fonctionne de manière indépendante.

• La communication entre les cellules est indispensable dans le but de
coordonner les activités au sein d’un organisme pluricellulaire.
II/ NOTIONS d’hormones (molécules informationnelles) :
1-DEFINITION :
• un corps chimique produit par une cellule vivante pour transmettre un signal à
une autre cellule qui reçoit ce signal par une structure spécifique (récepteur).
• classées en fonction du système auquel elles appartiennent :
Cytokines Facteurs de Hormones Neurotransmetteurs
croissance (la
(Système (Les messagers (Système nerveux
multiplication et la
immunitaire) endocriniens) central)
différenciation
cellulaire
2-MODALITES de COMMUNICATION :
• représentent un critère de classification des molécules informationnelles.
• Ces molécules de signalisation agissent à des distances variables :
→ Sécrétion endocrine
→ Sécrétion paracrine
→ Sécrétion autocrine
• . Une même cellule peut recevoir plusieurs molécules de signalisation, la
réponse intracellulaire à la molécule de signalisation est :
→ soit cytoplasmique
→ soit nucléaire.
→ les deux types de réponse enchevêtrée
• Toutes les molécules de signalisation transmettent des informations qui
peuvent être classées en 6 types d’ordre ⇒ 3 voies contenant 2 ordres opposés :
1ère voie : prolifération 2ème voie : motilité 3ème voie : survie

Les ordres : Les ordres : Les ordres :

Prolifération  L’adhésion  La survie

Différenciation  La migration  La mort cellulaire.

Ces 3 voies servent de support à l’oncogenèse.

Ces voies et ordres constituent l’organisation et l’intégration de la signalisation
extracellulaire avec la signalisation intracellulaire.
 La réponse cellulaire est contrôlée: lorsque la cellule a assuré ses besoins, la
signalisation s’arrête.

3- CLASSIFICATION CHIMIQUE DES HORMONES ET METABOLISME : 3 groupes

1) Les hormones dérivées d’acides aminés :

• Telle que les hormones thyroïdiennes, les catécholamines et indolamines,
provenant de la tyrosine et tryptophane. Sont peu solubles dans l’eau.

2) Hormones stéroïdiennes :
• ont comme précurseur le cholestérol (27C) Sont insolubles dans l’eau
(nécessitent un transporteur dans la circulation), traversent la membrane
directement.
• Classées en fonction du nombre de carbone, Chaque hormone est synthétisée
par une glande endocrine particulière, la synthèse se fait toujours dans l’ordre :
27 C→21C (glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, et progestérone) →19C
(androgènes) →18 C (œstrogènes)
3) Hormones protéiques :
Hormones peptidiques, polypeptidiques et des protéines de différente structure.

4- TRANSPORT et DEMI-VIE:
• les hormones protéiques  ne nécessitent pas de transporteurs (molécules
hydrosolubles) avec une demi-vie courte (qlques mn), Agissent à très faible
concentration
• Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes  insolubles dans le plasma, devront
se fixer à une protéine de transport :→ spécifique (globulines)
→ Non spécifique (l’albumine)
• Pour pouvoir agir, l’hormone devra être libre pour pénétrer dans la cellule. Les
protéines porteuses libèrent l’hormone de façon à ce que dans la plasma :
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑𝑒 𝑙’ℎ𝑜𝑟𝑚𝑜𝑛𝑒 𝑙𝑖é𝑒
= 𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡  Donc, la quantité d’hormone et
𝑙𝑎 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑𝑒 𝑙’ℎ𝑜𝑟𝑚𝑜𝑛𝑒 𝑙𝑖𝑏𝑟𝑒
la quantité de transporteur définira le niveau de réaction cellulaire puisqu’une
modulation de la concentration du transporteur modifiera le taux d’une
hormone libre.
5- REGULATION de la SECRETION HORMONALE :
Moyen d’ajustement continuel de la réponse de la cellule cible aux hormones par
rapport aux besoins cellulaires, il se fait au niveau:
- de l’axe de biosynthèse. - du stockage. - de la sécrétion. - supérieur du SNC.
6- RYTHME de SECRETION DES HORMONES :
La majorité  mode circadien œstrogènes et progestérone  rythmique.
7- DESTINEES des HORMONES :
• interaction avec la cellule cible.
• transformation par le foie.
• filtration par le rein et élimination dans les urines.
III/MECANISMES DE L’ACTION HORMONALE :
• Les hormones exercent leurs actions sur les cellules cibles qui sont dotées de
structures de nature protéique (récepteurs) localisées à leur surface ou à
l’intérieur permettant l’interaction de l’hormone avec la cellule qu’on appelle
récepteur.
• Les hormones agissent sur les cellules cibles en modifiant leur activité, c'est-à-
dire en accélérant ou en ralentissant leurs processus normaux.
• La réponse particulière suscitée par l’hormone est fonction du type de cellule
cible. En général, un stimulus hormonal produit au moins un des effets suivants :
→ Synthèse de protéines ou de molécules régulatrices (enzymes) dans la
cellule.
→ Activation ou désactivation d’enzymes.
→ déclenchement de l’activité sécrétrice.
→ Stimulation de la mitose et de la méiose.
• La communication entre hormone et la cellule cible dépend de la nature
chimique de l’hormone et de la situation du récepteur cellulaire.
Α) Les hormones hydrosolubles :
• se fixent sur un récepteur membranaire
• Quel que soit le mécanisme de transduction, le récepteur membranaire est
formé de 3 parties :
Domaine N terminal
(Liaison de l’hormone)

Un domaine transmembranaire
(Transfert de l’information)

Un domaine intracellulaire C terminal

(Incriminé dans la régulation du
récepteur)
Les récepteurs membranaires se divisent en trois grands groupes :

Type I : Type II : Type III :

récepteur-enzyme Récepteur canaux récepteurs
portant une activité ioniques pour les membranaires couplés à
enzymatique dans leur neurotransmetteurs une protéine G ou
domaine cytosolique. R7TM .
- Les récepteurs non classés : dont T4, T3, ac rétinoiques et récepteurs monoxyde
d’azote
B) Les hormones lipophiles :
• agissent par l’intermédiaire de récepteurs intracellulaires (le plus souvent dans
le cytoplasme).
• mécanisme d’action ne consiste pas en une modification à court terme du
métabolisme, mais dans un changement à plus long terme du profil
enzymatique d’une cellule  par modification de l’expression des gènes des
enzymes  n’influencent pas l’activité de l’enzyme mais sa biosynthèse
(nombre de molécules d’enzymes)
Les récepteurs nucléaires sont classés en 3 groupes :

-NR3 : -NR1 : -NR2 :

Les récepteurs des - Les hormones - dérivés d’acide
hormones stéroïdiennes : thyroïdiennes →(TRα et ß) rétinoïque
- œstrogènes→ ERα et ERß - vit D → (VDR) - facteurs de croissance et
- Progestérone→ PR - acide rétinoïque → (RAR) de différenciation.
- minéralocorticoïdes→ MR
- glucocorticoïdes→GR

• En l’absence d’hormone, le récepteur est associé dans le cytoplasme à des

molécules particulières appelées protéines HSP 90 dont le rôle est de protéger le
récepteur de la dégradation protéique, maintient le récepteur dans l’état inactif

1/ Récepteurs couplés à des protéines G-système RCPG et seconds messagers :

• Le plus important des récepteurs, 1000 gènes codant pour les RCPG dans le
génome humain (1% du génome).
• impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires essentielles, cibles
pharmacologiques d’intérêt majeur (plus de 30% des médicaments exercent leur
action en modulant l’activité RCPG).
• C’est une Famille de récepteurs homogènes, Le fonctionnement de ces
récepteurs entraine l’activation des protéines G → activent des effecteurs
enzymes→ production des seconds messagers qui exercent des fonctions
différentes → réponse cellulaire.
• Ils interviennent dans les réponses cellulaires aux hormones et aux
neurotransmetteurs dans les processus hormonaux (parmi ces récepteurs : R
FSH, LH, TSH, prostaglandine, acétylcholine, sérotonine, et leucotriènes…)
processus de la vision, de l’olfaction, du gout, toucher (signaux externes)
 Structure des RCPG:

- 7 domaines transmembranaires

- 3 boucles extracellulaires : E1, E2, E3.

- 3 boucles intracellulaires C1, C2, C3.

• Ce domaine transmembranaire en
forme hélice α forme le cœur de la
structure et ses transconformations
jouent un rôle majeur dans la transduction du signal de l’extérieur vers
l’intérieur de la cellule.
• C’est essentiellement en modifiant les orientations relatives des segments TM
que les ligands provoquent des changements de conformation des boucles
intracellulaires qui peuvent ainsi interagir ensuite avec leurs partenaires sous
membranaires et cytoplasmiques.
• La protéine G appartient a la famille des GTPase, elle peut être :
→ Petite protéine G monomère non lié a la mb comme Ras, Ran…
→ Grande protéine G :
• La protéine G hétérotrimérique (3 chaines polypeptidiques différentes 𝛼, 𝛽, 𝛾)
se trouvent du coté interne de la mb plasmique liées a des chaines lipidiques
membranaires, activé par RCPG.
• 3 groupes de protéine G qui se diffèrent essentiellement dans la sous unité 𝛼 :

𝑮𝜶𝑺 : 𝑮𝜶𝒊 : 𝑮𝜶𝒒 :

Stimule voie AC Inhibe voie AC Voie PLC

Mécanisme d’action du RCPG :

Information supplémentaire sur GAPS :

la sous unité 𝛼 de La protéine G possède

une activité intrinsèque GTPasique qui la
permet d’hydrolyser le GTP en GDP, mais
cette hydrolyse est facilitée par les
protéines GAPS qui sont des Pr
régulatrices (schéma)
 Tjrs enzymatique

Voie adenyl cyclase :

• Effecteur enzymatique le plus répandu, formé de 2 domaines : membranaire et
cytoplasmique
• Ce système en cascade a 2 avantages :
→ amplification du signal initial à chaque étape de la transduction du signal.
→ intégration des différents signaux qui arrivent en même temps à la cellule.

les protéines cytosoliques spécifiques :

ces protéines, forment un véritable réseau pour relayer le signal extracellulaire jusqu’au noyau où elles se lient à
des facteurs de transcriptions et induire l’expression de gènes cibles, transporter le signal d’une partie à l’autre
de la cellule, d’autres servent d’adaptateurs, amplificateurs ou de transducteurs, d’autres permettent le
regroupement de plusieurs protéines en créant un véritable échafaudage, d’autres modulent l’action d’autres
molécules, ces molécules ne possèdent pas d’activité de signalisation par elles même, mais possèdent des
modules différents d’interaction permettant le rapprochement fonctionnel des acteurs des voies de
signalisation.
Voie phospholipase C :

• Les hormones reconnues pour agir sur leurs cellules cibles par l’intermédiaire
du mécanisme du PIP2 comprennent : la thyréolibérine (TRH), l’hormone
antidiurétique (ADH), la gonadolibérine (Gn-RH), l’ocytocine et l’adrénaline.

Active des enzymes qui Ca2+ se fixe sur

amplifient la réponse cellulaire. la calmoduline

Régulation du RCPG :
• toutes les voies de signalisation ont leur rétrocontrole essentiel aux signaux de
son environnement pour contrôle la durée d’activation de manière à éviter les
effets néfastes d’une stimulation prolongée du récepteur.
• Ce rétrocontrôle se situe à différents niveaux :
→ les récepteurs peuvent être modifiés et rendus réfractaires ; ils peuvent être
enlevés de la membrane (endocytose ou coupure).
→ Les complexes de signalisation peuvent être désactivés par
déphosphorylation (phosphatase)
→ le GTP peut être hydrolysé par GAP.
• Mécanisme de désensibilisation :
 → L’événement le plus précoce : phosphorylation du RCPG dans l’extrémité
COOH terminal
→ Désensibilisation homologue :
Chaque protéine kinase phosphoryle le récepteur qui la activer (PKA pour le
récepteur de la voie AC et PKC pour le récepteur de la voie PLC)
→ Désensibilisation hétérogène ou croisée :
Inter conversion des 2 protéines kinases (PKA pour le récepteur de la voie PLC
et PKC pour le récepteur de la voie AC)

-
- les récepteurs phosphorylés sont le plus souvent internalisés.
• Un manque de rétrocontrôle rend la cellule incapable de répondre
conformément aux besoins de la cellule de l’organisme et le cancer est un
exemple provoqué par un défaut de rétrocontrôle.
2/RECEPTEURS à ACTIVITE ENZYME ou RECEPTEUR ENZYME:
• La caractéristique de ces enzymes est de prendre en charge le message apporté
par l’hormone, donc ces récepteurs vont assurer le mécanisme de transduction
par l’intermédiaire de l’activité enzymatique portée par le récepteur.
• Ces récepteurs sont classés en familles en fonction de l’activité enzymatique
qu’ils portent :
→ récepteurs à activité tyrosine kinase, famille la plus importante (RTKs)
→ récepteur à activité sérine/thréonine kinase (RSTKs)
→ récepteurs couplés à une activité kinase cytosolique
a) récepteurs à activité tyrosine kinase :
INTRODUCTION :
• dans cette famille on trouve les récepteurs de l’insuline des IgF1 et IgF2
(insuline like growth factor) et des hormones protéiques. On trouve aussi les
récepteurs des facteurs de croissance, parmi ces derniers on trouve EGF ou HER
(epidermal growth factor ou human epidermal growth factor receptor) le PDGF (
platelet denred growth factor) FGF ( fibroblast growth factor) NGF (nerve growth
 factor) et HGF ( hépatocyte GF).Tous ces facteurs stimulent la prolifération
cellulaire.
• Les RTKS présentent 3 caractéristiques :
1. Structure :
→ un domaine extracellulaire qui fixe un ligand (hormone ou FG).
→ un domaine transmembranaire formé par l’hélice α.
→ un domaine cytosolique qui porte 2 régions :
Région régulatrice → l’autophosphorylation.
Région catalytique → porte l’activité tyrosine kinase.
2. le mécanisme de transduction est assuré grâce à l’activité tyrosine kinase.
3. les RTKS possèdent un niveau double d’activation avec une réponse
cytosolique métabolique et une réponse nucléaire mitotique.
• RTK activé→transconformation du domaine extracellulaire→dimérisation des
récepteurs→ interaction des domaines cytosoliques→ [autophosphorylation] →
stimulation de l’activité TK → phosphorylation de protéines cytosoliques à
motifs particuliers (SH2, SH3, PFB et PH).
• des molécules cytosoliques spécifiques qui seront les molécules signal vont
permettre l’organisation de la réponse cellulaire, leurs caractéristiques
structurales sont :
PH : association à des lipides membranaires
→ l’incorporation de protéines particulières
dans la membrane
SH : interaction avec les tyrosines
Les domaines : phosphorylées

PTB : interaction avec les sites de liaison de

l’ATP et les tyrosines phosphorylées

• La réponse cellulaire induite par ces molécules cytosoliques est organisée par
l’intermédiaire de 3 voies :
→ voie de la MAPK (mitogen activated pr kinase)
→ voie de la PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)
→ voie de la PLCγ (phospholipase C γ)
• Le type et le degré d’activation de chacune de ces voies, donc le résultat final
de la réponse cellulaire, dépend à la fois du ligand et du dimère concerné.
VOIE de la MAPK :
• régule les fonctions de croissance et de différenciation. Elle est organisée en 3
niveaux de phosphorylation qui agissent séquentiellement
 MAPK phosphorylé

noyau

2 actions

Phosphoryle 2 facteurs de La transcription d’un facteur de

transcription appelés «TCF» et «SRF» transcription appelé «c-Fos»
active la transcription de protéines  la transcription de gènes
impliquées dans la prolifération intervenant dans le cycle cellulaire
cellulaire.

- Les mutations de RAS sont retrouvées dans de nombreux cancers (90% cancer
pancréas et 40% cancer colon). Les mutations retrouvées siègent au niveau de la
région qui porte l’activité GTPasique, donc la RAS est incapable d’hydrolyser le GTP
en GDP, elle est activée

Voie de la PI3K :

• se fait parallèlement à la voie MAPK.

• Elle fait intervenir également des protéines cytosoliques qui reconnaissent les
sites de liaisons de l’ATP ou les tyrosines phosphorylées du récepteur actif.
• Cette voie aboutit à la transcription de gènes impliqués dans la survie cellulaire.
• La molécule cytosolique la plus importante de cette voie est la PI3K formée de 2
sous unités : 1 régulatrice (p85) et 1 sous unité catalytique (p110)
NB : p110 active interagit sur les lipides membranaires le PIP2 et le transforme en
PIP3, c’est le phosphore en position 3 qui est reconnu par PDK possédant un
domaine PH
- Le récepteur de l’insuline est formé de 2 sous unités α extracellulaires et 2 sous
unités ß intracellulaires responsable de la transduction du signal.
- La fixation de l’insuline sur son récepteur entraine la dimérisation des récepteurs,
la transconformation et l’interaction des domaines cytosoliques avec
autophosphorylation et stimulation de l’activité tyrosine kinase.
- Les protéines cytosoliques les plus importantes qui interagissent avec le
récepteur activé sont appelées IRs qui possèdent un domaine PTB.
L’interaction IRs-récepteur activé entraine la phosphorylation des IRs. Cette
phosphorylation va constituer des messages et le recrutement d’autres protéines
cytosoliques spécifiques.
AS160 ← PKB←PDK←PIP3←PIP3K←RTK IRs activé→GRB2→SOS→RAS→Raf→MEK→ERK→ noyau→ prolifération

𝜶 𝜶

𝜷 𝜷

PDB

NB : l’insuline est le seul qui a un récepteur pré-dimérisé

IV/PERTURBATION de SIGNALISATION et PATHOLOGIE ENDOCRINIENNE :
La signalisation hormonale est régie par un grand nombre de molécules
permettant la réalisation des étapes pré transduction et post transduction du
signal. Quelque soit l’atteinte des différentes molécules intervenant dans le
passage du signal, la réponse cellulaire est perturbée.
NOTION de PERTURBATEUR ENDOCRINIEN :
• une substance chimique d’origine naturelle ou artificielle étrangère à
l’organisme.
• Peuvent interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et induire
des effets néfastes sur l’organisme d’un individu ou sur ses descendants.
• Un perturbateur endocrinien est défini par un mécanisme d’action et non par
la nature de l’effet nocif potentiel ou par ses propriétés physico-chimiques.
• Sont caractérisés par différents modes d’action :
a) les agonistes : provoquant un effet similaire avec dérèglement du système
endocrinien
b) effet antagoniste : provoque une inhibition par bloquage des récepteurs.
c) par modification de la concentration de l’hormone (synthèse, transport,
métabolisme….)
MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES ENDOCRINOPATHIES (de la
signalisation) :

A/ Insuffisance d’activité hormonale :

1/ Anomalie d’émission du signal de l’hormone :
- anomalies génétiques du gène de structure de l’hormone ou des régions
régulatrices
- destruction des cellules productrices par : infection, inflammation, tumeur,
traumatisme ou infiltration
- émission retardée du signal
2/ Détournement/séquestration du signal :
- par des anticorps anti-signal
- par augmentation de la concentration des protéines plasmatiques de transport
3/Anomalies de réception du signal :
- lésions importantes du tissu cible (par anomalie génétique du récepteur)
4/ Anomalie post-récepteur :
- anomalie structurale des composants moléculaires intracellulaires de la voie de
signalisation : - protéine kinase A, C
B/ EXCES d’ACTIVITE HORMONALE :
1/ émission trop intense du signal
2/ absence de liaison plasmatique :
- baisse ou absence de protéines de transport
3/ activation persistante du récepteur :
- anomalie structurale du récepteur congénitale ou acquise
4/ anomalies post-récepteur :
- anomalies structurales :
des protéines de couplage (Gs) Activité
du système effecteur membranaire (AC) permanente
V/CANCEROGENESE et ALTERATION de LA VOIE de SIGNALISATION :
• Au niveau cellulaire, plusieurs voies de signalisation régulent la prolifération, la
migration et la différenciation des différents types cellulaires.
→ Dans une cellule saine : ces voies de signalisation sont hautement régulées
par l’environnement intra et extracellulaire, et leur activation ne peut se
faire que dans des conditions précises ; c’est la liaison d’un ligand
extracellulaire à un récepteur membranaire qui les active.
→ Dans la cellule tumorale : cette régulation est altérée, Une tumeur est un
ensemble de cellules qui ne sont plus soumis au contrôle normal des
divisions cellulaires.
• Cette perte de la régulation de la division est due à :
1. des mutations particulières de certains gènes qui sont impliqués dans la
division et la différenciation cellulaire. Un ADN muté n’est pas le seul
problème.
2. Des protéines modifiées dans leur séquence ou dans leur quantité qui sont
responsables du dysfonctionnement de la cellule.
- Les deux niveaux doivent être considérés.
• A coté des anomalies de contrôle et de division, il y a toute une série d’autres
aspects de la vie et de la sociabilité cellulaire qui sont atteints et modifiés dans
les cancers tel que l’induction de la vascularisation des tumeurs.
• Après avoir atteint une certaine grosseur, les tumeurs deviennent dépendantes
de la formation d’un tissu de soutien et de vaisseaux sanguins qui leur apportent
la possibilité d’une croissance supplémentaire.
• Cette formation se fait par un détournement des tissus sains environnants. On
parle de néoangiogenèse ; formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
• La voie de signalisation RAS/MAPK + la voie PI3K/AKT une des voies de
transmission du signal les mieux étudiée aboutissant après une cascade de
phosphorylation successives à la mise en jeu de facteurs de transcription de
gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, mais aussi dans l’invasion et la
migration cellulaire, l’angiogénèse et la survie cellulaire → Parmi les facteurs de
croissance capables d’activer cette voie on retrouve l’EGFR et les autres
membres de la famille HER, FGFR, IGFR, et le PDGFR.
• La voie RAS/MAPK est anormalement activée dans de nombreux cancers dont le
cancer colorectal.
- L’activation anormale de l’EGFR dans les cancers :
Il a été démontré que l’EGFR jouait un rôle important dans la genèse de nombreux
cancers épithéliaux où ce récepteur est surexprimé dans 30 à 85% des cas.
L’activation oncogénique de l’EGFR dans les cancers, peut se faire par plusieurs
mécanismes :
1/ Augmentation de son expression liée à une augmentation du nombre de
récepteur à la surface de la cellule. Ce mécanisme peut résulter d’une
augmentation de la transcription ou d’une stabilité accrue de la protéine.
2/ Mutation du gène EGFR au niveau du domaine extracellulaire, responsable de la
synthèse d’un récepteur anormal ayant perdu ce domaine, ou une mutation du
domaine tyrosine kinase intracellulaire.
3/ Augmentation de la quantité de ligands de l’EGFR responsable d’une activation
continue d’EGFR.
4/ Amplification du gène EGFR.
• La voie RAS/MAPK : les protéines RAS et RAF :
→ famille des proto-oncogènes, Les protéines RAS font partie de la famille
GTPases
→ RAS comprend 3 gènes HRAS, NRAS et KRAS, localisés à la face interne de la
membrane cytoplasmique dans la bicouche lipidique par leur extrémité C-
terminale.
→ Rôle : la transmission de signaux extracellulaire vers le noyau dans la
régulation de la prolifération, survie, différenciation et migration cellulaire.
→ activation déclenchée par l’intermédiaire de récepteurs membranaires de
l’EGFR.
→ Les protéines RAS jouent un rôle d’interrupteur au sein des voies de
signalisation et oscillent entre deux états :
1. un état actif, ou elles se lient au GTP, ce qui entraine transitoirement
l’interaction de RAS avec d’autres molécules intracellulaires effectrices et
l’activation de différentes voies de signalisation RAS/MAPK mais aussi
PI3K/AKT.
2. un état inactif ou elles sont liées au GDP.
→ Les protéines RAS activent les protéines de la famille RAF constitués des
sérines-thréonines kinases.
ACTIVATION ANORMALE de LA VOIE RAS/MAPK dans le CANCER :
la protéine RAS est une des oncogènes les plus actives dans les cancers par la
présence d’une mutation → accumulation de la forme active en rapport avec le
GTP liée à l’altération de l’activité intrinsèque GTPase → activation acquise de la
voie RAS/MAPK en aval de l’EGFR indépendamment de la fixation du ligand à ce
dernier conférant aux cellules tumorales une résistance aux anticorps anti EGFR.
V/NOTIONS SUR LA THERAPIE CIBLEE ANTICANCEREUSE :
La chimiothérapie est une thérapie classique qui attaque toutes les cellules en
division non spécifique.
La thérapie ciblée :
Une meilleure connaissance des différents partenaires des différentes voies de
signalisation et des altérations oncogéniques au sein de ces voies ont conduit à
identifier des cibles privilégiées pour le traitement des cancers et au
développement de différentes classes de thérapies.
La thérapie ciblée :
Est une thérapie, dirigée contre les cibles moléculaires supposées jouer un rôle
dans la transformation néoplasique de la cellule (mécanisme intime de la
cancérisation).
CIBLES :

voies de signalisation : blocage du

ligand du récepteur membranaire, voie de processus à l’origine
blocage du récepteur, inhibition de l’angiogénèse de l’apoptose
l’activation des tyrosines kinases
• De nombreuses thérapies ciblées sont maintenant disponibles en oncologie
digestive. Elles se sont développées grâce à la meilleure connaissance des voies
de signalisation intracellulaires impliquées dans l’oncogenèse. Prescrites en
monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Les cibles
peuvent être directement des acteurs d’une voie de prolifération de la cellule
tumorale.
• Les deux principales classes pharmacologiques de thérapie ciblée sont d’une
part les anticorps monoclonaux et d’autres parts les inhibiteurs de tyrosine
kinase.
• La voie de signalisation RAS/MAPK est la voie la mieux connue et les
différentes classes de thérapies ciblées développées visant à inhiber cette voie,
dont les trois principales sont :

Les molécules ciblant Les molécules ciblant de Les molécules ciblant des
l’interaction ligand EGFR, il façon sélective le effecteurs intracellulaires
s’agit des anticorps domaine TK de l’EGFR : de la voie RAS/MAPK
monoclonaux dirigés contre
Cancer pulmonaire et (Inhibiteurs de RAS/MAPK)
l’EGFR (efficacité cancer colo
pancréas
rectal métastatique et cancers
ORL)