RAP 0873 Cancer Sein Métastasé

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Réseau d’Évaluation en Économie de la Santé

ETUDE COÛT-UTILITE DES


CHIMIOTHERAPIES DE DEUXIEME
LIGNE DANS LE CANCER DU SEIN
METASTASE

Préparée pour RPR-BELLON

VERSION FINALE

Robert Launois
Jeanne Reboul-Marty
Bernadette Henry

Décembre 1995

28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92
Email : reesfrance@wanadoo.fr Site Internet : http://www.rees-france.com
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PRESENTATION DE LA SOCIETE

Le Réseau d'Evaluation en Economie de la Santé, REES, est un bureau d'études créé par des économistes,
docteurs en pharmacie, statisticiens et informaticiens. Notre objectif est de Rassembler les Informations
Cliniques, Humaines, Economiques et Sociales en Santé dans le cadre du modèle de création de "
RICHESS " dont nous sommes les promoteurs. Il s’agit d’intensifier les liaisons entre la recherche
universitaire et les cliniciens en mettant à la disposition des professionnels de santé, des techniques
innovantes qui leur permettent de mieux maîtriser leur environnement.

Son domaine d’activité privilégie : le choix du bon design d’étude, la construction de questionnaires
informatiques Intranet (Etude PREMISS, Etude HER.ME.S), la création de CD-ROM d’impact budgétaire,
l’analyse de bases de données hospitalières ou ambulatoires de grande dimension sous SAS, le
développement de simulations mathématiques stochastiques ou déterministes et les études de qualité de vie.

Enquêtes observationnelles et études quasi-expérimentales

CD Rom d’impact budgétaire du médicament dans les services cliniques

Construction de questionnaires informatiques et de dossiers médicaux partagés

Création et validation d’échelle de qualité de vie spécifique d’une pathologie

Analyse statistique sous SAS des bases de données

Analyse décisionnelle, modèle de MARKOV, étude de sensibilité probabiliste et bootstrap

Analyse d’impact des réseaux de soins coordonnés

REES a publié plus d’une centaine d’articles dans des revues à Comité de Lecture et réalisé plus de trente
études évaluatives en appliquant ces techniques.

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SON EQUIPE

 Robert LAUNOIS, Professeur des Facultés de Sciences Economiques (Université de Paris 13), diplômé de
l'Institut Politique de Paris, Harkness Fellow, Harvard University.

 Katell LE LAY, Chef de Projets, DESS Traitement de l’Information Médicale et Hospitalière, Maîtrise
Biochimie (Université de Rennes I)

 Lionel RIOU-FRANÇA, Chef de Projets, DEA de biostatistique, ENSA Montpellier 1, MST de Santé
Publique (Université de Bordeaux 2)

 Laetitia GERLIER, Chargée de Projets, Ingénieur ENSAI, filière biostatistique

 Gérard PRESENTE, Ingénieur informaticien

 Marylène SARTOR, Assistante de direction.

RECHERCHES & TRAVAUX EN COURS

Evaluation du Réseau Asthme RESALIS (1999-2002) CPAM. Evreux - Alliance Médica ; Evaluation des Réseaux
Groupama (1999-2001) ; Evaluation des comportements de prescriptions des génériques en France (2000-2001)
Direction de la Sécurité Sociale (DSS) ; Programme de soutien aux Innovations diagnostiques et thérapeutiques
coûteuses – Direction des Hôpitaux et de l’organisation des Soins (DHOS) ; Programme HER.ME.S (AP-HP ,CRLCC,
12 services d’oncologie) ; Programme PREMISS (SFAR, SRLF, 118 services de réanimation) ; Construction et
validation d’une échelle spécifique de qualité de vie dans le lymphœdème des membres supérieurs après cancer du sein.

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SOMMAIRE
1. BUSINESS SUMMARY ............................................................................................................ 7
1.1 METHODES ............................................................................................................................ 7
1.2 RESULTATS ........................................................................................................................... 9
1.3 LA ROBUSTESSE DES RESULTATS ......................................................................................... 10
2. INTRODUCTION .................................................................................................................... 10

3. OBJECTIFS DU PROGRAMME D’EVALUATION ECONOMIQUE DU TAXOTERE


POUR LA FRANCE ........................................................................................................................ 11

4. CHOIX DE L'APPROCHE COUT-UTILITE ...................................................................... 12

5. DEMARCHE DE MODELISATION .................................................................................... 12

CHAPITRE I .................................................................................................................................... 13

1. DESCRIPTION DE LA MALADIE ET DE DEFINITION DE L'INDICATION ............ 13

2. DEFINITION DE L’INDICATION DE CHIMIOTHERAPIE DE DEUXIEME LIGNE13

CHAPITRE II .................................................................................................................................. 14

1. CHOIX DU COMPARATEUR .............................................................................................. 14


1.1. CONSTITUTION DU DANEL .................................................................................................. 15
1.2. OBJECTIFS DE L'INTERROGATION D'EXPERTS ....................................................................... 15
1.3 RESULTATS ......................................................................................................................... 15
1.3.1. Protocole de TAXOL ........................................................................................................ 15
1.3.2. Comparateur le plus utilisé .............................................................................................. 15
2. IDENTIFICATION DE LA CHIMIOTHERAPIE DE DEUXIEME LIGNE LA PLUS
UTILISEE EN PRATIQUE DANS LE CANCER DU SEIN METASTATIQUE ..................... 16
2.1. METHODOLOGIE DE L'ENQUETE DES PRATIQUES.................................................................. 16
2.1.1. Type d'enquête............................................................................................................ 16
2.1.2. Méthode d'échantillonnage ........................................................................................ 16
2.1.2.1. Le principe: un sondage à deux degrés .............................................................. 17
2.2. RESULTATS ......................................................................................................................... 19
2.2.1. Détermination du poids relatif des 4 types d'établissements étudiés dans le nombre
annuel de patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé (lère phase:
enquête statistique sur l'activité des établissements) ................................................................. 19
2.2.2. Détermination de la part des principaux protocoles de chimiothérapie administrés en
deuxième intention en pratique courante (2ème phase: enquête descriptive des pratiques) ..... 20
3. CHOIX DU COMPARATEUR .............................................................................................. 22

CHAPITRE III : STRUCTURE DU MODELE ........................................................................... 23

1. METHODE DES PROCESSUS DE MARKOV ................................................................... 23


1.1 PRINCIPES ........................................................................................................................... 23
1.2. STRUCTURE DES MODELES A ARBORESCENCES CYCLIQUES ................................................. 23
1.3. FONCTIONNEMENT .............................................................................................................. 24
1.4. LES CORRECTIONS DITES DU DEMI-CYCLE ........................................................................... 26
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2. APPLICATION AU CANCER DU SEIN .............................................................................. 27


2.1. HYPOTHESES ET CONVENTIONS ........................................................................................... 27
2.1.1. Toxicité Aiguë ............................................................................................................ 27
2.1.2. Les "early progressive disease" ................................................................................. 29
2.1.3. Toxicité cumulative .................................................................................................... 29
2.1.4. Les types de réponses ................................................................................................. 29
2.2. DESCRIPTION DE L'ARBRE ET DES ARBORESCENCES ............................................................ 30
CHAPITRE IV : EXTRACTION DES PROBABILITES ........................................................... 34

1. METHODOLOGIE DE CALCUL DES PROBABILITES ................................................. 34


1.1. INCIDENCE CUMULEE P (TO, T) SUR UN TEMPS CALENDAIRE D'OBSERVATION (T) .............. 34
1.1.1. La méthode cumulative simple ......................................................................................... 34
1.1.2. La méthode actuarielle............................................................................................... 34
1.1.3. Méthode de Kaplan Meier.......................................................................................... 35
1.2. INCIDENCE CUMULEE P(TO TJ) SUR UN TEMPS DE PARTICIPATION RAMENE A UNE
SUCCESSION DE PERIODES CALENDAIRES (I) .................................................................................. 35
1.2.1. Probabilité cumulée ................................................................................................... 35
1.2.2. Probabilité instantanée .............................................................................................. 36
1.3. INCIDENCE CUMULEE ET TAUX D'INCIDENCE ....................................................................... 36
1.3.1. Définition d'un taux .................................................................................................... 36
1.3.2. Passage des taux d’incidence à une probabilité cumulée.......................................... 37
1.3.3. Passage d'une probabilité cumulée à un taux d'incidence périodique ...................... 38
2. APPLICATION AUX CALCULS DE SURVIE ................................................................... 38
2.1. METHODE CUMULATIVE SIMPLE.......................................................................................... 39
2.2. METHODE ACTUARIELLE ..................................................................................................... 40
2.3. METHODE DE KAPLAN-MEIER ............................................................................................ 40
2.4. METHODE DEALE.............................................................................................................. 41
3. APPLICATION AU CANCER DU SEIN : SOURCE DES DONN2ES UTILISEES ....... 41
3.1. POUR TAXOTERE ...................................................................................................................... 41
3.2. POUR TAXOL ............................................................................................................................ 42
3.3. POUR NAVELBINE ............................................................................................................... 43
4. CALCUL DES PROBABILITES SPECIFIQUES DE TAXOTERE ................................. 44
4.1. DONNEES POOLEES.............................................................................................................. 44
4.2. ESSAI 221............................................................................................................................ 47
4.3. ESSAI 233............................................................................................................................ 50
4.4. ESSAI 267............................................................................................................................ 52
5. CALCUL DES PROBABILITES SPECIFIQUES DE TAXOL ......................................... 55

6. CALCUL DES PROBABILITES SPECIFIQUES DE NAVELBINE .................................... 57

CHAPITRE V : LE CALCUL DES COÛTS................................................................................. 63

1. DEMARCHE ET PRINCIPES DE L’ANALYSE ................................................................ 63


1.1. CHOIX D'UN POINT DE VUE .................................................................................................. 63
1.2. METHODE DE RECUEIL DES DONNEES .................................................................................. 63
1.3. HORIZON TEMPOREL ........................................................................................................... 65

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2. DECOMPTE ET CLASSEMENT DES ACTES EN EVENEMENT TYPES ................... 65


2.1. DEFINITION ......................................................................................................................... 65
2.2. CONVENTIONS..................................................................................................................... 65
2.3. REGROUPEMENT DES EVENEMENTS TVPES .......................................................................... 66
3. TRADUCTION DES EVENEMENTS TYPES EN UNITES MEDICO-TARIFAIRES .. 70

4. VALORISATION DES UNITES MEDICO-TARIFAIRES ................................................ 73


4.1. VALORISATION DES UNITES MEDICO-TARIFAIRES AMBULATOIRES ...................................... 73
4.2. VALORISATION DES UNITES MEDICO-TARIFAIRES HOSPITALIERES ....................................... 74
4.2.1. Rappels sur les GHM ................................................................................................. 74
4.2.2. Coût parGHM ............................................................................................................ 76
5. CALCUL DES COÜTS ........................................................................................................... 78
5.1. CALCUL DES COUTS PAR MOTIF D'INTERVENTION ................................................................ 78
5.2 CALCUL DES COUTS PAR ETAT DE MARKOV ........................................................................ 79
6. ACTUALISATION DES ESPERANCES DE COÛT .......................................................... 79

CHAPITRE VI : LA MESURE DE L’UTILITE .......................................................................... 81

1. METHODE DE DESCRIPTION DES ETATS DE SANTE................................................ 81


1.1. COMMENT COMBINER EFFICACITE ET TOXICITE ................................................................... 81
1.2. COMMENT TRADUIRE LES ETATS CLINIQUES EN ETATS DE SANTE ........................................ 81
1.2.1. Approche retenue ....................................................................................................... 81
1.2.2. Validation des états de santé pour la France ............................................................ 82
2. TECHNIQUE DE REVELATION DES PREFERENCES.................................................. 88
2.1. PRINNCIPE DU BAROMETRE DE SATISFACTION ET DE LA LOTERIE DE REFERENCE ................ 88
1. MESURE DES UTILITES ET CALCUL DE L’ESPERANDE DE VIE AJUSTEE SUR
LA QUALITE................................................................................................................................... 89
1.1. ETATS DE SANTE ET QUALITE DE VIE .................................................................................. 89
1.1.1. Impact de la réponse sur la qualité de vie ................................................................. 89
1.1.2. Qualité de vie et arrêt du traitement .......................................................................... 90
1.2. CALCUL DE L'ESPERANCE D'UTILITE .................................................................................... 95
2. MESURE DES COÛTS ET CALCUL DES ESPERANCES DE COÛT ........................... 97
2.1. MESURE DES COUTS PAR PATIENT ET PAR CYCLE ................................................................ 97
2.1.1. Coût de la prise en charge standard des événements cliniques ................................. 97
2.1.2. Coûts de prise en charge en/onction des états cliniques ........................................... 99
2.2. ESTIMATION DE L'ESPERANCE DE COUT MEDICAL TOTAL, DANS L'HYPOTHESE D'UN PRIX DE
TAXOTERE IDENTIQUE A CELUI DE TAXOL .................................................................................... 100
2.2.1. Estimation du différentiel de coût du traitement ...................................................... 100
2.2.2 Calcul de l'espérance de coût ................................................................................. 101
3. EVALUATION DES RAPPORTS COÛT / EFFICACITE ............................................... 102

CONCLUSION............................................................................................................................... 103

BILIOGRAPHIE ........................................................................................................................... 104

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1. BUSINESS SUMMARY

L'introduction du Taxotere, molécule innovante, qui apporte un progrès considérable en termes de


taux de réponse, rend nécessaire une évaluation comparative de son impact médico-économique,
par rapport aux traitements de référence actuellement disponibles et aux molécules en voie de
commercialisation.

L'objectif de cette étude est d'évaluer comparativement les espérances d'utilité et les espérances de
coût médical total pour les trois traitements analysés, le Taxotere, le Taxol et la Navelbine. L'outil
utilisé est une modélisation en processus de Markov.

1.1 Méthodes

• En cancérologie, il est très difficile de démontrer un gain de survie lié à la chimiothérapie,


particulièrement en ce qui concerne les traitements de deuxième ligne. Pour conduire
l'analyse, nous avons tenté d'étudier dans quelle mesure la qualité de la survie, pour une
quantité de vie identique, peut différer suivant la chimiothérapie. A l'évidence, en matière
de chimiothérapie, on ne peut dissocier l'efficacité du traitement de sa toxicité lorsqu'on veut
étudier l'impact sur la qualité de vie du patient, c'est une appréciation globale qu'il convient
de dégager en termes d'utilité.
La mesure de l'utilité a été réalisée par enquête auprès de 20 infirmières sur 3 sites, dont 2
sites hospitaliers (Lille et Villejuif) et un site ambulatoire (Santé-Service), suivant la
technique du Standard Gamble (loterie de référence) introduite au Canada dans les années
70 par Torrance et Feeny (Mc Master). Les états de santé soumis aux jugements des
soignants ont été construits à partir du Health Utility Index (Mack Il et Mack III), adaptés
par BATTELLE dans le contexte anglo-saxon, et validés en France par 5 experts médicaux
Lillois et 3 experts infirmiers de Santé-Service. Les coefficients de pondération dégagés
grâce à ces techniques ont été utilisés pour calculer une espérance de vie ajustée en fonction
de la qualité de vie (QAL Ys: Quality-Adjusted Life years).

• C'est également une appréciation globale de l'impact de l'introduction du Taxotere sur le


coût total de prise en charge médicale qu'il convient d'obtenir. En effet :

Coût médical net d'un traitement


=
Coût du traitement
+ Coût des complications liées au traitement
- Coûts évités sur le traitement des complications de la maladie

Ce calcul implique d'une part une articulation des soins ambulatoires et des soins hospitaliers du
début de la deuxième ligne de la chimiothérapie à la mort, et d'autre part, à l'intérieur de l'hôpital
lui-même, un chaînage entre les séjours qu'exige le traitement lui- même, et ceux qu'il permet
d'éviter en diminuant les échecs et les complications liées à l'évolution du cancer. Il n'existe à
l'heure actuelle qu'une méthode d'évaluation des coûts qui permette d'obtenir ce résultat: l'évaluation
des coûts par “Groupes Homogènes de Malades”, actuellement élaborée dans le cadre du
Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information. Tout autre système est incapable de
produire les informations nécessaires :

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• Les calculs en coûts directs par protocole sont trop détaillés pour pouvoir être calculés de
façon fiable dans toutes les situations thérapeutiques associées aux complications de la
maladie elle-même, c'est la raison pour laquelle cette dimension des coûts est le plus souvent
ignoré dans les études. Or, c'est précisément en ce domaine que le produit peut permettre de
dégager des économies et de justifier son prix.

• Les calculs en coût complet par prix de journée de services sont d'une part trop grossiers,
d'autre part leur mise en oeuvre suppose que l'on connaisse la durée des différents séjours
qu'entraîne chacune des complications évoquées. Ceci est irréalisable: comment suivre le
patient d'un service à l'autre ?

Afin de pouvoir chaîner les informations, une étude a été mise sur pied sur 5 sites différents,
avec retour au dossier médical pour 153 patients. Les consommations correspondant à 87
événements médicaux ont été relevés, leur valorisation opérée dans le cadre de 39 catégories
économiques, dont 16 portent sur les coûts ambulatoires et 23, sur les coûts hospitaliers.

L'évaluation des coûts a été conduite du point de vue de l'hôpital. Les quantités consommées
en médecine ambulatoire ont donc été valorisées sur la base de la Nomenclature Générale
des Actes Professionnels. Les séjours à l'hôpital l'ont été sur la base médico-tarifaire du
programme P.M.S.I. Pour tenir compte de la réalité des coûts, les forfaits de traitements ont
été modulés en fonction du prix respectif des agents cytotoxiques utilisés. Afin de ne pas
favoriser les résultats Taxotere, nous avons choisit pour ce produit un prix identique à celui
du Taxol.

• Les comparateurs ont été choisis à l'issue d'une double démarche: recueil des avis d'un panel
d'experts, réalisation d'une enquête de terrain représentative de l'ensemble de l'activité
oncologique des établissements publics et privés dans le cancer métastatique du sein. La
méthode d'échantillonnage retenue -sondage à deux degrés, stratification en fonction de
l'importance des centres en termes de nombre de lits -s'est inspirée de celle utilisée par le
S.E.S.I. pour l'enquête de morbidité hospitalière. Il y a convergence entre les opinions des
experts et les pratiques observées: la Navelbine est actuellement en France le traitement de
référence.

• L'évaluation de l'efficacité des traitements s'appuie, pour Taxotere, sur les essais de phase Il
RPR-BELLON présentés à l'AMM (pooling des essais 221, 233 et 267 sur les patients
prétraités). Pour Taxol, sur le dossier présenté par BMS à la FDA ; pour la Navelbine, sur
une série clinique ayant fait l'objet d'une publication dans Oncology Bulletin. Le niveau de
preuve utilisé est, dans l'état actuel du plan de développement des produits, le meilleur
possible.

Pour être recevable, une étude par modélisation doit remplir trois conditions: d'une part, elle doit s'
appuyer sur des données incontestables, dont les modalités de recueil garantissent la qualité; d' autre
part, la méthodologie utilisée doit être clairement expliquée, de telle façon que le modèle ne
constitue pas une boîte noire; et enfin, une analyse de sensibilité doit permettre de vérifier la
robustesse de ses conclusions. Tous ces éléments sont réunis.

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1.2 Résultats

• Cette étude permet de montrer que les économies réalisées sur les traitements évités ne sont
pas négligeables: en réduisant le temps passé en progression, sans repousser le terme de la
vie, le Taxotere diminue le nombre des complications liées à l'évolution du cancer et abaisse
d'autant les coûts. Au total, les frais supplémentaires associés à l'usage du Taxotere sont
inférieurs au montant des économies qu'il contribue à dégager. Le coût médical net du
Taxotere est négatif, son usage permet d'économiser 6800 F par rapport aux dépenses
observées sous Navelbine et 700 F par rapport aux chiffres correspondants sous Taxol : le
médicament parvient non seulement à s'autofinancer du fait des séjours hospitaliers qu'il
permet d' éviter, mais permet de réaliser une économie nette.

• En termes de performances, deux faits émergent clairement à l'issue de la modélisation.

1. L'incidence des toxicités aiguës et cumulatives sur la qualité de vie globale est relativement
mineure.
2. Le confort de vie des malades en progression est l'élément clé de l'appréciation de
l'efficacité différentielle des divers traitements.

Le premier constat est le plus inattendu. Les états de santé qui décrivent les effets des toxicités ont
été élaborés avec le plus grand soin de telle façon que leur spécificité respective puisse être captée.
Or on s'aperçoit in fine que si l'outil est sensible -les répercussions du traitement sont bien
enregistrées dans toute leur finesse- l'impact des toxicités elles-mêmes sur la qualité de vie globale
est mineure parce que la probabilité de leur survenue est faible. Le cas de la neutropénie est
exemplaire à cet égard. La probabilité cumulée sur 6 cycles d'être hospitalisé pour neutropénie est
égale à 0,179 (18 %), c'est-à- dire une probabilité par cycle de 0,0361 (3 %). La perte d'utilité par
altération de la qualité de vie ne dépasse pas 0,0957 cycles soit 2,01 jours, ce qui correspond à
4,2 % du nombre potentiel de jours sans progression et sans qualité associée au traitement sous
docetaxel (espérance de vie sans progression: 173 jours, espérance de vie sans progression et sans
inconfort : 125 jours, nombre de jours sans qualité: 48 jours).

Le deuxième constat recoupe l'intuition des cliniciens. Il justifie l'importance qui est
traditionnellement accordée au taux de réponse dans la littérature, mais explicite son contenu en
terme de qualité de vie des patients. L'estimation de celle-ci par les infirmières donne un score plus
élevé pour les réponses (0,81) que pour les progressions (pD1 = 0,65 et PD2 = 0,25). Un gain
différentiel d'utilité apparaît en faveur du Taxotere lorsqu'il y a rémission puisque son taux de
réponse est supérieur à celui des autres traitements. Par contre, après échappement, le gain
différentiel du Taxotere par rapport à ses comparateurs devient négatif, le nombre des malades en
progression sous Navelbine ou Taxol étant plus grand. Le gain net sous Taxotere est égal à la
somme de ces deux termes. Il est d'autant plus faible que le coefficient de qualité de vie des malades
en progression est important. Au total, l'emploi du Taxotere dégage un bénéfice net de 57 jours de
bonne santé par rapport à l'emploi de la Navelbine et 22 jours par rapport à l'utilisation du Taxol.
Au total, il semble possible d'affirmer que l'emploi du Taxotere préserve autant la qualité de vie des
malades que ses comparateurs et même qu'il contribue à l'améliorer.

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1.3 La robustesse des résultats

• Une analyse de sensibilité approfondie a été conduite en fonction de différentes hypothèses


d'efficacité clinique, de coût et d'utilité. Les taux de réponse du Taxotere sans prémédication
et les taux de rechutes sous traitement ont été modifiés sur un large intervalle sans que les
résultats obtenus n'en soient altérés.
• Une analyse des pratiques médicales a été conduite, au terme de laquelle les taux d
'hospitalisation de jour variaient entre 0 et 100 % pour chacun des protocoles étudiés. Le
classement relatif des traitements n'en a pas été modifié.
• Enfin, pour l'utilité, les bornes inférieures et supérieures de l'intervalle de confiance à 95 %
calculées sur les scores ont été utilisées sans répercussion notable. Pour vérifier la robustesse
des conclusions, les scores d'utilité calculés dans un contexte différents par BATTELLE aux
Etats-Unis et en Europe ont été introduits dans le modèle ARCOS sans que la valeur absolue
des rapports coût-efficacité français et leur hiérarchisation ne soit sensiblement modifiées.
Le fait que deux calculs différents de l'utilité permettent d'aboutir à des résultats similaires
pour la France montrent la validité de l'approche utilité-préférences dans la mesure de la
qualité de vie.

Conclusion : en retardant l'entrée en progression, le Taxotere permet d'obtenir une réduction des
dépenses hospitalières, tout en maintenant ou en améliorant la qualité de vie des patientes mises
sous traitement. Il contribue à alléger les dépenses hospitalières à concurrence de 6 800 F lorsqu'il
se substitue à Navelbine, et de 700 F lorsqu'il est utilisé de préférence au Taxol.

2. INTRODUCTION

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, avec une incidence de 80 nouveaux
cas pour 100 000 femmes, soit environ 23 000 nouveaux cas par an en France. Il constitue
également la première cause de mortalité féminine par cancer. En effet, si la maladie peut être le
plus souvent contrôlée localement par chirurgie et/ou radiothérapie, plus d'un tiers des femmes
atteintes développent tôt ou tard des métastases entraînant le décès : à 5 ans, moins de 5 % de ces
malades survivent. Or, bien que le cancer du sein métastasé constitue un réel problème de santé
publique et soit associé à des coûts de prise en charge élevés, il n'y a pas eu, à notre connaissance,
d'évaluation économique des traitements mis en oeuvre jusqu'à ce jour. Les seuls travaux
économiques publiés portent sur l'évaluation coût-efficacité de différentes techniques de dépistage,
ou encore du recours à la chimiothérapie adjuvante et néo-adjuvante chez certains sous-groupes
bien déterminés.

Un certain nombre d'essais randomisés portant sur les chimiothérapies à visée curative dans
l'indication du cancer du sein métastasé ont permis une relative standardisation des traitements de
première intention, avec une prédominance en France des protocoles à base d'anthracyclines (de
type FEC notamment), des taux de réponse d'environ 60% et une médiane de survie de deux ans. En
cas de résistance à ce premier traitement, une chimiothérapie de deuxième ligne est le plus souvent
administrée; or, comme l'a montré l'enquête sur les pratiques réalisée dans le cadre du programme
d'évaluation mis en oeuvre pour Rhône Poulenc Rorer, on observe en ce domaine une diversité
extrême de protocoles, avec des taux de réponse généralement estimés par les experts consultés -sur
la base d'essais randomisés de petite dimension, ou de séries ouvertes -à environ 30 %. De plus, une
proportion non négligeable de malades est traitée actuellement, notamment dans les centres anti-
cancéreux, dans le cadre d' essais thérapeutiques.

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La mise à la disposition du Corps Médical de nouvelles thérapeutiques, notamment les taxoïdes,


porteurs de promesses d'une plus grande efficacité mais associés à des coûts élevés, ainsi qu'à des
profils de toxicité contrastés, impose des arbitrages qu'il faut s'efforcer d'éclairer: quel est le bilan,
pour le malade, des répercussions sur sa qualité de vie de nouvelles chimiothérapies, plus efficaces
mais accompagnées de certains effets secondaires ? Quel est l'impact sur les coûts, pour la Sécurité
Sociale, de telles thérapeutiques, dont le coût de traitement est élevé, mais qui peuvent permettre
d'éviter des coûts de complications de la pathologie, grâce à un taux et une durée de réponse plus
élevés ? Dans ce contexte, le groupe RPR-BELLON a souhaité conduire une évaluation médico-
économique de type coût-utilité du TAXOTERE, dans l'indication demandée à l'AMM, soit
"traitement de chimiothérapie de deuxième ligne dans le cancer du sein". Le programme de
recherche s'est donc limité pour l' essentiel à cette indication.

3. OBJECTIFS DU PROGRAMME D’EVALUATION ECONOMIQUE DU


TAXOTERE POUR LA FRANCE

Le programme de recherche économique entrepris en France s'adresse à deux cibles distinctes et


comporte plusieurs volets :

• A l'intention des autorités de tutelle: l'étude a pour finalité d'évaluer et de comparer le


rapport coût-efficacité, dans l'indication de chimiothérapie de deuxième ligne dans le cancer
du sein métastasé, du TAXOTERE à celui du traitement “de référence”, habituellement
pratiqué dans l'indication. Secondairement, l'étude devait permettre également de comparer
les rapports coût-efficacité des deux taxoïdes -TAXOTERE ET TAXOL, dans l'indication
retenue. Ce premier volet d'étude est destiné à éclairer l'appréciation du service médical
rendu par la Commission de la Transparence. Etant donné le court délai imparti (1 an) et le
caractère obligatoirement limité des données des essais de phase II disponibles, celle-ci a été
traitée en modélisation. Ce sont les résultats de cette première phase qui font l'objet de ce
rapport.

• A l'intention des prescripteurs hospitaliers, il s'agit de contribuer à éclairer les choix


thérapeutiques en mettant à leur disposition des informations essentielles qui font
actuellement défaut aussi bien en matière d'épidémiologie que de structures de prise en
charge et d'attitudes thérapeutiques dans l'indication, et en apportant à terme des " données
dures" démontrant le différentiel de coût et de résultat thérapeutique du Taxotère par rapport
aux autres thérapeutiques disponibles. En parallèle à la démarche de modélisation, une étude
descriptive des stratégies thérapeutiques mises en oeuvre en pratique courante dans le
traitement du cancer du sein métastasé a été entreprise: une enquête descriptive conduite
auprès des établissements hospitaliers publics et privés, avec une méthode d'échantillonnage
aléatoire à deux degrés, inspirée du SESI, à permis d'analyser les filières de prise en charge
et les protocoles de chimiothérapies appliqués dans l'indication dans les différents types
d'établissements. Cette enquête a permis d'identifier de manière objective et rigoureuse le
comparateur pris en compte dans la modélisation. Par ailleurs, actuellement en cours de
dépouillement, elle apporte une description de la trajectoire de la pathologie et des
traitements, qui permettra de comparer les attitudes théoriques intégrées dans le modèle,
élaboré à dires d'experts, aux réalités observées en pratique.

Ce rapport a pour objet la présentation de l'évaluation économique par modélisation. L'étude


descriptive fera l'objet d'une présentation séparée.

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4. CHOIX DE L'APPROCHE COUT-UTILITE

Le bénéfice thérapeutique d'une innovation a été longtemps évalué à l'aune de son impact sur la
survie, mesuré en nombre d'années de vie gagnées. Or, en cancérologie, il est très difficile de
démontrer un gain de survie lié à la chimiothérapie, particulièrement en ce qui concerne les
traitements de deuxième ligne. Le critère d'efficacité habituellement retenu est celui du "taux de
réponse", fondé sur une diminution de la taille de la tumeur. Cependant, pour l'instant, il n'a pu être
démontré que ce taux de réponse s'accompagne d'une amélioration de la survie, ni même de la
qualité de vie.

Pour conduire l'analyse, on a donc été conduit à considérer pour l'instant, tant qu'on n'a pu apporter
la preuve que la survie est liée au taux de réponse, que les taux de mortalité constatés au cours des
diverses phases de l'évolution clinique sont indépendants du traitement. Par contre, on a tenté
d'étudier dans quelle mesure la qualité de la survie, pour une quantité de vie identique, peut différer
suivant la chimiothérapie choisie, en retenant une approche de type "coût-utilité". Notons qu'en
matière de chimiothérapie, on ne peut dissocier l'efficacité du traitement de sa toxicité lorsqu'on
veut étudier l'impact sur la qualité de vie du patient.

5. DEMARCHE DE MODELISATION

A ce stade de développement du produit, on ne dispose d'aucune comparaison directe entre le


Taxotère et d'autres produits similaires en matière de survie, de morbidité et de toxicité. La
modélisation permet de procéder à des comparaisons indirectes entre les taux de réponse et les
effets indésirables observés dans la littérature, dont les résultats ont été complétés par jugements
d'experts. Cette modélisation a permis d'évaluer, sur l'horizon de survie des patientes, le coût et
l'utilité associés à chacun des traitements comparés. Elle s'est nourrie de données émanant de
diverses sources :

• Le choix du comparateur de pratique courante -en l'occurrence, la Navelbine- se fonde sur la


convergence d'une part des recommandations du panel d'experts qui a nous a guidés dans la
structuration du problème préalable à la modélisation, et d'autre part des résultats de l'
enquête descriptive portant sur 250 dossiers de patientes incluses en prospectif pour recevoir
une chimiothérapie pour cancer du sein métastasé.
• La structuration de l' arbre décisionnel, notamment la mise au point des arborescences
représentant les attitudes thérapeutiques adoptées en fonction des événements cliniques
observés, repose sur l' analyse des essais, complétés par les avis du panel d'experts.
• Les données de probabilités d'évolution clinique, ( efficacité et tolérance) ont été obtenues à
partir des essais RPR-BELLON et de ceux de ses concurrents accessibles au public.
• Les coûts ont été estimés à partir d'analyses fines de dossiers, pour chacune des grandes
phases de traitement.
• Les utilités associées aux états de santé correspondant à ces diverses phases ont été évaluées
auprès de professionnels de santé, plus précisément d'infirmières, considérées comme assez
proches des patients pour s'en faire les interprètes, en ayant recours à la méthode du “jeu de
hasard idéalisé ” (Standard Gambie).

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CHAPITRE I

1. DESCRIPTION DE LA MALADIE ET DE DEFINITION DE L'INDICATION

Les stratégies de prise en charge des cancers métastasés du sein sont extrêmement complexes. Bien
que cette étude soit circonscrite à l'évaluation des chimiothérapies de deuxième ligne dans le cancer
du sein métastatique, il nous a paru indispensable de chercher à cerner au plus près les réalités
médicales afin de mieux resituer le recours à une chimiothérapie de deuxième ligne par rapport à
l'évolution de la pathologie et des traitements depuis l'apparition de la tumeur primitive, en fonction
des caractéristiques des patientes, c'est-à-dire des facteurs de risque et de gravité.

Deux rencontres avec le Dr Hérait et trois prises de contact avec des experts de services
oncologiques réputés (Dr Extra, service du Pr. Marty à Saint-Louis ; Dr Livartovski, service du Pr
Pouillard, Institut Curie; Dr Belpomme, Association de 'Recherche Pour la Recherche
Thérapeutique Anticancéreuse) ont permis de structurer le problème du traitement du cancer du sein
et d'ébaucher un arbre de décision représentant l'ensemble des situations cliniques et des attitudes
thérapeutiques repérées.

2. DEFINITION DE L’INDICATION DE CHIMIOTHERAPIE DE DEUXIEME LIGNE

Cette première structuration du problème a permis d'identifier les typologies de cancers du sein
métastasés "réfractaires" à une chimiothérapie de première ligne -indication revendiquée pour
l'AMM -considérées comme justiciables d'une chimiothérapie de seconde ligne par les experts
consultés. Trois situations peuvent être distinguées :

• Le cancer est d'emblée réfractaire à la première chimiothérapie et la tumeur n'a jamais


répondu au traitement.
• Le cancer a dans une première phase répondu à la première chimiothérapie, puis a évolué
sous ce traitement; c'est le cas appelé "récidive précoce" dans l'arbre de décision.
• Le cancer répond très bien à la chimiothérapie et cette réponse a duré plus d'un an ; puis, de
nouveau, la tumeur évolue. C'est le cas appelé "récidive tardive".

Dans les deux premiers cas, le recours à une chimiothérapie de deuxième ligne paraît justifié. Dans
le dernier cas, en revanche, il semblerait logique de reprendre le premier traitement, mais il semble
qu'il n'y ait pas accord entre les experts sur ce point. Qu'en est-il en pratique ? L'étude descriptive
des pratiques courantes, actuellement en cours d'analyse, permettra de préciser les indications de la
chimiothérapie de deuxième ligne telle qu'elle est pratiquée actuellement dans les divers types
d'établissements hospitaliers, et devrait permettre d'orienter le recrutement des futurs essais de
phase III. En attendant, force est de constater, cependant, que jusqu'à ce jour les essais fournissant
des données d'efficacité des produits en deuxième ligne sont peu nombreux et portent sur de petits
échantillons, dont la description épidémiologique est peu détaillée et ne permet pas de différencier
les sous-groupes précédemment décrits. Ce sont toutefois les seules données disponibles à l'heure
actuelle. Nous les avons donc utilisées en prenant bien soin de ne retenir que les données portant sur
des essais ou des sous-groupes traités en chimiothérapie de deuxième intention parmi l'ensemble
des essais qui, pour la plupart, mélangent des résultats de première et deuxième ligne.
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CHAPITRE II

1. CHOIX DU COMPARATEUR

Il est clair que la validité d'une étude coût-efficacité est liée à la pertinence du choix du
comparateur. Que ce dernier ne soit pas jugé recevable par la communauté scientifique, et la mise
en évidence d'un différentiel d'efficacité ou de toxicité ne sera nullement convaincant. De même, la
comparaison de l'impact sur les coûts peut être biaisée si l'on choisit délibérément de se comparer
aux produits les plus chers existant sur le marché. C' est dans ce contexte que s'inscrit le décret 93-
762 du 29 mars 93 relatif aux spécialités remboursables, qui stipule :

“L'avis (de la Commission de transparence) doit comporter notamment une


comparaison du produit avec les produits de la classe thérapeutique de référence venant
en premier par le nombre de journées de traitement, avec le produit de cette classe le
plus économique du point de vue du coût de traitement médicamenteux et avec le
dernier produit inscrit dans la même classe ”.

L'application de ces “guidelines” au problème du choix d'un comparateur dans l'indication de


référence, à savoir chimiothérapie de deuxième intention au stade métastatique du cancer du sein,
n'allait pas de soi. En effet, la chimiothérapie du cancer du sein métastasé en deuxième intention
n'étant pas curative (activité plus faible qu'en première ligne, soit 20 à 30 % de réponse objective
après utilisation d'anthracyclines en première ligne, 30 à 40 % sinon -durées de réponse de 3 à 6
mois en moyenne -pas d'amélioration de la médiane de survie, cf. Marc Spielmann, la
chimiothérapie des cancers du sein métastatique), les protocoles de chimiothérapie sont hautement
évolutifs : de nouvelles drogues innovantes sont introduites, les cliniciens les expérimentent, seules
ou dans le cadre de multiples associations et/ou doses et modes d'administration. Nous nous
trouvons donc confrontés à une multitude de comparateurs possibles, évoluant très rapidement, dont
l'efficacité en deuxième ligne a rarement fait l'objet de publications, et dont le coût médicamenteux
même est très difficile à cerner.

• Dans ces conditions, la comparaison au “ produit le moins cher ” paraît à la fois infaisable
(du fait de la diversité des protocoles pour un même produit ou association) et inacceptable,
dans une indication où on est encore à la recherche d'une réelle efficacité thérapeutique.

• Le “dernier produit inscrit ” ne paraît pas davantage pouvoir être retenu ici, les nouvelles
drogues introduites sur le marché étant souvent utilisées en association et rapidement
remplacées par de nouvelles, jugées plus prometteuses. De ce fait, et pour garder cependant
l'esprit de cette disposition, favorisant la confrontation avec le produit jugé le plus
performant parce que le plus récent, il a paru intéressant de retenir le TAXOL, autre taxoïde
devant prochainement revendiquer l'indication de cancer du sein métastatique.

• Le repérage du comparateur (produit ou association) le plus utilisé n'est pas aisé à effectuer,
mais reste la voie la plus prometteuse, nous l' avons donc retenue. Encore celui-ci ne
pouvait-il être retenu que s'il existait des preuves de son efficacité, ce que nous avons vérifié
dans la littérature.

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Le choix des comparateurs s'est fondé sur un double recueil d'informations :

• Avis d'un panel d'experts,


• Réalisation d'une enquête descriptive des pratiques et protocoles de chimiothérapie pour
cancer du sein métastasé.

1.1. Constitution du Danel

Un panel composé de 9 experts a été constitué. Ceux-ci appartiennent à des centres d'excellence et
participent régulièrement à des essais de phase II. Afin d'obtenir une représentation de la diversité
des attitudes thérapeutiques rencontrées dans divers types d'établissement, on a cherché à réunir des
experts exerçant aussi bien dans des CRLCC que dans des CHU/CHR et des établissements privés.

1.2. Objectifs de l'interrogation d'experts

• Déterminer le protocole de TAXOL (dose, durée d'administration, pré-médication) à retenir-


• Identifier le comparateur le plus utilisé dans leur centre en pratique courante, après échec
aux anthracyclines (ou à leurs analogues).

1.3 Résultats

1.3.1. Protocole de TAXOL

Les publications relatives à ce produit font état d'expérimentations portant sur des protocoles
d'administration très variés, du fait de la mise en évidence de phénomènes de toxicité dose-
dépendants. Par conséquent, il importait de bien définir le type de protocole à retenir pour
l'évaluation médico-économique, déterminant les taux de réponse et de toxicité à injecter dans le
modèle.

Les modalités d'administration repérées dans la littérature sont les suivantes :

• 250 mg + GCSF 24 h
• 200 mg + GCSF 24 h
• 175 mg sans GCSG 3h
• 135 mg sans GCSF 3h

Invités à recommander un de ces protocoles de TAXOL, en fonction des rapports bénéfice-risque


publiés, les experts ont en majorité (6 sur 9) opté pour l'utilisation d'une dose de 175 mg sur 3
heures, sans GCSF.

1.3.2. Comparateur le plus utilisé

La Navelbine, seule ou en association, est le produit le plus cité :

• 3 experts recommandent ce produit en monothérapie à 30 mg/m² toutes les semaines,


• 3 experts recommandent Navelbine (20-25 mg/m²) et Novantrone (10-12-20 mg/m²) sur des
cycles de 21 jours,
• 2 experts recommandent Navelbine (25-30 mg/m²) associé au 5FU 600- 750 mg/32 en
perfusion continue sur des cycles de 21 jours.

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• Autre association avec Navelbine : Cisplatinum.

Ont été également citées l'association Mitomycine -Méthotrexate ainsi que l'association 5FU -
Lederfoline.
Ainsi, parmi les experts appartenant à des centres d'excellence, la Navelbine, seule ou en
association, apparat"! comme un comparateur valide. Restait à vérifier si elle était effectivement le
produit le plus utilisé en pratique courante sur l'ensemble des établissements, publics et privés,
pratiquant la chimiothérapie dans le cancer du sein métastatique.

2. IDENTIFICATION DE LA CHIMIOTHERAPIE DE DEUXIEME LIGNE LA PLUS


UTILISEE EN PRATIQUE DANS LE CANCER DU SEIN METASTATIQUE

Le médecin qui doit choisir une chimiothérapie adjuvante et/ou une chimiothérapie de première
ligne pour cancer du sein métastasé prend sa décision en fonction d'un certain nombre de
paramètres épidémiologiques et cliniques qui lui permettent de segmenter la population de patientes
et de moduler sa stratégie thérapeutique en conséquence. En seconde ligne, son choix répond
essentiellement à des considérations sur les traitements eux-mêmes. Le type de chimiothérapie
précédemment administrée (anthracyclines ou analogues, ou autres) et ses résultats est
prépondérant. On peut aussi penser que selon les établissements et les services, la propension à
utiliser en deuxième intention telle ou telle nouvelle drogue, seule ou en association, peut varier,
comme l'indique l'infinie variété des protocoles existants. La nécessité de donner une juste
représentation dans une enquête descriptive de la variabilité des stratégies thérapeutiques liée à
l'hétérogénéité des modes de fonctionnement juridique et financier des établissements, leurs
différentes vocations, la diversité des disciplines d'origine des médecins prescripteurs, les disparités
régionales et autres a été maintes fois et à juste titre soulignée. D'où l'importance d'adopter une
méthodologie d'enquête rigoureuse, en particulier au niveau de la représentativité de l'échantillon.

2.1. Méthodologie de l'enquête des pratiques

2.1.1. Type d'enquête

• Enquête descriptive transversale, réalisée en prospectif: portant sur des dossiers de patients
entrant pour subir un cycle de chimiothérapie de 2ème ligne pour cancer du sein métastasé,

• Conduite auprès d'un échantillon d'établissements, publics et privés, représentatif de


l'ensemble de l'univers des chimiothérapies pour cancer du sein métastasé, pratiquées en
hospitalisation de jour et/ou en hospitalisation complète,

• Avec recueil de l'histoire de la maladie, des traitements antérieurs et description du


protocole de chimiothérapie de deuxième ligne utilisé.

2.1.2. Méthode d'échantillonnage

Le principal obstacle à la constitution d'un échantillon représentatif résidait jusqu'ici dans l'absence
de données statistiques sur la répartition de l'activité de chimiothérapie pour cancer du sein
métastatique entre les divers types d'établissements et services, interdisant de ce fait le recours à un
échantillonnage par quotas, plus facile et moins coûteux à mettre en oeuvre qu'un sondage aléatoire.
Il a donc fallu tout d'abord enquêter sur les filières de prise en charge des chimiothérapies pour
cancer du sein métastasé pour déterminer quel était le poids réel à accorder aux divers types
d'établissements, avant de procéder à l'enquête descriptive proprement dite.

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2.1.2.1. Le principe: un sondage à deux degrés

La méthode s'inspire de la méthodologie utilisée par le S.E.S.I. pour l'enquête de morbidité


hospitalière.

Premier degré: échantillon aléatoire “d'unités primaires ”

On, procède tout d'abord au tirage au sort d'unités primaires représentatives de l'ensemble des
hôpitaux publics, PSPH et privés. 111 établissements ont été inclus.

• La base de sondage a été constituée à partir du fichier F.I.N.E.S.S. (Etablissements


Hospitaliers Publics et Privés) élaboré par les services du S.E.S.I., recensant l'ensemble des
établissements hospitaliers renseignés par rapport à un certain nombre de paramètres (tyPe
d'entité juridique, taille en nombre de lits, nombre de lits par disciplines, présence d'un
service de chimiothérapie de jour, etc …). Après une enquête pilote téléphonique, les
cliniques privées petites et moyennes n'ayant pas l'agrément pour l'activité de
chimiothérapie de jour ont été retirées du champ de l'enquête, du fait d'une activité en
chimiothérapie jugée négligeable.
• Comme pour l'enquête de morbidité hospitalière du S.E.S.I., nous avons eu recours à un
échantillonnage stratifié en fonction du type d'entité juridique (CHR, CHG, CRLCC,
cliniques privées) et de la taille des établissements (3 strates respectivement pour les CHG et
les cliniques), avec des taux de sondage différents par strates (échantillon stratifié non
proportionnel). Ce dernier était supérieur pour les CRLCC dont l'activité, était présumée
prépondérante sur la foi des données existantes (Monographie de la Fédération des CRLCC
= 25 % des traitements du cancer du sein non traités antérieurement -panel Louis Harris =
44 % des chimiothérapies pour CSM stade IV). Les résultats obtenus ont été ensuite
redressés en fonction des taux de sondage appliqués par strates.
• L'échantillon a été constitué par tirage au sort à l'intérieur des différentes strates à l'aide de
tables de nombres aléatoires.

Pour chaque unité primaire de l'échantillon, on procède à une première enquête statistique destinée
à constituer la liste de tous les services ayant une activité de chimiothérapie pour cancer du sein
métastasé, en hospitalisation complète et/ou de jour, et à estimer le nombre annuel de
chimiothérapies pratiquées dans chaque établissement et chaque unité de soins appartenant à
l'échantillon :
Dans chaque établissement, et pour l'ensemble des services, ont été relevées les statistiques
suivantes, respectivement pour les cancers du sein tous stades confondus d'une part et pour les
cancers du sein métastasés d'autre part, sur une période de 12 mois :

Chimiothérapie en hospitalisation de jour: nombre annuel de séances, nombre de cycles


et nombre de patientes traitées,

Chimiothérapie en hospitalisation complète: nombre annuel de séjours, nombre estimé


de patientes et durée moyenne de séjours.

Pour chacune de ces variables, des moyennes et des écart-types par strates (c'est-à-dire par type
d'établissement) ont été calculés. Ces résultats par strates ont été ensuite “reproportionnalisés” pour
tenir compte de leur importance réelle dans la population globale d'établissements, afin de permettre
d'obtenir une estimation valable pour l'ensemble de la France.

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Cette première enquête a donc permis d'une part de constituer la base de sondage de l'enquête
descriptive elle-même, d'autre part d'évaluer le poids relatif des divers types d'établissement dans le
nombre total de chimiothérapies pratiquées annuellement pour cancer du sein métastasé.

Deuxième degré

A partir de la base de sondage ainsi obtenue, on a procédé à la sélection des établissements qui ont
participé à l'enquête descriptive elle-même, et ont été chargés de recruter les patients :

• Les établissements ont été choisis parmi les unités primaires tirées au sort pour la première
phase.
• Tous les services d'un même établissement sélectionné ont participé à l'enquête.
• L'inclusion des patients s'est déroulée sur une période de 3 mois.

La sélection des établissements à ce stade n'a pu être réalisée de manière aléatoire, pour deux
raisons :

• Il était nécessaire d'obtenir l'accord de tous les services pratiquant la chimiothérapie dans
l'établissement; en conséquence, on ne pouvait espérer obtenir une adhésion systématique à
l'enquête, qui exigeait une inclusion de patients et un travail plus lourd que le recueil
statistique de la phase initiale. Le taux de refus risquait d'être élevé, ce qui aurait réduit à
néant l'intérêt d'un échantillonnage aléatoire.

.Le potentiel et le rythme de recrutement des établissements en patients venant recevoir une
deuxième ligne de chimiothérapie pour cancer du sein métastasé n'étaient pas prévisibles, les
statistiques que nous avions élaborées se rapportant à l'ensemble des chimiothérapies effectuées
pour cancer du sein métastasé, toutes lignes confondues.

L'échantillonnage au deuxième degré a été réalisé de la manière suivante :

• Un quota approximatif de patients à inclure a été assigné à chacun des 3 grands secteurs
hospitaliers: CRLCC, public (CHR-CHG) et cliniques privées,

• Nous nous sommes fixé un laps de temps maximal pour l'inclusion des patients, à savoir 3
mois,

• Les établissements de chacune des 3 grandes strates ayant manifesté un accord de principe
lors de la première phase d'enquête ont été contactés en priorité, et leur potentiel de
recrutement évalué. Pour les CRLCC, les CHR et les cliniques importantes, le nombre
maximum de cas-patients a été fixé à 15. Les établissements petits et moyens devaient
inclure tous les patients qui se présentaient sur la période de 3 mois.

Au total, 32 établissements et 35 services ont participé à l'enquête, et 247 cas-patients ont été
étudiés.

Les résultats ont été analysés tout d'abord par grandes catégories d'établissements. Les totaux ont
été calculés de deux manières :

• sur les résultats bruts ( “ valeurs d'enquête ” ) d'une part,

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• sur les résultats redressés en fonction du poids réel de chaque catégorie d'établissements
dans le nombre total de patientes traitées annuellement en chimiothérapie du cancer du sein
d'autre part ( “redressement a posteriori ”), tel que nous l'avons déterminé dans la première
phase de l'enquête.

2.2. Résultats

2.2.1. Détermination du poids relatif des 4 types d'établissements étudiés dans le nombre annuel
de patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé (1ère phase: enquête
statistique sur l'activité des établissements)

L'enquête a permis d'estimer d'une part :

• Le volume d'activité en hospitalisation de jour et en hospitalisation complète, exprimé en


séances et en cycles pour la première, en séjours pour la seconde.

• Le nombre annuel de patientes traitées dans l'un et l'autre types de prises en charge. C'est ce
dernier critère que nous avons retenu pour la détermination du taux de redressement a
posteriori à réaliser sur les résultats de l'enquête descriptive (2ème phase) relatifs aux
protocoles, puisque l'on raisonne alors en termes de patients.

Le tableau 2.1. fait apparaître les nombres moyens de patientes traitées par an en chimiothérapie en
hospitalisation complète d'une part, en hospitalisation de jour d'autre part. Il est clair que les centres
anti-cancéreux traitent en moyenne un nombre de patientes considérablement plus élevé que les
autres types d'établissements, y compris les CHR (Il faut noter toutefois les fortes disparités existant
entre les établissements de l' A.P .et ceux de province, dont l'activité est beaucoup plus réduite
surtout lorsqu'ils coexistent avec un centre anti-cancéreux présent dans la même ville). On remarque
également qu'il existe deux profils de prise en charge en fonction du mode d'hospitalisation: si
l'hospitalisation de jour est toujours la plus fréquente, CRLCC et CHR ont un taux d'hospitalisation
complète très supérieur à celui des CHG et des cliniques privées.

Tableau 2.1
Nombre moyen de patientes traitées par an par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé selon
le type d'établissement et le mode d'hospitalisation

n HOSP. COMPLETE HOSP. DE JOUR


Moyenne Ec. type/moy. Moyenne Ec. type/moy.
CRLCC 18 129 17 157 28,15
CHR 10 28 13,9 31 9,3
CH.CHG 22 1 0,4 5 1,8
Cliniques
61 8 4,3 27 12,8
privées

A partir de ces moyennes par catégories d' établissements, pondérées par le nombre d'établissements
recensés dans la base de sondage, il a été possible d'estimer le nombre annuel total de patientes
traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé. Les résultats sont présentés dans le
tableau 2.2.

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Tableau 2.2
Nombre annuel total de patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé selon la
catégorie d'établissement et le mode d'hospitalisation

HOSPIT.COMPLETE HOSPIT. JOUR TOTAL HC+HJ


n Ec. type n Ec. type Nb %
Total CHR 1 546 865 1 688 577 3 234 13 %
Total CHG 617 220 2 722 1 006 3 339 14 %
Total Cliniques 2 725 1 633 9 006 4 809 11 731 49 %
CRLCC 2 588 341 3 137 5 724 24 %
TOTAL 7 476 1 892 16 553 4 977 24 029 100 %

2.2.2. Détermination de la part des principaux protocoles de chimiothérapie administrés en


deuxième intention en pratique courante (2ème phase: enquête descriptive des pratiques)

Le tableau ci-après indique la fréquence d' administration des principaux protocoles recensés dans
l'enquête, observée sur l'échantillon, pour les 4 grandes catégories d'établissements distinguées.
Nous indiquons les chiffres totaux observés sur l'échantillon avant redressement, et les totaux
redressés a posteriori en fonction des poids déterminés dans la phase précédente.

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Tableau 2.3
Principaux protocoles de chimiothérapie de 2ème intention administrés dans le cancer du sein
métastasé selon le type d' établissement

CRLCC CHR CHG Cliniques Total


Val. Val. Val. Val. Val. %
% % % Val. Enq. %
Enq. Enq. Enq. Enq. Redr. Redr.
Protocoles
avec Navelbine
Navelbine 21 16,4 % 2 4,4 % 1 5,9 % 4 7,0 % 28 22 8,9 %
26,3 19,8
Navelbine-5FU 29 22,6 % 5 11,1% 0 0,0 % 15 49 49
% %
Navelbine- 14,0
7 5,5 % 0 0,0 % 0 0,0% 8 15 20 8,1 %
Mitoxantrone %
Navelbine-
7 5,5 % 0 0,0 % 5 29,4 % 0 0,0 % 12 13 5,3 %
Mitomycine
Autres + 17,5 13,8
5 3,9 % 12 26,7 % 1 5,9 % 10 28 34
Navelbine % %
64,8 55,9
Sous-total 69 53,9 % 19 42,2 % 7 41,2 % 37 132 138
% %
Protocoles
sans Navelbine
FEC 10 7,8 % 1 2,2 % 3 17,6 % 14 11 4,5 %
FTC 2 1,5 % 1 2,2 % 0 0,0 % 1 1,8 % 4 4 1,6 %
FNC 1 0,8 % 0 0,0 % 1 5,9 % 3 5,3 % 5 9 3,6 %
CMF 2 1,6 % 0 0,0 % 0 0,0 % 2 3,5 % 4 5 2,0 %
VMM 5 3,9 % 0 0,0 % 0 0,0 % 2 3,5 % 7 7 2,8 %
5FU,THP-
6 4,7 % 0 0,0 % 0 0,0 % 1 1,8 % 7 5 2,0 %
Adria
Mitomycine-
5 3,9 % 0 0,0 % 0 0,0 % 0 0,0 % 5 2 0,8 %
Vindésine- Cpp
Autres sans 19,3 26,7
28 21,9 % 24 53,3 % 6 35,3 % 11 69 66
Navelbine % %
35,2 44,1
Sous-total 59 46,1 % 26 57,8 % 10 58,8 % 20 115 109
% %
100
Total 128 100 % 45 100 % 17 100 % 57 100 % 247 247
%

• On observe qu'un peu plus de la moitié des patientes ont reçu un protocole à base de
Navelbine. Ce résultat s'observe aussi bien sur les totaux bruts qu'après réalisation du
redressement. La Navelbine domine particulièrement dans les centres anti-cancéreux et dans
les cliniques privées, les protocoles des établissements publics étant un peu plus diversifiés.
La Navelbine est le plus souvent utilisée en association, la plus fréquente étant l'association
au 5-FU, suivie des combinaisons avec la Mitoxantrone et la Mitomycine. Les CRLCC
utilisent plus souvent la Navelbine en monothérapie que les autres types d'établissements.

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• Le 5-FU est le deuxième agent le plus utilisé dans le cancer du sein, et est présent dans un
protocole sur trois. Il est donné presque exclusivement en association, sauf dans 3 cas, dans
un CRLCC.

3. CHOIX DU COMPARATEUR

Il y a convergence entre les avis d'experts et l'observation des pratiques courantes: la Navelbine
s'impose comme comparateur dans l'indication de deuxième ligne. Si celle-ci est davantage utilisée
en association, les seuls résultats disponibles dans la littérature portent sur l'utilisation en
monothérapie. Par ailleurs, il paraIt logique de ne comparer que des monothérapies entre elles,
l'efficacité des associations -qu'elles soient à base de vinorelbine ou de taxotère -n'étant pas connue.
On retiendra donc comme comparateur la Navelbine, utilisée en monothérapie.

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CHAPITRE III : STRUCTURE DU MODELE

1. METHODE DES PROCESSUS DE MARKOV

1.1 Principes

On émet l'hypothèse que le patient se trouve à un moment ou à un autre de l'évolution de sa maladie


dans un nombre fini d'états de santé appelé Etats de Markov. Tous les événements qui sont
susceptibles d'infléchir son évolution sous traitement sont quantifiés sous la forme de Probabilités
de Transition dont la valeur, comprise entre O et 1, indique quelles sont ses chances de passer d'un
état de santé à un autre ou de se maintenir dans celui qui était antérieurement le sien. A chaque état
de santé sont associés un coût de prise en charge et une utilité. La contribution de chacun de ces
états au coût et au bénéfice thérapeutiques globaux est fonction du temps pendant lequel le malade y
reste.
L'horizon temporel considéré est divisé en intervalles de temps égaux appelés CYCLES DE
MARKOV. La probabilité qu'un événement se produise plus d'une fois au cours d'un cycle est
supposée infiniment faible. La durée de l'intervalle de temps entre deux instants qui est retenue pour
définir le pas de la simulation est fonction de la nature médicale du problème étudié. Lorsqu'il s'agit
d'une prise en charge au long cours, le choix de l'année comme unité semble aller de soi. Dans le
cancer métastatique du sein, une période beaucoup plus courte s'impose puisque les toxicités aiguës
majeures apparaissent immédiatement après les cures ou entre celles-ci et se résorbent dans les trois
semaines qui suivent. Le modèle a donc été construit sur la base de cycle de 21 jours.

1.2. Structure des modèles à arborescences cycliques

La fréquence de survenue des événements évolutifs peut être déduite d'un examen de la littérature.
Mais, le plus souvent, elle doit être reconstituée à partir de données élémentaires. Les calculs
peuvent devenir extrêmement difficiles dans des situations cliniques complexes.

Pour Taxotère il est relativement aisé de calculer la fréquence des toxicités mineures (Tm), des
neutropénies fébriles avec (TNT) ou sans (TA) hospitalisation et des réactions cutanées majeures
(TSK) qui surviennent au cours du premier cycle de chimiothérapie. Le nombre de cas observés
rapporté au nombre de patients éligibles donne la probabilité cumulée de survenue de chacun de ces
événements sur l' ensemble des cycles. En adoptant une hypothèse de constance des risques au
cours du temps, le calcul de leur fréquence d ' apparition au cours du premier cycle est quasiment
immédiat.

Au second cycle, par contre, l' enchevêtrement des passages entre les différents états rend la
situation apparemment inextricable. Les toxicités aiguës moyennes peuvent se résorber et les
toxicités mineures réapparaître une nouvelle fois. La première hypothèse implique un déversement
des états TA TNT TSK sur Tm. La seconde entraîne un bouclage de Tm sur lui- même. Au total, l'
effectif des patients exposés au risque de toxicités mineures est déterminé par le jeu de quatre
probabilités de transition conditionnelles.

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L'ingénieuse présentation de Hollender permet de maîtriser la complexité des cheminements en


suivant leurs traces sur l'arbre de probabilités qui peut être attaché à chaque Etat de Markov. Les
modèles de Markov qui se présentent sous cette forme sont habituellement désignés sous le nom de
processus de Markov à arborescence cyclique.
Quatre éléments les caractérisent :

1. L' ensemble des branches qui se greffent directement sur le nœud de Markov symbolise les
états de santé mutuellement exclusifs dans lesquels le malade peut se trouver.

2. A chaque état de santé est attachée une arborescence dont les ramifications reflètent la
survenue d ' événements évolutifs qui vont infléchir l'évolution de la maladie dans un sens
favorable ou fâcheux. Cette arborescence peut comporter soit des nœuds booléens, soit des
nœuds de chance. Les premiers jouent un rôle d'aiguillage. Ils commandent l'accès aux 2
branches qui en sont issues et déterminent la voie qui devra être empruntée en fonction du
numéro du cycle et du critère de bifurcation retenu. Afficher, par exemple, m.CYCLE
strictement inférieur à 3 impose un passage par le haut dans les 2 premiers cycles et un
passage par le bas le reste du temps. Les seconds reproduisent le déroulement chronologique
des événements intercurrents qui peuvent se produire sur le parcours indiqué.

3. Les ramifications de l'arborescence aboutissent à des nœuds terminaux. Le libellé de ces


nœuds indique l'état de santé dans lequel se trouvera le malade au ~ du cycle suivant. Sa
valeur est égale au produit des probabilités relevées sur le chemin qui y mène (procédure du
chaînage avant). En aucun cas, il ne s'agit d'utilité ou de coût comme dans les arbres de
décision classiques.

4. Les différences de coût et d'utilité qu'entraîne le passage d'un état de santé à un autre sont
explicitement rattachées (m.uINCR) à chacun des états de santé qui définissent la trajectoire
du malade sous traitement. L'utilité totale par cycle (m.CYCSUM) traversé est égale à la
somme des utilités attachées à chaque état multipliée par la probabilité de s'y trouver.
L'espérance totale d'utilité liée au traitement (m.CUMSUM) résulte du cumul des utilités
enregistrées à chaque cycle sur l'horizon de vie qui a été choisi en fonction du critère d'arrêt
retenu (nombre maximum de cycles ou effectif de survivants inférieur à 1% de la population
initiale).

1.3. Fonctionnement

Soit T0 l'état de santé des malades avant la première cure de chimiothérapie. La probabilité de sa
survenue est égale à I puisque tous les sujets sont candidats à une deuxième ligne. L'utilité qui lui
est associée est comptabilisée par convention à la moitié de sa valeur (voir ci-dessous le contenu de
la procédure de correction dite du demi-cycle). Immédiatement après cet enregistrement, le pas de
la simulation saute et le compteur de cycles se met en position 1.

La distribution au cycle I des malades entre les différents états est obtenue en partitionnant la
cohorte sur la base des probabilités relevées dans l'arborescence du cycle précédent (voir graphique
1). Quatre types de toxicités peuvent les toucher Tm T A TNT TSK. La valeur attendue de chaque
situation est obtenue en multipliant la probabilité de s 'y trouver par l'utilité qui s'y attache. Les
utilités sont additionnées en lignes et ajoutées aux utilités du cycle précédent. Le pas de la
simulation saute d'un cran et le compteur se met en position 2.

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Au cycle 2, toutes les toxicités peuvent réapparaître chez des patients qui les avaient présentées
antérieurement et aucun de ceux qui en étaient exempts n'est sûr d'en être à l'abri. Chaque état
toxique peut donc se boucler sur lui-même et tous peuvent se déverser dans un autre. Le
recrutement en début du cycle de chacun des états s'opère donc par quatre voies différentes. La
fraction de la cohorte qui s'y trouve est déterminée par la somme du produit des probabilités
relevées sur les chemins qui y mènent.
Tm, par exemple, peut s'autoreproduire ou être alimenté par des passages en provenance de TA
TNT TSK. La probabilité d'être en Tm au cycle 2 est égale à :

• la probabilité de passer de Tm à Tm au second cycle: 0,968 *0,675 = 0,6534 sachant qu'au


premier cycle la probabilité d'être en Tm était de 0,675
• + la probabilité de passer de T A en Tm sachant qu'au premier cycle le risque d'avoir une
neutropénie fébrile était de 0, 123
• + la probabilité de passer de TNT en Tm sachant que etc…

La somme de ces probabilités jointes est égale à :

(0,675*0,6534)+(0,123 *0,6534)+(0,1 080*0,5717)+(0,0940*0,6534) = 0,6446

La probabilité qui s'attache à chaque état indique la proportion des malades qui s'y trouve. Si l'on
multiplie sa valeur par celle du coefficient d'utilité correspondant, on obtient le temps équivalent de
bonne santé mesuré en fraction de cycle. Le temps équivalent de bonne santé passé dans chacun des
états est additionné sur l'ensemble de ceux-ci puis s'ajoute à la production de santé du cycle
précédent afin de calculer le nombre de cycles passés en bonne santé après 3 simulations. Le
compteur de cycles se met en position 3 après ces enregistrements.

Le processus se répète à nouveau. A la fin de la simulation deux résultats sont disponibles :

 Le cumul des temps passés par patient dans chacun des états non absorbants traversés, mesuré
en nombre de cycles de 21 jours
 Les temps équivalents de bonne santé par patient qui sont cumulés dans la même unité de
mesure

Le produit du nombre cumulé de cycle-patient ajusté ou non sur la qualité de vie par la durée du
cycle mesurée en fraction d'année (21/365) donne, soit l'espérance de vie ajustée en fonction du
confort de vie, soit l'espérance de vie normale d'un patient traité pour cancer métastatique.

1.4. Les corrections dites du demi-cycle

Le modèle enregistre au cours du temps les différents états de santé qui caractérisent l'évolution de
la maladie sous traitement. Intuitivement, pour mieux comprendre la nature du processus, on peut
l'assimiler à une course de 400 mètres autour d'un stade.

Chaque sprinter prend place dans un couloir au moment du départ. Par hypothèse, on suppose que
celui-ci est donné en ligne. Dès le début de la course, tous les concurrents s'efforcent de se glisser à
la corde. Certains y parviennent immédiatement, d' autres beaucoup plus tard après avoir quasiment
effectué un tour de stade. Le temps chrono est relevé pour tous au même moment lorsqu'ils
franchissent la ligne pour la seconde fois. La performance réalisée, mesurée en distance parcourue
par unité de temps, est surestimée dans le premier cas et sous-estimée dans le second. Pour éliminer

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ces biais, on peut admettre à titre d'hypothèse qu'en moyenne les coureurs changent de couloir à mi-
parcours et qu'ils y restent pour effectuer un tour complet. Chaque état de santé peut être assimilé à
un des couloirs évoqués, et la probabilité de passage d'un état de santé à un autre est dans le modèle
de Markov évaluée en milieu de cycle en appliquant la même règle.

Cette convention améliore la précision de la mesure. Mais, pour réussir à la mettre en œuvre, on a
besoin de connaître le nombre de concurrents qui sont encore en course à mi-parcours. Tâche
impossible aussi longtemps qu'on attend le passage de ceux-ci devant la tribune officielle pour en
opérer le décompte. On admet donc, moyennant une seconde convention, que le nombre des
“survivants” à mi-parcours est égal à celui qui a été relevé à la fin du premier tour. Simultanément,
on choisit de comptabiliser le nombre de tours effectués par rapport à cette nouvelle position de
référence. Tout se passe comme si, le départ étant donné à mi-parcours, les concurrents devaient
effectuer un tour complet dans le couloir qui leur a été affecté avant d'avoir la possibilité d'en
changer. Un tel artifice ampute la longueur de la course d'un demi tour au départ et l'allonge d'une
égale distance en fin d'épreuve.

Pour que la compétition réponde aux normes de la discipline, on impose aux concurrents de faire un
demi tour d' échauffement avant de prendre le départ et on neutralise le dernier tour qui a été
effectué en trop. Cette addition et cette soustraction définissent les corrections dites du demi-cycle.

2. APPLICATION AU CANCER DU SEIN

2.1. Hypothèses et conventions

2.1.1. Toxicité Aiguë

On ne prend en compte dans les toxicités aiguës majeures communes aux 3 chimiothérapies que les
neutropénies fébriles menaçantes (serious adverse events ou life-threathening events) ou non
menaçantes pour la vie des patients. Ces évènements sont respectivement identifiés par les sigles
NT et A. Les infections sans neutropénie sont comptabilisées au titre des toxicités mineures (Tm).
Par convention, il a été décidé de bloquer toutes les toxicités aiguës mineures ou majeures sur les 2
premiers cycles thérapeutiques. Leur probabilité d'apparition est constante sur ces 2 cycles. De plus,
les toxicités de type arthralgies/myalgies seront considérées comme spécifiques à Taxol, les
réactions cutanées seront considérées comme une toxicité aiguë et spécifique à Taxotère et enfin,
les troubles digestifs seront eux, spécifiques à Navelbine. Ces 3 types de toxicités ne pourront
survenir que durant les 2 premiers cycles et avec des probabilités constantes sur ces 2 cycles.

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GRAVITE DES EFFETS TOXIQUES


(Cotation NCI)

1. Toxicités majeures :

AlGUES

* Immédiates (.:t) Sorties

HSR - Réaction d'hypersensibilité -grade 4 (hypotension sévère < 80 mm Hg Hospitalisation > 48


heures)
TDR -Troubles du rythme cardiaque -grade 4 (sévère insuffisance cardiaque)

* Intercurrentes (.:t). Suspension du traitement pour un maximum de 2 semaines

HSR - Réaction d'hypersensibilité -grade 4 (hypotension sévère > 80 mm Hg Hospitalisation < 48


heures)
TDR -Troubles du rythme cardiaque -grade 3 (insuffisance cardiaque modérée. Douleurs
angineuses)
DIG -Troubles digestifs -grade 3 (6 à 10 vomissements par jour)
SKR -Troubles cutanées -grade 3 (urticaire généralisé)

* Intercurrentes (±). Réduction de doses

NT - Neutropénie sévère fébrile -Polynucléaires neutrophiles < 500 avec hospitalisation (±)
septicémie
NA - Neutropénie sévère sans hospitalisation -
PLO -Thrombopénie < 5000 plaquettes -grade 3.4 (transfusion 3-4 culots)
ART - Arthralgie-Myalgie -grade 3 (invalidante)

CUMULATIVES (±) SORTIES

Cn - Neurotoxicité : -motrice grade 3 perte d'autonomie / grade 4 paralysie -sensorielle grade 3


invalidante
Co - Œdème -

2. Toxicités mineures (m) :

HSR grades 0, 1, 2
TDR grades 0, 1, 2
Troubles digestifs grades 0, 1,2
Troubles cutanées grades 0, 1, 2
Neutropénie > 500 PN
Thrombopénie > 50 000 plaquettes
Arthralgie-Myalgie grades 0, 1,2
Neurotoxicité - motrice grades 0, 1, 2
- sensorielle grades 0, 1,2
Alopécie grades 0, 1,2
Diarrhées grades 0, 1, 2 < 4 -6 selles par jour

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2.1.2. Les "early progressive disease"

Par définition, les early progressive disease (EPD) ne peuvent survenir qu'au début du deuxième
cycle. Les sujets dont l'évolution après 2 cures est défavorable sont désignés sous le nom de
Progressive disease (puisque par définition on ne connaît leur état qu'après le premier bilan). On les
comptabilisera tous par convention au début du cycle 3.

2.1.3. Toxicité cumulative

Il apparaît à la lecture des essais RPR (essai 221 et 237) et de l'essai 04924 de l'EORTC que la
médiane d'arrêt de traitement pour œdème est à 6 cycles. Le modèle est donc construit de telle façon
que des arrêts de traitements apparaissent après la quatrième cure et de sorte que 50 % des sujets
répondeurs aient reçu 6 cures de chimiothérapie.

2.1.4. Les types de réponses

La terminologie utilisée distingue très soigneusement :

• Les répondeurs non confirmés (R) et les non-répondeurs (PD) qui apparaissent au début
troisième cycle (après le premier bilan d'identification de la réponse). Par convention, tous
les malades qui progressent sous traitement sont comptabilisés au début du troisième cycle,
la probabilité d'être répondeur non confirmé (R) au début de ce même cycle peut donc être
calculée à partir des taux des PD publiés dans la littérature puisqu'elle en est en quelque
sorte le complément. Compte tenu de cette hypothèse, au début du quatrième cycle, les
sujets comptabilisés comme répondeurs au cycle précédent peuvent le rester avec une
probabilité dérivée de la médiane du "Time to Progression" ou rechuter sur la base d'une
probabilité qui est le complément de la précédente. Par définition le “rime to Progression”
est le délai qui sépare le début du traitement de la rechute. Il s'applique à la fois aux EPD et
aux PD des 3 premiers cycles et aux rechutes observées chez les répondeurs repérés au
début du troisième cycle. Pour calculer la probabilité de rechute d'un répondeur il convient
de retirer 9 semaines à la médiane disponible du temps jusqu'à progression. C'est ce temps
corrigé qui sera utilisé dans le cadre de l'application de la méthode DEALE pour calculer la
probabilité de rechute des répondeurs non confirmés (R).

Au début du cinquième cycle, les répondeurs non confirmés précédemment ont 3 devenirs
possibles :

- répondeurs confirmés (PR),


- en stable disease confirmé (SD) ,
- ou rechutes (PD).

Les taux de meilleure réponses publiés vont donner la probabilité d'être PR; la probabilité de
rechuter est déjà connue dès lors qu'on la suppose constante dans le temps; la probabilité d'être SD
sera calculée par différence.

Au début du sixième cycle, les PR peuvent le rester ou rechuter avec des probabilités qui seront
obtenues à partir de la durée médiane de réponse. Comme celle-ci est calculée à partir de la date
d'initialisation du traitement il conviendra d'en déduire 15 semaines puisque les rechutes chez les
PR ne peuvent apparaître qu'au début du sixième cycle. La méthode DEALE appliquée à cette durée
de réponse modifiée permet de calculer la probabilité de rechuter des répondeurs confirmés (PR) et
la probabilité de rester PR.
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Les SD peuvent le rester ou rechuter. Par convention, la probabilité de rechuter des SD sera
identique à la probabilité de rechuter des répondeurs non confirmés enregistrés au cours du
troisième ou du quatrième cycle; probabilités obtenues précédemment à partir du temps jusqu'à
progression.

2.2. Description de l'arbre et des arborescences

Par rapport à la réalité, les états de Markov apparaissent au cycle suivant dans la modélisation. Par
exemple, les EPD qui surviennent à la fin du cycle 1 de chimiothérapie, apparaissent au cycle 2 de
Markov pour que l'utilité et les coûts affectés à cet état soient comptabilisés au cycle 2 de Markov.

Cycle 1

A l'issue de la première cure de chimiothérapie, plusieurs types d'événements peuvent survenir :

En termes de toxicité commune à Taxotere, à Taxol et à Navelbine

• Une toxicité mineure (rn), auquel cas le traitement poursuit normalement son cours (Tm).
• Une toxicité aiguë majeure, ne donnant pas lieu à échappement du traitement. Ces toxicités
aiguës peuvent être :

Une neutropénie fébrile n'entraînant pas d'hospitalisation ; en général, ces toxicités n'empêchent pas
la poursuite du traitement : ce cas de figure est identifié par l'état (A).

Une neutropénie fébrile entraînant une hospitalisation (NT). En revanche, ces mêmes toxicités
peuvent conduire à l'abandon du traitement, du fait de la lourdeur des effets toxiques : en ce cas, les
sorties d'essais pour toxicité correspondants sont repérés dans l'état de santé (DO). Eventuellement,
et pour ces mêmes raisons, ces toxicités peuvent produire le décès : (Death). Enfin, ces toxicités
peuvent ne pas empêcher la poursuite du traitement, auquel cas, le cycle suivant se reboucle sur Tm.

En terme de toxicité spécifique à Taxotere, à Taxol ou Navelbine

• Une toxicité cutanée (SKR), spécifique à Taxotere. Par convention, ces toxicités sont
considérées de type aigu et n'empêchent pas la poursuite du traitement.

• Des arthralgies/myalgies (ART), spécifiques à Taxol. Ces toxicités n'empêchent pas non
plus la poursuite du traitement.

• Des troubles digestifs (DIG), spécifiques à Navelbine et permettant également la poursuite


du traitement.

On notera qu'à la fin de ce cycle la réponse n'est pas encore identifiée, puisque celle-ci ne pourra
être repérée qu'au premier bilan clinique, qui est effectué par hypothèse à la fin du cycle 2.

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Cycle 2

Le traitement continue.

En termes de toxicité

Les mêmes événements peuvent se produire: toxicité mineure et majeures (m, A, NT, SKR, DIG et
ART). Les toxicités aiguës du cycle précédent pouvant donner lieu à la poursuite du traitement
disparaissent, les malades qui en étaient victimes continuent à se voir administrer le même
traitement T, ce qui correspond au bouclage sur Tm.

En termes de progression de la maladie

Par convention, les progressions précoces sous traitements (EPD), donnant lieu à un échappement
du traitement sont toutes comptabilisées au cycle 2. Deux éventualités peuvent alors se produire : la
progression sous traitement (PD), ou le décès, (Death). Dans le premier cas, ils reçoivent une
chimiothérapie de 3ème ligne.

Cycle 3

Le traitement continue d'être appliqué aux sujets qui ne sont pas sortis de la cohorte pour toxicité
aiguë ou EPD. Après le bilan, les patients sont repérés comme répondeurs non confirmés (R) ou
comme en progression de la maladie (PD). En effet, la réponse ne peut être confirmée qu'au cycle 4
puisqu'un délai de 1 mois minimum est exigé entre la première réponse et la confirmation de celle-
ci. En termes de réponse, les sujets ont 2 éventualités :

- le malade continue à répondre (R) et il poursuivra sa chimiothérapie au cycle 4, ou


- sa maladie progresse et ce malade aura le devenir des (PD).

Bien sûr, la réponse pourra être combinée à la toxicité et 3 états de santé sont possibles à la fin ce de
cycle :

- répondeurs non confirmés et pas de toxicité cumulative (R) -répondeurs non confirmés et
toxicité cumulative (RC)
- progression de la maladie avec ou sans toxicité cumulative (PD)

Cycle 4

Lorsqu'il n'y a pas de prémédication, il convient, quelle que soit la nature de la réponse, d'introduire
au cours de ce cycle la probabilité de voir apparaître une toxicité cumulative C œdème pour
Taxotere ou neuropathie périphérique pour Taxol), qui fera arrêter le traitement au cycle suivant.

Pour les répondeurs non confirmés, on aura les cheminements suivants :

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En termes de toxicité

Tous les patients ayant eu une toxicité cumulative dès le 4ème cycle vont avoir leur traitement
interrompu au cinquième cycle (pRIC, SDIC). Même sans traitement, le patient continue à subir les
effets de la toxicité cumulative.
Les toxicités cumulatives majeures CC) peuvent se manifester chez les sujets chez qui elles ne
s'étaient pas manifestées au cycle précédent. Elles entraîneront alors l'interruption du traitement à la
fin du cycle suivant, c'est-à-dire au début du sixième cycle.

En termes de réponse

Les réponses apparues au cycle 2 sont confirmées, 3 éventualités apparaissent :

• la malade est classée réponse complète ou partielle (PR) et elle poursuivra sa chimiothérapie
au cycle 5

• sa maladie est restée stable et la malade est classée SD et elle poursuivra également sa
chimiothérapie au cycle 5

• sa maladie progresse et ce malade aura le devenir des (PD).

La réponse pourra être combinée à la toxicité et 6 états de santé sont possibles à la fin ce de cycle :

- répondeurs confirmés et pas de toxicité cumulative (PR),


- répondeurs confirmés et toxicité cumulative (PRC),
- SD et pas de toxicité cumulative (SD), -SD et toxicité cumulative (SDC),
- maladie en progression et pas de toxicité cumulative (PD),
- maladie en progression et toxicité cumulative (PDC).

Cycle 5

Les états (pRIC) et (SDIC) se bouclent sur eux-mêmes ou en PD et se vident une fois l'œdème
résorbé soit dans des états sans traitement et sans toxicité -(PRW) et (SDW) -, soit en (PD), dans la
mesure où l'absence de traitement dans chacun des cas de figure favorise bien évidemment les
rechutes.

En termes de toxicité

Si une toxicité cumulative majeur survient à ce cycle (C), on admet qu'elle n'est pas susceptible de
provoquer le décès. Mais elle est de type oedème, elle sera tellement handicapante pour le sujet
qu'elle entraînera une interruption du traitement pour toxicité cumulative (IC) au cycle suivant.

En termes de réponse

Pour ceux qui n'ont eu ni toxicité cumulative majeure ni PD au cours du 4ème cycle, c'est-à- dire les
R, le traitement est poursuivi, la cinquième cure est administrée.
A la fin du cinquième cycle, les PR peuvent le rester ou rechuter avec des probabilités qui seront
obtenues à partir de la durée médiane de réponse.

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Les SD peuvent le rester ou rechuter. Deux types de calcul sont possibles :

• Si nous disposons de la médiane de la durée pendant laquelle les sujets sont restés en SD,
par la méthode DEALE nous pouvons calculer la probabilité de rechuter de ces SD et donc
la probabilité de rester SD .

• Sinon, par convention, la probabilité de rechuter des SD sera identique à la probabilité de


rechuter des répondeurs non confirmés enregistrés au cours du troisième ou du quatrième
cycle; probabilités obtenues précédemment à partir du temps jusqu'à progression.
C'est la seconde qui a été retenue.

Cycle 6

Rappelons que par hypothèse on n'administre pas plus de 6 cures de chimiothérapie de deuxième
ligne.
L'administration de la 6ème cure de chimiothérapie n'est possible que chez des patients qui n'ont
pas développé auparavant de toxicité cumulative majeure. Pour ceux-ci, plusieurs possibilités
existent :

En termes de toxicité

Les toxicités cumulatives majeures (C) peuvent se manifester lors de ce cycle et elles auront peu de
conséquences puisque le traitement devait être interrompu à la fin du cycle. Ces toxicités peuvent ne
pas se manifester et les patientes seront, en fin de cycle, toujours répondeurs sans traitement, (PRW)
ou (SDW), ou progresseront (PD).

En termes de réponse

Les PR peuvent rester répondeurs (PR) ou se dégrader (PD). De même, les SD peuvent rester SD ou
progresser et passer PD.
Les sujets qui avaient eu leur traitement interrompu au cycle précédent pour toxicité cumulative
(PRIC) et (SDIC) peuvent voir leur état se résorber et se vider, soit dans des états sans traitement et
sans toxicité -(PRW) et (SDW) -, soit en (PD) dans la mesure où l'absence de traitement dans
chacun des cas de figure favorise bien évidemment les rechutes.

Ceux qui présentent une toxicité cumulative à la 6ème cure se trouvent de fait dans l'état (PRIC ou
SDIC) caractérisant les précédentes interruptions de traitement avec œdème.

Avec prémédication TXT -survenue d'une toxicité cumulative mais l'arrêt de traitement survient au-
delà du cycle 6.

Dans la variante précédente, la survenue de toxicité cumulative au cours du 4ème cycle entraînait la
suspension du traitement à la fin de celui-ci. Dans cette variante, il n'y a plus d'interruption motivée
par la toxicité cumulative, l'intégralité des 6 cures peut être administrée.

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CHAPITRE IV : EXTRACTION DES PROBABILITES

1. METHODOLOGIE DE CALCUL DES PROBABILITES

1.1. Incidence cumulée p (to, t) sur un temps calendaire d'observation (t)

1.1.1. La méthode cumulative simple

La probabilité de transition est estimée directement à partir de l'étude d'une cohorte fixe (la taille de
la population est stable dans le temps) ou d'une cohorte dynamique (la taille de la population varie
pendant la période d'observation à cause des mouvements d'immigration ou d'émigration). Cette
cohorte dynamique doit être convertie artificiellement en une cohorte fixe.
Pour une cohorte fixe suivie sur une période de temps t la probabilité à l'instant t, P (to, t) de
survenue d'un nouvel événement est donnée par la formule :

(No − Nt)
P(to,t)= No
= NoI

No étant la population exposée au risque au début de la période


de temps, to
Nt, la population exposée au risque à la fin de la période de
temps, t
et I, le nombre de sujets touchés par événement pendant la
période.

En épidémiologie, la survenue d'un nouvel événement pendant une période de suivi est appelée
incidence. Si l'événement est un décès, on parlera d'incidence de la mortalité, si l'événement est une
maladie (rougeole), on parlera de l'incidence de la rougeole.
Mais cette méthode simple suppose que tous les membres de la cohorte puissent être suivis pendant
toute la période t.

1.1.2. La méthode actuarielle

Quand les membres de la cohorte ne peuvent être tous suivis pendant la même période, la
probabilité de décéder peut alors être estimée par la méthode actuarielle qui permet de prendre en
compte les sorties d'essais ou les perdus de vue. En faisant l'hypothèse que tous les sujets qui ont été
perdus de vue (W) sont restés en moyenne dans l'essai la moitié de la période de temps, au
dénominateur No, on soustrait la moitié du nombre de sujets perdus de vue (W). La probabilité de
transition est alors calculée par :

P(to,t)= I
No−(W / 2)
No = nombre de sujets exposés au risque à to,
W = nombre de sujets perdus de vue pendant la période t
I = nombre de sujets touchés par événement pendant la période.

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1.1.3. Méthode de Kaplan Meier

P(to,t)= I
No−W

1.2. Incidence cumulée P(to tj) sur un temps de participation ramené à une succession de
périodes calendaires (i)

1.2.1. Probabilité cumulée

Par la méthode actuarielle, il est également possible de calculer la probabilité cumulée sur
plusieurs intervalles de temps i (1  i  t). Dans un premier temps, il faut calculer avec la
méthode décrite ci-dessus les probabilités Pi pour chaque intervalle de temps, puis les combiner
dans un deuxième temps afin de calculer la probabilité cumulée sur ces différents intervalles de
temps.

i= j
P(to ,tj) =1−(1− Pi )
i =1

Pi = probabilité de transition pour la ième année. Pi est


également appelée probabilité conditionnelle car Pi à 2 ans
dépend de ce qui s'est passé à 1 an.
 = produit des (1-Pi)

Supposons que t, soit égal à 1 an ; pour estimer la probabilité de décéder à 3 ans des sujets dans
l'étude, on calculera d'abord la probabilité conditionnelle de décéder au bout de la première année,
celle de décéder au bout de la deuxième puis de la troisième année. La probabilité cumulée de
décéder au bout de 3 ans est de :

3
P(,3ans)=1−*(1− Pi)
i =1

Si Pi = 0,20, 0,3 et 0,4 respectivement à la 1ère, 2ème et 3ème année,


P(0,3) = 1-[1-0,2) *(1-0,3) *(1-0,4)
P(0,3) = 1-[0,8*0, 7*0,61 = 0,664.
1-P(0,3) = 0,336. C'est la probabilité de survie à 3 ans.

De plus, par la méthode actuarielle, si on peut faire l'hypothèse que la probabilité pour chaque
intervalle de temps i est constante au cours. du temps pendant la période définie, le calcul de la
probabilité cumulée est simplifiée :

P (to,tj) = 1- (1- Pi)j


j = le nombre d'intervalles de temps i

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1.2.2. Probabilité instantanée

Si on peut faire l'hypothèse que le risque demeure constant au cours du temps pendant la période
définie t (i  t), la probabilité de transition pour un intervalle de temps i, Pi peut être estimée à
partir de la probabilité cumulée par la formule :

Pi = 1-[1- P(to,t)] 1/j

Par exemple, la probabilité cumulée sur 3 ans de décéder est de 0,664. Supposons que la
probabilité annuelle de décéder, Pi, soit constante sur ces 3 ans

Pi = 1-[1-P(0,3 ans)] 1/3

Pi = 1-[1-0,664] 1/3

Pi = 1-[0,336] 1/3 = 0,305

1.3. Incidence cumulée et taux d'incidence

1.3.1. Définition d'un taux

Par définition, un taux est le potentiel instantané de changement d'une variable en une autre
variable par unité de changement (souvent l'unité de temps). En termes mathématiques, le taux est
la dérivée première d'une variable X par rapport à une deuxième (dX/dt). En médecine, la deuxième
variable est souvent le temps et le changement est décrit par rapport à la taille de la population
exposée (taux relatif).

Si No représente le nombre de sujets exposés au risque au début


de la période Dt (Dt allant de to à t), et Nt le nombre de sujets
exposés au risque à la fin de période Dt, le taux d'incidence
instantané de survenue de l'événement est égal à [-d(Nt)/dt]/Nt.

Comme le taux est la survenue d'un événement sur une période de temps infiniment petit, il ne
peut être mesuré directement mais il est estimé à partir de la mesure faite pendant une certaine
période sur une population. On parle alors de taux moyen d’incidence µ (to,t) (ou densité
d’incidence) et il est mesuré comme le nombre d’évènements par personnes-années ; le nombre de
personnes-années étant égal au produit du nombre total de la population par la durée d’exposition.
Sur le plan mathématique, µ (to,t) est égal au nombre de nouveaux cas civisé par l’intégrale allant
de to à t de Nt(dt).

Si ce taux µ (to,t) est constant dans le temps, alors le nombre de sujets exposés Nt au temps t est
une fonction exponentielle telle que :

Nt = No*exp[-µ(t-to)]

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Mais, souvent le µ “mesuré” sur une cohorte entière est estimé par le nombre de nouveaux cas I
divisé par la somme des personnes-années accumulées dans le temps PT.

µ(to,t)=I/PT

Sur une population dont la taille est stable, PT est estimé en multipliant le nombre total de sujets
dans la population exposée par la durée du suivi :

PT = N*t

N = taille de la population stable


t = durée du suivi

1.3.2. Passage des taux d’incidence à une probabilité cumulée

• Sur une période calendaire

Si on fait l’hypothèse que le taux d’incidence est constant sur toute la période de suivi t (t allant
de to à t), la probabilité P (to,t) est estimée par :

P(to,t)=1− Nt =1−esp -µ(t-to)


No

µ = taux moyen estimé

• Sur une succession de périodes

Cette hypothèse de taux constants dans le temps est essentielle. Si les taux varient sur t, t doit
être découpé en intervalles de temps suffisamment petits i pour vérifier cette hypothèse.

La probabilité de transition pour la période t peut être calculée en associant tous les µi sur ces
petits intervalles i par la formule :

 i= j 
P(to,t)=1−exp 
µi i

 i =1 
i = le ième intervalle
µi = le µ pour le ième intervalle
 = somme arithmétique des (µi*i)

Par contre, d'après la formule ci-dessus, si le taux est constant sur toute la période, le calcul de la
probabilité de transition est simplifié :

P(to,t j ) = 1- exp[-µj * j] = 1- e - µj*j

µj = taux de transition constant sur les intervalles de temps i


j = nombre d'intervalles i

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1.3.3. Passage d'une probabilité cumulée à un taux d'incidence périodique

• Approximation de la probabilité cumulée par une fonction exponentielle décroissante :

P(to,t j ) = 1- exp µj*j

• Calcul du taux d'incidence instantanée

exp µj*j = 1 - P(to,t j )

−1n[1− P(to,tj)
µj =
J

−1n(Sj)
µj =
J

• Transformation du taux d'incidence instantanée en probabilité

P = 1- 1- e - µj*1

2. APPLICATION AUX CALCULS DE SURVIE

Prenons l'exemple des 7 sujets ayant un cancer. Pour ces sujets, nous disposons de précisions
suivantes :

Pour chaque sujet, sont connues la date d'origine, la date des dernières nouvelles (DN) et la date de
point. On décide de faire le point pour tous les sujets à telle date, c'est la date de point ; aussi, tout
événement survenant au-delà de cette date n'est pas pris en compte dans l'analyse. Par exemple, un
sujet décédé après cette date sera considéré comme vivant dans l'analyse. On connaît également
l'état du sujet lors de la date de point: il peut être vivant (VV) ou décédé (DCD).

Le temps de participation est calculé comme le délai entre la date d'origine et la date des DN.
Plusieurs problèmes peuvent se poser pour le calcul de ce délai :

• si le sujet est perdu de vue avant la date de point, la date prise en compte sera la date des
DN,
• si le sujet est mort avant la date de point, la date prise en compte sera la date de décès,
• et si le sujet est encore vivant au moment de la date de point, la date prise en compte sera la
date de point.

La durée de survie est calculée comme le délai entre la date de décès et la date d'origine. Plusieurs
problèmes sont également rencontrés :

• si le sujet est mort avant la date de point, la date prise en compte sera la date de décès,
• si le sujet est encore vivant au moment de la date de point, la date prise en compte sera la
date de point et le sujet sera considéré comme exclu vivant et sa durée de survie comme une
donnée censurée à droite.

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Enfin, le recul est le délai entre la date de point et la date d'origine pour tout le monde.

Le tableau suivant résume toutes ces données pour les 7 sujets.

Date Etat à la date Etat à la date Temps de


Sujet Date des DN Recul
d'origine des DN de point participation
I Jan.77 Oct.77 DCD DCD 9 17
II Mar.77 Jul.78 DCD VV 15 15
III Mai.77 Fév.78 VV ? 9 13
IV Mai.77 Aoû.77 DCD DCD 3 13
V Jun.77 Mai.78 VV ? 11 12
VI Jul.77 Jan.78 DCD DCD 6 11
VII Aoû.77 Mar.78 VV ? 7 10

2.1. Méthode cumulative simple

Cette méthode appliquée aux données de survie est connue sous le nom de méthode directe. Son
calcul ne prend en compte que les sujets ayant un recul suffisant car tous les sujets doivent tous
avoir le même temps de participation.
Prenons un exemple fictif d'une population de 7 sujets suivis pour un cancer. Le tableau suivant
donne les temps de participation de chaque sujet.
Le recul est le délai entre la date de point et la date d'origine pour tout le monde.

Temps de participation
Sujet
(mois)
I 9
II 15
III 9
IV 3
V 11
VI 6
VII 7

La probabilité de décéder à 3 mois est de 1/7 = 0,143 et la survie est de 1-0,143 = 0,857.

La probabilité de décéder à 6 mois est de 2/7 = 0,285 (la probabilité de survie est de 0,714). Par
contre, la probabilité de décéder à 9 mois est un peu plus complexe à calculer car il y a eu 3 décès
mais également 2 perdus de vue sur les 5 survivants. La probabilité de décéder est de 3/(7-2) = 0,60
et celle de la survie est de 0,40. Cette façon de tenir compte des perdus de vue peut aboutir à des
résultats paradoxaux; la survie d'une année peut être supérieure à celle de l'année précédente. Cette
méthode ne peut servir qu'à une estimation ponctuelle.

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2.2. Méthode actuarielle

Prenons des intervalles de temps réguliers de 3 mois. Les intervalles de temps étant égaux, le calcul
des données de survie repose sur la méthode actuarielle stricto sensus.

La probabilité de décéder à 3 mois est de 1/7=0,143 ; la probabilité de survie à 3 mois est :

1-0,143 = 0,857

La probabilité de décéder à 6 mois est de 1/6 = 0,167 ; celle de survivre pendant la période de 3 à 6
mois est de 1-0,167=0,833. Mais la probabilité cumulée de survivre jusqu'à 6 mois est de:

0,857*0,833=0,714

La probabilité de décéder à 9 mois est de 1/(5-1/2)=1/4,5= 0,222. On considère que le sujet perdu
de vue l'est à 9 mois + 1 jour.

La probabilité de décéder à 12 mois est de 0/(3-2/2) = 0.

La probabilité de décéder à 15 mois est de 0/1 = 0.

Intervalle de Proba de décéder Proba de survie Proba cumulée de


Ni Di
temps pdt l'interv. pdt l'interv. survie
0- 3 mois 7 1 1/7=0,143 0,857 0,857=0,857
3 -6 mois 6 1 1/6=0,167 0,833 0,857*0,833=0,714
6- 9 mois 5-1/2 1 1/4,5=0,222 0,778 0,555
9- 12 mois 3-2/2 0 0/2=0 1 0,555
12- 15 mois 1 0/1 1 0,555

2.3. Méthode de Kaplan-Meier

Nous l'avons dit, cette méthode n'est qu'un cas particulier de la méthode actuarielle car les
intervalles de temps sont inégaux et définis par la date de survenue de chaque décès. Reprenons
l'exemple de notre cohorte de sujets porteurs d'un cancer.

Les temps de participation des sujets sont classés dans le tableau par ordre croissant. Les intervalles
de temps sont de longueur variable et la probabilité de mortalité à chaque intervalle de temps,
calculée uniquement sur les sujets vivants au début de chaque intervalle de temps. Ces intervalles
sont définis par la survenue d'un ou de plusieurs décès, mais les sujets perdus de vue sont quand
même pris en compte dans le calcul ( car ils sont retirés du dénominateur). Par exemple, le sujet
perdu de vue à 7 mois n'est plus comptabilisé dans les sujets exposés au risque au début de
l'intervalle [9,15[ mois. Cette méthode de calcul donne des résultats plus précis que la méthode
actuarielle stricto sensus.

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Proba de
Proba de
Temps de Intervalle survie Proba cumulée de
Etat Ni Di décés pdt
participation de temps pdt survie
l'interv.
l'interv.
[0,3[ 7 0 0/7=0 1 S1=1
3 DCD [3,6[ 7 1 1/7=0,143 0,857 1*0,857=0,857
6 DCD [6,9[ 6 1 1/6=0,167 0,833 1*0,857*0,833=0,714
7 VV 5 0 0 1 0,714
9 DCD [9, 15[ 4 1 (4-1)/4 0,536
9 VV
11 VV
15 VV

2.4. Méthode DEALE

C'est le principe de la méthode DEALE qui applique (dans la littérature) ces formules aux taux de
survie.
En effet, pour un cycle de Markov, la probabilité de transition est égale à :

P = 1- e - µj*1

− Log[St]
Avec µ =
t

Considérons que la médiane de survie St est de 6 moi ;. cela revient à dire que la probabilité de
survivre à 6 mois est 0,50.

−Log[0,5]
µ= =0,116
6

La probabilité mensuelle de décéder est alors de :

P 1- e - µj*1= 0,109

3. APPLICATION AU CANCER DU SEIN : SOURCE DES DONN2ES UTILISEES

3.1. Pour Taxotere

Nous avions eu 4 rapports : le 221, le 237, le 267 et le 233 arrivé seulement début septembre 1994.
L'essai 237 est un essai portant uniquement sur une chimiothérapie de première ligne et les données
sur les réponses sont complètement inutilisables puisque la modélisation porte sur des deuxièmes
lignes.
L'essai 221 porte sur des femmes ayant déjà eu une chimiothérapie en adjuvant ou en première
ligne. C'est donc un essai portant sur une chimiothérapie de première ou de deuxième ligne. Les
femmes n'ont reçu aucune prémédication. Les données de cet essai ont été utilisées dans la
modélisation pour la variante "Taxotere sans prémédication".

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Email : reesfrance@wanadoo.fr Site Internet : http://www.rees-france.com
RAP-873/04

Les femmes incluses dans l'essai 267 sont considérées comme résistantes à une anthracycline, que
celle-ci ait été donnée en adjuvant, en première ou en deuxième ligne. Cet essai porte sur des
chimiothérapies de première, de deuxième, voire de troisième ligne. Les femmes ont reçu
différentes prémédications: soit aucune, soit de type antiH1 seul, soit de type antiH1 combiné à un
corticoïde. Les données de cet essai ont été utilisées dans la modélisation pour la variante "Taxotere
avec prémédication". Les taux exploités pour la modélisation ont été calculés sur l'ensemble des
femmes sans tenir compte du type de prémédication ; en effet, la taille de chacun des 3 groupes
étant trop petite pour une exploitation des données pour chaque groupe.
L'essai 233 présente les mêmes caractéristiques que l'essai 267. En ce qui concerne les données des
essais 266 et 228, nous avons reçu seulement quelques chiffres mais pas de rapport ; ces chiffres ne
peuvent être utilisés car pour déterminer les différentes probabilités de transition nécessaires à la
modélisation, nous avions besoin de savoir comment ces chiffres ont été obtenus.
Les résultats des essais 221,233 et 267 ont fait l'objet d'une analyse globale dans le cadre de la
demande d'autorisation de la mise sur le marché. Ils sont à la base du modèle présenté.

Tableau 4.1
Efficacité de Taxotere basée sur les données de la littérature

Nbre
Nbre de Intervalles de
de Dose
Etudes Année patientes CR +PR confiance à SD PD
sujets protocolée
évaluables 95%
inclus
Tax 221 1992-1993 39 31 100 mg/m² 17 = 54,8% [36%-73%] 10=32,3% 4=12,9%
Tax237 1992 34 31 100mg/m² 21=67,7% [48,60/0- 6=19,4% 4=12,9%
83,3%]
Tax 267 1992-1993 42 35 100 mg/m² 20 = 57,1% [39,40/0- 11=31% 4=11,4%
73,7%]
Tax 233 1992-1993 41 33 100 mg/m² 18 = 54,5% [36,4%-71,9%] 4=12% 11=33%

3.2. Pour Taxol

Nous avions eu plusieurs publications ou abstracts concernant l'utilisation de Taxol dans le cancer
du sein.
Les essais publiés utilisent des doses de Taxol allant de 135 à 250 mg/m2 avec utilisation
simultanée de G-CSF ou non. Le panel d'experts a préconisé comme comparateur pour Taxotere, le
Taxol utilisé à une dose de 175 mg/m2. Nous avons, selon les recommandations des experts,
uniquement utilisé les résultats de Taxol à la dose de 175 mg/m2 pour la modélisation.

28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 42
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Tableau 4.2
Efficacité de Taxol basée sur les données de la littérature

Nbre de Nbre de Intervalle de


Auteurs Doses PD
Année patientes patientes CR + PR confiance à SD
Etudes protocolées
inclues évaluables 95 %
250mg/m² ou
Holmes (1) 1991 25 25 14=56% (35%-76%) 4% 8%
200mg/m²
250mg/m² +
Seidman (2) 1993 28 26 16= 52% (41%-80%) 0% 23%
G-CSF
200mg/m² +G-
Seidman (2) 1993 52 51 11= 22% (11% -35%) 33% 27%
CSF
Reichman 250mg/m² +
1993 28 26 16 =62% (41%-80%) 0% 23%
(3) G-CSF
Holmes a
1993 12 135 mg/m² 12 3 - 33% 33%
(4)
Kang a(5) 1993 17 140mg/m² 17 9=53% - - -
Nabholtz 135 ou
1993 117 111 27% - - -
a(6) 175mg/m²
Seidman 250mg/m² ou
1993 72 72 20=28% (18% -40%) - -
a(7) 200mg/m²
ODAC 1994 229 175mg/m² 225 28,9 (23%-35%) - 24%

Les seules données disponibles et un peu détaillées à cette dose de 175mg/m² est le rapport de
l'ODAC de EMS. En effet, ce rapport a permis de calculer les probabilités de transition nécessaires
pour un modèle de Markov, les données de l'abstract de Nabholtz étant trop succinctes.

3.3. Pour Navelbine

Seules les données publiées par le Centre Oscar Lambret de Lille ont été disponibles, cette étude a
servi pour notre modélisation.

Tableau 4.3
Efficacité de Navelbine basée sur les données de la littérature

Nbre de Nbre de Intervalle de


Dose PD
Auteurs Année sujets patientes CR + PR confiance à SD
protocolée
inclues évaluables 95 %
30 mg/m²
Navelbine 1992 100 100 16 = 16% [8%-23%] 47% 37%
par sem.

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4. CALCUL DES PROBABILITES SPECIFIQUES DE TAXOTERE

4.1. Données poolées

Les données poolées proviennent du rapport fourni pour demander l'AMM. Ce"pooling" des
résultats portant sur 283 patientes porteuses d'un cancer métastasé donne des renseignements
pouvant servir à calculer les probabilités de transition requises.

Cet essai a inclus 283 patientes porteuses d'un cancer métastasé. Pour être en phase avec l'indication
de l'AMM, nous n'avons retenu que les résultats portant sur le groupe de patientes "previously
treated" c'est-à-dire 111 patientes traités par 100 mg/m2 par cycle de 21 jours.

Les probabilités concernant les réponses sont dérivées des pourcentages calculés sur les sujets
porteurs d'un cancer du sein métastasé évaluables alors que les probabilités concernant les toxicités
sont dérivées des pourcentages calculés sur l'ensemble des sujets traités par Taxotere, quel que soit
le cancer et jugés évaluables pour la toxicité.

1. Toxicité aiguë

• Il y a eu 1,9 % de neutropénies fébriles non hospitalisées sur l'ensemble des sujets traités,
donc la probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile est de
0,019. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1-P (0,2) ]1/2

P= 1- [1-0,019]1/2 = 0,01 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Il y a eu 17,9 % de neutropénies fébriles hospitalisées au total , donc la probabilité cumulée


sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile nécessitant une hospitalisation est de
0,179. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1-P (0,2) ]1/2

P= 1- [1-0,179]1/2 = 0,094 par cycle pour les 2 premiers cycles.

En ce qui concerne la toxicité cutanée, 7% des patientes ont été classées grade 3-4 en termes de
sévérité de la toxicité. La probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une toxicité cutanée est
de 0,07. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1-P (0,2) ]1/2

P= 1- [1-0,07]1/2 = 0,036 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à :

1- (0,094+0,01+0,036) = 0,861 par cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).

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2. Il n' y a eu d'EPD (early progressive disease)

• La probabilité d'être EPD est donc de 0 pour le cycle 1.


• La probabilité de pouvoir continuer le traitement est donc de 1 pour le cycle 1.

3. L'étude a noté un taux de PD de 0,198 sur les sujets susceptibles de répondre.

• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de
0,198.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,198) = 0,802.

4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.

• La médiane du TTP de Taxotere est égale à 21 semaines (7 cycles). La médiane corrigée de


3 cycles (4 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,159 par cycle, à partir du cycle 3.

µ=−1*Log(TTPm)
t

µ=− 1 *Log(0,5)= 1 *0,693=0,173/ cycle


4 4

 = - e-µt = 0,159/ cycle

• Donc la probabilité de poursuivre le traitement ou de rester répondeur non confirmé est de


1-0,159=0,841.

5. Dans l'étude, le taux de répondeurs confirmés est de 0,571 sur les patients évaluables. Nous
ferons l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 ( ou au début du cycle 5) et que
la probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :

• ils rechutent avec une probabilité de 0,159 comme au cycle 3


• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,571 pour Taxotere car
c'est le taux de répondeurs observé dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,571+0,159) = 0,270.

6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 28 semaines (9,33 cycles). Or la durée de réponse a été
calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un
retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être
obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.

28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 45
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• Par là méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,148 par cycle à partir du
début du cycle 6.

µ=−1*Log (Drmt)
t

µ= − 1 *Log (0,5)= 1 *0,693 =0,160 / cycle


4,33 4,3"

 = - e-µt = 0,148/ cycle

• Si la probabilité de rechuter est 0,148 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,852 par cycle.

7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous
avons donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et
celles de rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc, à
partir du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,841 ou rechuter avec une
probabilité de 0,159.

8. Calcul de la probabilité d'arrêter Taxotere pour œdème

On sait que sur les sujets ayant un oedème des membres inférieurs, 1,9 % ont arrêté leur traitement.
Le traitement a été arrêté au cycle 4,5 et 6. Donc la probabilité cumulée sur les 3 cycles d'arrêter le
traitement est de 0,019. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation
suivante :

P = 1- [1-P (0,3) ]1/3

P= 1- [1-0,019]1/3 = 0,006 par cycle pour les cycles 4,5 et 6.

Par convention, tout œdème nécessitant l'arrêt du traitement a été jugé "insupportable " pour le
patient lors du cycle précédent. Par exemple, si l'arrêt du traitement survient au 4ème cycle, c'est que
l'œdème a été jugé insupportable au 3ème cycle et a été jugé suffisamment grave pour entraîner
l'arrêt du traitement au cycle suivant. Donc la probabilité d'avoir un oedème grave survient au 3ème
cycle et la probabilité est de 0,006 et au cycle 4 le traitement sera arrêté avec une probabilité de 1.

9. Par convention, nous avons retenu un délai médian de disparition des œdèmes de 25
semaines. La méthode DEALE nous pouvons calculer la probabilité de disparition de l'œdème à
chaque cycle, une fois le traitement arrêté. Cette probabilité est de 0,08 par cycle.

µ=−1*Log (Ddispt)
t

µ= − 1 *Log (0,5)= 1 *0,693 =0,083 / cycle


8,3 8,3"

 = 1 - e-µt = 0,08/ cycle

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10. La durée médiane de survie pour l'ensemble des sujets est de 11 mois. Dans la modélisation,
les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la modélisation doit essayer de trouver, par
tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la médiane de survie soit à 11 mois.

4.2. Essai 221

Le rapport 221 sur un essai portant sur 39 sujets donne des renseignements pouvant servir à calculer
les probabilités de transition requises. Cet essai a inclus 39 sujets ayant un cancer du sein métastasé
et traité par une première ou une deuxième ligne de chimiothérapie. Les doses testées sont de 100
mg/m² par cycle de 21 jours.

Sur les 39 sujets, 32 sont éligibles (n'ont pas violé de protocole de façon importante) et 31 sont
évaluables car 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la première cure.
Les probabilités concernant les réponses sont dérivées des pourcentages calculés sur les sujets
évaluables alors que les probabilités concernant les toxicités sont dérivées des pourcentages calculés
sur les sujets inclus et traités.

1. Toxicité aiguë

• Il y a eu 9 neutropénies fébriles non hospitalisées au total sur 39 sujets traités, donc la


probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile est de
9/39 = 0,231. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1-P (0,2) ]1/2

P = 1- [1-0,231]1/2 = 0,123 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Il y a eu 8 neutropénies fébriles hospitalisées au total (7 sur les 31 sujets évaluables et 1 chez


le seul sujet non évaluable car décédé après le premier cycle par neutropénie fébrile), donc
la probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile nécessitant une
hospitalisation est de 8/39 = 0,205. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser
l'équation suivante :

P = 1- [1-P (0,2) ]1/2

P = 1- [ 1-0,205]1/2 = 0,108 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• En ce qui concerne la toxicité cutanée, 3 patientes ont été considérées comme des "serious
adverse events" et 4 ont été classées grade 3-4 en termes de sévérité de la toxicité. Il y a
donc eu au total 7 toxicités cutanées sur 31 sujets évaluables. La probabilité cumulée sur les
2 cycles P (0,2) d'avoir une toxicité cutanée est de 7/39 = 0,179. Pour obtenir la probabilité
par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1-P (0,2) ]1/2

P = 1- [1-0,179] ½ = 0,094 par cycle pour les 2 premiers cycles.

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Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à :

1- (0,123+0,108+0,094) = 0,675 par cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).

• Dans cette étude, 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la
première cure, donc la probabilité de décéder après neutropénie fébrile hospitalisée est de
1/(7+ 1) = 0,125. 7+ 1 car 7 patientes évaluables et 1 patient non évaluable ont eu une
neutropénie fébrile nécessitant une hospitalisation.

2. Il y a eu un EPD ( early progressive disease) sur 31 patients.

• La probabilité d'être EPD est donc de 1/31 = 0,032 pour le cycle 1.


• La probabilité de pouvoir continuer le traitement est donc de 1-0,03 = 0,968 pour le cycle 1.

3. L'étude a noté 3 PD sur les 30 sujets susceptibles de répondre.

• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de 3/30
= 0,10.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,10) = 0,90.

4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.

• La médiane du TTP de Taxotère est égale à 23 semaines (7,7 cycles). La médiane corrigée
de 3 cycles (3,7 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,114 par cycle, à partir du cycle 3.

µ=−1*Log(TTPm)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,138 / cycle


4,7 4,7

 = - e-µt = 0,138/ cycle

• Donc la probabilité de poursuivre le traitement ou de rester répondeur non confirmé est de


1-0,138=0,862.

5. Dans l'étude, 17 réponses confirmées ont été notées sur 31 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 (ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvés dans la littérature. Au
cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :

• ils rechutent avec une probabilité de 0,138 comme au cycle 3


• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,548 pour Taxotere car
17 sujets sur 31 sont classés répondeurs dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,548+0,138) = 0,314.

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6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 38 semaines (12,7 cycles). Or la durée de réponse a été
calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un
retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être
obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.

• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,086 par cycle à partir du
début du cycle 6.

µ=−1*Log (Drmt)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,09 / cycle


7,7 7,7

 = - e-µt = 0,086/ cycle

• Si la probabilité de rechuter est 0,086 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,914 par cycle.

7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous avons
donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et celles de
rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc, à partir du
cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,862 ou rechuter avec une probabilité de
0,138.

8. Calcul de la probabilité d'arrêter Taxotere pour œdème.


On sait que sur les 29 sujets ayant un oedème des membres inférieurs, 8 ont arrêté leur traitement.
Le traitement a été arrêté au cycle 4,5 et 6. Donc la probabilité cumulée sur les 3 cycles d'arrêter le
traitement est de 8/29 = 0,276. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation
suivante :

P = 1- [1-P (0,3) ]1/3

P= 1- [1-0,276]1/3 = 0,102 par cycle pour les cycles 4,5 et 6.

Par convention, tout œdème nécessitant l'arrêt du traitement a été jugé "insupportable " pour le
patient lors du cycle précédent. Par exemple, si l'arrêt du traitement survient au 4ème cycle, c'est que
l'œdème a été jugé insupportable au 3ème cycle et a été jugé suffisamment grave pour entraîner
l'arrêt du traitement au cycle suivant. Donc la probabilité d'avoir un œdème grave survient au 3 ème
cycle et la probabilité est de 0,102 et au cycle 4 le traitement sera arrêté avec une probabilité de 1.

9. L'étude 237 (essai de première ligne) montre que le délai médian de disparition des œdèmes
est de 25 semaines (8,3 cycles). Par la méthode DEALE nous pouvons calculer la probabilité de
disparition de l'œdème à chaque cycle, une fois le traitement arrêté. Cette probabilité est de 0,08 par
cycle.

28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 49
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µ=−1*Log (Ddispt)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,083 / cycle


8,3 8,3

 = 1 - e-µt = 0,08/ cycle

10. Nous avons des données de survie assez proches de celles de l'essai pour Taxol (essai
EORTC-Canada). La durée médiane de survie pour l'ensemble des sujets est de 11mois. Dans la
modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la modélisation doit essayer
de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la médiane de survie soit à 11
mois.

4.3. Essai 233

L'essai 233 a inclus 41 sujets ayant un cancer de sein métastasé résistant à une anthracycline.
Taxotere peut être considéré comme une première, une deuxième ou une troisième ligne de
chimiothérapie. Les doses testées sont de 100 mg/m² par cycle de 21 jours. Il y a eu tentative de
prémédication : 1 groupe n'a rien eu, un autre a eu des antiH1 et un autre, des antiH1 et des
corticoïdes.

Sur les 41 sujets, 33 sont éligibles (n'ont pas violé de protocole de façon importante) et 33 sont
évaluables car 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la première cure.
Les probabilités concernant les réponses sont dérivées des pourcentages calculés sur les sujets
évaluables alors que les probabilités concernant les toxicités sont dérivées des pourcentages calculés
sur les sujets inclus et traités.

1. Toxicité aiguë

Il y a eu 13 neutropénies fébriles non hospitalisées au total sur 41 sujets traités, donc la probabilité
cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile est de 13/41 = 0,317. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P= 1- [ 1-0,317] ½ = 0, 173 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Il y a eu 15 neutropénies fébriles hospitalisées au total, donc la probabilité cumulée sur les 2


cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile nécessitant une hospitalisation est de 15/41 =
0,365. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P= 1- [1-0,365]1/2 = 0,203 par cycle pour les 2 premiers cycles.

28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 50
Email : reesfrance@wanadoo.fr Site Internet : http://www.rees-france.com
RAP-873/04

• En ce qui concerne la toxicité cutanée, 6 patientes ont eu une toxicité grade 3-4 en termes
de sévérité. Il y a donc eu au total 6 toxicités cutanées sur 41 sujets. La probabilité cumulée
sur les 2 cycles P(0,2) d'avoir une toxicité cutanée est de 6/41 = 0, 146 Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P = 1- [1-0,1456]1/2 = 0,076 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1-(0, 173+0,203+0,076) = 0,452
par cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).

• Dans cette étude, 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la
première cure, donc la probabilité de décéder après neutropénie fébrile hospitalisée est de
1/15 = 0,067.

2. Il y a eu un EPD (early progressive disease) sur 41 patients.

• La probabilité d'être EPD est donc de 1/41 = 0,024 pour le cycle 1.


• La probabilité de pouvoir continuer le traitement est donc de 1-0,024 = 0,976 pour le cycle
1.

3. L'étude a noté II PD sur les 33 sujets susceptibles de répondre.

• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de 11/33
= 0,33.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,33) = 0,67

4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.

• La médiane du TTP de Taxotere est égale à 17 semaines (5,7 cycles). La médiane corrigée
de 3 cycles (2,7 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,257 par cycle, à partir du cycle 3.

µ=−1*Log(TTPm)
t

µ= − 1 *Log (0,5)= 1 *0,693 =0,195 / cycle


2,7 3,7

 = 1 - e-µt = 0,257/ cycle

• Donc la probabilité de poursuivre le traitement ou de rester répondeur non confirmé est de


1-0,257=0,743

28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 51
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5. Dans l'étude, 18 réponses confirmées ont été notées sur 33 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 ( ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature. Au cycle
4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :

• ils rechutent avec une probabilité de 0,257 comme au cycle 3


• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,545 pour Taxotere car
17 sujets sur 31 sont classés répondeurs dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,545+0,257) = 0,198.

6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeurs ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 27 semaines (9 cycles). Or, la durée de réponse a été calculée à
partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un retrait de 15
semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être obtenue qu'à
la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.

• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,173 par cycle à partir du
début du cycle 6.

µ=−1*Log (Drmt)
t

µ=− 1 *Log(0,5)= 1 *0,693=0,173/ cycle


4 4

 = 1 - e-µt = 0,159/ cycle

• Si la probabilité de rechuter est 0, 173 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,841 par cycle.

7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous
avons donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et
celle de rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc à partir
du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,823 ou rechuter avec une probabilité
de 0,177.

8. Calcul de la probabilité d'arrêter Taxotere pour œdème. Pas de notion d'arrêt de traitement
pour Taxotere

4.4. Essai 267

L'essai 267 a inclus 42 sujets ayant un cancer de sein métastasé résistant à une anthracycline.
Taxotere peut être considéré comme une première, une deuxième ou une troisième ligne de
chimiothérapie. Les doses testées sont de 100 mg/rn² par cycle de 21 jours.
Dans cette étude, il y a eu une tentative de prémédication pour diminuer les réactions type
hypersensibilité et tenter de diminuer les œdèmes.

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Sur les 42 sujets, 37 sont éligibles (n'ont pas violé de protocole de façon importante) et 35 sont
évaluables.

1. Toxicité aiguë

• Il n'y a eu aucune neutropénie fébrile non hospitalisée. Toutes les neutropénies fébriles ont
été classées "serious adverse events". Donc, au total, 17 sujets sur 41 (1 patiente a toujours
eu du GCSF et ne peut donc être comptabilisée dans le dénominateur) sont considérés
comme neutropénies fébriles hospitalisées. La probabilité cumulée sur les 2 cycles P(0,2)
d'avoir une neutropénie fébrile hospitalisée est de 17/41 = 41,5 %. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P= 1- [1-0,415]1/2 = 0,235 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• En ce qui concerne la toxicité cutanée, 5 patientes ont eu une toxicité de grade 3-4 en termes
de sévérité. Il y a eu donc au total 5 toxicités cutanées sur 42 sujets. La probabilité cumulée
sur les 2 cycles P(0,2) d'avoir une toxicité cutanée est de 5/42 = 0,119. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P= 1- [1-0,119]1/2 = 0,061 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1- (0,235+0,061) = 0,704 par
cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).

• Dans cette étude, aucune patiente n'a décédé à cause d'une toxicité.

2. Il n'y a pas eu d'EPD (early progressive disease) sur 35 patients.

• La probabilité d'être EPD est donc de 0 pour le cycle 1.


• Tout le monde continue le traitement au cycle 1.

3. L'étude a noté 4 PD sur les 35 sujets susceptibles de répondre.

• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de 4135
= 0,114.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,114) = 0,886.

4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités: rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.

• La médiane du TTP de Taxotere est égale à 20 semaines (6,7 cycles). La médiane corrigée
de 3 cycles (3,7 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,137 par cycle, à partir du cycle 3.

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µ=−1*Log(TTPm)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,187 / cycle


3, 7 4,7

 = 1 - e-µt = 0,171/ cycle

• Donc la probabilité de poursuivre le traitement ou de rester répondeur non confirmé est de


1-0,171=0,829.

5. Dans l'étude, 20 réponses confirmées ont été notées sur 35 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 (ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.

Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :
• ils rechutent avec une probabilité de 0,171 comme au cycle 3
• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,571 pour Taxotere car
20 sujets sur 35 sont classés répondeurs dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,571+0,171) = 0,258.

6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 27 semaines (9 cycles). Or, la durée de réponse a été calculée à
partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un retrait de 15
semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être obtenue qu'à
la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.

• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,159 par cycle à partir du
début du cycle 6.

µ=−1*Log (Drmt)
t

µ=− 1 *Log(0,5)= 1 *0,693=0,173/ cycle


4 4

 = 1 - e-µt = 0,159/ cycle

• Si la probabilité de rechuter est 0,159 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeur est de 0,841 par cycle.

7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous
avons donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et
celle de rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc à partir
du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,863 ou rechuter avec une probabilité
de 0,137.

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8. Calcul de la probabilité d'arrêter Taxotere pour œdème. Les données indiquent qu'il y a eu 2
arrêts de traitement, l'un au cycle Il et l'autre au 12. Donc, comme la modélisation s'arrête au cycle
6, on considère que l'arrêt de traitement lié à l'œdème est nul.
Par convention, tout oedème nécessitant l'arrêt du traitement a été jugé "insupportable" pour le
patient lors du cycle précédent. Par exemple, si le traitement survient au 4 ème cycle, c'est que
l'œdème a été jugé insupportable au 3ème cycle et a été jugé suffisamment grave pour entraîner
l'arrêt du traitement au cycle suivant. Donc la probabilité d'avoir un œdème grave au 3 ème cycle est
nulle.

10. Les données de survie indiquent une durée médiane de survie qui est de 12 mois (51,6
semaines, ou 17,2 cycles). Dans la modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD.
Donc, la modélisation doit essayer de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD
telle que la médiane de survie soit à 12 mois.

5. CALCUL DES PROBABILITES SPECIFIQUES DE TAXOL

Le rapport de la FDA complété par la brochure faite par Bristols-Meyers et distribuée lors du
congrès de l'ASCO en mai 1994, sur l'essai EORTC-Canada apporte des renseignements pouvant
servir à calculer les probabilités de transition.
Cet essai a incluS 471 sujets ayant un cancer de sein métastasé et traité par une deuxième ligne de
chimiothérapie. Les doses testées étaient de 175 mg/m² et 135 mg/m² sur 3 heures par cycle de 21
jours. La dose de 175 mg/m² a l'avantage d'être la dose de Taxol retenue par les experts comme
comparateur de Taxotere. Le nombre de sujets inclus dans ce groupe était de 235 sujets ; le nombre
de sujets traités était de 229 sujets et le nombre de sujets évaluables de 225.

1. Toxicité aiguë

• Il y a eu 2% de neutropénies fébriles (hospitalisées, non hospitalisées?) ( source ODAC) au


total sur 229 sujets traités, donc la probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une
neutropénie fébrile est 2 %. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser
l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P = 1- [1-0,2]1/2 = 0,01 par cycle pour les 2 premiers cycles.

Par contre, les brochures parlent de 4 % de décès précoces. En général, ces décès précoces
correspondent aux décès pour toxicité ou pour progression de la maladie. On peut alors faire
l'hypothèse qu'il y a eu 2 % de neutropénies fébriles non hospitalisées et 2 % de neutropénies
fébriles hospitalisées qui se sont toutes terminées par des décès. Selon l'équation inscrite au-dessus,
la probabilité d'avoir une neutropénie fébrile hospitalisée est de 0,01 par cycle et celle d'avoir une
neutropénie fébrile non hospitalisées est identique.

• 16 % des patientes ont eu des arthralgies/myalgies de grade 3-4. La probabilité cumulée sur
les 2 cycles P (0,2) d'avoir une arthralgie/myalgie est de 0,16. Pour obtenir la probabilité par
cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

P = 1- [1- P (0,2)]1/2

P= 1- [1-0,16]1/2 = 0,083 par cycle pour les 2 premiers cycles.


28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 55
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RAP-873/04

• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1-(0,01+0,01+0,083) = 0,90 par
cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).

2. Il n'y a pas eu d'EPD explicitement colligé dans l'étude soumise à la FDA. La probabilité
d'être EPD est donc de 0. Mais 4 sujets sur 229 ont été jugés non évaluables ; en général la raison en
est l'impossibilité de poursuivre jusqu'à au moins 2 cures de chimiothérapie. En général, les causes
sont des sorties ou décès pour EPD ou pour toxicité. De plus, il a été noté que 4 % des 235 sujets
ont eu une toxicité ou une mort prématurée. Nous proposons donc de poser comme hypothèse que
2 % des sujets ont eu une EPD ou de la tester lors de l'analyse de sensibilité.

3. Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 3 est de 0,24.
Donc la probabilité d'être répondeur non confirmé lors du cycle 3 est de 1- (0,24) = 0,76.

4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.

• La médiane du TTP de Taxol est égale à 4,2 mois (18 semaines ou 6 cycles). La médiane
corrigée de 3 cycles (3 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter
pour les répondeurs non confirmés de 0,206 par cycle, à partir du cycle 3.

µ=−1*Log(TTPm)
t

µ=− 1*Log(0,5)= 1*0,693=0,231/ cycle


3 3

 = 1 - e-µt = 0,206/ cycle

• Donc la probabilité de poursuivre le traitement ou de rester répondeur non confirmé est de


1-0,206 = 0,794.

5. Dans l'étude, 65 réponses confirmées ont été notées sur 225 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 ( ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxol ont 3 possibilités :
• ils rechutent avec une probabilité de 0,206 comme au cycle 3
• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,289 pour Taxotere car
65 sujets sur 225 sont classés répondeurs dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,289+0,206) = 0,505.

6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeurs ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 8,2 mois (35 semaines ou 11,7 cycles). Or, la durée de réponse
a été calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de la date de la réponse), ceci
nécessite un retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse
ne peut être obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle
suivant.

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• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,098 par cycle à partir du
début du cycle 6.

µ=−1*Log (Drmt)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,103 / cycle


6,7 6,7

 = 1 - e-µt = 0,098/ cycle

• Si la probabilité de rechuter est 0,098 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,902 par cycle.

7. L'étude donne une médiane de la stabilité de la maladie de 4,2 mois (18 semaines ou 6
cycles). Par la méthode DEALE, nous pouvons "calculer la probabilité de rechuter des SD et celle
de rester SD dérivées à partir de cette durée. Donc à partir du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec
une probabilité de 0,891 ou rechuter avec une probabilité de 0,109.

µ=−1*Log (DSDm)
t
µ=− 1 *Log(0,5)= 1 *0,693=0,116/ cycle
6 6

 = 1 - e-µt = 0,109/ cycle

8. Il n'y a pas eu d'arrêt de traitement secondaire à une neuropathie périphérique pour Taxol.

9. Le rapport de 1'ODAC donne la durée médiane de survie qui est de 11,7 mois (50 semaines
ou 16,8 cycles). Dans la modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la
modélisation doit essayer de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la
médiane de survie soit à 11,7 mois.

6. CALCUL DES PROBABILITES SPECIFIQUES DE NAVELBINE

L'étude publiée dans Annals of Oncology 5 : 423-426, 1994 relate l'expérience de l'équipe du
Professeur Bonneterre du Centre Oscar Lambret de Lille. Cette étude a inclus 100 sujets ayant un
cancer de sein métastasé et traité par une deuxième ou une troisième ligne de chimiothérapie. La
dose testée était de 30 mg/m² par cycle d'une semaine. Le nombre de sujets inclus, traités et
évaluables était de 100.

1- Toxicité aiguë

• Il y a eu 0% de neutropénies fébriles non hospitalisées.


• 3 % des patientes ont eu des neutropénies fébriles hospitalisées. La probabilité cumulée sur
les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile hospitalisée est de 0,015. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :

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RAP-873/04

P = I- [1- P (0,2) ]1/2

P= 1- [1-0,03]1/2 = 0,015 par cycle pour les 2 premiers cycles.

• Aucune patiente n'a eu d'arthralgie/myalgie de grade 3-4.

• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1- (0,015) = 0,985 par cycle
(pour le cycle 1 et le cycle 2).

2. Il n'y a pas eu d'EPD

3. Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 3 est de 0,37.
Donc la probabilité d'être répondeur non confirmé lors du cycle 3 est de 1- (0,37) = 0,63.

4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.

• La médiane du TTP de Navelbine est égale à 3 mois (12,9 semaines ou 4,3 cycles). La
médiane corrigée de 3 cycles (1,3 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de
rechuter pour les répondeurs non confirmés de 0,413 par cycle, à partir du cycle 3.

µ=−1*Log(TTPm)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,533 / cycle


2,3 2,3

 = 1 - e-µt = 0,413/ cycle

• Donc la probabilité de poursuivre le traitement ou de rester répondeur non confirmé est de


1-0,413 = 0,587.

5. Dans l'étude, 16 réponses confirmées ont été notées sur 100 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 (ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde au "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :

• ils rechutent avec une probabilité de 0,260 comme au cycle 3.


• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,16 pour Taxotere car 16
sujets sur 100 sont classés répondeurs dans l'essai.
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,413+0,16) = 0,427.

6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 5 mois (21,5 semaines ou 7,2 cycles). Or, la durée de réponse a
été calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de la date de la réponse), ceci nécessite
un retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut
être obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.
28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 58
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RAP-873/04

• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,270 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t

µ= − 1 *Log (0,5) = 1 *0,693 =0,315 / cycle


2,2 2,2

 = 1 - e-µt = 0,270/ cycle

• Si la probabilité de rechuter est 0,27 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,73 par cycle.

7. L'étude donne une durée médiane de survie chez les non répondeurs (la majorité) qui est de
79 semaines. Dans la modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la
modélisation doit essayer de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la
médiane de survie soit à 79 semaines.

Tableau 4.4
Probabilités de transition portant sur les réponses utilisées dans le modèle

Proba de passer
PD une fois Proba de rechuter Proba de rechuter
Proba d'être
Proba d'être qu'on est Proba d'être une fois qu'on est une fois qu'on est
Etudes répondeur au
PD au cycle 3 répondeur non SD au cycle 5 répondeur, au SD, au
cycle 5
confirmé, au cycle 6 cycle 6
cycle 4
Tax 221 0,100 0,138 0,548 0,314 0,086 0,138
Tax 237 0,120 - 0,680 - - -
Tax 267 0,114 0,171 0,571 0,258 0,159 0,171
Tax 233 0,333 0,257 0,545 0,198 0,159 0,257
Taxol ODAC 0,240 0,206 0,289 0,505 0,098 0,206
Navelbine 0,370 0,413 0,160 0,427 0,270 0,413

Tableau 4.5
Probabilités de transition portant sur les toxicités utilisées dans le modèle

Proba Proba Proba Proba Proba Proba de


Proba de Proba Proba
d'avoir 1 d'avoir 1 d'avoir d'avoir 1 d'arrêt disparition
décès par d'avoir 1 d’avoir 1
Etudes neutropénie neutropénie une neurop. de ttt de l'œdème
neutropénie toxicité toxicité
fébrile non fébrile myalgie périph. pour une fois
fébrile cutanée mineure
hospitalisée hospitalisée arthralgie œdème apparu
Tax 221 0,123 0,108 0,125 - 0,094 0,675 - 0,102 -
Tax 237 0,177 0,125 0 - 0,061 0,637 - 0,298 0,08
Taxol 0,010 0,01 0,01 0,083 - 0,897 0,07 - -
Navelbine 0 0,015 0 0 0 0,985 - - -
Tax 267 0 0,235 0 - 0,061 0,704 - 0 -
Tax 233 0,173 0,203 0,067 - 0,076 0,452 - 0 -

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ETUDES CONCERNANT TAXOTERE, TAXOL ET NAVELBINE : monochimiothérapie

Nbre Nbre de Nbre de


Nombre Nbre de Age Dominance Doses
de métas Durée Délai entre cycles/pat.
Auteurs Lieu Année de sujets patientes Critères d’inclusion médian des métas (mg/m²) du
sujets médiane perfusion les cures Médiane
éligibles évaluables (range) viscérales % protocole
inclus (range) (range)
Tax 221
Femmes ayant déjà eu une
European
chimiothérapie (adjuvant ou curatif)
Multicenter EORTC 1992-1993 39 32 31 51 (30-73) 2(1->3) 83,9%*82% 100 3 semaines 5(1-13)
pour CSM :
Study Ten
1ère et 2ème ligne
Bokkel
Tax 237
European Pas de chimio 1ère ligne avant
EORTC
Multicenter 1992 34 31 31 • Chimio adjuvante : 11 51,5(29-65) 2(1->3) 79,40% 100 1 heure 3 semaines 5(1-10)
Canada
Study • Pas chimio adjuvante : 22
Fumoleau
Femmes ayant déjà eu une
Taxol EORTC-
EORTC chimiothérapie (adjuvant ou curatif)
Canada 1992 229 225 50(25-75) 72% 175 3 heures 3 semaines 6(1-17)
Canada pour CSM :
ODAC
1ère et 2ème ligne
Femmes ayant déjà eu au moins une
Centre
Navelbine chimiothérapie (avec Anthracycline)
oscar 1992 100 100 100 55(29-74) 2(1-6) 30 20 minutes 1 semaine 8(1-34)
Degardin pour CSM :
Lambret
2ème ou 3ème ligne
Femmes ayant déjà eu et étant
Tax 267 USA résistante à une Anthracycline pour
Multicenter 1992-1993 42 37 35 CSM : 53(29-79) 2(1->3) 66%*66% 100 1 heure 3 semaines 5(1-12)
Study Ravdin 1ère et 2ème et 3ème ligne
avec prémédication
Femmes ayant déjà eu et étant
Tax 233 USA résistante à une Anthracycline pour
Multicenter USA 1992-1993 41 33 33 CSM : 51(27-80) 3(1->3) 80% 100 1 heure 3 semaines 4(1-15)
Study Valero 1ère et 2ème et 3ème ligne
avec prémédication

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TAXOTERE, TAXOL ET NAVELBINE en monochimiothérapie : Probabilités concernant les toxicités aiguës

Proba d'avoir Proba Proba


Proba Proba
Neutropénies 1 Neutropénies d'avoir 1 Décès par d'avoir
d'avoir 1 Toxicités d’avoir 1
Auteurs Lieu fébriles non neutropénies fébriles neutropénie neutropénie Myalgie/arthralgie 1
myalgie cutanées toxicité
hospitalisées fébrile non hospitalisées fébrile fébrile toxicité
arthralgie mineure
hospitalisée hospitalisée cutanée
Tax 221
European
18 %
Multicenter EORTC 23 % (9/39) 0,123 21 % (8/39) 0,108 0,125 - - 0,094 0,675
(7/39)
Study Ten
Bokkel
Tax 237
European
Multicenter EORTC 32 % 0,177 24 % 0,125 0 - - 12 % 0,061 0,637
Study
Fumoleau
Taxol
EORTC-
Canada 2% 0,01 2% 0,01 100 % 16 % 0,083 - - 0,897
Canada
ODAC
Centre
Navelbine
Oscar 0 0 3% 0,015 0 0 0 0 0 0,985
Degardin
Lambret
Tax 267
USA
0,12
Multicenter 0% 0 0,41 (17/42) 0,235 0 - - 0,061 0,704
(5/42)
Study
Ravdin
Tax 233
USA
Multicenter 32 % 0,173 36 % 0,203 0,067 - - 15 % 0,076 0,452
Study
Valero

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TAXOTERE, TAXOL ET NAVELBINE en monochimiothérapie : Probabilités concernant les toxicités cumulatives

Nombre de Proba
Proba de
patientes Médiane de Médiane d’arrêt de ttt Temps
Proba d'avoir disparition
Neuro. ayant arrêté le survenue d’ d’arrêt de ttt pour œdème médian de
Auteurs 1 Neuro. de l’œdème
Périph. ttt à cause des œdèmes pour œdème périphérique disparition
Périph. une fois
œdèmes périphériques périphérique à partir du des œdèmes
apparu
périphériques cycle 4
Tax 221 European Multicenter Study Ten Bokkel - - 8/29=27,6% 4 cycles 8 cycles 0,102 Non connu -
Tax 237 European Multicenter Study Fumoleau - - 17/26=65% 4 cycles 6 cycles 0,298 25 semaines 0,08
Taxol EORTC-Canada
7% 0,07 - - - - - -
ODAC
Navelbine
0 - - - - - - -
Degardin
Tax 267 USA Multicenter Study Ravdin 6=14% - 2/25=8% 4 cycles Non atteint 0 inconnu
Tax 233 USA Multicenter Study Valero - - ? 5 cycles Non atteint 0 inconnu

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CHAPITRE V : LE CALCUL DES COÛTS

1. DEMARCHE ET PRINCIPES DE L’ANALYSE

1.1. Choix d'un point de vue

Tous les calculs seront faits en se limitant au point de vue du Régime Général de l'Assurance-
Maladie, en laissant de côté la Mutualité Sociale Agricole et le Régime des Travailleurs Salariés,
dont les règles d'indemnisation sont différentes. Pour évaluer le coût des biens et services médicaux,
on ne prendra en compte que les dépenses reconnues et remboursées, ticket modérateur exclu. Dans
le cas du cancer du sein, cette distinction est d'ailleurs de faible portée puisque les malades sont pris
en charge à 100 % dans le cadre de l'Affection de Longue Durée Cancer. Les unités consommées
seront valorisées, pour le médicament, sur la base des prix publics remboursés, et pour les actes, sur
celle de la N.G.A.P. (Nomenclature Générale des Actes Professionnels). Les séjours
d'hospitalisation seront évalués en fonction des tarifs des Groupes Homogènes de Malades. Seront
exclus de l'analyse le coût des biens et services non médicaux (transport des familles, prestations
médico-sociales non remboursées par la Sécurité Sociale), ainsi que les transferts (prestations en
espèces) et les pertes de production.

1.2. Méthode de recueil des données

Une étude rétrospective a été mise sur pied. Elle avait pour objet de suivre pendant 18 mois des
patientes atteintes de cancer du sein métastasé à partir du premier jour ou du premier séjour
d'administration d'un traitement chimiothérapique de deuxième ligne suivant la date de découverte
des métastases.

Seuls ont été pris en compte pour le décompte des "lignes" les traitements chimiothérapiques
antérieurs ; les éventuelles hormonothérapies intercurrentes ne sont pas comptées comme des lignes
de chimiothérapie.

Le recueil s'est effectué auprès de cinq établissements hospitaliers : trois établissements publics
généraux (Centre Hospitalier de Versailles, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, Centre
Hospitalier des Gonnesses ), et deux établissements spécialisés privés à but non lucratif (Centre
Oscar Lambret à Lille, Centre René Huguenin à Saint-Cloud).

Des entretiens avec les chefs des départements d'informatique médicale et les médecins
responsables de service ont permis d'identifier les dossiers répondant aux critères d'inclusion.

Le recueil s'est effectué sur site, sous contrôle des médecins responsables, sur dossier médical
comprenant observation, comptes-rendus des examens radiologiques et biologiques, détail des
protocoles employés, et correspondance. L'examen et le recueil des données ont été effectués par 4
médecins, par compulsion de tous les éléments du dossier disponibles sur la période considérée. Le
recueil par des médecins s'imposait afin de garantir la qualité par la parfaite compréhension des
observations, leur transcription homogène, et le maintien du secret médical. L'anonymisation a été
assurée par une numérotation spécifique de chacun des dossiers.

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FICHE DE RECUEIL
N° identification patient

Séjour N° Date début: Date fin :

EVENEMENT INTERCURRENTS : (lieu de vie ; incidents et accidents liés au traitement et/ou


maladie ; hospitalisations dans autres établissements avec diagnostics et actes probables et/ou
mentionnés réalisés, dates de ces séjour et lieu) :

TYPE SEJOUR ACTUEL: ( bilan évolutif, séance de chimio ou de radiothérapie, etc. ..)

GHM : Diagnostics: - Principal : Actes : - Classants :


- Associés : - Non-classants :

EVOLUTION MALADIE /MARKOV :

Bilan évolutif par rapport au précédent séjour : (régression, stabilité, progression -Concernant
l'évolution tumorale, préciser le type d'examen effectué -NB : Bien veiller à relever la confirmation
ou la non confirmation du type d'évolution lors du séjour suivant)
- Volume de la tumeur initiale :
- Volume des métastases déjà connues :
- Nouveaux sièges : (localisations)
- Etat général : (amélioration, stabilité, aggravation )

TRAITEMENTS : (comprend le per-hospitalier strict et les éventuels traitements prescrits à la


sortie jusqu'à date de début de séjour suivant)

- Chimio : - préciser ligne de traitement : N° du cycle/séance dans la cure :


* produits, doses, durée
** Traitements associés (prévention des effets Il)
- Facteurs de croissance hématopoïétiques : produit, doses, durée
- Produits et dérivés sanguins: type, quantité.:
- Hors chimio : produit, doses, et durée de prescription (y compris traitement de sortie) avec motif
probable de prescription

COMPLICATION LIEE AU TRAITEMENT DURANT LE SEJOUR :


(Type et conséquences thérapeutiques et/ ou diagnostiques y compris séjours motivés
spécifiquement par une complication)

aiguë mineure :
aiguë majeure :
Cumulative :

SORTIE DE PROTOCOLE : Date: Motif:

SORTIE :
- lieu de destination: (domicile, autre établissement, préciser le type : court/moyen/long séjour,
HAD, et le motif)
- moyen de transport :

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Tout dossier insuffisamment documenté ou laissant un doute sur le début effectif de la deuxième
ligne a été éliminé. Ont été également exclus les dossiers faisant état de la survenue d'un deuxième
cancer d'origine métastatique ou non. Le recueil a fourni un dossier synthétique qui reproduit
fidèlement le dossier médical en suivant l'ordre chronologique des événements. (voir “ fiche de
recueil ” ci-avant).

Cette fiche comptabilise par dates ou intervalles de dates tous les événements synchrones.

Une fois cette histoire de la maladie reconstituée, les événements médicaux ont été transcrits en
groupes d'événements valorisables.

Au total, une base de 153 dossiers a été constituée.

1.3. Horizon temporel

Les données de dates retenues ont été :


- la date de naissance
- la date de décès, ou de perte de vue -le JO de début de traitement -la date de fin de 6ème cycle
- la date de début de 7ème cycle
- la date de progression de la maladie

2. DECOMPTE ET CLASSEMENT DES ACTES EN EVENEMENT TYPES

La conversion de l'information contenue dans chaque dossier en données médico-économiques


obéit à une double nécessité. Il convient, en premier lieu, de regrouper les actes médicaux en
séquence de soins que nous qualifions d'événements types, et, d'autre part, de les classer en fonction
de l'origine médicale de leur survenue: traitements eux-mêmes, complications liées au traitement et
complications liées à la maladie.

La combinaison de ces catégories mutuellement exclusives en fonction de l'évolution de la réponse


et de l'apparition ou non de toxicités permettra après valorisation de calculer le coût de la prise en
charge des maladies pour tous les états de santé du modèle.

2.1. Définition

Tout acte ou diagnostic relevé dans le dossier a été reclassé en fonction du lieu de prise en charge
en événements-types. A l'hôpital, l'événement type caractérise un séjour avec son diagnostic et ses
actes. En ville, il permet de codifier l'activité médicale en fonction de sa nature: consultations,
visites, etc.

2.2. Conventions

Les données qui font l'objet d'un regroupement dans le cadre d'un séjour hospitalier ne peuvent être
dissociées en évènements élémentaires. Par contre, tous les examens effectués en ville sont
comptabilisés un à un selon leur type. Par exemple, si un bilan est effectué en hôpital de jour, le
séjour correspondant est classé “ bilan ambulatoire ” et décompté en tant que tel. Par contre,
lorsqu'il est fait en ville, on comptera une numération sanguine (NFS), un bilan hépatique, un bilan
iono/urée – creat/protides, une recherche de marqueurs tumoraux, une radio thorax, un scanner
cérébral.

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Les examens biologiques ou radiologiques et les consultations effectuées en externe dans


l'établissement de prise en charge en externe sont relevés et comptabilisés individuellement. Les cas
ambigus dans lesquels il était difficile de savoir s'il s'agissait d'une hospitalisation de jour ou d'un
examen effectué en externe ont été discutés avec les médecins responsables.

Certains actes ambulatoires ont été comptabilisés sur protocole. Par exemple, la mention de la
survenue d'une broncho-pneumopathie fébrile à l'inter-cure avec mention d'un traitement
antibiotique nous a amené à comptabiliser une consultation de médecins généralistes. On a admis
par ailleurs que les examens explicitement prescrits sur l'ordonnance de sortie avaient effectivement
été réalisés dès lors que l'on a trouvé le résultat d'au moins l'un d'entre eux dans le dossier du
malade.

Pour les séjours hospitaliers, nous avons appliqué la logique du codage adopté pour les RSS
(Résumé de Sortie Standardisé). Le diagnostic principal retenu est celui qui a le poids économique
le plus lourd. Les bilans évolutifs en hospitalisation de jour ou en hospitalisation classique ont été
systématiquement comptabilisés, même lorsqu'ils étaient effectués après la fin de la chimiothérapie
de seconde ligne. Si le bilan montre une progression de la maladie sous traitement, cela conduit en
toute logique à l'interrompre; le cycle suivant n'ayant pas lieu, le bilan est postérieur à la date
effective de la dernière cure. Mais, à notre avis, il doit être décompté puisqu'il participe pleinement
à la surveillance du traitement.

2.3. Regroupement des événements tvpes

Les événements-types ont été regroupés en 6 catégories mutuellement exclusives, en fonction du


motif médical du traitement: le traitement et sa surveillance, les complications liées au traitement,
les complications liées à la maladie, le suivi après arrêt de la chimiothérapie, les soins palliatifs de
fin de vie, les progressions précoces.

• EVENEMENTS-TYPES DU TRAITEMENT ET DE SA SURVEILLANCE

- Evénements hospitaliers

* les chimiothérapies effectuées en hospitalisation


* les séances de chimiothérapie effectuées en ambulatoire
* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en hospitalisation
* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en ambulatoire
* les poses de chambres de perfusion sous-cutanées de type port A Cath®, en hospitalisation
* les poses de chambres de perfusion sous-cutanées de type port A Cath®, en ambulatoire
* les séances de radiothérapie effectuées en hospitalisation
* les séances de radiothérapie effectuées en ambulatoire

-Evénements non hospitaliers

* les consultations spécialisées


* les radiographies de thorax
* les mammographies
* les radiographies du squelette axial
* les échographies hépatiques
* les examens tomodensitométriques cérébraux
* les examens tomodensitométriques thoraciques
* les examens tomodensitométriques abdominaux
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* les scintigraphies osseuses


* les numérations/formules sanguines
* les bilans de type ionogramme, étude de la fonction rénale, protides,
* les bilans biologiques hépatiques
* les marqueurs tumoraux (ACE et/ou CA ~5-3)
* les actes infirmiers effectués à domicile
* les transports par véhicule non personnel (VSL )

• EVENEMENTS- TYPES DES COMPLICATIONS DU TRAITEMENT

Les événements sont repérés par des sous-populations mutuellement exclusives identifiées en
fonction de la sévérité et de la nature des toxicités qui les frappent: toxicité aiguë mineure ou
majeure.

a) Toxicité aiguë majeure, avec sous-fragmentation en :

ART: articulaire
SKR : skin réaction / toxicité cutanée
DIG : troubles digestifs hospitalisés
T A: neutropénie fébrile non hospitalisée
TNT : neutropénie fébrile hospitalisée

- Evénements hospitaliers

* séjour en hôpital de jour avec report de la séance de chimiothérapie pour leuconeutropénie


* septicémies ou syndrome infectieux général équivalent avec hospitalisation
* sub-occlusion avec hospitalisation

- Evénements non hospitaliers

* consultations spécialisées * consultations généralistes


* numérations/formules sanguines
* actes infirmiers effectués à domicile
• transports par véhicule non personnel (VSL )

b) Toxicité aiguë mineure : Tm : Toutes toxicités autres que les toxicité majeures

- Evénements hospitaliers

* séjour en hôpital de jour avec report de la séance de chimiothérapie pour leuconeutropénie


* thrombopénies hospitalisées

- Evénements non hospitaliers

* coût des consultations spécialisées


* coût des consultations généralistes
* coût des numérations/formules sanguines
* coût des bilans biologiques hépatiques
* coût des transports par véhicule non personnel (VSL )

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Il n'a pas été relevé dans l'échantillon de toxicité cumulative de type "redème des membres
inférieurs" ou de type "neurologique" attribuable au traitement de deuxième ligne.

• EVENEMENTS TYPES DES COMPLICATIONS EVOLUTIVES DU CANCER

- Evénements hospitaliers

* hospitalisation pour "soins terminaux"


* hospitalisation pour adaptation de soins palliatifs
* séjours ambulatoires pour administration de substances à visée palliative
* séance de radiothérapie à visée antalgique
* hospitalisation pour radiothérapie à visée antalgique
* hospitalisation pour fracture du col du fémur traité par prothèse totale de hanche
* hospitalisation pour fracture du col du fémur traité par clou-plaque ou enclouage
* hospitalisation pour ostéosynthèse d'une fracture de l'humérus
* fracture du col du fémur avec traitement orthopédique simple
* hospitalisation pour fracture pathologique avec traitement orthopédique simple, quel que soit le
siège, sauf col du fémur
* talcage de plèvre sous thoracoscopie
* embolie pulmonaire
* ponction de plèvre effectuée en ambulatoire
* métastases cérébrales avec manifestations cliniques
* compressions médullaires d'origine métastatique
* ponction d'ascite effectuée en ambulatoire

- Evénements non hospitaliers

* les consultations spécialisées


* les consultations généralistes
* les radiographies de thorax
* les mammographies
* les radiographies du squelette axial
* les échographies hépatiques
* les examens tomodensitométriques cérébraux
* les examens tomodensitométriques thoraciques
* les examens tomodensitométriques abdominaux
* les scintigraphies osseuses
* les numérations/formules sanguines
* les bilans de type ionogramme, étude de la fonction rénale, protides,
* les bilans biologiques hépatiques
* les marqueurs tumoraux (ACE et/ou CA 15-3)
* les actes infirmiers effectués à domicile
* les transports par véhicule non personnel (VSL )

Trois fichiers supplémentaires de structure analogue ont été constitués pour des études spécifiques :

- Etude des suivis après arrêt de la deuxième ligne pour les patients en type de réponse PR/SD
jusqu'à reprise d'une 3~me ligne de chimiothérapie (20 dossiers obtenus par tirage au
hasard) comportant entre autres une éventue1leligne d'hormonothérapie.
- Etude des "fins de vie" : comportant 20 dossiers tirés au hasard en comptabilisant tous les
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événements compris entre l'arrêt de tout traitement chimiothérapique et le décès.

Etude spécifique de contrôle sur 20 patients répondeurs ou stables en 5ème et 6ème cycle, afin de
comparer les coûts estimés, obtenus par sommation des coûts moyens par motifs de traitement
{coûts du traitement + coût des complications mineures + coût des complications de la maladie}
observés sur la totalité de la base et recalculés en coûts par patient et par cycle, et les coûts
effectivement relevés par type de réponse en décomptant et en valorisant les actes réalisés sur ces
20 malades pendant 2 cycles.

• LES EVENEMENTS TYPES APRES ARRET DE LA CHIMIOTHERAPIE

- Evénements hospitaliers

* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en hospitalisation


* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en ambulatoire

- Evénements non hospitaliers

* les consultations spécialiséesµ


* les radiographies de thorax
* les mammographies
* les radiographies du squelette axial
* les échographies hépatiques
* les examens tomodensitométriques cérébraux
* les examens tomodensitométriques thoraciques
* les scintigraphies osseuses
* les numérations/formules sanguines
* les bilans de type ionogramrne, étude de la fonction rénale, protides,
* les bilans biologiques hépatiques
* les marqueurs tumoraux (ACE et/ou CA 15-3)
* les transports par véhicule non personnel (VSL )

• LES EVENEMENTS TYPES DES FINS DE VIE

Ont été calculés sur la base d'une saisie particulière intégrant les événements séparant l'arrêt de la
dernière ligne de chimiothérapie, et le décès, nécessitant la prise en compte éventuelle de deux
champs d'événements, excluant les champs inhérents au "traitement" :

- Evénements hospitaliers

* hospitalisation pour "soins terminaux"


* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en hospitalisation
* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en ambulatoire
* séance de radiothérapie à visée antalgique
* hospitalisation pour radiothérapie à visée antalgique
* hospitalisation pour ostéosynthèse d'une fracture de l'humérus
* fracture du col du fémur avec traitement par prothèse
* talcage de plèvre sous thoracoscopie
* ponction de plèvre effectuée en ambulatoire
* hospitalisation pour fracture pathologique

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- Evénements non hospitaliers

* les consultations spécialisées


* les radiographies de thorax
* les radiographies du squelette axial
* les échographies hépatiques
* les examens tomodensitométriques cérébraux
* les examens tomodensitométriques thoraciques
* les scintigraphies osseuses
* les numérations/formules sanguines
* les bilans de type ionogramme, étude de la fonction rénale, protides,
* les bilans biologiques hépatiques
* les actes infirmiers effectués à domicile
* les transports par véhicule non personnel (VSL )

• EVENEMENTS TYPES DES PROGRESSIONS PRECOCES :

Dans ce cas, les trois champs de saisie d'événements ont été pris en compte dans le calcul incluant
la chimiothérapie (rapidement interrompue, ses complications éventuelles, et les complications de la
maladie, incluant le décès).

- Evénements hospitaliers

* les chimiothérapies effectuées en hospitalisation


* les séances de chimiothérapie effectuées en ambulatoire
* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en hospitalisation
* les bilans évolutifs du cancer et/ou de surveillance effectués en ambulatoire
* les poses de chambres de perfusion sous-cutanées de type port A Cath®, en ambulatoire
* transfusion de sang pour anémie en ambulatoire
* séjour en hôpital de jour avec report de la séance de chimiothérapie pourleuconeutropénie
* septicémies ou syndrome infectieux général équivalent avec hospitalisation
* hospitalisation pour "soins terminaux"
* ponction d'ascite effectuée en ambulatoire

- Evénements non hospitaliers

* les numérations/formules sanguines


* les transports par véhicule non personnel (VSL )

3. TRADUCTION DES EVENEMENTS TYPES EN UNITES MEDICO-TARIFAIRES

L'étape suivante consiste d'une part à créer une application de l'ensemble des événements- types
vers des catégories médico-tarifaires valorisables, et d'autre part à dénombrer le nombre d'entrées
dans chacune d'entre-elles.

- Pour les coûts hospitaliers, nous avons utilisé la nomenclature des Groupes Homogènes de
Malades en utilisant la version 1.0 des algorithmes de groupage. Nous avons groupé chaque séjour
dans le G.H.M. lui correspondant.

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593 : "Chimiothérapie et surveillance" : regroupe les hospitalisations pour chimiothérapie.

681 : "Séance de chimiothérapie" : séances de chimiothérapie effectuées en ambulatoire.

592 : "Radiothérapie et surveillance" : séances de radiothérapies effectuées en hospitalisation à


visée palliative ou curative.

682 : "Séance de radiothérapie" .séances de radiothérapie effectuées en ambulatoire à visée


palliative ou curative.

388 : "Tumeur maligne des seins, âge > 69 et/ou CMA" : comprend les hospitalisations pour bilan
évolutif, les poses de chambres de perfusion implantables effectuées en hospitalisation, les
hospitalisations pour adaptation de traitement antalgique, les hospitalisations pour soins palliatif
terminaux.

809 : " Ambulatoire sans acte opératoire des Tumeurs malignes" : comprend les bilans évolutifs
effectués en ambulatoire, les poses de chambres de perfusion implantables, les séances
d'admninistration de substances à visée palliatives.

571 : "Anémies" : comprend les hospitalisations pour transfusion lors des anémies ou les
hospitalisations pour aplasie médullaires.

573 : "Thrombopénies" : comprend les hospitalisations pour thrombopénies accompagnées ou non


de transfusion plaquettaires.

816 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections des organes hématopoïétiques et de la
moelle" : comprend les hospitalisation ambulatoires conduisant à un report d'une séance de
chimiothérapie prévue pour leucopénie, les neutropénies fébriles ne conduisant pas à une
hospitalisation classique, les transfusions de tous types effectuées en ambulatoire.

604 : "Septicémie" : comprend les hospitalisations pour septicémies et les leuconeutropénies avec
syndrome infectieux.

213 : "Colectomie": comprend les hospitalisations pour résection coliques motivées par une
occlusion attribuée à des lésions pariétales induite par les traitements chimiothérapiques.

254 : "Occlusions intestinales": comprend les syndromes occlusifs attribués à un effet secondaire du
traitement chimiothérapique conduisant à une hospitalisation.

806 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections du tube digestif" .comprend essentiellement
les ponctions d'ascite effectuées en ambulatoire.

295 : "Chirurgie majeure des articulations" : comprend les interventions de pose de prothèse totale
de hanche sur fracture ou préventivement à une fracture.

296 : "Chirurgie membre inférieur autre que la chirurgie majeure" : comprend les traitements de
fracture du col fémoral ou de prévention de celles-ci par mise en place de matériel de type clou-
plaque ou enclouage centro-médullaire.

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304 : "Chirurgie membre supérieur" : comprend les hospitalisations pour ostéosynthèse sur fracture
des membres supérieurs.

336: "Fractures du col du fémur": comprend les fractures du col du fémur, y compris d'origine
métastatique, non traitées par voie chirurgicale sanglante.

339 : "Fractures pathologiques" : comprend les hospitalisations pour fracture sur foyer métastatique
ne bénéficiant pas d'un traitement sanglant et ne comprend pas les fractures du col du fémur.

343 : "Compressions médullaires d'origine métastatique" : comprend les hospitalisations pour


manifestations liées à des compressions médullaires reliées à l'expansion de lésions métastatiques.

114 : "Chirurgie non majeure du thorax" : comprend les talcages de plèvre effectués sous contrôle
thoracoscopique.

118 : "Embolies pulmonaires" : comprend les hospitalisations pour embolie pulmonaire.

804 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections de l'appareil respiratoire" : comprend les
ponctions pleurales effectuées en ambulatoire.

14 : "Métastases cérébrales" : comprend les hospitalisations pour manifestations neurologiques dues


au développement de métastases cérébrales.

- Les catégories médico-tarifaires non hospitalières correspondent aux événements médicaux


suivants :

* les consultations spécialisées


* les consultations généralistes
* les radiographies de thorax
* les mammographies
* les radiographies du squelette axial
* les échographies hépatiques
* les examens tomodensitométriques cérébraux
* les examens tomodensitométriques thoraciques
* les examens tomodensitométriques abdominaux
* les scintigraphies osseuses
* les numérations/formules sanguines
* les bilans de type ionogramme, étude de la fonction rénale, protides,
* les bilans biologiques hépatiques
* les marqueurs tumoraux (ACE et/ou CA 15-3)
* les actes infirmiers effectués à domicile
* les transports par véhicule non personnel (VSL )

On obtient un pool de 39 événements médico-tarifaires, dont 16 non hospitaliers et 23 hospitaliers.

Pour chaque patient ont été ainsi relevés les volumes correspondants des 87 événements médicaux
sur la période de la chimiothérapie de deuxième ligne.

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4. VALORISATION DES UNITES MEDICO-TARIFAIRES

Les dossiers décrivent des prises en charge allant de 1990 à 1993. Nous avons adopté les prix de
1993 afin d'homogénéiser les coûts.

4.1. Valorisation des unités médico-tarifaires ambulatoires

Pour ce type de coûts, nous nous sommes basés sur des prix de facturation conventionnels utilisés
par les prestataires de soins vis-à-vis des tutelles.
La Nomenclature Générale des Actes Professionnels (NGAP) décrit tous les actes médicaux,
paramédicaux, diagnostics et thérapeutiques affectés d'un poids de facturation par des lettres- clés :
- C : pour les consultations généralistes
- CS: pour les consultations effectuées par des spécialistes
- K et KC : pour des actes de chirurgie ou assimilés
- AMI : pour les actes effectués par des infirmières
- Z : pour des actes de radiologie
- B : pour les actes de biologie

Un volume est attribué à chaque acte.

PRIX UNIT AIRES DES LETTRES-CLES (Données CNAM) :

C : 100 F
CS : 140F
K : 12,40 F
KC : 13,50F
Z : 10,35F
B : 1,76 F
AMI : 15,50 F

Les valeurs de chaque lettre-clé sont nationales. Elles sont fixées conventionnellement entre les
tutelles et les prestataires de soins et font l'objet de révisions périodiques.

PRIX UNIT AIRE DES EXAMENS RADIOLOGIQUES

Cf. 3ème partie, titre I de la NGAP, article 1 (dispositions générales)


* radiographies de thorax (NGAP-3-I-II-4 & 3-1-111-2) : radiographie de thorax avec deux profils :
volume : Z 12 + (2 x 1,6)
Prix : 140,76 F
* mammographies (NGAP-3-1-111-6)
volume : en prenant 3 mammographies unilatérales pour 2 bilatérales Z27
Prix : 279,45 F
* radiographies du squelette axial (NGAP-3-I-II-5)
volume : trois segments + deux incidences complémentaires + 2 films Z 82,20
Prix : 912,87 F
* échographies hépatiques (NGAP-2-XV-5-1)
volume: K 30
Prix : 310,5 F
* examens tomodensitométriques (NGAP-3-I-ANNEXES I, II, III, III bis)
Prix identiques pour chaque partie anatomique étudiée ou plusieurs parties étudiées :
volume: honoraires médecins: Z 19 (acte) + K 5 (injection produit contraste )
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forfait technique : FT 653 F (moyenne arithmétique des 6 forfaits diminuée de 5 %


d'examens en forfait réduit)
produit de contraste vasculaire : 33,65 francs (moyenne de cinq produits d'opacification
figurant dans le dictionnaire VIDAL 1993)
Prix total : 948,65 F
* scintigraphies osseuses (NGAP-3-IlI-Section I)
volume : Z 70
Prix : 724,50 F

PRIX UNITAIRE DES EXAMENS BIOLOGIQUES

NGAP - Nomenclature des actes de biologie médicale, chapitre 5


* numérations/formules sanguines
volume : B 30
Prix: 76,05 F
* bilans biologiques
volume : 58 {40 (iono) + 10 (urée/créat) + 8 (protides totaux)}
Prix : 125,33 F
* bilans biologiques hépatiques
volume : 90 {70 (gamma GT+Phosph. alc.+SGOT/SGPT) + 20 (bilirubine)}
Prix: 181,65 F
* marqueurs tumoraux
volume : 170 {100 (CA 15-3) + 70 (ACE)}
Prix : 322,45 F
* actes infirmiers effectués à domicile (NGAP-2-XVI-II)
volume : 15 (pose et surveillance d'une perfusion IV continue à domicile)
Prix : 232,5 F
* transports par véhicule non personnel
prix des Véhicules Sanitaires Légers (VSL ) forfait de prise en charge : 72 F
Forfait kilométrique : 4,75 F / km
Prix : pour 2 X 10 km avec 2 prises en charge 239 F

4.2. Valorisation des unités médico-tarifaires hospitalières

Elle a été réalisée en référence à la Nomenclature des Groupes Homogènes de Malades, version 1.0.

4.2.1. Rappels sur les GHM

La détermination de coûts de prise en charge des patients atteints de cancer du sein métastasé peut
être réalisée sur la base des données médico-économiques informatisées du type de celles utilisées
dans le cadre du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information, auprès des
Départements d'Informatique Médicale des établissements concernés. Le PMSI est actuellement
généralisé dans le secteur public pour les hôpitaux de plus de 100 lits, et est en phase
d'expérimentation dans le secteur privé sur 84 établissements nationaux et 55 établissements de la
région du Languedoc-Roussillon.

Origines du PMSI et principes de construction des GHM :

Le PMSI est une traduction du système des Diagnosis Related Groups conçu par le Professeur
Fetter et son équipe actuellement utilisés comme base de tarification dans la plupart des
établissements hospitaliers aux Etats-Unis .
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La conception du système des D.R.G. remonte aux années 1974 sous l'impulsion de travaux
commandités par l'Administration de la Santé de l'Etat du Connecticut visant à l'élaboration d'un
outil d'analyse des coûts hospitaliers, de planification, et d'audit sur l'utilisation des ressources et de
la qualité des soins. Leur principe de construction repose dès l'origine sur le besoin de développer
un indicateur médico-économique susceptible de prévoir les besoins sanitaires régionaux. L'objectif
est de discerner au sein des patients hospitalisés en court séjour des groupes dont la caractéristique
est d'être proche sur le plan clinique ainsi que sur le plan des ressources hospitalières consommées
lors d-e leur prise en charge.

Le raisonnement procède donc plus d'une étude de groupes homogènes de "séjours iso- ressources"
que de groupes homogènes de "malades". Le matériau fondamental d'une telle étude est l'Uniform
Hospital Discharge Data Set (U.H.D.D.S.) -l'équivalent du Résumé de Sortie Standardisé français
(R.S.S.)- élaboré pour chaque séjour d'un patient et renfermant toutes les données d'âge, de sexe, de
mode d'entrée et de sortie, les diagnostics et les principaux actes chirurgicaux ou exploratoires
effectués.
La méthodologie est une construction par analyse statistique visant à obtenir une variance intra-
groupe la plus faible possible contemporaine de la variance inter-groupe la plus grande. Cette
variance se juge sur une variable dite "dépendante" qui est la durée de séjour (LOS = length of stay)
des patients dans l'établissement. Ce choix repose sur le fait que son recueil est aisé et qu'il a été
montré comme le meilleur indicateur, à un niveau agrégé, de la consommation de ressources par
recoupement avec les données économiques obtenues par la comptabilité analytique déjà en place.
La méthodologie statistique employée est très proche du Automated lntraction Detector décrite dans
les travaux de Sonquist et Morgan (in The detection of interaction effects- Ann Arbor lnstitute for
Social Research- University of Michigan). Un programme statistique teste alors des variables dites
"indépendantes" (diagnostic principal, diagnostics secondaires, actes. ..), sélectionnant celles qui ont
le plus fort pouvoir explicatif sur la variable dépendante, s'arrêtant lorsque le gain de variance
expliquée est inférieur à 1 % et/ou les effectifs du groupe obtenu trop faibles.

On obtient ainsi plusieurs niveaux de fragmentation :

• Le diagnostic principal permet de classer le séjour au sein d'une Catégorie Majeure de


Diagnostic (CMD).
• La première partition à l'intérieure d'une CMD repose sur l'existence ou non d'une
intervention chirurgicale permettant de distinguer des D.R.G. "médicaux" ou "chirurgicaux".
• Une partition plus fine est obtenue à partir des actes réalisés sur le patient, des diagnostics
secondaires (comorbidités ou complications), de l'âge et du sexe.

Les principes généraux de l'utilisation des bases de données PMSI reposent sur une étude
rétrospective des dossiers décrivant des séjours entrant dans le cadre de l'étude.
Le principe du PMSI est de décrire exhaustivement l'activité médico-chirurgicale d'un établissement
en fonction d'une échelle d'indicateurs médico-économiques que sont l'ensemble des G.H.M.
(Groupes Homogènes de Malades). A chaque séjour correspond un G.H.M. et un seul. Le G.H.M.
est non seulement le reflet de la réalité médicale du séjour mais aussi de l'ensemble des ressources
mises en œuvre au cours de ce séjour. Les ressources s'entendent comme celles aussi bien
nécessaires à l'établissement d'un ou plusieurs diagnostics -dont un et un seul sera considéré comme
le diagnostic "principal"-, qu'aux mesures thérapeutiques prises relativement au diagnostic
"principal", ainsi que vis-à- vis des complications éventuelles survenues en cours de séjour liées aux
"actes" au sens large, c'est-à-dire actes chirurgicaux comme médicaux, aussi bien qu'aux
comorbidités, facteurs de risque et antécédents associés ayant eu une influence sur la consommation
de ressources.

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RSS

Le G.H.M. est donc un excellent indicateur au niveau agrégé de la consommation de ressources


mises en jeu à l'occasion d'un type de séjour donné d'un patient donné. De surcroît, il est possible de
"désagréger" l'indicateur G.H.M. par un retour au niveau des éléments constitutifs du Résumé
Standardisé de Sortie afin d'affiner l'information.

Le RSS se compose de deux parties principales :

- Une partie regroupant les diagnostics se décomposant en un diagnostic principal et un seul,


suivi de n diagnostics associés qui recouvrent aussi bien les complications liées aux soins au
sens large, que les comorbidités associées, les facteurs de risques et les antécédents.
- L'autre partie regroupant les n actes effectués au cours du séjour.

Les données du RSS sont codées sous forme alpha numérique et/ou numérique en vertu de libellés
déterminés, d'une part par la Classification Internationale des Maladies, 9ème révision (CIM-9),
éditée par l'Organisation Mondiale de la Santé, pour le codage des diagnostics, d'autre part, par le
Catalogue Des Actes Médicaux (CDAM) édité par le Ministère des Affaires Sociales et de
l'Intégration, pour le codage des actes (Bulletins Officiels n° 85/9 bis, 87/21 bis, 90/7 bis, 91/5 bis).
Les algorithmes de groupage décrivant les correspondances (RSS  GHM) sont données par le
Manuel des Groupes Homogènes de Malades, Version 1 (BO N° 92-9 bis, vol. 1 & 2). En pratique
les RSS sont groupés automatiquement par un logiciel groupeur après saisie des codes du RSS.

4.2.2. Coût parGHM

Le classement de l'activité court-séjour des établissements hospitaliers publics, PSPH, et privés en


Groupes Homogènes de Malades (G.H.M.) sur la base des Résumés Standardisés de Sortie (R.S.S.),
permet une recherche ciblée des dossiers concernés. Des expérimentations actuelles menées d'une
part dans 54 établissement publics sur la base d'une comptabilité analytique et, d'autre part, dans le
secteur privé, sur 84 établissements, par le recueil des prix de facturation, conduisent à la possibilité
d'attribuer un coût effectif à chaque type de prise en charge.

En effet, connaissant le séjour donné d'un patient donné, il est aisé de reconstituer le chaînage des
actes et traitements effectués au cours de ce séjour relativement à la (ou les) pathologie(s) décrites
pour ce patient.

En ce qui concerne les établissements publics, une comptabilité analytique tenant compte des coûts
réels est chargée de permettre d'établir la correspondance coût / GHM pour tous les GHM de la
nomenclature. Les GHM étant par définition homogènes selon une distribution statistique, le coût
par GHM s'obtient par le biais d'une moyenne géométrique effectuée sur toutes les variables de coût
relevées pour tous les séjours décrits dans un GHM donné.

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La valorisation des événements-types a été effectuée sur la base d'une échelle de coûts par GHM
établie en 1993 sur la base d'une étude de 449 000 séjours et séances recueillis dans 22
établissements publics (2 CHU, 14 CH, 3 PSPH, 3 CRLCC). Le calcul des coûts s'effectue selon la
méthode de comptabilité analytique telle qu'elle est définie dans les B.O (Bulletins Officiels) :

88-14 Bis
85-15 Bis
85-26 Bis
91-8 Bis
87-9 Bis

Valorisation des G.H.M. hospitaliers :

Les coûts présentés ci-dessous datent de l'année 1993.

593 : "Chimiothérapie et surveillance"


Prix : 14 656 F
592 : "Radiothérapie et surveillance "
Prix : 19 644 F
388 : "Tumeur maligne des seins, âge > 69 et/ou CMA" :
Prix : 21 284 F
571 : " Anémies"
Prix : 19 703 F
573 : "Thrombopénies"
Prix : 21 034 F
604 : "Septicémie"
Prix : 31 380 F
213 : "Colectomie"
Prix : 66 081 F
254 : "Occlusions intestinales"
Prix : 20 145 F
295 : "Chirurgie majeure des articulations"
Prix : 47 709 F
296 : "Chirurgie membre inférieur autre que la chirurgie majeure"
Prix : 37 605 F
304 : "Chirurgie membre supérieur"
Prix : 32 123 F
336 : "Fractures du col du fémur"
Prix : 20 435 F
339 : "Fractures pathologiques"
Prix : 24 667 F
343 : "Compressions médullaires d'origine métastatiques"
Prix : 12 644 F
114 : "Chirurgie non majeure du thorax"
Prix : 63 683 F
118 : "Embolies pulmonaires"
Prix : 32 221 F

14 : "Métastases cérébrales"
Prix : 26 129 F
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681 : "Séance de chimiothérapie" (GHM hospi : 388)


Prix : 2 684 F
682 : "Séance de radiothérapie" (GHM hospi : 593)
Prix : 957 F
809: "Ambulatoire sans acte opératoire des tumeurs malignes" (GHM ho spi : 388)
Prix : 3 663 F
816 : "Ambulatoire sans acte opératoire des affections des organes hématopoïétiques et de la
moelle"
(GHM hospi : 574)
Prix : 3 229 F
806 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections du tube digestif "
(GHM hospi : 259)
Prix : 3 454 F
804 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections de l'appareil respiratoire"
(GHM hospi : 125)
Prix : 3 450 F

5. CALCUL DES COÜTS

Certains protocoles avec Navelbine, impliquant l'administration hebdomadaire d'une substance, ont
imposé un décompte particulier du nombre de cycles. En effet, il importait de pouvoir ramener tous
les types de chimiothérapie rencontrés à un cycle-équivalent de même durée théorique afin
d'apprécier la réponse effective au traitement. C'est pourquoi, dans ce cas, nous avons compté un
cycle pour trois administrations du produit hebdomadaire, en arrondissant au tiers inférieur lorsque
le nombre total divisé par trois atteignait le tiers au-dessus d'une unité, et au tiers supérieur si le
nombre total divisé par trois atteignait le deuxième tiers. En revanche, le nombre effectif
d'événement types (ici, les séances de chimiothérapie) a été compté intégralement dans la logique
du coût effectif de ce type de cure.

5.1. Calcul des coûts par motif d'intervention

Les coûts du traitement proprement dit, des complications liées au traitement et des complications
liées au cancer ont été calculés en multipliant le nombre d'événements médico-tarifaires observés
dans les 153 dossiers étudiés par les prix unitaires correspondants. Il s'agit donc d'un coût de suivi
de cohorte sur 6 cycles. A partir de cette information il a été possible de calculer, d'une part le coût
par patient, et, d'autre part, après division par la durée moyenne d'observation et multiplication par
21 jours, le coût par patient et par cycle. Les formules ci- dessous précisent les modalités de mise en
oeuvre de ces opérations.

Nombre total de malades :N


Nombre total d'événements sur la cohorte : Ne
Prix unitaire de l'événement : Pu
Coût total de l'événement : Ct- e= Pu X Ne
Coût moyen de l'événement sur la cohorte : Cmoy-e = Ct-e ÷ N
Coût total de prise en charge (en francs) : CTot =  Cmoy-e
Durée moyenne d'observation (en jours) : D =  (dat fin 2° ligne - dat JO) ÷ N
Coût journalier (en francs) : Cj = CTot ÷ D
Coût d’une durée théorique : Cdt = Cj x D.T. où D.T. est la durée
théorique du cycle donnée en jours

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5.2 Calcul des coûts par état de Markov

L’évaluation précédente des coûts par cycle du traitement, des complications liées au traitement et
des complications liées à la maladie peut être utilisée, moyennant certaines hypothèses, pour
calculer les dépenses associées à chacun des états de Markov étudiés dans le modèle. Les
conventions sont les suivantes :

• On supposera que dans les deux premiers cycles de traitement les coûts sont égaux à la
somme du coût de la chimiothérapie, des toxicités mineures qui l’accompagnent et de la
toxicité aiguë majeure spécifique caractérisant l’état de Markov considéré.

• Au cours des cycles suivants, tant que le malade reste sous traitement, le coût de sa prise en
charge est égal à la somme du coût de la chimiothérapie, des toxicités mineures qui
l’accompagnent et des complications liées à l’existence de la maladie.

• Lorsque la survenue de toxicités cumulatives oblige à interrompre le traitement, le coût de


celui-ci se réduit à celui des bilans et de la surveillance périodique.

• Enfin, le coût des malades en progression est égal au coût des traitements de 3ème ligne et
autres lignes qui lui sont administrés, des toxicités mineures inéluctables et des
complications liées à la maladie.

• Le coût des EPD, des bilans et des fins de vie a été appréhendé directement et sans
conventions.

Ce coût est un coût « panier » pour tous les états de Markov, ce qui signifie qu’il est indépendant du
traitement médicamenteux utilisé. Les différences de coûts entre Taxol, Taxotere et Navelbine,
découlent donc des différences qui apparaissent dans les taux de complications majeures et dans les
taux d’échappement relevés dans les essais. Notons que certaines de ces hypothèses sont parfois
conservatrices, et même pénalisantes pour le Taxotere.

Les malades non-répondeurs par exemple au traitement de deuxième ligne (PD) sont supposés
recevoir une troisième ligne ne présentant que des toxicités mineures, ce qui est le cas lorsque la
Navelbine est utilisée en troisième ligne, mais ce qui risque de ne pas l’être lorsque d’autres
protocoles plus agressifs sont mis en œuvre.

6. ACTUALISATION DES ESPERANCES DE COÛT

La durée d'observation de la pathologie étant significative (± 70 cycles de 21 jours), une formule


d'actualisation a été introduite dans le calcul des espérances de coût du modèle.

Le taux effectif retenu est de 5 % annuels. Afin de coller à la chronologie du modèle, la période de
capitalisation choisie est d'un cycle, soit 21 jours.

Sur cette base, un taux nominal annuel a été calculé à l'aide de l' équivalence suivante :

 
t =1+ i  p - 1
 p

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p t −1=1+ i
p
(
i = p t +1−1
p
)
où p est le nombre de périodes par an, t le taux effectif annuel et i le taux nominal annuel.

Avec t = 0,05 et p = 365/21, on obtient :

 365 
i = 365 21 0,05+1−1
21  

i = 0,048858708

Le taux nominal par période ip étant égal à i/p, soit: 0,002811 049.

La formule d'actualisation des espérances de coût est la suivante :

Ca = c
(1+i p )m.CYCLE
m.CYCLE étant la variable du modèle représentant le numéro de cycle en cours, Ca l'espérance de
coût actualisée et c l'espérance de coût avant actualisation.

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CHAPITRE VI : LA MESURE DE L’UTILITE

1. METHODE DE DESCRIPTION DES ETATS DE SANTE

Les différents états de Markov qui sont retenus dans le modèle ont été définis jusqu' à présent sur
une base strictement médicale, en combinant des paramètres de toxicité avec la nature de la réponse
observée. Il importait de dépasser cette approche bio-médicale en étudiant quel était le
retentissement de l'évolution de la maladie et de son traitement sur le vécu quotidien des patients, en
procédant à une évaluation globale du rapport bénéfice-risques.

1.1. Comment combiner efficacité et toxicité

Pour procéder à cette combinaison, deux voies peuvent être empruntées :

• ou bien on considère que la fonction d'utilité est additive, c'est-à-dire que la toxicité a le
même impact négatif, quelle que soit la réponse; en ce cas, il est possible de soustraire la
désutilité des toxicités de l'utilité des réponses partielles ou complètes,

• ou bien on admet que la toxicité est mieux supportée quand il y a réponse que lorsqu'il y a
progression, et il faut adopter d'emblée une approche holistique en cherchant à obtenir un
jugement global sur les diverses combinaisons possibles.

Techniquement, compte tenu des possibilités du logiciel SMLTREE, la première démarche était la
plus simple, puisqu'il était possible d'associer aux différentes branches de l'arborescence des “droits
de péage” correspondant aux diverses toxicités. Après avis d'experts, nous avons recommandé
d'adopter la deuxième approche, laquelle a été retenue.

Il importait alors de trouver les “descripteurs” qui permettent de traduire ces états de santé
cliniquement définis en profils de vie des patients, aux divers stades de leurs traitements.

1.2. Comment traduire les états cliniques en états de santé

1.2.1. Approche retenue

Trois voies ont été explorées dans la littérature pour élaborer ces profils.

• La technique la plus sophistiquée (“Rolls Royce” de Guyatt) consiste, comme pour la


construction d'un indicateur de qualité de vie spécifique, à faire émerger les plaintes des
malades par des entretiens semi-structurés et à sélectionner à partir de la banque d'items
ainsi constituée ceux pour lesquelles le produit intensité des atteintes par l'importance
accordée à celles-ci par les patients est le plus élevé.

• La technique la plus simple (“Volkswagen”) se borne à utiliser un système existant de


classification des états de santé tel que le Health Utility Index (Mc Master) ou le Quality of
Well-Being Index (Bush) pour créer des profils de vie type, en associant à chacun de ceux-ci

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des niveaux sur les différentes dimensions qu'ils intègrent. La mise en oeuvre de cette
méthode se réduit à un simple problème de traduction, les règles traditionnelles doivent alors
être respectées ( double traduction forward-backward, élimination des items sans
équivalence conceptuelle, reformulation des items pour tenir compte des réalités locales...).

• La voie intermédiaire (stratégie “Volvo”) suppose, dans un premier temps, 1) que les
domaines explorés par l'instrument d'origine sont bien adaptés au contexte local, 2) que le
nombre de niveaux par dimension est correct, 3) que le niveau retenu pour caractériser un
profil de vie spécifique sous traitement est le bon. Dans un second temps, la traduction
opérée sur la base de ces hypothèses sert de base à une discussion de groupe d'experts à qui
est confié le soin de remettre en question les hypothèses adoptées.

C'est cette dernière approche qui a été retenue pour la Grande-Bretagne et pour la France. Dans un
premier temps, 6 descripteurs transnosologiques du Health Utility Index (mobilité, soins personnels,
dextérité, douleur et activités, efficience intellectuelle, optimisme) ont été sélectionnés par
BATTELLE qui les a complétés après consultation de cliniciens anglais et américains par
l'introduction de 5 dimensions spécifiques : la peur et l'anxiété, la dépression, l'énergie, la perte de
cheveux, les nausées et éclatement de la dimension douleur et activités de Mc Master en deux
questions séparées, soit un total de 12 items.

1.2.2. Validation des états de santé pour la France

C'est à partir de cette base, élaborée pour la Grande-Bretagne et l'Amérique du Nord par
BATTELLE, que la traduction réalisée par ARCOS a été soumise à 5 cliniciens du centre Oscar
Lambret de Lille et à 3 infirmières de Santé Service pour validation. Des modifications ont été
introduites sur le nombre de dimensions explorées, sur les différents niveaux de sévérité envisagés
par dimension et leur formulation, et enfin sur l'affectation de ces niveaux aux différents états
cliniques pris en compte dans le modèle (cf. Tableaux 6.1 ).

La dimension douleur a fait l'objet d'une rédaction nouvelle, le descriptif initialement retenu a été
jugé trop complexe, jouant à la fois sur des données d'intensité, de fréquence, de durée et de forme
de traitement médicamenteux. La dimension dépression a été considérée par les cliniciens comme
non pertinente, l'argument étant que ces manifestations dépressives peuvent survenir aussi bien chez
des répondeurs que des non- répondeurs, elle est inhérente à la personnalité du malade traité
beaucoup plus qu'aux formes de traitement qui lui sont administrées. Au total, en France, 11
dimensions ont été explorées.

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Tableaux 6.1 : Dimensions et niveaux

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Mobilité
1. Capable de marcher dans le 1. Peut marcher et porter des choses
1. Walks and lifts with no limitations
voisinage sans difficulté lourdes sans problème
2. Capable de marcher dans le
1. Walks and lifts with some 1. Peut marcher et porter des choses
voisinage avec difficulté, mais sans
limitations: very vigourous activities lourdes, mais avec peine. A besoin
appareil de suppléance ni aide de
require help d'une aide pour des efforts intenses
personne
3. Capable de marcher dans le
2. Walks and lifts with some 2. Peut marcher et porter des choses
voisinage avec un appareil de
limitations: moderatly vigourous lourdes, mais avec peine. A besoin
suppléance mais sans l'aide de
activities require help d'une aide pour des efforts modérés
personne
4. Capable de marcher une faible
distance avec un appareil de 3. Peut marcher avec une aide sur des
3. Walks short distances with
suppléance, mais requiert l'usage d'un petites distances. A besoin d'une aide
assistance, most activities require help
fauteuil roulant pour se déplacer dans pour le moindre effort
le voisinage
5. Ne peut pas marcher seul même
4. Walks short distances with
avec un appareil de suppléance. A
assistance. Usually uses a wheel chair
besoin d'un fauteuil roulant pour se
to get around
déplacer dans le voisinage
4. Doit garder la chambre, mais peut
6. Ne peut pas marcher du tout 5. Confmed to one room
s'asseoir
6. Confined to bed 5. Ne peut pas quitter le lit
Soins personnels
1. Capable de faire sa toilette, de 1. Capable de manger, de se laver, de
1. Eats, bathes, dresses and uses toilet
s'habiller et d'aller à la toilette de s'habiller et d'aller aux WC sans
normally
façon normale problème
2. Capable de manger, de faire sa 2. REQUIRES HELP OF 2. Capable de manger et d'aller aux
toilette, de s'habiller et d'aller à la ANOTHER PERSON TO EAT, WC seule, mais a besoin d'une aide
toilette tout seul, mais avec difficulté BATHE, DRESS OR USE TOILET pour se laver et s'habiller
4. A besoin de l'aide d'une personne
pour manger, faire sa toilette,
s'habiller ou aller à la toilette
3. A besoin dispositifs pour manger, 3. Totalement dépendante pour
3. Completely dependent on another
faire sa toilette, s'habiller ou aller à la manger, se laver ; doit se faire passer
person to eat, bathe, dress or use toilet
toilette tout seul le bassin
Agilité manuelle
1. Utilisation complète des deux mains 1. No limitations in use of bands or 1. L'utilisation des mains et des doigts
et des dix doigts fmgers ne pose aucun problème
2. Usage restreint des mains et des 2. Limitations in use or bands or 2. Peut se servir de ses mains et ses,
doigts sans recours à des appareils fingers, does not require help of doigts, mais avec gêne. A besoin de
spéciaux ni à l'aide de personne another person l'aide d'un tiers
3. Usage restreint des mains et des 3. Limitations in use of bands or 3. Peut se servir de ses mains et ses
doigts, mais autonome avec des fingers, requires help of another doigts, mais avec gêne. A besoin de
appareils spéciaux person for some tasks l'aide d'un tiers pour les gestes précis
4. Peut se servir de ses mains et ses
4. Usage restreint des mains et des 4. Limitations in use of hands or
doigts, mais avec gêne. A besoin de
doigts ; a besoin de l'aide d'une fingers, requires the help of another
l'aide d'un tiers pour la plupart des
personne pour certaines tâches person for most tasks
tâches
5. Usage restreint des mains et des 5. Limitations in use ofhands or 5. Peut bouger ses mains et ses doigts
doigts ; a besoin de l'aide d'une fingers, requires the help of another mais a besoin de l'aide d'un tiers pour
personne pour la plupart des tâches persan for alI tasks toutes les tâches
6. Usage restreint des mains et des
doigts ; a besoin de l'aide d'une
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personne pour toutes les tâches


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Energie
1. Energy level is normal 1. Tonique
2. Energy level is low 2. Un peu fatiguée
3. Energy level is very low 3. Très fatiguée
Activités
1. Pas d'interruption des activités
1. No disruption of social or work
1. Sans douleur ni malaise sociales ou professionnelles
activities
habituelles
2. Une douleur de faible à modérée 2. Interruption temporaire des activités
2. Occasional disruption of normal
qui n'empêche pas d'accomplir des professionnelles habituelles avec
social or work activities
activités maintien d'une vie sociale
3. Interruption de longue durée des
3. Une douleur modérée qui empêche 3. Frequent disruption of normal
activités professionnelles habituelles
d'accomplir un petit nombre d'activités social and work activities
avec maintien d'une vie sociale
4. Une douleur de modérée à forte qui
4. Unable to maintain any social or 4. Arrêt définitif de toute activité
empêche d'accomplir un certain
work activities professionnelle et sociale
nombre d'activités
5. Une forte douleur qui empêche
d'accomplir la plupart des activités
Peur et anxiété
1. NOT FEARFUL AND ANXIOUS 1. Calme et détendue
2. A quelques appréhensions et
2. Somewhat fearful and anxious
inquiétudes
3. A beaucoup d'appréhensions et
3. Very fearful and anxious
d'inquiétudes
4. Unable to feel fear and anxiety 4. Angoissée Optimisme
Optimisme
1. Heureux et intéressé par la vie 1. Hopeful about the future 1. Très optimiste quant à l'avenir
2. Quelque peu heureux 2. Somewhat hopeful about the future 2. Plutôt optimiste quant à l'avenir
3. Somewhat pessimistic about the
3. Quelque peu malheureux 3. Plutôt pessimiste quant à l'avenir
future
4. Très malheureux 4. Very pessimistic about the future 4. Très pessimiste quant à l'avenir
5. Si malheureux que la vie n'en valait
5. Unable to feel hope 5. Incapable de penser à l'avenir
pas la peine
Perte de cheveux
1. No loss of hair 1. Pas de perte de cheveux
2. Hair on head is beginning to fall out 2. Perte légère des cheveux
3. Perte totale des cheveux nécessitant
3. Loss ofhair on head
le port d'une perruque
4. Hair loss has stopped 4. Repousse des cheveux
5. Hair is beginning to grow back

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Efficience intellectuelle
1. Capable de raisonner clairement et 1. Able to think and solve day to day 1. Peut se concentrer et maîtriser les
de résoudre les problèmes quotidiens problems problèmes de la vie courante
2. Un peu de difficulté à raisonner 2. A du mal à se concentrer et à
2. Some difficulty when trying to
clairement et à résoudre les problèmes maîtriser les problèmes de la vie
think and solve day to day problerns
quotidiens courante
3. Certaines difficultés modérées à 3. A beaucoup de mal à se concentrer
3. Great difficulty when trying to think
raisonner clairement et à résoudre les et à maîtriser les problèmes de la vie
and solve day to day problems
problèmes quotidiens courante
4. Incapable de se concentrer et de
4. Beaucoup de difficultés à raisonner 4. Unable to think or solve day to day
clairement et maîtriser les problèmes
à résoudre les problèmes quotidiens problerns
de la vie courante
5. Incapable de raisonner clairement et
de résoudre les problèmes quotidiens
Douleurs
1. No pain 1. Pas de douleur
2. Occasional mild pain; discomfort 2. Douleur ne nécessitant pas la prise
relieved by oral medicine d'un antalgique
3. Frequent moderate pain ; 3. Douleur soulagée par la prise d'un
discomfort relieved by oral medicine antalgique mineur
4. Douleur soulagée par la prise d'un
4. Continuous moderate pain ;
antalgique intermédiaire (Diantalvic,
discomfort relieved by oral medicine
Efferalgan codeïné)
5. FREQUENT SEVERE PAIN ; 5. Douleur soulagée par la prise d'un
DISCOMFORT RELIEVED BY antalgique majeur de type
ORAL MEDICINE morphinique

6. CONTINUOUS SEVERE PAIN ;


6. Douleur mal soulagée par la prise
DISCOMFORT RELIEVED BY
d'un antalgique majeur
INTRAVENOUS MEDICINE
Nausées
1. NO NAUSEA, VOMITING OR 1. Pas de nausée, pas de vomissement,
SORES IN THE MOUTH pas d'irritation dans la bouche
2. Nausée et/ou vomissements
2. Occasional nausea and vomiting
épisodiques
3. Nausées et/ou vomissements
3. Occasional nausea and vomiting
fréquents ; inflammations dans la
and sores in the mouth
bouche
4. Incapable de s'alimenter

• Plusieurs niveaux d 'atteintes ont été éliminés ou modifiés :

Le niveau 4 de la dimension mobilité (“marche avec une aide sur des petites distances, utilise
habituellement un fauteuil roulant...”) a été jugé non pertinent dans un contexte français, les
praticiens n'ayant aucun souvenir d'avoir vu un malade dans cette situation.

Le niveau 2 des soins personnels a été nuancé. On a distingué les cas où le malade était capable de
manger et d'aller aux WC seul, mais avait besoin d'une aide pour se laver ou s'habiller, de ceux où
l'assistance d'une tierce personne était nécessaire pour réaliser ces quatre soins personnels
élémentaires. L' argument étant, pour les infirmières, que les deux premiers niveaux étaient

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extrêmement importants aux yeux des malades et qu'ils s'efforçaient de s'y maintenir jusqu'à la fin
de leur vie.

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Les niveaux 2 et 3 de la dimension activités ont été réécrits : l'opposition en France n' est pas entre
“interruption occasionnelle des activités professionnelles et sociales” et “interruption fréquente des
activités professionnelles et sociales”, mais entre “interruption temporaire des activités
professionnelles habituelles avec maintien d'une vie sociale” et “interruption de longue durée des
activités professionnelles habituelles avec maintien d'une vie sociale”.

Le niveau 4 de la dimension perte des cheveux a été jugé peu pertinent par les soignants, dans la
mesure où il est difficile de distinguer le moment à partir duquel la chute des cheveux cesse de celui
où ils repoussent.

• Les items conservés ont été reformulés afin de leur donner plus de crédibilité :

Niveau 4 de la mobilité, “doit garder la chambre mais peut s'asseoir” semble plus plausible que
“confiné à la chambre” .

D'autres items ont été enrichis, par exemple le port d'une perruque dans la dimension perte de
cheveux, ou l'utilisation du bassin pour les personnes totalement dépendantes ; ou encore, dans la
dimension agilité manuelle, “a besoin de l'aide d'un tiers pour les gestes précis” dans le cas de
l'œdème.

• Les niveaux de sévérité choisis pour caractériser les différents états de santé ont été
systématiquement réévalués. Dans certains cas, cette réévaluation n' a pas modifié
l'étalonnage primitif, dans d'autres, elle a abouti à des changements importants.

Prenons pour exemple l'évaluation par les cliniciens des neuropathies et des oedèmes sévères chez
les répondeurs, selon qu'il y ait interruption ou non de traitement. Il est clair que pour ces deux
toxicités, l'interruption n'est décidée que lorsque l'état du patient se dégrade suffisamment. Mais,
dans le cas de la neuropathie, la détérioration de l'état de santé qui apparaît sur 3 items (peur et
anxiété, optimisme et douleur) lorsqu'il y a interruption est compensée par l'amélioration qui se
manifeste sur 2 autres, nausées et vomissements, perte de cheveux; le descriptif de l'état de santé
correspondant peut globalement paraître favorable. En revanche, l'œdème entraîne, pour les
cliniciens français, des répercussions plus graves sur 6 dimensions lorsque le traitement est
interrompu (peur, optimisme et douleur comme précédemment, ainsi que mobilité, soins personnels
et agilité). Quelle que soit la réduction des nausées et vomissements et la repousse des cheveux, le
descriptif d'ensemble est plutôt négatif, ce qui explique les scores d'utilité que nous commenterons
plus loin.

L'examen du retentissement des toxicités cumulatives dans le cas du Taxotere et du Taxol a donc
été conduite en France dans un contexte qui défavorise la première molécule citée, ce qui renforce
la robustesse des conclusions.

Tous les états de santé ainsi définis portent sur une durée de 3 semaines, les caractéristiques
évolutives du malade au terme de ce laps de temps étant inconnues, ce qui permet, conformément
aux recommandations de Torrance, d'éliminer tout facteur pronostique dans l'évaluation de l'état de
santé.

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2. TECHNIQUE DE REVELATION DES PREFERENCES

2.1. Principe du baromètre de satisfaction et de la loterie de référence

Dégager les préférences d'un sujet vis-à-vis d'un état de santé ou un autre revient à les lui présenter
en lui demandant de les hiérarchiser. Pour atteindre cet objectif, on s'efforce de créer des situations
de tension mentale où le sujet interrogé se voit obligé, soit de se situer entre deux bornes extrêmes,
caractérisant la bonne santé ou la mort, soit de procéder à un choix entre deux éventualités. Dans le
premier cas, on se borne à demander aux personnes interrogées de noter le palier de l'échelle qui
leur paraît rendre compte de la manière la plus adéquate de l'intensité de leurs réactions par rapport
aux états présentés: c'est l'approche du baromètre de satisfaction (Feeling Thermometer).

Dans le second cas, on confronte les individus à deux situations hypothétiques, dont aucune n' est
pleinement satisfaisante, mais entre lesquelles un choix doit être opéré. Qui dit choix implique
sacrifice, ce qui crée une situation angoissante forte qui amène les personnes interrogées à mieux
cerner l'importance relative des enjeux: c'est la méthode de la loterie de référence.

Rappelons que les deux échelles ne sont pas substituables, mais complémentaires, la première
permettant simplement de classer de manière ordinale les états de santé les uns par rapport aux
autres, la seconde étant la seule à fournir une véritable mesure d'intervalles.

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1. MESURE DES UTILITES ET CALCUL DE L’ESPERANDE DE VIE AJUSTEE SUR


LA QUALITE

1.1. Etats de santé et Qualité de vie

1.1.1. Impact de la réponse sur la qualité de vie

• Le classement des utilités en fonction de la réponse reflète bien le confort que celle-ci
apporte lorsqu'elle est confirmée (0,81) et le poids des souffrances qu'entraînent l'absence de
changement (0,75), et surtout la progression (0,65) et la progression précoce (0,52) (Cf.
Tableau 7.1).

• Les résultats mettent bien en évidence l'interaction des phénomènes de réponse et de


toxicité dans l'appréciation du confort de vie du patient : les toxicités cumulatives sont
mieux supportées si la réponse est positive. Ainsi, lorsqu'il y a apparition d'œdème, la
qualité de vie reste relativement élevée chez la patient répondeur (0, 74) ou stable (0, 73),
tandis que chez le patient en progression elle s'abaisse à un score de 0,58. De même, la
survenue d'une neuropathie est fortement pénalisante lorsqu'elle est conjuguée à l'absence de
changement ou à la progression du cancer (0,50) alors que cette toxicité est mieux supportée
chez le patient répondeur (0,57).

Tableau 7.1
Classement des utilités en fonction des états de santé (Modèle ARCOS)

SIGLE ETATS DE SANTE LOTERIE


TO Avant début chimio 0,86
Tm Toxicités mineures 0,76
SKR Réactions cutanées sévères 0,72
ART Arthralgies-Myalgjes sévères 0,72
TA Neutropénie fébrile sans hospitalisation 0,66
EPD Progression précoce 0,52
DIG Toxicités digestives avec hospitalisation 0,48
TNT Neutropénie fébrile avec hospitalisation 0,47

PR Répondeur confirmé 0,81


PRCo Répondeur confirmé et œdème sévère 0,74
PRICo Répondeur confirmé. Interruption TT pour oedème 0,64
sévère
PRICn Répondeur confirmé. Interruption TT pour neuropathie 0,64
sévère
PRCn Répondeur confirmé et neuropathie sévère 0,57

SD Stable 0,75
SDCo Stable et œdème sévère 0,73
SDICo Stable. Interruption TT pour œdème sévère 0,58
SDICn Stable. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,58
SDCn Stable et neuropathie sévère 0,50

PD Progression 0,65
PDICo Progression. Interruption TT pour œdème sévère 0,58
PDCo Progression et œdème sévère 0,53
PDCn Progression et neuropathie sévère 0,50
PDICn Progression. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,45

TD Soins terminaux 0,25


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• Les neuropathies sont perçues comme plus invalidantes que les œdèmes et ceci quel que
soit le type de réponse, qu'il s'agisse de répondeurs confirmés (0,57 versus 0, 74), de patients
stables (0,50 versus 0,73) ou de malades en progression (0,50 versus 0,53) (Cf. tableaux 7.2
et 7.3 ci-après).

Tableau 7.2 :
Classement des utilités dans les neuropathies (Modèle ARCOS)

SIGLE ETATS DE SANTE UTILITE VARIATION D'UTILITE


Situation de
Variation
référence
PD Progression 0,65
PRCn Répondeur confirmé et neuropathie sévère 0,57
SDCn Stable et neuropathie sévère 0,50
PRICn Répondeur confirmé. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,64 + 0,07 PRCn
SDICn Stable. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,58 + 0,08 SDCn
EPD Progression précoce 0,52
PDCn Progression et neuropathie sévère 0,50
PDICn Progression. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,45 - 0,05 PDCn

Tableau 7.3
Classement des utilités dans l'œdème (Modèle ARCOS)

SIGLE ETATS DE SANTE UTILITE VARIATION D'UTILITE


Situation de
Variation
référence
PR Répondeur confirmé 0,81
SD Stable 0,75
PRCo Répondeur confirmé et œdème sévère 0,74
SDCo Stable et œdème sévère 0,73
PD Progression 0,65
PRICo Répondeur confirmé. Interruption TT pour œdème sévère 0,64 - 0,10 PRCo
SDICo Stable. Interruption TT pour œdème sévère 0,58 - 0,15 SDCo
PDICo Progression. Interruption TT pour œdème sévère 0,58 + 0,05 PDCo
PDCo Progression et œdème sévère 0,53
EPD Progression précoce 0,52

1.1.2. Qualité de vie et arrêt du traitement

Les tableaux précédents font apparaître que chez des sujets répondeurs ou stables, l'arrêt du
traitement pour neuropathie sévère est associé à une amélioration du confort du malade (Cf.
Tableau 7.2) tandis que sa suspension pour oedème s'accompagne au contraire d'une dégradation
(Cf. Tableau 7.3). Ce résultat peut s'interpréter à l'aide de l'analyse détaillée des descriptifs d 'états
de santé relatifs à ces deux toxicités, avec ou sans interruption de traitement (Cf. Tableaux 7.4 et
7.5) :

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• Chez les “patients répondeurs ou stables”, un grand nombre d'items reste inchangé dans le
cas des neuropathies après interruption de la chimiothérapie, 6 sur 11 pour les répondeurs et
8 sur 11 pour les patients stables. L'arrêt du traitement s'explique essentiellement par
l'intensité des douleurs et la gravité de leurs répercussions psychologiques. La disparition
des nausées et des chutes de cheveux aide le malade à mieux supporter la rémanence de ces
effets et globalement sa qualité de vie s'améliore (répondeurs: + 0,07 et patients stables:
+ 0,08). Rien de tel dans le cas d'œdème : le surcroît de confort qu'apporte l'arrêt du
traitement ne parvient pas à neutraliser l' ampleur des effets à distance déclenchés par sa
mise en oeuvre. Globalement, la qualité de vie se détériore (répondeurs: - 0,10 et patients
stables: - 0,15).

• Chez les sujets “en progression”, l'arrêt du traitement pour neuropathie améliore la qualité
de vie (+ 0,05), tandis que celle-ci s'altère à la suite de son interruption pour oedème (-0,05).

Les signes opposés de l'impact d'un arrêt du traitement chez les “patients répondeurs ou stables” et
chez les “sujets en progression” appellent une explication tant pour les neuropathies que pour les
œdèmes. Les conséquences des deux toxicités semblent être évaluées à l'aide de critères de
jugement différents. Dans le cas de la neuropathie, c'est la douleur qui jouerait le rôle de paramètre
clé, alors que pour les oedèmes ce serait plutôt la diversité des plaintes qui expliquerait les choix.

Dans le cas des neuropathies, c' est essentiellement par des douleurs que se manifeste la toxicité du
traitement. Dans la mesure où celles-ci sont maîtrisées chez les répondeurs et les patients stables par
l' administration d' antalgiques de niveau intermédiaire, on comprend que la disparition des nausées
et des chutes de cheveux puissent apporter un supplément de confort (+ 0,07 et + 0,08). Pour les
malades en progression, dont les souffrances exigent le recours à des antalgiques majeurs, il est
évident que la disparition des nausées et la repousse des cheveux pèsent d'un faible poids au regard
des douleurs sévères ressenties par ailleurs. Globalement, la qualité de vie se détériore (- 0,05)
même lorsque le traitement est arrêté.

Pour les œdèmes, la diversité des perturbations qu'entraîne le traitement dans la vie quotidienne des
répondeurs ou des patients stables explique que ni l'arrêt du traitement, ni la disparition des toxicités
qui s'y attachent, ne parviennent à neutraliser la multiplicité de ses effets à distance (- 0,10 et -0,15).
Par contre, chez les malades en progression, l'arrêt du traitement évite d'imposer une gêne
supplémentaire aux inconvénients qui découlent de sa mise en oeuvre. Tout se passe comme si les
soignants accordaient implicitement un poids très élevé à toute réduction d'inconfort, aussi minime
soit-elle. L'amélioration constatée sur les items 8 et Il disparité des nausées et repousse des cheveux
acquièrent une importance beaucoup plus forte que ne pourrait le laisser supposer la simple
observation des scores psychométriques. Le relâchement de la pression thérapeutique augmente la
qualité de vie (+ 0,05).

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Tableau 7.4
Variation d'utilité liée à l'arrêt du traitement

Répondeur confirmé et arrêt TT


Neuropathie PRICn Œdème PRICo
Inchangé : 1,2,3,4,5,9 Total : 6 Inchangé : 4,5,9 Total : 3
Détérioration : 6,7,10 (douleur niv. 4) Total : 3 Détérioration : 1,2,3,6,7,10 (douleur niv. 3) Total : 6
Amélioration : 8, 11 Total : 2 Amélioration : 8, 11 Total : 2

Utilité = 0,64 Utilité = 0,64


Var. U/PRCn = +0,07 Var. U/PRCo = -0,10

Stable et arrêt TT
Neuropathie SDICn Œdème SDICo
Inchangé : l,2,3,4,5,6,7,9 Total : 8 Inchangé : 4,5,6,7,9 Total : 5
Détérioration : 10 (douleur niv. 4) Total : 1 Détérioration : 1,2,3,10 (douleur niv. 3) Total : 4

Amélioration : 8, 11 Total : 2 Amélioration : 8, 11 Total : 2

Utilité = 0,58 Utilité = 0,73


Var. U/SDCn = +0,08 Var. U/SDCo = -0,15

Pression et arrêt TT
Neuropathie PDICn Œdème PDICo
Inchangé : 1,2,3,4,6,7,8 Total : 7 Inchangé : 1,2,4,9 Total : 4
Détérioration : 5,10 (Douleur niv. 5) Total : 2 Détérioration : 3,5, 6,7,10 (douleur niv. 4) Total : 5
Amélioration : 8, 11 Total : 2 Amélioration : 8, 11 Total : 2

Utilité = 0,45 Utilité = 0,58


Var. U/PDCn = -0,05 Var. U/PDCo = +0,05

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Tableau 7.5
Comparaison des étalonnages ARCOS/BATELLE dans les neuropathies et les œdèmes sévères pour
des malades répondeurs ou stables

Stable
Répondeur et Répondeur Stable et Stable
Répondeur et Répondeur Stable et et arrêt
arrêt du TT et arrêt du arrêt du TT et
Dimensions neuropathie et œdème neuropathie du TT
pour TT pour pour œdème
majeure majeur majeure pour
neuropathie œdème neuropathie majeur
œdème
PRCn PRICn PRCo PRICo SDCn SDICn SDCo SDICo
1-Mobilité
- Arcos 3 3= 2 3- 3 3= 2 3-
- Battelle 4 4 2 1 4 4 2 2
2-Soins
perso.
- Arcos 2 2= 1 2- 2 2= 1 2-
- Battelle 2 2 1 1 2 2 1 1
3-Agilité
- Arcos 3 3= 2 3- 3 3= 1 3-
- Battelle 5 5 2 2 5 5 2 2
4-Energie
- Arcos 2 2= 2 2= 2 2= 2 2=
- Battelle 1 1 1 1 2 2 2 2
5-Activité
- Arcos 3 3= 3 3= 3 3= 3 3=
- Battelle 1 1 2 2 3 3 2 2
6-Peur
- Arcos 2 3- 2 3- 3 3= 3 3=
- Battelle 1 1 2 1 2 2 2 2
7-Optimisme
- Arcos 2 3- 2 3- 3 3= 3 3=
- Battelle 1 1 1 1 3 3 3 3
8-Perte
cheveux
- Arcos 3 4+ 4+ 3 4+ 3 4+
- Battelle 3 4 3 4 3 4 3 4
9-Efficience
intellec.
- Arcos 1 1= 1 1= 1 1= 1 1=
- Battelle 1 1 1 1 1 1 1 1
10-Douleur
- Arcos 3 4- 2 3- 3 4- 2 3-
- Battelle 2 2 1 2 3 3 3 3
11-Nausée
- Arcos 2 1+ 2 1+ 2 1+ 2 1+
- Battelle 2 1 2 1 2 1 2 1
UTILITE 0,57 0,64 0,74 0,64 0,5 0,58 0,73 0,58

(-) : Détérioration (+) : Amélioration (=) : Stabilité

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Tableau 7.6
Comparaison des étalonnages ARCOS/BATELLE pour des neuropathies ou œdèmes majeurs chez
des patients en progression

Progression et
Progression et
Progression et neuropathie
Progression et œdème majeur
Dimensions neuropathie majeure après
œdème majeur après arrêt du
majeure arrêt du
traitement
traitement
PRCn PRICn PRCo PRICo
1-Mobilité
- Arcos 3 3= 3 3=
- Battelle 4 2 2 2
2-Soins perso.
- Arcos 2 2= 2 2=
- Battelle 2 1 1 1
3-Agilité manuelle
- Arcos 3 3= 2 3-
- Battelle 5 2 2 2
4-Energie
- Arcos 3 3= 3 3=
- Battelle 3 2 3 3
5-Activité
- Arcos 3 4- 3 4-
- Battelle 3 2 3 3
6-Peur et anxiété
- Arcos 4 4= 4 4=
- Battelle 3 2 3 3
7-Optimisme
- Arcos 4 4= 3 4-
- Battelle 4 3 4 4
8-Perte cheveux
- Arcos 3 4+ 3 4+
- Battelle 2 1 3 4
9-Efficience intellec.
- Arcos 2 2= 2 2=
- Battelle 2 2 2 2
10-Douleur
- Arcos 4 5- 3 4-
- Battelle 5 5 5 5
11-Nausée
- Arcos 2 1+ 2 1+
- Battelle 2 1 2 1
UTILITE 0,5 0,45 0,53 0,58

(-) : Détérioration (+) : Amélioration (=) : Stabilité

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1.2. Calcul de l'espérance d'utilité

L'espérance d'utilité peut être calculée de deux façons :

• On peut, en suivant les traces de la simulation, raisonner en colonnes. On détermine


l'espérance de temps passé dans un état de santé en multipliant la probabilité d'avoir à y faire
face par l'unité temporelle choisie (le cycle). On additionne ensuite verticalement les
produits ainsi obtenus sur l'ensemble des cycles traversés. Les espérances de temps passées
dans chaque état lisibles en pied de colonne sont alors pondérées par les coefficients d'utilité
correspondants et additionnées sur l'ensemble des colonnes afin de calculer une espérance de
vie ajustée sur la qualité.

• Le même résultat peut être obtenu en raisonnant en lignes. L'ordre des opérations est
simplement inversé. On calcule d'abord l'utilité de chaque état de santé en multipliant la
probabilité de s'y trouver par le coefficient de qualité de vie correspondant, puis l'utilité du
cycle dont la valeur est égale à la somme des utilités pondérées précédemment obtenues.
Enfin, le cumul des lignes sur l'ensemble des cycles traversés redonne la même espérance de
vie ajustée sur la qualité que la première méthode.

Dans les deux cas, il s'agit d'une espérance de vie exprimée en cycles. Pour obtenir une
formulation en jours ou en années, il suffit de multiplier le nombre de cycles de bonne santé
par 21 et par 21/365.

Bien que le logiciel SMLTREE utilise la seconde méthode de calcul, l'emploi de la première nous
parait préférable. Elle permet de calculer le temps qui est passé dans chacun des états de santé et
d'évaluer leur contribution respective dans la qualité de vie globale. La nature et le sens des effets
qui les caractérisent autorisent des regroupements, et nous avons adopté la classification du Q-
TWiST pour y procéder. Son usage présente trois avantages :

D'une part, elle permet de présenter les résultats de l'étude en utilisant une taxonomie qui est déjà
connue des oncologues.

D'autre part, elle renforce la crédibilité d'un instrument qui est mis en oeuvre par le laboratoire RPR
dans ses essais de Phase III en montrant qu'il est possible de remplacer les paramètres
arbitrairement choisis par Gelber par de vrais jugements de valeurs. Ce qui fait disparaître l'une des
principales objections faites à son emploi.

Enfin, elle ouvre la voie à des recherches prometteuses dans la mesure où les préférences des
soignants dégagées par enquête pourraient être réutilisées pour pondérer les trois critères de
jugement du Q-TWiST qui font actuellement l'objet d'un suivi rigoureux dans les essais de Phase
III.

Trois sous-ensembles d'états de santé ont donc été distingués selon qu'ils correspondent à des
toxicités aiguës ou cumulatives (TOX), à un temps de rémission (TWiST) ou à une progression
(REL).

L'intérêt du Q-TWiST dépasse l'élégance du cadre qu'il offre pour présenter les résultats. Sa
formulation permet d'expliciter les hypothèses sous-jacentes au modèle. L'équation proposée par
Gerber: Q- TWiST = Ut TOX + TWiST + Ur REL implique une convention très forte : l'utilité qui
est assignée aux effets toxiques du traitement ou aux répercussions de la progression est
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indépendante de la durée pendant laquelle le malade est amené à les subir. Ce qui n' est pas
forcément vrai, la détérioration de la qualité de vie observée chez un malade après 6 mois de
progression n' est pas seulement le double de celle qui a été constatée après 3 mois passés dans cet
état. Elle peut se détériorer au fur et à mesure que le malade doit faire face aux mêmes situations sur
des périodes de plus en plus longues. Le modèle retenu tient compte de la trajectoire du malade sous
traitement en distinguant deux phases dans les progressions: la première étant supposée moins
pénalisante en termes de qualité de vie que la seconde.

Au terme du processus, on obtient un nombre de cycles sans progression qui s' élève respectivement
à 8,22, 6,91 et 4,7 cycles dans le cas du Taxotere, du Taxol et de la Navelbine. Ces cycles-patients
de 21 jours peuvent être transformés en espérance de vie sans progression et en jours sans
progression. Dans le premier cas, il suffit de les multiplier par la fraction d'année que représente un
cycle de 21 jours, et dans le second par 21 jours soit 0,473 année ou 173 jours pour le Taxotere,
0,398 année ou 145 jours pour le Taxol, et 0,271 année ou 99 jours pour la Navelbine.

Tableau 7.6
Espérance de Vie Sans Progression (EV-SP) Taxotere versus Taxol et Navelbine
(efficacité en cycles, QALYs et jours sans inconfort (JSI) )

Stratégie Espérance de vie Eff. diff. JSI


Cycles Années Jours S.I.
Taxotere 8,22398 0,473160493 173
Taxol 6,91046 0,39758811 145 -28
Navelbine 4,70312 0,270590466 99 -74

Ces mêmes résultats exprimés en jours sans progression et sans inconfort font apparaître un gain de
22 jours de confort de vie au bénéfice du Taxotere par rapport à un traitement sous Taxol, et de 57
jours par rapport à un traitement sous Navelbine.

Tableau 7.7
Espérance de Vie Sans Progression et Sans Inconfort (EV -SPSI)
Taxotere versus Taxol et Navelbine (Efficacité en cycles, QAL Ys et jours SI. )

Stratégie Espérance de vie Eff. diff. JSI


Cycles Années Jours S.I.
Taxotere 5,97362665 0,343688109 125
Taxol 4,9207828 0,283113531 103 -22
Navelbine 3,2432787 0,186599596 68 -57

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2. MESURE DES COÛTS ET CALCUL DES ESPERANCES DE COÛT

Le modèle permet d'estimer l'espérance de coût médical total d'une patiente, depuis le début du
traitement de chimiothérapie de deuxième ligne jusqu'à la mort, induite par chacune des 3 randes
stratégies thérapeutiques comparées.

Le coût médical total comprend 3 grandes composantes :

• le coût du traitement,
• le coût des complications liées au traitement (toxicités),
• le coût des complications liées à la maladie.

L'évaluation de l'espérance de coûts a été réalisée en 2 étapes :

1. Mesure des coûts observés, par patient et par cycle, pour chaque poste de coûts
2. Estimation de l'espérance de coût, prenant en compte une majoration du coût de traitement
due à l'introduction de nouveaux agents cytotoxiques

2.1. Mesure des coûts par patient et par cycle

Ces coûts ont été évalués à partir de l'analyse rétrospective des 153 dossiers médicaux
précédemment décrite.

2.1.1. Coût de la prise en charge standard des événements cliniques

Les coûts ont été analysés dans un premier temps en fonction des motifs de traitement (coût du
traitement lui-même, coût des complications liées au traitement et coût des complications liées à la
maladie).

• Le coût du traitement s'élève respectivement à 7 318 F par patient et par cycle pour la
Navelbine, à 11 229 F pour le Taxol et 11 229 F pour le Taxotere. Ce coût moyen est
fonction de l'importance respective des chimiothérapies pratiquées en hospitalisation de jour
et du nombre de chimiothérapies réalisées en hospitalisation classique, relevées dans la base.
En effet, la différence de coût DRG entre ces 2 modes de prise en charge de la
chimiothérapie est déterminante : 14 656 F pour une chimiothérapie en hospitalisation
complète, 2 684 F pour une séance de chimiothérapie de jour. La proportion de malades
traités en hospitalisation complète s'élève, dans la base étudiée, à 11,4 %, chiffre bien
inférieur à celui fourni par l'enquête sur les pratiques hospitalières (environ un tiers). Pour
évaluer l'influence du mode d'hospitalisation sur le coût du traitement, une analyse de
sensibilité a été conduite.

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Tableau 7.8
Coût unitaire standard des phases thérapeutiques par malade et par cycle (francs 1993) (Actes
hospitaliers: coût direct total GHM. Actes de ville: NGAP)

Evénements Coût moyen Réf. GHM-NGAP


Coût du traitement
Chimio. classique 7 318 631 - 593 chimio.
Chimio. docetaxel 11 229 809 - 388 bilan
Chimio. paclitaxel 11 229 816 - 811 transfusion
309 - 388 port-A-cath
Bilan de surveillance après arrêt du 4 225 809 - 833 bilan
traitement

Coût des complications thérapeutiques


Neutropénie fébrile hospitalisée 14171 816 (report) - 604 (septicémie)
Neutropénie fébrile non hospitalisée 313 816 (report)
Toxicités cutanées 20 (NGAP)
Troubles digestifs 9 250 816 (report) - 254 (sub-occlusion)
Toxicités mineures 1 059 816 (report) - 573 (thrombopénie)

Coût des complications pathologiques


Complications cancer PR 61 Poumon : 804 (ponction) 114 (talcage)
Complications cancer SD 199 118 (embolie)
Complications cancer PD 932 Viscères : 806 (ascite) 213 (colectomie
Fin de vie 69 503 Os: 343 (compression médullaire)
Progression précoce 20 621 295 (ostéosynthèse) 336 (fracture)

• Le coût des complications liées au traitement est très élevé pour les neutropénies fébriles
hospitalisées (14 171 F) ou les troubles digestifs sévères (9250 F). En réalité, seule la
fréquence de survenue du premier type de complications neutropéniques a un impact
déterminant pour différencier les protocoles médicamenteux utilisés, dans la mesure où
aucun trouble digestif sévère n'a été relevé ni pour le Taxotere, ni pour le Taxol, ni même,
de façon plus surprenante, dans la série de Degardin, pour Navelbine. Le poids des
complications cumulatives est quasiment nul sur les 153 dossiers examinés. Pour les
réactions cutanées, le coût est de 20 F par patient et par cycle; les arthralgies, quant à elles,
n' occasionnent aucun frais supplémentaires.

• Le coût des complications liées à la maladie intègre le coût des radiothérapies palliatives. Le
coût moyen observé sur l'ensemble des patients de la base s'élève à 1 132 F.

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Le coût des complications liées à la maladie évolue en fonction de la réponse au traitement : la


progression de la maladie s'accompagne d'un plus grand nombre de complications dues au cancer,
lesquelles entraînent un coût plus élevé, alors qu' on observe le phénomène inverse chez les
répondeurs. Cette hypothèse, somme toute logique, se trouve confortée par les résultats observés sur
la base. Parmi 153 patients observés sur 6 cycles, 93 ont été comptabilisés comme des malades en
phase PD, 16 comme répondeurs et 33 comme stables. Le coût moyen par patient et par cycle des
complications de la maladie observé sur ces 3 groupes de patients est effectivement négligeable
chez les répondeurs (61 F), atteint 199 F lorsque le patient n'est que stabilisé et s'élève à 932 F
lorsque la maladie progresse.

• Trois types d'épisodes ont fait l'objet d'une analyse spécifique: la prise en charge des
progressions précoces (EPD), des fins de vie et les bilans de surveillance après arrêt du
traitement. L'importance des frais engagés sur ces trois postes est élevée, respectivement
20 621 F, 69 503 F et 4 225 F.

2.1.2. Coûts de prise en charge en/onction des états cliniques

En combinant ces divers types de coûts en fonction des états de santé que les malades sont
susceptibles de traverser, on peut calculer, suivant la méthodologie précédemment présentée, un
coût moyen de prise en charge spécifique à chaque état (tableau 7.9). Cette méthode présente
l'avantage d'intégrer des phénomènes qui n'ont pas fait l'objet d'une analyse particulière dans les
essais de phase Il, à savoir le coût lié aux complications du cancer, et reflète ainsi le coût réel des
évolutions sous traitement. La combinaison du coût des toxicités aiguës majeures spécifiques, des
toxicités mineures et du coût du traitement permet d' évaluer le coût de la prise en charge en
chimiothérapie dans les deux premiers cycles, dont le montant varie de 12 300 F à 26 460 F. De la
même manière, lorsque le traitement doit être interrompu pour toxicité cumulative, il suffit
d'éliminer le coût des chimiothérapies et du traitement des toxicités qui lui sont liées et d'introduire
le prix des bilans de surveillance pour connaître le coût de la surveillance après arrêt du traitement
(4 225 F).

Le coût des malades en progression a été calculé de façon identique en supposant qu'une
chimiothérapie était mise en oeuvre après échec de la deuxième ligne. Dans ce cas, on a considéré
qu'il s'agissait d'une chimiothérapie traditionnelle ne comportant que des toxicités mineures. A ce
coût de traitement s'ajoute le coût de la prise en charge des complications de la maladie elle-même.

Le coût moyen des prises en charge des états de santé par patient et par cycle diffère ou non selon la
réponse au traitement: Le coût de prise en charge, qui est de 12 350 F chez les répondeurs, s'élève à
12 490 F lorsque le cancer est simplement stabilisé et à 9 309 F dès que la maladie progresse.

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Tableau 7.9
Coût standard de prise en charge des événements et des états cliniques

Navelbine Taxotere Taxol


Chimio seule Navelbine 7 318
Chimio seule Taxotere 11 229
Chimio seule Taxol 11 229
Chimio + Toxicités mineures (1059) 8 377 12 288 12 288
Chimio + toxicités mineures + Neutropénie fébrile hospitalisés (14171) 22 548 26 459 26 459
Chimio + toxicités mineures + Neutropénie fébrile non hospitalisés (313) 8 690 12 601 12 601
Chimio + toxicités mineures + toxicités cutanées (20) 8 397 12 308 12 308
Chimio + toxicités mineures + troubles digestifs (9250) 17 627 21 538 21 538
Chimio + toxicités mineures + complications cancer PR (61) 8 438 12 349 12 349
Chimio + toxicités mineures + complications cancer SD (199) 8 576 12 487 12 487
Bilan de surveillance après arrêt traitement 4 225 4 225 4 225
Progression 3ème ligne + toxicités mineures + complications cancer PD (932) 9 309 9 309 9 309
Progression précoce 20 621 20 621 20 621
Fin de vie 69 503 69 503 69 503

2.2. Estimation de l'espérance de coût médical total, dans l'hypothèse d'un prix de
Taxotere identique à celui de Taxol

2.2.1. Estimation du différentiel de coût du traitement

L' analyse du coût du traitement donne la répartition du coût moyen par patient et par cycle entre
différents postes :

- coûts hospitaliers : coût de la chimiothérapie de deuxième ligne elle-même,


- coût des bilans, coût des transfusions et des port A Cath, -coûts ambulatoires,
- coût du transport.

Nous faisons l'hypothèse que seul diffère le coût de la chimiothérapie elle-même lorsqu'on substitue
au traitement standard Taxol ou Taxotere :

• Le coût de la chimiothérapie réalisée en partie en hospitalisation complète et en ambulatoire


pour le traitement standard décroît de 5 986 F (dont 3 509, F en hospitalisation complète et
2 477 F en hospitalisation de jour) à 2684 F, coût d'une séance de jour pour Taxotere, ce qui
représente un gain de 3 302 F.

• En revanche, lorsqu'une ampoule de Navelbine coûte 729 F, soit un coût par cure de
2 187 F, le différentiel de coût de traitement sous Taxotere s'élève à 7 213 F. Nous posons
comme hypothèse que le coût d'une séance de chimiothérapie avec Taxotere/Taxol s'en
trouve majoré d'autant. In fine, le coût de traitement sous Taxotere passe de 7 318 F à
11 229 F, soit un surcoût de 3 919 F par cycle.

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Tableau 7.10
Estimation du coût des traitements

Coût du traitement Coût du traitement


standard estimé (FF) Taxotere estimé (FF)
Séance ambulatoire 3 509 2 684
Hospitalisation complète 2 477 -

Sous total 1 5 986 2 684


Coût tarifaire chimiothérapie

Surcoût du médicament - 7 213

Sous total 2
5 986 9 897
Coût réel chimiothérapie

Autres GHM hospitaliers 754 754


Actes de ville 160 160
Transports 418 418

Sous total 3
1 546 1 546
Coût tarifaire des autres soins

TOTAL 2 + 3 : coût du traitement 7 318 11 229

2.2.2 Calcul de l'espérance de coût

L'espérance de coût actualisée du début du traitement à la mort s'élève après modulation des forfaits
en fonction du prix des produits à :

Taxotere 250 400 F


Taxol 251 100 F
Navelbine 257 200 F

L'usage du Taxotere entraîne un coût additionnel par rapport au niveau qu'atteindraient les dépenses
si la Navelbine ou le Taxol était utilisé. Ce différentiel de coût qui est apparemment en défaveur du
Taxotere (+ 34 400 F par rapport à la Navelbine, + 7 700 F par rapport au Taxol : cf. Tableau 7.11 )
n' est en réalité que la rançon de son succès puisqu'un plus grand nombre de répondeurs ou de
répondeurs confirmés reste sous traitement avec Taxotere.

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Tableau 7.11
Différentiel de coûts

Taxotere Taxotere
versus versus
Taxol Navelbine
Taxotere Taxol Différentiel Taxotere Navelbine Différentiel
de coût de coût
I- Coût du traitement 61 300 F 53 600 F 7 700 F 61 300 F 26 900 F 34 400 F

II- Coût des


complications liées au 20 700 F 19 200 F +1 500 F 20 700 F 22 700 F –2 000 F
traitement
III- Coût des
complications liées à la 168 400 F 178 300 F –9 900 F 168 400 F 207 600 F –39 200 F
maladie

TOTAL (I+II+III) 250 400 F 251 100 F 250 400 F 257 200 F

COÜT MED1CAL NET -700 F -6 800 F

Le surcoût lié à l'usage de Taxotere est compensé par les économies substantielles qu'il permet
d'obtenir en évitant certaines situations d'échec ou en prévenant l'apparition des phénomènes
évolutifs qui caractérisent l'usage de ses deux comparateurs (-39 200 par rapport à la Navelbine, -
9 900 par rapport au Taxol : cf. Tableau 7.11). Le taux de réponse du Taxotere est supérieur à celui
de ses comparateurs : la Navelbine et le Taxol (RR = 0,57 versus 0,28 et 0,16) alors que son taux de
rechute est moindre (0,159 versus 0,206 et 0,413). Son usage retarde la progression de la maladie
sans allonger la survie (durée médiane de survie = 1 an pour les 3 produits) et le décès survient
avant que la maladie ait pu développer tous ses phénomènes évolutifs. En réduisant le temps passé
en progression sans repousser le terme de la vie, le Taxotere diminue le nombre des complications
liées à l'évolution du cancer et la durée des traitements de sauvetage (salvage therapy) de 3 ème et
4ème ligne. Les coûts s'en trouvent diminués d'autant.
Au total, les frais supplémentaires associés à l'usage du Taxotere au lieu et place de la Navelbine
sont inférieurs au montant des économies qu'il contribue à dégager. Le coût médical du Taxotere est
négatif, son usage permet d'économiser environ 6 100 F par rapport aux dépenses qu'engendre
l'emploi de la Navelbine et 700 F par rapport au montant des frais liés à l'utilisation du Taxol.

3. EVALUATION DES RAPPORTS COÛT / EFFICACITE

Le Taxotere rapporte un bénéfice thérapeutique au malade et permet au gestionnaire de faire des


économies.

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Tableau 7.12
Coût direct total et Espérance de Vie Sans Progression (EV-SP)
Taxotere versus Taxol et Navelbine (Efficacité en cycles, QALYs et jours)

Efficacité
Stratégie Coût Coût diff. Effic. diff. C/E diff.
(EV-SP)
Cycles QALYs Jours
Taxotere 250 400 8,22398 0,47316049 172,70358
Taxol 251 100 6,91046 0,39758811 145,11966 700 -1,31352 Dominé
Navelbine 257 200 4,70312 0,27059047 98,76552 6 100 -2,20734 Dominé

Tableau 7.13
Coût direct total et Espérance de Vie Sans Progression et Sans Inconfort (EV-SPSI)
Taxotere versus Taxol et Navelbine (Efficacité en cycles, QALYs et jours SI)

Efficacité
Stratégie Coût Coût diff. Effic. diff. C/E diff.
(EV-SPSI)
Cycles QALYs Jours
Taxotere 250 400 5,97362665 0,34368811 125,44616
Taxol 251 100 4,9207828 0,28311353 103,336439 700 -1,05284385 Dominé
Navelbine 257 200 3,2432787 0,1865996 68,1088527 6 100 -1,6775041 Dominé

La Navelbine et le Taxol correspondent à des stratégies dominées dont l'efficacité, mesurée en


termes de journées sans progression ajustées ou non sur la qualité de vie, se révèle négative alors
que leur emploi entraîne un surcoût pour la Sécurité Sociale.

CONCLUSION

L'emploi du Taxotere dégage un bénéfice net de 57 jours de bonne santé par rapport à l'usage de la
Navelbine et de 22 jours par rapport à l'utilisation du Taxol.
Sa commercialisation est compatible avec l'équilibre des comptes sociaux. Il parvient non
seulement à s'autofinancer du fait des séjours hospitaliers qu'il permet d'éviter, mais dégage une
économie nette de 6 800 F par rapport aux dépenses observées sous Navelbine et 700 F par rapport
aux chiffres correspondants sous Taxol. .
Son rapport coût/efficacité est inférieur à celui de ses comparateurs. Les deux stratégies
concurrentes sont dominées puisque leur efficacité globale est inférieure à celle du Taxotere, alors
que le coût attendu par patient traité est supérieur.

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