RAP 0873 Cancer Sein Métastasé
RAP 0873 Cancer Sein Métastasé
RAP 0873 Cancer Sein Métastasé
VERSION FINALE
Robert Launois
Jeanne Reboul-Marty
Bernadette Henry
Décembre 1995
28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92
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PRESENTATION DE LA SOCIETE
Le Réseau d'Evaluation en Economie de la Santé, REES, est un bureau d'études créé par des économistes,
docteurs en pharmacie, statisticiens et informaticiens. Notre objectif est de Rassembler les Informations
Cliniques, Humaines, Economiques et Sociales en Santé dans le cadre du modèle de création de "
RICHESS " dont nous sommes les promoteurs. Il s’agit d’intensifier les liaisons entre la recherche
universitaire et les cliniciens en mettant à la disposition des professionnels de santé, des techniques
innovantes qui leur permettent de mieux maîtriser leur environnement.
Son domaine d’activité privilégie : le choix du bon design d’étude, la construction de questionnaires
informatiques Intranet (Etude PREMISS, Etude HER.ME.S), la création de CD-ROM d’impact budgétaire,
l’analyse de bases de données hospitalières ou ambulatoires de grande dimension sous SAS, le
développement de simulations mathématiques stochastiques ou déterministes et les études de qualité de vie.
REES a publié plus d’une centaine d’articles dans des revues à Comité de Lecture et réalisé plus de trente
études évaluatives en appliquant ces techniques.
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SON EQUIPE
Robert LAUNOIS, Professeur des Facultés de Sciences Economiques (Université de Paris 13), diplômé de
l'Institut Politique de Paris, Harkness Fellow, Harvard University.
Katell LE LAY, Chef de Projets, DESS Traitement de l’Information Médicale et Hospitalière, Maîtrise
Biochimie (Université de Rennes I)
Lionel RIOU-FRANÇA, Chef de Projets, DEA de biostatistique, ENSA Montpellier 1, MST de Santé
Publique (Université de Bordeaux 2)
Evaluation du Réseau Asthme RESALIS (1999-2002) CPAM. Evreux - Alliance Médica ; Evaluation des Réseaux
Groupama (1999-2001) ; Evaluation des comportements de prescriptions des génériques en France (2000-2001)
Direction de la Sécurité Sociale (DSS) ; Programme de soutien aux Innovations diagnostiques et thérapeutiques
coûteuses – Direction des Hôpitaux et de l’organisation des Soins (DHOS) ; Programme HER.ME.S (AP-HP ,CRLCC,
12 services d’oncologie) ; Programme PREMISS (SFAR, SRLF, 118 services de réanimation) ; Construction et
validation d’une échelle spécifique de qualité de vie dans le lymphœdème des membres supérieurs après cancer du sein.
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SOMMAIRE
1. BUSINESS SUMMARY ............................................................................................................ 7
1.1 METHODES ............................................................................................................................ 7
1.2 RESULTATS ........................................................................................................................... 9
1.3 LA ROBUSTESSE DES RESULTATS ......................................................................................... 10
2. INTRODUCTION .................................................................................................................... 10
CHAPITRE I .................................................................................................................................... 13
CHAPITRE II .................................................................................................................................. 14
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CONCLUSION............................................................................................................................... 103
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1. BUSINESS SUMMARY
L'objectif de cette étude est d'évaluer comparativement les espérances d'utilité et les espérances de
coût médical total pour les trois traitements analysés, le Taxotere, le Taxol et la Navelbine. L'outil
utilisé est une modélisation en processus de Markov.
1.1 Méthodes
Ce calcul implique d'une part une articulation des soins ambulatoires et des soins hospitaliers du
début de la deuxième ligne de la chimiothérapie à la mort, et d'autre part, à l'intérieur de l'hôpital
lui-même, un chaînage entre les séjours qu'exige le traitement lui- même, et ceux qu'il permet
d'éviter en diminuant les échecs et les complications liées à l'évolution du cancer. Il n'existe à
l'heure actuelle qu'une méthode d'évaluation des coûts qui permette d'obtenir ce résultat: l'évaluation
des coûts par “Groupes Homogènes de Malades”, actuellement élaborée dans le cadre du
Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information. Tout autre système est incapable de
produire les informations nécessaires :
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• Les calculs en coûts directs par protocole sont trop détaillés pour pouvoir être calculés de
façon fiable dans toutes les situations thérapeutiques associées aux complications de la
maladie elle-même, c'est la raison pour laquelle cette dimension des coûts est le plus souvent
ignoré dans les études. Or, c'est précisément en ce domaine que le produit peut permettre de
dégager des économies et de justifier son prix.
• Les calculs en coût complet par prix de journée de services sont d'une part trop grossiers,
d'autre part leur mise en oeuvre suppose que l'on connaisse la durée des différents séjours
qu'entraîne chacune des complications évoquées. Ceci est irréalisable: comment suivre le
patient d'un service à l'autre ?
Afin de pouvoir chaîner les informations, une étude a été mise sur pied sur 5 sites différents,
avec retour au dossier médical pour 153 patients. Les consommations correspondant à 87
événements médicaux ont été relevés, leur valorisation opérée dans le cadre de 39 catégories
économiques, dont 16 portent sur les coûts ambulatoires et 23, sur les coûts hospitaliers.
L'évaluation des coûts a été conduite du point de vue de l'hôpital. Les quantités consommées
en médecine ambulatoire ont donc été valorisées sur la base de la Nomenclature Générale
des Actes Professionnels. Les séjours à l'hôpital l'ont été sur la base médico-tarifaire du
programme P.M.S.I. Pour tenir compte de la réalité des coûts, les forfaits de traitements ont
été modulés en fonction du prix respectif des agents cytotoxiques utilisés. Afin de ne pas
favoriser les résultats Taxotere, nous avons choisit pour ce produit un prix identique à celui
du Taxol.
• Les comparateurs ont été choisis à l'issue d'une double démarche: recueil des avis d'un panel
d'experts, réalisation d'une enquête de terrain représentative de l'ensemble de l'activité
oncologique des établissements publics et privés dans le cancer métastatique du sein. La
méthode d'échantillonnage retenue -sondage à deux degrés, stratification en fonction de
l'importance des centres en termes de nombre de lits -s'est inspirée de celle utilisée par le
S.E.S.I. pour l'enquête de morbidité hospitalière. Il y a convergence entre les opinions des
experts et les pratiques observées: la Navelbine est actuellement en France le traitement de
référence.
• L'évaluation de l'efficacité des traitements s'appuie, pour Taxotere, sur les essais de phase Il
RPR-BELLON présentés à l'AMM (pooling des essais 221, 233 et 267 sur les patients
prétraités). Pour Taxol, sur le dossier présenté par BMS à la FDA ; pour la Navelbine, sur
une série clinique ayant fait l'objet d'une publication dans Oncology Bulletin. Le niveau de
preuve utilisé est, dans l'état actuel du plan de développement des produits, le meilleur
possible.
Pour être recevable, une étude par modélisation doit remplir trois conditions: d'une part, elle doit s'
appuyer sur des données incontestables, dont les modalités de recueil garantissent la qualité; d' autre
part, la méthodologie utilisée doit être clairement expliquée, de telle façon que le modèle ne
constitue pas une boîte noire; et enfin, une analyse de sensibilité doit permettre de vérifier la
robustesse de ses conclusions. Tous ces éléments sont réunis.
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1.2 Résultats
• Cette étude permet de montrer que les économies réalisées sur les traitements évités ne sont
pas négligeables: en réduisant le temps passé en progression, sans repousser le terme de la
vie, le Taxotere diminue le nombre des complications liées à l'évolution du cancer et abaisse
d'autant les coûts. Au total, les frais supplémentaires associés à l'usage du Taxotere sont
inférieurs au montant des économies qu'il contribue à dégager. Le coût médical net du
Taxotere est négatif, son usage permet d'économiser 6800 F par rapport aux dépenses
observées sous Navelbine et 700 F par rapport aux chiffres correspondants sous Taxol : le
médicament parvient non seulement à s'autofinancer du fait des séjours hospitaliers qu'il
permet d' éviter, mais permet de réaliser une économie nette.
1. L'incidence des toxicités aiguës et cumulatives sur la qualité de vie globale est relativement
mineure.
2. Le confort de vie des malades en progression est l'élément clé de l'appréciation de
l'efficacité différentielle des divers traitements.
Le premier constat est le plus inattendu. Les états de santé qui décrivent les effets des toxicités ont
été élaborés avec le plus grand soin de telle façon que leur spécificité respective puisse être captée.
Or on s'aperçoit in fine que si l'outil est sensible -les répercussions du traitement sont bien
enregistrées dans toute leur finesse- l'impact des toxicités elles-mêmes sur la qualité de vie globale
est mineure parce que la probabilité de leur survenue est faible. Le cas de la neutropénie est
exemplaire à cet égard. La probabilité cumulée sur 6 cycles d'être hospitalisé pour neutropénie est
égale à 0,179 (18 %), c'est-à- dire une probabilité par cycle de 0,0361 (3 %). La perte d'utilité par
altération de la qualité de vie ne dépasse pas 0,0957 cycles soit 2,01 jours, ce qui correspond à
4,2 % du nombre potentiel de jours sans progression et sans qualité associée au traitement sous
docetaxel (espérance de vie sans progression: 173 jours, espérance de vie sans progression et sans
inconfort : 125 jours, nombre de jours sans qualité: 48 jours).
Le deuxième constat recoupe l'intuition des cliniciens. Il justifie l'importance qui est
traditionnellement accordée au taux de réponse dans la littérature, mais explicite son contenu en
terme de qualité de vie des patients. L'estimation de celle-ci par les infirmières donne un score plus
élevé pour les réponses (0,81) que pour les progressions (pD1 = 0,65 et PD2 = 0,25). Un gain
différentiel d'utilité apparaît en faveur du Taxotere lorsqu'il y a rémission puisque son taux de
réponse est supérieur à celui des autres traitements. Par contre, après échappement, le gain
différentiel du Taxotere par rapport à ses comparateurs devient négatif, le nombre des malades en
progression sous Navelbine ou Taxol étant plus grand. Le gain net sous Taxotere est égal à la
somme de ces deux termes. Il est d'autant plus faible que le coefficient de qualité de vie des malades
en progression est important. Au total, l'emploi du Taxotere dégage un bénéfice net de 57 jours de
bonne santé par rapport à l'emploi de la Navelbine et 22 jours par rapport à l'utilisation du Taxol.
Au total, il semble possible d'affirmer que l'emploi du Taxotere préserve autant la qualité de vie des
malades que ses comparateurs et même qu'il contribue à l'améliorer.
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Conclusion : en retardant l'entrée en progression, le Taxotere permet d'obtenir une réduction des
dépenses hospitalières, tout en maintenant ou en améliorant la qualité de vie des patientes mises
sous traitement. Il contribue à alléger les dépenses hospitalières à concurrence de 6 800 F lorsqu'il
se substitue à Navelbine, et de 700 F lorsqu'il est utilisé de préférence au Taxol.
2. INTRODUCTION
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, avec une incidence de 80 nouveaux
cas pour 100 000 femmes, soit environ 23 000 nouveaux cas par an en France. Il constitue
également la première cause de mortalité féminine par cancer. En effet, si la maladie peut être le
plus souvent contrôlée localement par chirurgie et/ou radiothérapie, plus d'un tiers des femmes
atteintes développent tôt ou tard des métastases entraînant le décès : à 5 ans, moins de 5 % de ces
malades survivent. Or, bien que le cancer du sein métastasé constitue un réel problème de santé
publique et soit associé à des coûts de prise en charge élevés, il n'y a pas eu, à notre connaissance,
d'évaluation économique des traitements mis en oeuvre jusqu'à ce jour. Les seuls travaux
économiques publiés portent sur l'évaluation coût-efficacité de différentes techniques de dépistage,
ou encore du recours à la chimiothérapie adjuvante et néo-adjuvante chez certains sous-groupes
bien déterminés.
Un certain nombre d'essais randomisés portant sur les chimiothérapies à visée curative dans
l'indication du cancer du sein métastasé ont permis une relative standardisation des traitements de
première intention, avec une prédominance en France des protocoles à base d'anthracyclines (de
type FEC notamment), des taux de réponse d'environ 60% et une médiane de survie de deux ans. En
cas de résistance à ce premier traitement, une chimiothérapie de deuxième ligne est le plus souvent
administrée; or, comme l'a montré l'enquête sur les pratiques réalisée dans le cadre du programme
d'évaluation mis en oeuvre pour Rhône Poulenc Rorer, on observe en ce domaine une diversité
extrême de protocoles, avec des taux de réponse généralement estimés par les experts consultés -sur
la base d'essais randomisés de petite dimension, ou de séries ouvertes -à environ 30 %. De plus, une
proportion non négligeable de malades est traitée actuellement, notamment dans les centres anti-
cancéreux, dans le cadre d' essais thérapeutiques.
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Le bénéfice thérapeutique d'une innovation a été longtemps évalué à l'aune de son impact sur la
survie, mesuré en nombre d'années de vie gagnées. Or, en cancérologie, il est très difficile de
démontrer un gain de survie lié à la chimiothérapie, particulièrement en ce qui concerne les
traitements de deuxième ligne. Le critère d'efficacité habituellement retenu est celui du "taux de
réponse", fondé sur une diminution de la taille de la tumeur. Cependant, pour l'instant, il n'a pu être
démontré que ce taux de réponse s'accompagne d'une amélioration de la survie, ni même de la
qualité de vie.
Pour conduire l'analyse, on a donc été conduit à considérer pour l'instant, tant qu'on n'a pu apporter
la preuve que la survie est liée au taux de réponse, que les taux de mortalité constatés au cours des
diverses phases de l'évolution clinique sont indépendants du traitement. Par contre, on a tenté
d'étudier dans quelle mesure la qualité de la survie, pour une quantité de vie identique, peut différer
suivant la chimiothérapie choisie, en retenant une approche de type "coût-utilité". Notons qu'en
matière de chimiothérapie, on ne peut dissocier l'efficacité du traitement de sa toxicité lorsqu'on
veut étudier l'impact sur la qualité de vie du patient.
5. DEMARCHE DE MODELISATION
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CHAPITRE I
Les stratégies de prise en charge des cancers métastasés du sein sont extrêmement complexes. Bien
que cette étude soit circonscrite à l'évaluation des chimiothérapies de deuxième ligne dans le cancer
du sein métastatique, il nous a paru indispensable de chercher à cerner au plus près les réalités
médicales afin de mieux resituer le recours à une chimiothérapie de deuxième ligne par rapport à
l'évolution de la pathologie et des traitements depuis l'apparition de la tumeur primitive, en fonction
des caractéristiques des patientes, c'est-à-dire des facteurs de risque et de gravité.
Deux rencontres avec le Dr Hérait et trois prises de contact avec des experts de services
oncologiques réputés (Dr Extra, service du Pr. Marty à Saint-Louis ; Dr Livartovski, service du Pr
Pouillard, Institut Curie; Dr Belpomme, Association de 'Recherche Pour la Recherche
Thérapeutique Anticancéreuse) ont permis de structurer le problème du traitement du cancer du sein
et d'ébaucher un arbre de décision représentant l'ensemble des situations cliniques et des attitudes
thérapeutiques repérées.
Cette première structuration du problème a permis d'identifier les typologies de cancers du sein
métastasés "réfractaires" à une chimiothérapie de première ligne -indication revendiquée pour
l'AMM -considérées comme justiciables d'une chimiothérapie de seconde ligne par les experts
consultés. Trois situations peuvent être distinguées :
Dans les deux premiers cas, le recours à une chimiothérapie de deuxième ligne paraît justifié. Dans
le dernier cas, en revanche, il semblerait logique de reprendre le premier traitement, mais il semble
qu'il n'y ait pas accord entre les experts sur ce point. Qu'en est-il en pratique ? L'étude descriptive
des pratiques courantes, actuellement en cours d'analyse, permettra de préciser les indications de la
chimiothérapie de deuxième ligne telle qu'elle est pratiquée actuellement dans les divers types
d'établissements hospitaliers, et devrait permettre d'orienter le recrutement des futurs essais de
phase III. En attendant, force est de constater, cependant, que jusqu'à ce jour les essais fournissant
des données d'efficacité des produits en deuxième ligne sont peu nombreux et portent sur de petits
échantillons, dont la description épidémiologique est peu détaillée et ne permet pas de différencier
les sous-groupes précédemment décrits. Ce sont toutefois les seules données disponibles à l'heure
actuelle. Nous les avons donc utilisées en prenant bien soin de ne retenir que les données portant sur
des essais ou des sous-groupes traités en chimiothérapie de deuxième intention parmi l'ensemble
des essais qui, pour la plupart, mélangent des résultats de première et deuxième ligne.
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CHAPITRE II
1. CHOIX DU COMPARATEUR
Il est clair que la validité d'une étude coût-efficacité est liée à la pertinence du choix du
comparateur. Que ce dernier ne soit pas jugé recevable par la communauté scientifique, et la mise
en évidence d'un différentiel d'efficacité ou de toxicité ne sera nullement convaincant. De même, la
comparaison de l'impact sur les coûts peut être biaisée si l'on choisit délibérément de se comparer
aux produits les plus chers existant sur le marché. C' est dans ce contexte que s'inscrit le décret 93-
762 du 29 mars 93 relatif aux spécialités remboursables, qui stipule :
• Dans ces conditions, la comparaison au “ produit le moins cher ” paraît à la fois infaisable
(du fait de la diversité des protocoles pour un même produit ou association) et inacceptable,
dans une indication où on est encore à la recherche d'une réelle efficacité thérapeutique.
• Le “dernier produit inscrit ” ne paraît pas davantage pouvoir être retenu ici, les nouvelles
drogues introduites sur le marché étant souvent utilisées en association et rapidement
remplacées par de nouvelles, jugées plus prometteuses. De ce fait, et pour garder cependant
l'esprit de cette disposition, favorisant la confrontation avec le produit jugé le plus
performant parce que le plus récent, il a paru intéressant de retenir le TAXOL, autre taxoïde
devant prochainement revendiquer l'indication de cancer du sein métastatique.
• Le repérage du comparateur (produit ou association) le plus utilisé n'est pas aisé à effectuer,
mais reste la voie la plus prometteuse, nous l' avons donc retenue. Encore celui-ci ne
pouvait-il être retenu que s'il existait des preuves de son efficacité, ce que nous avons vérifié
dans la littérature.
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Un panel composé de 9 experts a été constitué. Ceux-ci appartiennent à des centres d'excellence et
participent régulièrement à des essais de phase II. Afin d'obtenir une représentation de la diversité
des attitudes thérapeutiques rencontrées dans divers types d'établissement, on a cherché à réunir des
experts exerçant aussi bien dans des CRLCC que dans des CHU/CHR et des établissements privés.
1.3 Résultats
Les publications relatives à ce produit font état d'expérimentations portant sur des protocoles
d'administration très variés, du fait de la mise en évidence de phénomènes de toxicité dose-
dépendants. Par conséquent, il importait de bien définir le type de protocole à retenir pour
l'évaluation médico-économique, déterminant les taux de réponse et de toxicité à injecter dans le
modèle.
• 250 mg + GCSF 24 h
• 200 mg + GCSF 24 h
• 175 mg sans GCSG 3h
• 135 mg sans GCSF 3h
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Ont été également citées l'association Mitomycine -Méthotrexate ainsi que l'association 5FU -
Lederfoline.
Ainsi, parmi les experts appartenant à des centres d'excellence, la Navelbine, seule ou en
association, apparat"! comme un comparateur valide. Restait à vérifier si elle était effectivement le
produit le plus utilisé en pratique courante sur l'ensemble des établissements, publics et privés,
pratiquant la chimiothérapie dans le cancer du sein métastatique.
Le médecin qui doit choisir une chimiothérapie adjuvante et/ou une chimiothérapie de première
ligne pour cancer du sein métastasé prend sa décision en fonction d'un certain nombre de
paramètres épidémiologiques et cliniques qui lui permettent de segmenter la population de patientes
et de moduler sa stratégie thérapeutique en conséquence. En seconde ligne, son choix répond
essentiellement à des considérations sur les traitements eux-mêmes. Le type de chimiothérapie
précédemment administrée (anthracyclines ou analogues, ou autres) et ses résultats est
prépondérant. On peut aussi penser que selon les établissements et les services, la propension à
utiliser en deuxième intention telle ou telle nouvelle drogue, seule ou en association, peut varier,
comme l'indique l'infinie variété des protocoles existants. La nécessité de donner une juste
représentation dans une enquête descriptive de la variabilité des stratégies thérapeutiques liée à
l'hétérogénéité des modes de fonctionnement juridique et financier des établissements, leurs
différentes vocations, la diversité des disciplines d'origine des médecins prescripteurs, les disparités
régionales et autres a été maintes fois et à juste titre soulignée. D'où l'importance d'adopter une
méthodologie d'enquête rigoureuse, en particulier au niveau de la représentativité de l'échantillon.
• Enquête descriptive transversale, réalisée en prospectif: portant sur des dossiers de patients
entrant pour subir un cycle de chimiothérapie de 2ème ligne pour cancer du sein métastasé,
Le principal obstacle à la constitution d'un échantillon représentatif résidait jusqu'ici dans l'absence
de données statistiques sur la répartition de l'activité de chimiothérapie pour cancer du sein
métastatique entre les divers types d'établissements et services, interdisant de ce fait le recours à un
échantillonnage par quotas, plus facile et moins coûteux à mettre en oeuvre qu'un sondage aléatoire.
Il a donc fallu tout d'abord enquêter sur les filières de prise en charge des chimiothérapies pour
cancer du sein métastasé pour déterminer quel était le poids réel à accorder aux divers types
d'établissements, avant de procéder à l'enquête descriptive proprement dite.
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On, procède tout d'abord au tirage au sort d'unités primaires représentatives de l'ensemble des
hôpitaux publics, PSPH et privés. 111 établissements ont été inclus.
Pour chaque unité primaire de l'échantillon, on procède à une première enquête statistique destinée
à constituer la liste de tous les services ayant une activité de chimiothérapie pour cancer du sein
métastasé, en hospitalisation complète et/ou de jour, et à estimer le nombre annuel de
chimiothérapies pratiquées dans chaque établissement et chaque unité de soins appartenant à
l'échantillon :
Dans chaque établissement, et pour l'ensemble des services, ont été relevées les statistiques
suivantes, respectivement pour les cancers du sein tous stades confondus d'une part et pour les
cancers du sein métastasés d'autre part, sur une période de 12 mois :
Pour chacune de ces variables, des moyennes et des écart-types par strates (c'est-à-dire par type
d'établissement) ont été calculés. Ces résultats par strates ont été ensuite “reproportionnalisés” pour
tenir compte de leur importance réelle dans la population globale d'établissements, afin de permettre
d'obtenir une estimation valable pour l'ensemble de la France.
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Cette première enquête a donc permis d'une part de constituer la base de sondage de l'enquête
descriptive elle-même, d'autre part d'évaluer le poids relatif des divers types d'établissement dans le
nombre total de chimiothérapies pratiquées annuellement pour cancer du sein métastasé.
Deuxième degré
A partir de la base de sondage ainsi obtenue, on a procédé à la sélection des établissements qui ont
participé à l'enquête descriptive elle-même, et ont été chargés de recruter les patients :
• Les établissements ont été choisis parmi les unités primaires tirées au sort pour la première
phase.
• Tous les services d'un même établissement sélectionné ont participé à l'enquête.
• L'inclusion des patients s'est déroulée sur une période de 3 mois.
La sélection des établissements à ce stade n'a pu être réalisée de manière aléatoire, pour deux
raisons :
• Il était nécessaire d'obtenir l'accord de tous les services pratiquant la chimiothérapie dans
l'établissement; en conséquence, on ne pouvait espérer obtenir une adhésion systématique à
l'enquête, qui exigeait une inclusion de patients et un travail plus lourd que le recueil
statistique de la phase initiale. Le taux de refus risquait d'être élevé, ce qui aurait réduit à
néant l'intérêt d'un échantillonnage aléatoire.
•
.Le potentiel et le rythme de recrutement des établissements en patients venant recevoir une
deuxième ligne de chimiothérapie pour cancer du sein métastasé n'étaient pas prévisibles, les
statistiques que nous avions élaborées se rapportant à l'ensemble des chimiothérapies effectuées
pour cancer du sein métastasé, toutes lignes confondues.
• Un quota approximatif de patients à inclure a été assigné à chacun des 3 grands secteurs
hospitaliers: CRLCC, public (CHR-CHG) et cliniques privées,
• Nous nous sommes fixé un laps de temps maximal pour l'inclusion des patients, à savoir 3
mois,
• Les établissements de chacune des 3 grandes strates ayant manifesté un accord de principe
lors de la première phase d'enquête ont été contactés en priorité, et leur potentiel de
recrutement évalué. Pour les CRLCC, les CHR et les cliniques importantes, le nombre
maximum de cas-patients a été fixé à 15. Les établissements petits et moyens devaient
inclure tous les patients qui se présentaient sur la période de 3 mois.
Au total, 32 établissements et 35 services ont participé à l'enquête, et 247 cas-patients ont été
étudiés.
Les résultats ont été analysés tout d'abord par grandes catégories d'établissements. Les totaux ont
été calculés de deux manières :
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• sur les résultats redressés en fonction du poids réel de chaque catégorie d'établissements
dans le nombre total de patientes traitées annuellement en chimiothérapie du cancer du sein
d'autre part ( “redressement a posteriori ”), tel que nous l'avons déterminé dans la première
phase de l'enquête.
2.2. Résultats
2.2.1. Détermination du poids relatif des 4 types d'établissements étudiés dans le nombre annuel
de patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé (1ère phase: enquête
statistique sur l'activité des établissements)
• Le nombre annuel de patientes traitées dans l'un et l'autre types de prises en charge. C'est ce
dernier critère que nous avons retenu pour la détermination du taux de redressement a
posteriori à réaliser sur les résultats de l'enquête descriptive (2ème phase) relatifs aux
protocoles, puisque l'on raisonne alors en termes de patients.
Le tableau 2.1. fait apparaître les nombres moyens de patientes traitées par an en chimiothérapie en
hospitalisation complète d'une part, en hospitalisation de jour d'autre part. Il est clair que les centres
anti-cancéreux traitent en moyenne un nombre de patientes considérablement plus élevé que les
autres types d'établissements, y compris les CHR (Il faut noter toutefois les fortes disparités existant
entre les établissements de l' A.P .et ceux de province, dont l'activité est beaucoup plus réduite
surtout lorsqu'ils coexistent avec un centre anti-cancéreux présent dans la même ville). On remarque
également qu'il existe deux profils de prise en charge en fonction du mode d'hospitalisation: si
l'hospitalisation de jour est toujours la plus fréquente, CRLCC et CHR ont un taux d'hospitalisation
complète très supérieur à celui des CHG et des cliniques privées.
Tableau 2.1
Nombre moyen de patientes traitées par an par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé selon
le type d'établissement et le mode d'hospitalisation
A partir de ces moyennes par catégories d' établissements, pondérées par le nombre d'établissements
recensés dans la base de sondage, il a été possible d'estimer le nombre annuel total de patientes
traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé. Les résultats sont présentés dans le
tableau 2.2.
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Tableau 2.2
Nombre annuel total de patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein métastasé selon la
catégorie d'établissement et le mode d'hospitalisation
Le tableau ci-après indique la fréquence d' administration des principaux protocoles recensés dans
l'enquête, observée sur l'échantillon, pour les 4 grandes catégories d'établissements distinguées.
Nous indiquons les chiffres totaux observés sur l'échantillon avant redressement, et les totaux
redressés a posteriori en fonction des poids déterminés dans la phase précédente.
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Tableau 2.3
Principaux protocoles de chimiothérapie de 2ème intention administrés dans le cancer du sein
métastasé selon le type d' établissement
• On observe qu'un peu plus de la moitié des patientes ont reçu un protocole à base de
Navelbine. Ce résultat s'observe aussi bien sur les totaux bruts qu'après réalisation du
redressement. La Navelbine domine particulièrement dans les centres anti-cancéreux et dans
les cliniques privées, les protocoles des établissements publics étant un peu plus diversifiés.
La Navelbine est le plus souvent utilisée en association, la plus fréquente étant l'association
au 5-FU, suivie des combinaisons avec la Mitoxantrone et la Mitomycine. Les CRLCC
utilisent plus souvent la Navelbine en monothérapie que les autres types d'établissements.
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• Le 5-FU est le deuxième agent le plus utilisé dans le cancer du sein, et est présent dans un
protocole sur trois. Il est donné presque exclusivement en association, sauf dans 3 cas, dans
un CRLCC.
3. CHOIX DU COMPARATEUR
Il y a convergence entre les avis d'experts et l'observation des pratiques courantes: la Navelbine
s'impose comme comparateur dans l'indication de deuxième ligne. Si celle-ci est davantage utilisée
en association, les seuls résultats disponibles dans la littérature portent sur l'utilisation en
monothérapie. Par ailleurs, il paraIt logique de ne comparer que des monothérapies entre elles,
l'efficacité des associations -qu'elles soient à base de vinorelbine ou de taxotère -n'étant pas connue.
On retiendra donc comme comparateur la Navelbine, utilisée en monothérapie.
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1.1 Principes
La fréquence de survenue des événements évolutifs peut être déduite d'un examen de la littérature.
Mais, le plus souvent, elle doit être reconstituée à partir de données élémentaires. Les calculs
peuvent devenir extrêmement difficiles dans des situations cliniques complexes.
Pour Taxotère il est relativement aisé de calculer la fréquence des toxicités mineures (Tm), des
neutropénies fébriles avec (TNT) ou sans (TA) hospitalisation et des réactions cutanées majeures
(TSK) qui surviennent au cours du premier cycle de chimiothérapie. Le nombre de cas observés
rapporté au nombre de patients éligibles donne la probabilité cumulée de survenue de chacun de ces
événements sur l' ensemble des cycles. En adoptant une hypothèse de constance des risques au
cours du temps, le calcul de leur fréquence d ' apparition au cours du premier cycle est quasiment
immédiat.
Au second cycle, par contre, l' enchevêtrement des passages entre les différents états rend la
situation apparemment inextricable. Les toxicités aiguës moyennes peuvent se résorber et les
toxicités mineures réapparaître une nouvelle fois. La première hypothèse implique un déversement
des états TA TNT TSK sur Tm. La seconde entraîne un bouclage de Tm sur lui- même. Au total, l'
effectif des patients exposés au risque de toxicités mineures est déterminé par le jeu de quatre
probabilités de transition conditionnelles.
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1. L' ensemble des branches qui se greffent directement sur le nœud de Markov symbolise les
états de santé mutuellement exclusifs dans lesquels le malade peut se trouver.
2. A chaque état de santé est attachée une arborescence dont les ramifications reflètent la
survenue d ' événements évolutifs qui vont infléchir l'évolution de la maladie dans un sens
favorable ou fâcheux. Cette arborescence peut comporter soit des nœuds booléens, soit des
nœuds de chance. Les premiers jouent un rôle d'aiguillage. Ils commandent l'accès aux 2
branches qui en sont issues et déterminent la voie qui devra être empruntée en fonction du
numéro du cycle et du critère de bifurcation retenu. Afficher, par exemple, m.CYCLE
strictement inférieur à 3 impose un passage par le haut dans les 2 premiers cycles et un
passage par le bas le reste du temps. Les seconds reproduisent le déroulement chronologique
des événements intercurrents qui peuvent se produire sur le parcours indiqué.
4. Les différences de coût et d'utilité qu'entraîne le passage d'un état de santé à un autre sont
explicitement rattachées (m.uINCR) à chacun des états de santé qui définissent la trajectoire
du malade sous traitement. L'utilité totale par cycle (m.CYCSUM) traversé est égale à la
somme des utilités attachées à chaque état multipliée par la probabilité de s'y trouver.
L'espérance totale d'utilité liée au traitement (m.CUMSUM) résulte du cumul des utilités
enregistrées à chaque cycle sur l'horizon de vie qui a été choisi en fonction du critère d'arrêt
retenu (nombre maximum de cycles ou effectif de survivants inférieur à 1% de la population
initiale).
1.3. Fonctionnement
Soit T0 l'état de santé des malades avant la première cure de chimiothérapie. La probabilité de sa
survenue est égale à I puisque tous les sujets sont candidats à une deuxième ligne. L'utilité qui lui
est associée est comptabilisée par convention à la moitié de sa valeur (voir ci-dessous le contenu de
la procédure de correction dite du demi-cycle). Immédiatement après cet enregistrement, le pas de
la simulation saute et le compteur de cycles se met en position 1.
La distribution au cycle I des malades entre les différents états est obtenue en partitionnant la
cohorte sur la base des probabilités relevées dans l'arborescence du cycle précédent (voir graphique
1). Quatre types de toxicités peuvent les toucher Tm T A TNT TSK. La valeur attendue de chaque
situation est obtenue en multipliant la probabilité de s 'y trouver par l'utilité qui s'y attache. Les
utilités sont additionnées en lignes et ajoutées aux utilités du cycle précédent. Le pas de la
simulation saute d'un cran et le compteur se met en position 2.
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Au cycle 2, toutes les toxicités peuvent réapparaître chez des patients qui les avaient présentées
antérieurement et aucun de ceux qui en étaient exempts n'est sûr d'en être à l'abri. Chaque état
toxique peut donc se boucler sur lui-même et tous peuvent se déverser dans un autre. Le
recrutement en début du cycle de chacun des états s'opère donc par quatre voies différentes. La
fraction de la cohorte qui s'y trouve est déterminée par la somme du produit des probabilités
relevées sur les chemins qui y mènent.
Tm, par exemple, peut s'autoreproduire ou être alimenté par des passages en provenance de TA
TNT TSK. La probabilité d'être en Tm au cycle 2 est égale à :
La probabilité qui s'attache à chaque état indique la proportion des malades qui s'y trouve. Si l'on
multiplie sa valeur par celle du coefficient d'utilité correspondant, on obtient le temps équivalent de
bonne santé mesuré en fraction de cycle. Le temps équivalent de bonne santé passé dans chacun des
états est additionné sur l'ensemble de ceux-ci puis s'ajoute à la production de santé du cycle
précédent afin de calculer le nombre de cycles passés en bonne santé après 3 simulations. Le
compteur de cycles se met en position 3 après ces enregistrements.
Le cumul des temps passés par patient dans chacun des états non absorbants traversés, mesuré
en nombre de cycles de 21 jours
Les temps équivalents de bonne santé par patient qui sont cumulés dans la même unité de
mesure
Le produit du nombre cumulé de cycle-patient ajusté ou non sur la qualité de vie par la durée du
cycle mesurée en fraction d'année (21/365) donne, soit l'espérance de vie ajustée en fonction du
confort de vie, soit l'espérance de vie normale d'un patient traité pour cancer métastatique.
Le modèle enregistre au cours du temps les différents états de santé qui caractérisent l'évolution de
la maladie sous traitement. Intuitivement, pour mieux comprendre la nature du processus, on peut
l'assimiler à une course de 400 mètres autour d'un stade.
Chaque sprinter prend place dans un couloir au moment du départ. Par hypothèse, on suppose que
celui-ci est donné en ligne. Dès le début de la course, tous les concurrents s'efforcent de se glisser à
la corde. Certains y parviennent immédiatement, d' autres beaucoup plus tard après avoir quasiment
effectué un tour de stade. Le temps chrono est relevé pour tous au même moment lorsqu'ils
franchissent la ligne pour la seconde fois. La performance réalisée, mesurée en distance parcourue
par unité de temps, est surestimée dans le premier cas et sous-estimée dans le second. Pour éliminer
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ces biais, on peut admettre à titre d'hypothèse qu'en moyenne les coureurs changent de couloir à mi-
parcours et qu'ils y restent pour effectuer un tour complet. Chaque état de santé peut être assimilé à
un des couloirs évoqués, et la probabilité de passage d'un état de santé à un autre est dans le modèle
de Markov évaluée en milieu de cycle en appliquant la même règle.
Cette convention améliore la précision de la mesure. Mais, pour réussir à la mettre en œuvre, on a
besoin de connaître le nombre de concurrents qui sont encore en course à mi-parcours. Tâche
impossible aussi longtemps qu'on attend le passage de ceux-ci devant la tribune officielle pour en
opérer le décompte. On admet donc, moyennant une seconde convention, que le nombre des
“survivants” à mi-parcours est égal à celui qui a été relevé à la fin du premier tour. Simultanément,
on choisit de comptabiliser le nombre de tours effectués par rapport à cette nouvelle position de
référence. Tout se passe comme si, le départ étant donné à mi-parcours, les concurrents devaient
effectuer un tour complet dans le couloir qui leur a été affecté avant d'avoir la possibilité d'en
changer. Un tel artifice ampute la longueur de la course d'un demi tour au départ et l'allonge d'une
égale distance en fin d'épreuve.
Pour que la compétition réponde aux normes de la discipline, on impose aux concurrents de faire un
demi tour d' échauffement avant de prendre le départ et on neutralise le dernier tour qui a été
effectué en trop. Cette addition et cette soustraction définissent les corrections dites du demi-cycle.
On ne prend en compte dans les toxicités aiguës majeures communes aux 3 chimiothérapies que les
neutropénies fébriles menaçantes (serious adverse events ou life-threathening events) ou non
menaçantes pour la vie des patients. Ces évènements sont respectivement identifiés par les sigles
NT et A. Les infections sans neutropénie sont comptabilisées au titre des toxicités mineures (Tm).
Par convention, il a été décidé de bloquer toutes les toxicités aiguës mineures ou majeures sur les 2
premiers cycles thérapeutiques. Leur probabilité d'apparition est constante sur ces 2 cycles. De plus,
les toxicités de type arthralgies/myalgies seront considérées comme spécifiques à Taxol, les
réactions cutanées seront considérées comme une toxicité aiguë et spécifique à Taxotère et enfin,
les troubles digestifs seront eux, spécifiques à Navelbine. Ces 3 types de toxicités ne pourront
survenir que durant les 2 premiers cycles et avec des probabilités constantes sur ces 2 cycles.
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1. Toxicités majeures :
AlGUES
NT - Neutropénie sévère fébrile -Polynucléaires neutrophiles < 500 avec hospitalisation (±)
septicémie
NA - Neutropénie sévère sans hospitalisation -
PLO -Thrombopénie < 5000 plaquettes -grade 3.4 (transfusion 3-4 culots)
ART - Arthralgie-Myalgie -grade 3 (invalidante)
HSR grades 0, 1, 2
TDR grades 0, 1, 2
Troubles digestifs grades 0, 1,2
Troubles cutanées grades 0, 1, 2
Neutropénie > 500 PN
Thrombopénie > 50 000 plaquettes
Arthralgie-Myalgie grades 0, 1,2
Neurotoxicité - motrice grades 0, 1, 2
- sensorielle grades 0, 1,2
Alopécie grades 0, 1,2
Diarrhées grades 0, 1, 2 < 4 -6 selles par jour
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Par définition, les early progressive disease (EPD) ne peuvent survenir qu'au début du deuxième
cycle. Les sujets dont l'évolution après 2 cures est défavorable sont désignés sous le nom de
Progressive disease (puisque par définition on ne connaît leur état qu'après le premier bilan). On les
comptabilisera tous par convention au début du cycle 3.
Il apparaît à la lecture des essais RPR (essai 221 et 237) et de l'essai 04924 de l'EORTC que la
médiane d'arrêt de traitement pour œdème est à 6 cycles. Le modèle est donc construit de telle façon
que des arrêts de traitements apparaissent après la quatrième cure et de sorte que 50 % des sujets
répondeurs aient reçu 6 cures de chimiothérapie.
• Les répondeurs non confirmés (R) et les non-répondeurs (PD) qui apparaissent au début
troisième cycle (après le premier bilan d'identification de la réponse). Par convention, tous
les malades qui progressent sous traitement sont comptabilisés au début du troisième cycle,
la probabilité d'être répondeur non confirmé (R) au début de ce même cycle peut donc être
calculée à partir des taux des PD publiés dans la littérature puisqu'elle en est en quelque
sorte le complément. Compte tenu de cette hypothèse, au début du quatrième cycle, les
sujets comptabilisés comme répondeurs au cycle précédent peuvent le rester avec une
probabilité dérivée de la médiane du "Time to Progression" ou rechuter sur la base d'une
probabilité qui est le complément de la précédente. Par définition le “rime to Progression”
est le délai qui sépare le début du traitement de la rechute. Il s'applique à la fois aux EPD et
aux PD des 3 premiers cycles et aux rechutes observées chez les répondeurs repérés au
début du troisième cycle. Pour calculer la probabilité de rechute d'un répondeur il convient
de retirer 9 semaines à la médiane disponible du temps jusqu'à progression. C'est ce temps
corrigé qui sera utilisé dans le cadre de l'application de la méthode DEALE pour calculer la
probabilité de rechute des répondeurs non confirmés (R).
Au début du cinquième cycle, les répondeurs non confirmés précédemment ont 3 devenirs
possibles :
Les taux de meilleure réponses publiés vont donner la probabilité d'être PR; la probabilité de
rechuter est déjà connue dès lors qu'on la suppose constante dans le temps; la probabilité d'être SD
sera calculée par différence.
Au début du sixième cycle, les PR peuvent le rester ou rechuter avec des probabilités qui seront
obtenues à partir de la durée médiane de réponse. Comme celle-ci est calculée à partir de la date
d'initialisation du traitement il conviendra d'en déduire 15 semaines puisque les rechutes chez les
PR ne peuvent apparaître qu'au début du sixième cycle. La méthode DEALE appliquée à cette durée
de réponse modifiée permet de calculer la probabilité de rechuter des répondeurs confirmés (PR) et
la probabilité de rester PR.
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RAP-873/04
Les SD peuvent le rester ou rechuter. Par convention, la probabilité de rechuter des SD sera
identique à la probabilité de rechuter des répondeurs non confirmés enregistrés au cours du
troisième ou du quatrième cycle; probabilités obtenues précédemment à partir du temps jusqu'à
progression.
Par rapport à la réalité, les états de Markov apparaissent au cycle suivant dans la modélisation. Par
exemple, les EPD qui surviennent à la fin du cycle 1 de chimiothérapie, apparaissent au cycle 2 de
Markov pour que l'utilité et les coûts affectés à cet état soient comptabilisés au cycle 2 de Markov.
Cycle 1
• Une toxicité mineure (rn), auquel cas le traitement poursuit normalement son cours (Tm).
• Une toxicité aiguë majeure, ne donnant pas lieu à échappement du traitement. Ces toxicités
aiguës peuvent être :
Une neutropénie fébrile n'entraînant pas d'hospitalisation ; en général, ces toxicités n'empêchent pas
la poursuite du traitement : ce cas de figure est identifié par l'état (A).
Une neutropénie fébrile entraînant une hospitalisation (NT). En revanche, ces mêmes toxicités
peuvent conduire à l'abandon du traitement, du fait de la lourdeur des effets toxiques : en ce cas, les
sorties d'essais pour toxicité correspondants sont repérés dans l'état de santé (DO). Eventuellement,
et pour ces mêmes raisons, ces toxicités peuvent produire le décès : (Death). Enfin, ces toxicités
peuvent ne pas empêcher la poursuite du traitement, auquel cas, le cycle suivant se reboucle sur Tm.
• Une toxicité cutanée (SKR), spécifique à Taxotere. Par convention, ces toxicités sont
considérées de type aigu et n'empêchent pas la poursuite du traitement.
• Des arthralgies/myalgies (ART), spécifiques à Taxol. Ces toxicités n'empêchent pas non
plus la poursuite du traitement.
On notera qu'à la fin de ce cycle la réponse n'est pas encore identifiée, puisque celle-ci ne pourra
être repérée qu'au premier bilan clinique, qui est effectué par hypothèse à la fin du cycle 2.
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Cycle 2
Le traitement continue.
En termes de toxicité
Les mêmes événements peuvent se produire: toxicité mineure et majeures (m, A, NT, SKR, DIG et
ART). Les toxicités aiguës du cycle précédent pouvant donner lieu à la poursuite du traitement
disparaissent, les malades qui en étaient victimes continuent à se voir administrer le même
traitement T, ce qui correspond au bouclage sur Tm.
Par convention, les progressions précoces sous traitements (EPD), donnant lieu à un échappement
du traitement sont toutes comptabilisées au cycle 2. Deux éventualités peuvent alors se produire : la
progression sous traitement (PD), ou le décès, (Death). Dans le premier cas, ils reçoivent une
chimiothérapie de 3ème ligne.
Cycle 3
Le traitement continue d'être appliqué aux sujets qui ne sont pas sortis de la cohorte pour toxicité
aiguë ou EPD. Après le bilan, les patients sont repérés comme répondeurs non confirmés (R) ou
comme en progression de la maladie (PD). En effet, la réponse ne peut être confirmée qu'au cycle 4
puisqu'un délai de 1 mois minimum est exigé entre la première réponse et la confirmation de celle-
ci. En termes de réponse, les sujets ont 2 éventualités :
Bien sûr, la réponse pourra être combinée à la toxicité et 3 états de santé sont possibles à la fin ce de
cycle :
- répondeurs non confirmés et pas de toxicité cumulative (R) -répondeurs non confirmés et
toxicité cumulative (RC)
- progression de la maladie avec ou sans toxicité cumulative (PD)
Cycle 4
Lorsqu'il n'y a pas de prémédication, il convient, quelle que soit la nature de la réponse, d'introduire
au cours de ce cycle la probabilité de voir apparaître une toxicité cumulative C œdème pour
Taxotere ou neuropathie périphérique pour Taxol), qui fera arrêter le traitement au cycle suivant.
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RAP-873/04
En termes de toxicité
Tous les patients ayant eu une toxicité cumulative dès le 4ème cycle vont avoir leur traitement
interrompu au cinquième cycle (pRIC, SDIC). Même sans traitement, le patient continue à subir les
effets de la toxicité cumulative.
Les toxicités cumulatives majeures CC) peuvent se manifester chez les sujets chez qui elles ne
s'étaient pas manifestées au cycle précédent. Elles entraîneront alors l'interruption du traitement à la
fin du cycle suivant, c'est-à-dire au début du sixième cycle.
En termes de réponse
• la malade est classée réponse complète ou partielle (PR) et elle poursuivra sa chimiothérapie
au cycle 5
• sa maladie est restée stable et la malade est classée SD et elle poursuivra également sa
chimiothérapie au cycle 5
La réponse pourra être combinée à la toxicité et 6 états de santé sont possibles à la fin ce de cycle :
Cycle 5
Les états (pRIC) et (SDIC) se bouclent sur eux-mêmes ou en PD et se vident une fois l'œdème
résorbé soit dans des états sans traitement et sans toxicité -(PRW) et (SDW) -, soit en (PD), dans la
mesure où l'absence de traitement dans chacun des cas de figure favorise bien évidemment les
rechutes.
En termes de toxicité
Si une toxicité cumulative majeur survient à ce cycle (C), on admet qu'elle n'est pas susceptible de
provoquer le décès. Mais elle est de type oedème, elle sera tellement handicapante pour le sujet
qu'elle entraînera une interruption du traitement pour toxicité cumulative (IC) au cycle suivant.
En termes de réponse
Pour ceux qui n'ont eu ni toxicité cumulative majeure ni PD au cours du 4ème cycle, c'est-à- dire les
R, le traitement est poursuivi, la cinquième cure est administrée.
A la fin du cinquième cycle, les PR peuvent le rester ou rechuter avec des probabilités qui seront
obtenues à partir de la durée médiane de réponse.
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RAP-873/04
• Si nous disposons de la médiane de la durée pendant laquelle les sujets sont restés en SD,
par la méthode DEALE nous pouvons calculer la probabilité de rechuter de ces SD et donc
la probabilité de rester SD .
Cycle 6
Rappelons que par hypothèse on n'administre pas plus de 6 cures de chimiothérapie de deuxième
ligne.
L'administration de la 6ème cure de chimiothérapie n'est possible que chez des patients qui n'ont
pas développé auparavant de toxicité cumulative majeure. Pour ceux-ci, plusieurs possibilités
existent :
En termes de toxicité
Les toxicités cumulatives majeures (C) peuvent se manifester lors de ce cycle et elles auront peu de
conséquences puisque le traitement devait être interrompu à la fin du cycle. Ces toxicités peuvent ne
pas se manifester et les patientes seront, en fin de cycle, toujours répondeurs sans traitement, (PRW)
ou (SDW), ou progresseront (PD).
En termes de réponse
Les PR peuvent rester répondeurs (PR) ou se dégrader (PD). De même, les SD peuvent rester SD ou
progresser et passer PD.
Les sujets qui avaient eu leur traitement interrompu au cycle précédent pour toxicité cumulative
(PRIC) et (SDIC) peuvent voir leur état se résorber et se vider, soit dans des états sans traitement et
sans toxicité -(PRW) et (SDW) -, soit en (PD) dans la mesure où l'absence de traitement dans
chacun des cas de figure favorise bien évidemment les rechutes.
Ceux qui présentent une toxicité cumulative à la 6ème cure se trouvent de fait dans l'état (PRIC ou
SDIC) caractérisant les précédentes interruptions de traitement avec œdème.
Avec prémédication TXT -survenue d'une toxicité cumulative mais l'arrêt de traitement survient au-
delà du cycle 6.
Dans la variante précédente, la survenue de toxicité cumulative au cours du 4ème cycle entraînait la
suspension du traitement à la fin de celui-ci. Dans cette variante, il n'y a plus d'interruption motivée
par la toxicité cumulative, l'intégralité des 6 cures peut être administrée.
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La probabilité de transition est estimée directement à partir de l'étude d'une cohorte fixe (la taille de
la population est stable dans le temps) ou d'une cohorte dynamique (la taille de la population varie
pendant la période d'observation à cause des mouvements d'immigration ou d'émigration). Cette
cohorte dynamique doit être convertie artificiellement en une cohorte fixe.
Pour une cohorte fixe suivie sur une période de temps t la probabilité à l'instant t, P (to, t) de
survenue d'un nouvel événement est donnée par la formule :
(No − Nt)
P(to,t)= No
= NoI
En épidémiologie, la survenue d'un nouvel événement pendant une période de suivi est appelée
incidence. Si l'événement est un décès, on parlera d'incidence de la mortalité, si l'événement est une
maladie (rougeole), on parlera de l'incidence de la rougeole.
Mais cette méthode simple suppose que tous les membres de la cohorte puissent être suivis pendant
toute la période t.
Quand les membres de la cohorte ne peuvent être tous suivis pendant la même période, la
probabilité de décéder peut alors être estimée par la méthode actuarielle qui permet de prendre en
compte les sorties d'essais ou les perdus de vue. En faisant l'hypothèse que tous les sujets qui ont été
perdus de vue (W) sont restés en moyenne dans l'essai la moitié de la période de temps, au
dénominateur No, on soustrait la moitié du nombre de sujets perdus de vue (W). La probabilité de
transition est alors calculée par :
P(to,t)= I
No−(W / 2)
No = nombre de sujets exposés au risque à to,
W = nombre de sujets perdus de vue pendant la période t
I = nombre de sujets touchés par événement pendant la période.
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P(to,t)= I
No−W
1.2. Incidence cumulée P(to tj) sur un temps de participation ramené à une succession de
périodes calendaires (i)
Par la méthode actuarielle, il est également possible de calculer la probabilité cumulée sur
plusieurs intervalles de temps i (1 i t). Dans un premier temps, il faut calculer avec la
méthode décrite ci-dessus les probabilités Pi pour chaque intervalle de temps, puis les combiner
dans un deuxième temps afin de calculer la probabilité cumulée sur ces différents intervalles de
temps.
i= j
P(to ,tj) =1−(1− Pi )
i =1
Supposons que t, soit égal à 1 an ; pour estimer la probabilité de décéder à 3 ans des sujets dans
l'étude, on calculera d'abord la probabilité conditionnelle de décéder au bout de la première année,
celle de décéder au bout de la deuxième puis de la troisième année. La probabilité cumulée de
décéder au bout de 3 ans est de :
3
P(,3ans)=1−*(1− Pi)
i =1
De plus, par la méthode actuarielle, si on peut faire l'hypothèse que la probabilité pour chaque
intervalle de temps i est constante au cours. du temps pendant la période définie, le calcul de la
probabilité cumulée est simplifiée :
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Si on peut faire l'hypothèse que le risque demeure constant au cours du temps pendant la période
définie t (i t), la probabilité de transition pour un intervalle de temps i, Pi peut être estimée à
partir de la probabilité cumulée par la formule :
Par exemple, la probabilité cumulée sur 3 ans de décéder est de 0,664. Supposons que la
probabilité annuelle de décéder, Pi, soit constante sur ces 3 ans
Pi = 1-[1-0,664] 1/3
Par définition, un taux est le potentiel instantané de changement d'une variable en une autre
variable par unité de changement (souvent l'unité de temps). En termes mathématiques, le taux est
la dérivée première d'une variable X par rapport à une deuxième (dX/dt). En médecine, la deuxième
variable est souvent le temps et le changement est décrit par rapport à la taille de la population
exposée (taux relatif).
Comme le taux est la survenue d'un événement sur une période de temps infiniment petit, il ne
peut être mesuré directement mais il est estimé à partir de la mesure faite pendant une certaine
période sur une population. On parle alors de taux moyen d’incidence µ (to,t) (ou densité
d’incidence) et il est mesuré comme le nombre d’évènements par personnes-années ; le nombre de
personnes-années étant égal au produit du nombre total de la population par la durée d’exposition.
Sur le plan mathématique, µ (to,t) est égal au nombre de nouveaux cas civisé par l’intégrale allant
de to à t de Nt(dt).
Si ce taux µ (to,t) est constant dans le temps, alors le nombre de sujets exposés Nt au temps t est
une fonction exponentielle telle que :
Nt = No*exp[-µ(t-to)]
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Mais, souvent le µ “mesuré” sur une cohorte entière est estimé par le nombre de nouveaux cas I
divisé par la somme des personnes-années accumulées dans le temps PT.
µ(to,t)=I/PT
Sur une population dont la taille est stable, PT est estimé en multipliant le nombre total de sujets
dans la population exposée par la durée du suivi :
PT = N*t
Si on fait l’hypothèse que le taux d’incidence est constant sur toute la période de suivi t (t allant
de to à t), la probabilité P (to,t) est estimée par :
Cette hypothèse de taux constants dans le temps est essentielle. Si les taux varient sur t, t doit
être découpé en intervalles de temps suffisamment petits i pour vérifier cette hypothèse.
La probabilité de transition pour la période t peut être calculée en associant tous les µi sur ces
petits intervalles i par la formule :
i= j
P(to,t)=1−exp
µi i
i =1
i = le ième intervalle
µi = le µ pour le ième intervalle
= somme arithmétique des (µi*i)
Par contre, d'après la formule ci-dessus, si le taux est constant sur toute la période, le calcul de la
probabilité de transition est simplifié :
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−1n[1− P(to,tj)
µj =
J
−1n(Sj)
µj =
J
P = 1- 1- e - µj*1
Prenons l'exemple des 7 sujets ayant un cancer. Pour ces sujets, nous disposons de précisions
suivantes :
Pour chaque sujet, sont connues la date d'origine, la date des dernières nouvelles (DN) et la date de
point. On décide de faire le point pour tous les sujets à telle date, c'est la date de point ; aussi, tout
événement survenant au-delà de cette date n'est pas pris en compte dans l'analyse. Par exemple, un
sujet décédé après cette date sera considéré comme vivant dans l'analyse. On connaît également
l'état du sujet lors de la date de point: il peut être vivant (VV) ou décédé (DCD).
Le temps de participation est calculé comme le délai entre la date d'origine et la date des DN.
Plusieurs problèmes peuvent se poser pour le calcul de ce délai :
• si le sujet est perdu de vue avant la date de point, la date prise en compte sera la date des
DN,
• si le sujet est mort avant la date de point, la date prise en compte sera la date de décès,
• et si le sujet est encore vivant au moment de la date de point, la date prise en compte sera la
date de point.
La durée de survie est calculée comme le délai entre la date de décès et la date d'origine. Plusieurs
problèmes sont également rencontrés :
• si le sujet est mort avant la date de point, la date prise en compte sera la date de décès,
• si le sujet est encore vivant au moment de la date de point, la date prise en compte sera la
date de point et le sujet sera considéré comme exclu vivant et sa durée de survie comme une
donnée censurée à droite.
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Enfin, le recul est le délai entre la date de point et la date d'origine pour tout le monde.
Cette méthode appliquée aux données de survie est connue sous le nom de méthode directe. Son
calcul ne prend en compte que les sujets ayant un recul suffisant car tous les sujets doivent tous
avoir le même temps de participation.
Prenons un exemple fictif d'une population de 7 sujets suivis pour un cancer. Le tableau suivant
donne les temps de participation de chaque sujet.
Le recul est le délai entre la date de point et la date d'origine pour tout le monde.
Temps de participation
Sujet
(mois)
I 9
II 15
III 9
IV 3
V 11
VI 6
VII 7
La probabilité de décéder à 3 mois est de 1/7 = 0,143 et la survie est de 1-0,143 = 0,857.
La probabilité de décéder à 6 mois est de 2/7 = 0,285 (la probabilité de survie est de 0,714). Par
contre, la probabilité de décéder à 9 mois est un peu plus complexe à calculer car il y a eu 3 décès
mais également 2 perdus de vue sur les 5 survivants. La probabilité de décéder est de 3/(7-2) = 0,60
et celle de la survie est de 0,40. Cette façon de tenir compte des perdus de vue peut aboutir à des
résultats paradoxaux; la survie d'une année peut être supérieure à celle de l'année précédente. Cette
méthode ne peut servir qu'à une estimation ponctuelle.
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Prenons des intervalles de temps réguliers de 3 mois. Les intervalles de temps étant égaux, le calcul
des données de survie repose sur la méthode actuarielle stricto sensus.
1-0,143 = 0,857
La probabilité de décéder à 6 mois est de 1/6 = 0,167 ; celle de survivre pendant la période de 3 à 6
mois est de 1-0,167=0,833. Mais la probabilité cumulée de survivre jusqu'à 6 mois est de:
0,857*0,833=0,714
La probabilité de décéder à 9 mois est de 1/(5-1/2)=1/4,5= 0,222. On considère que le sujet perdu
de vue l'est à 9 mois + 1 jour.
Nous l'avons dit, cette méthode n'est qu'un cas particulier de la méthode actuarielle car les
intervalles de temps sont inégaux et définis par la date de survenue de chaque décès. Reprenons
l'exemple de notre cohorte de sujets porteurs d'un cancer.
Les temps de participation des sujets sont classés dans le tableau par ordre croissant. Les intervalles
de temps sont de longueur variable et la probabilité de mortalité à chaque intervalle de temps,
calculée uniquement sur les sujets vivants au début de chaque intervalle de temps. Ces intervalles
sont définis par la survenue d'un ou de plusieurs décès, mais les sujets perdus de vue sont quand
même pris en compte dans le calcul ( car ils sont retirés du dénominateur). Par exemple, le sujet
perdu de vue à 7 mois n'est plus comptabilisé dans les sujets exposés au risque au début de
l'intervalle [9,15[ mois. Cette méthode de calcul donne des résultats plus précis que la méthode
actuarielle stricto sensus.
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Proba de
Proba de
Temps de Intervalle survie Proba cumulée de
Etat Ni Di décés pdt
participation de temps pdt survie
l'interv.
l'interv.
[0,3[ 7 0 0/7=0 1 S1=1
3 DCD [3,6[ 7 1 1/7=0,143 0,857 1*0,857=0,857
6 DCD [6,9[ 6 1 1/6=0,167 0,833 1*0,857*0,833=0,714
7 VV 5 0 0 1 0,714
9 DCD [9, 15[ 4 1 (4-1)/4 0,536
9 VV
11 VV
15 VV
C'est le principe de la méthode DEALE qui applique (dans la littérature) ces formules aux taux de
survie.
En effet, pour un cycle de Markov, la probabilité de transition est égale à :
P = 1- e - µj*1
− Log[St]
Avec µ =
t
Considérons que la médiane de survie St est de 6 moi ;. cela revient à dire que la probabilité de
survivre à 6 mois est 0,50.
−Log[0,5]
µ= =0,116
6
P 1- e - µj*1= 0,109
Nous avions eu 4 rapports : le 221, le 237, le 267 et le 233 arrivé seulement début septembre 1994.
L'essai 237 est un essai portant uniquement sur une chimiothérapie de première ligne et les données
sur les réponses sont complètement inutilisables puisque la modélisation porte sur des deuxièmes
lignes.
L'essai 221 porte sur des femmes ayant déjà eu une chimiothérapie en adjuvant ou en première
ligne. C'est donc un essai portant sur une chimiothérapie de première ou de deuxième ligne. Les
femmes n'ont reçu aucune prémédication. Les données de cet essai ont été utilisées dans la
modélisation pour la variante "Taxotere sans prémédication".
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Les femmes incluses dans l'essai 267 sont considérées comme résistantes à une anthracycline, que
celle-ci ait été donnée en adjuvant, en première ou en deuxième ligne. Cet essai porte sur des
chimiothérapies de première, de deuxième, voire de troisième ligne. Les femmes ont reçu
différentes prémédications: soit aucune, soit de type antiH1 seul, soit de type antiH1 combiné à un
corticoïde. Les données de cet essai ont été utilisées dans la modélisation pour la variante "Taxotere
avec prémédication". Les taux exploités pour la modélisation ont été calculés sur l'ensemble des
femmes sans tenir compte du type de prémédication ; en effet, la taille de chacun des 3 groupes
étant trop petite pour une exploitation des données pour chaque groupe.
L'essai 233 présente les mêmes caractéristiques que l'essai 267. En ce qui concerne les données des
essais 266 et 228, nous avons reçu seulement quelques chiffres mais pas de rapport ; ces chiffres ne
peuvent être utilisés car pour déterminer les différentes probabilités de transition nécessaires à la
modélisation, nous avions besoin de savoir comment ces chiffres ont été obtenus.
Les résultats des essais 221,233 et 267 ont fait l'objet d'une analyse globale dans le cadre de la
demande d'autorisation de la mise sur le marché. Ils sont à la base du modèle présenté.
Tableau 4.1
Efficacité de Taxotere basée sur les données de la littérature
Nbre
Nbre de Intervalles de
de Dose
Etudes Année patientes CR +PR confiance à SD PD
sujets protocolée
évaluables 95%
inclus
Tax 221 1992-1993 39 31 100 mg/m² 17 = 54,8% [36%-73%] 10=32,3% 4=12,9%
Tax237 1992 34 31 100mg/m² 21=67,7% [48,60/0- 6=19,4% 4=12,9%
83,3%]
Tax 267 1992-1993 42 35 100 mg/m² 20 = 57,1% [39,40/0- 11=31% 4=11,4%
73,7%]
Tax 233 1992-1993 41 33 100 mg/m² 18 = 54,5% [36,4%-71,9%] 4=12% 11=33%
Nous avions eu plusieurs publications ou abstracts concernant l'utilisation de Taxol dans le cancer
du sein.
Les essais publiés utilisent des doses de Taxol allant de 135 à 250 mg/m2 avec utilisation
simultanée de G-CSF ou non. Le panel d'experts a préconisé comme comparateur pour Taxotere, le
Taxol utilisé à une dose de 175 mg/m2. Nous avons, selon les recommandations des experts,
uniquement utilisé les résultats de Taxol à la dose de 175 mg/m2 pour la modélisation.
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RAP-873/04
Tableau 4.2
Efficacité de Taxol basée sur les données de la littérature
Les seules données disponibles et un peu détaillées à cette dose de 175mg/m² est le rapport de
l'ODAC de EMS. En effet, ce rapport a permis de calculer les probabilités de transition nécessaires
pour un modèle de Markov, les données de l'abstract de Nabholtz étant trop succinctes.
Seules les données publiées par le Centre Oscar Lambret de Lille ont été disponibles, cette étude a
servi pour notre modélisation.
Tableau 4.3
Efficacité de Navelbine basée sur les données de la littérature
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RAP-873/04
Les données poolées proviennent du rapport fourni pour demander l'AMM. Ce"pooling" des
résultats portant sur 283 patientes porteuses d'un cancer métastasé donne des renseignements
pouvant servir à calculer les probabilités de transition requises.
Cet essai a inclus 283 patientes porteuses d'un cancer métastasé. Pour être en phase avec l'indication
de l'AMM, nous n'avons retenu que les résultats portant sur le groupe de patientes "previously
treated" c'est-à-dire 111 patientes traités par 100 mg/m2 par cycle de 21 jours.
Les probabilités concernant les réponses sont dérivées des pourcentages calculés sur les sujets
porteurs d'un cancer du sein métastasé évaluables alors que les probabilités concernant les toxicités
sont dérivées des pourcentages calculés sur l'ensemble des sujets traités par Taxotere, quel que soit
le cancer et jugés évaluables pour la toxicité.
1. Toxicité aiguë
• Il y a eu 1,9 % de neutropénies fébriles non hospitalisées sur l'ensemble des sujets traités,
donc la probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile est de
0,019. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
En ce qui concerne la toxicité cutanée, 7% des patientes ont été classées grade 3-4 en termes de
sévérité de la toxicité. La probabilité cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une toxicité cutanée est
de 0,07. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
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RAP-873/04
• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de
0,198.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,198) = 0,802.
4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.
µ=−1*Log(TTPm)
t
5. Dans l'étude, le taux de répondeurs confirmés est de 0,571 sur les patients évaluables. Nous
ferons l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 ( ou au début du cycle 5) et que
la probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :
6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 28 semaines (9,33 cycles). Or la durée de réponse a été
calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un
retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être
obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.
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RAP-873/04
• Par là méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,148 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t
• Si la probabilité de rechuter est 0,148 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,852 par cycle.
7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous
avons donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et
celles de rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc, à
partir du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,841 ou rechuter avec une
probabilité de 0,159.
On sait que sur les sujets ayant un oedème des membres inférieurs, 1,9 % ont arrêté leur traitement.
Le traitement a été arrêté au cycle 4,5 et 6. Donc la probabilité cumulée sur les 3 cycles d'arrêter le
traitement est de 0,019. Pour obtenir la probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation
suivante :
Par convention, tout œdème nécessitant l'arrêt du traitement a été jugé "insupportable " pour le
patient lors du cycle précédent. Par exemple, si l'arrêt du traitement survient au 4ème cycle, c'est que
l'œdème a été jugé insupportable au 3ème cycle et a été jugé suffisamment grave pour entraîner
l'arrêt du traitement au cycle suivant. Donc la probabilité d'avoir un oedème grave survient au 3ème
cycle et la probabilité est de 0,006 et au cycle 4 le traitement sera arrêté avec une probabilité de 1.
9. Par convention, nous avons retenu un délai médian de disparition des œdèmes de 25
semaines. La méthode DEALE nous pouvons calculer la probabilité de disparition de l'œdème à
chaque cycle, une fois le traitement arrêté. Cette probabilité est de 0,08 par cycle.
µ=−1*Log (Ddispt)
t
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10. La durée médiane de survie pour l'ensemble des sujets est de 11 mois. Dans la modélisation,
les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la modélisation doit essayer de trouver, par
tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la médiane de survie soit à 11 mois.
Le rapport 221 sur un essai portant sur 39 sujets donne des renseignements pouvant servir à calculer
les probabilités de transition requises. Cet essai a inclus 39 sujets ayant un cancer du sein métastasé
et traité par une première ou une deuxième ligne de chimiothérapie. Les doses testées sont de 100
mg/m² par cycle de 21 jours.
Sur les 39 sujets, 32 sont éligibles (n'ont pas violé de protocole de façon importante) et 31 sont
évaluables car 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la première cure.
Les probabilités concernant les réponses sont dérivées des pourcentages calculés sur les sujets
évaluables alors que les probabilités concernant les toxicités sont dérivées des pourcentages calculés
sur les sujets inclus et traités.
1. Toxicité aiguë
• En ce qui concerne la toxicité cutanée, 3 patientes ont été considérées comme des "serious
adverse events" et 4 ont été classées grade 3-4 en termes de sévérité de la toxicité. Il y a
donc eu au total 7 toxicités cutanées sur 31 sujets évaluables. La probabilité cumulée sur les
2 cycles P (0,2) d'avoir une toxicité cutanée est de 7/39 = 0,179. Pour obtenir la probabilité
par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
28, rue d’Assas – 75006 Paris – France Tél. 33 (0)1 44 39 16 90 – Fax 33 (0)1 44 39 16 92 47
Email : reesfrance@wanadoo.fr Site Internet : http://www.rees-france.com
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• Dans cette étude, 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la
première cure, donc la probabilité de décéder après neutropénie fébrile hospitalisée est de
1/(7+ 1) = 0,125. 7+ 1 car 7 patientes évaluables et 1 patient non évaluable ont eu une
neutropénie fébrile nécessitant une hospitalisation.
• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de 3/30
= 0,10.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,10) = 0,90.
4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.
• La médiane du TTP de Taxotère est égale à 23 semaines (7,7 cycles). La médiane corrigée
de 3 cycles (3,7 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,114 par cycle, à partir du cycle 3.
µ=−1*Log(TTPm)
t
5. Dans l'étude, 17 réponses confirmées ont été notées sur 31 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 (ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvés dans la littérature. Au
cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :
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6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 38 semaines (12,7 cycles). Or la durée de réponse a été
calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un
retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être
obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.
• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,086 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t
• Si la probabilité de rechuter est 0,086 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,914 par cycle.
7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous avons
donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et celles de
rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc, à partir du
cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,862 ou rechuter avec une probabilité de
0,138.
Par convention, tout œdème nécessitant l'arrêt du traitement a été jugé "insupportable " pour le
patient lors du cycle précédent. Par exemple, si l'arrêt du traitement survient au 4ème cycle, c'est que
l'œdème a été jugé insupportable au 3ème cycle et a été jugé suffisamment grave pour entraîner
l'arrêt du traitement au cycle suivant. Donc la probabilité d'avoir un œdème grave survient au 3 ème
cycle et la probabilité est de 0,102 et au cycle 4 le traitement sera arrêté avec une probabilité de 1.
9. L'étude 237 (essai de première ligne) montre que le délai médian de disparition des œdèmes
est de 25 semaines (8,3 cycles). Par la méthode DEALE nous pouvons calculer la probabilité de
disparition de l'œdème à chaque cycle, une fois le traitement arrêté. Cette probabilité est de 0,08 par
cycle.
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µ=−1*Log (Ddispt)
t
10. Nous avons des données de survie assez proches de celles de l'essai pour Taxol (essai
EORTC-Canada). La durée médiane de survie pour l'ensemble des sujets est de 11mois. Dans la
modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la modélisation doit essayer
de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la médiane de survie soit à 11
mois.
L'essai 233 a inclus 41 sujets ayant un cancer de sein métastasé résistant à une anthracycline.
Taxotere peut être considéré comme une première, une deuxième ou une troisième ligne de
chimiothérapie. Les doses testées sont de 100 mg/m² par cycle de 21 jours. Il y a eu tentative de
prémédication : 1 groupe n'a rien eu, un autre a eu des antiH1 et un autre, des antiH1 et des
corticoïdes.
Sur les 41 sujets, 33 sont éligibles (n'ont pas violé de protocole de façon importante) et 33 sont
évaluables car 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la première cure.
Les probabilités concernant les réponses sont dérivées des pourcentages calculés sur les sujets
évaluables alors que les probabilités concernant les toxicités sont dérivées des pourcentages calculés
sur les sujets inclus et traités.
1. Toxicité aiguë
Il y a eu 13 neutropénies fébriles non hospitalisées au total sur 41 sujets traités, donc la probabilité
cumulée sur les 2 cycles P (0,2) d'avoir une neutropénie fébrile est de 13/41 = 0,317. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
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• En ce qui concerne la toxicité cutanée, 6 patientes ont eu une toxicité grade 3-4 en termes
de sévérité. Il y a donc eu au total 6 toxicités cutanées sur 41 sujets. La probabilité cumulée
sur les 2 cycles P(0,2) d'avoir une toxicité cutanée est de 6/41 = 0, 146 Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1-(0, 173+0,203+0,076) = 0,452
par cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).
• Dans cette étude, 1 patiente est décédée après avoir eu une neutropénie fébrile après la
première cure, donc la probabilité de décéder après neutropénie fébrile hospitalisée est de
1/15 = 0,067.
• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de 11/33
= 0,33.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,33) = 0,67
4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.
• La médiane du TTP de Taxotere est égale à 17 semaines (5,7 cycles). La médiane corrigée
de 3 cycles (2,7 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,257 par cycle, à partir du cycle 3.
µ=−1*Log(TTPm)
t
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5. Dans l'étude, 18 réponses confirmées ont été notées sur 33 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 ( ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature. Au cycle
4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :
6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeurs ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 27 semaines (9 cycles). Or, la durée de réponse a été calculée à
partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un retrait de 15
semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être obtenue qu'à
la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.
• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,173 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t
• Si la probabilité de rechuter est 0, 173 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,841 par cycle.
7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous
avons donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et
celle de rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc à partir
du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,823 ou rechuter avec une probabilité
de 0,177.
8. Calcul de la probabilité d'arrêter Taxotere pour œdème. Pas de notion d'arrêt de traitement
pour Taxotere
L'essai 267 a inclus 42 sujets ayant un cancer de sein métastasé résistant à une anthracycline.
Taxotere peut être considéré comme une première, une deuxième ou une troisième ligne de
chimiothérapie. Les doses testées sont de 100 mg/rn² par cycle de 21 jours.
Dans cette étude, il y a eu une tentative de prémédication pour diminuer les réactions type
hypersensibilité et tenter de diminuer les œdèmes.
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Sur les 42 sujets, 37 sont éligibles (n'ont pas violé de protocole de façon importante) et 35 sont
évaluables.
1. Toxicité aiguë
• Il n'y a eu aucune neutropénie fébrile non hospitalisée. Toutes les neutropénies fébriles ont
été classées "serious adverse events". Donc, au total, 17 sujets sur 41 (1 patiente a toujours
eu du GCSF et ne peut donc être comptabilisée dans le dénominateur) sont considérés
comme neutropénies fébriles hospitalisées. La probabilité cumulée sur les 2 cycles P(0,2)
d'avoir une neutropénie fébrile hospitalisée est de 17/41 = 41,5 %. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
• En ce qui concerne la toxicité cutanée, 5 patientes ont eu une toxicité de grade 3-4 en termes
de sévérité. Il y a eu donc au total 5 toxicités cutanées sur 42 sujets. La probabilité cumulée
sur les 2 cycles P(0,2) d'avoir une toxicité cutanée est de 5/42 = 0,119. Pour obtenir la
probabilité par cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1- (0,235+0,061) = 0,704 par
cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).
• Dans cette étude, aucune patiente n'a décédé à cause d'une toxicité.
• Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 2 est de 4135
= 0,114.
• Donc la probabilité d'être répondeur lors du cycle 2 est de 1- (0,114) = 0,886.
4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités: rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.
• La médiane du TTP de Taxotere est égale à 20 semaines (6,7 cycles). La médiane corrigée
de 3 cycles (3,7 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter pour les
répondeurs non confirmés de 0,137 par cycle, à partir du cycle 3.
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RAP-873/04
µ=−1*Log(TTPm)
t
5. Dans l'étude, 20 réponses confirmées ont été notées sur 35 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 (ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :
• ils rechutent avec une probabilité de 0,171 comme au cycle 3
• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,571 pour Taxotere car
20 sujets sur 35 sont classés répondeurs dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,571+0,171) = 0,258.
6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 27 semaines (9 cycles). Or, la durée de réponse a été calculée à
partir de la date du traitement ( et non à partir de date de la réponse), ceci nécessite un retrait de 15
semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut être obtenue qu'à
la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.
• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,159 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t
• Si la probabilité de rechuter est 0,159 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeur est de 0,841 par cycle.
7. Ne disposant pas de la durée pendant laquelle les sujets sont en "Stable Disease", nous
avons donc pris comme probabilités les probabilités de rechuter des répondeurs non confirmés et
celle de rester répondeur non confirmé dérivées à partir du temps jusqu'à progression. Donc à partir
du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec une probabilité de 0,863 ou rechuter avec une probabilité
de 0,137.
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RAP-873/04
8. Calcul de la probabilité d'arrêter Taxotere pour œdème. Les données indiquent qu'il y a eu 2
arrêts de traitement, l'un au cycle Il et l'autre au 12. Donc, comme la modélisation s'arrête au cycle
6, on considère que l'arrêt de traitement lié à l'œdème est nul.
Par convention, tout oedème nécessitant l'arrêt du traitement a été jugé "insupportable" pour le
patient lors du cycle précédent. Par exemple, si le traitement survient au 4 ème cycle, c'est que
l'œdème a été jugé insupportable au 3ème cycle et a été jugé suffisamment grave pour entraîner
l'arrêt du traitement au cycle suivant. Donc la probabilité d'avoir un œdème grave au 3 ème cycle est
nulle.
10. Les données de survie indiquent une durée médiane de survie qui est de 12 mois (51,6
semaines, ou 17,2 cycles). Dans la modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD.
Donc, la modélisation doit essayer de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD
telle que la médiane de survie soit à 12 mois.
Le rapport de la FDA complété par la brochure faite par Bristols-Meyers et distribuée lors du
congrès de l'ASCO en mai 1994, sur l'essai EORTC-Canada apporte des renseignements pouvant
servir à calculer les probabilités de transition.
Cet essai a incluS 471 sujets ayant un cancer de sein métastasé et traité par une deuxième ligne de
chimiothérapie. Les doses testées étaient de 175 mg/m² et 135 mg/m² sur 3 heures par cycle de 21
jours. La dose de 175 mg/m² a l'avantage d'être la dose de Taxol retenue par les experts comme
comparateur de Taxotere. Le nombre de sujets inclus dans ce groupe était de 235 sujets ; le nombre
de sujets traités était de 229 sujets et le nombre de sujets évaluables de 225.
1. Toxicité aiguë
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
Par contre, les brochures parlent de 4 % de décès précoces. En général, ces décès précoces
correspondent aux décès pour toxicité ou pour progression de la maladie. On peut alors faire
l'hypothèse qu'il y a eu 2 % de neutropénies fébriles non hospitalisées et 2 % de neutropénies
fébriles hospitalisées qui se sont toutes terminées par des décès. Selon l'équation inscrite au-dessus,
la probabilité d'avoir une neutropénie fébrile hospitalisée est de 0,01 par cycle et celle d'avoir une
neutropénie fébrile non hospitalisées est identique.
• 16 % des patientes ont eu des arthralgies/myalgies de grade 3-4. La probabilité cumulée sur
les 2 cycles P (0,2) d'avoir une arthralgie/myalgie est de 0,16. Pour obtenir la probabilité par
cycle il convient d'utiliser l'équation suivante :
P = 1- [1- P (0,2)]1/2
• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1-(0,01+0,01+0,083) = 0,90 par
cycle (pour le cycle 1 et le cycle 2).
2. Il n'y a pas eu d'EPD explicitement colligé dans l'étude soumise à la FDA. La probabilité
d'être EPD est donc de 0. Mais 4 sujets sur 229 ont été jugés non évaluables ; en général la raison en
est l'impossibilité de poursuivre jusqu'à au moins 2 cures de chimiothérapie. En général, les causes
sont des sorties ou décès pour EPD ou pour toxicité. De plus, il a été noté que 4 % des 235 sujets
ont eu une toxicité ou une mort prématurée. Nous proposons donc de poser comme hypothèse que
2 % des sujets ont eu une EPD ou de la tester lors de l'analyse de sensibilité.
3. Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 3 est de 0,24.
Donc la probabilité d'être répondeur non confirmé lors du cycle 3 est de 1- (0,24) = 0,76.
4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.
• La médiane du TTP de Taxol est égale à 4,2 mois (18 semaines ou 6 cycles). La médiane
corrigée de 3 cycles (3 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de rechuter
pour les répondeurs non confirmés de 0,206 par cycle, à partir du cycle 3.
µ=−1*Log(TTPm)
t
5. Dans l'étude, 65 réponses confirmées ont été notées sur 225 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 ( ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde aux "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxol ont 3 possibilités :
• ils rechutent avec une probabilité de 0,206 comme au cycle 3
• ils ont eu une réponse objective confirmée avec une probabilité de 0,289 pour Taxotere car
65 sujets sur 225 sont classés répondeurs dans l'essai
• ils ont eu une "stable disease" avec une probabilité de 1-(0,289+0,206) = 0,505.
6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeurs ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 8,2 mois (35 semaines ou 11,7 cycles). Or, la durée de réponse
a été calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de la date de la réponse), ceci
nécessite un retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse
ne peut être obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle
suivant.
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RAP-873/04
• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,098 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t
• Si la probabilité de rechuter est 0,098 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,902 par cycle.
7. L'étude donne une médiane de la stabilité de la maladie de 4,2 mois (18 semaines ou 6
cycles). Par la méthode DEALE, nous pouvons "calculer la probabilité de rechuter des SD et celle
de rester SD dérivées à partir de cette durée. Donc à partir du cycle 6 les SD peuvent rester SD avec
une probabilité de 0,891 ou rechuter avec une probabilité de 0,109.
µ=−1*Log (DSDm)
t
µ=− 1 *Log(0,5)= 1 *0,693=0,116/ cycle
6 6
8. Il n'y a pas eu d'arrêt de traitement secondaire à une neuropathie périphérique pour Taxol.
9. Le rapport de 1'ODAC donne la durée médiane de survie qui est de 11,7 mois (50 semaines
ou 16,8 cycles). Dans la modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la
modélisation doit essayer de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la
médiane de survie soit à 11,7 mois.
L'étude publiée dans Annals of Oncology 5 : 423-426, 1994 relate l'expérience de l'équipe du
Professeur Bonneterre du Centre Oscar Lambret de Lille. Cette étude a inclus 100 sujets ayant un
cancer de sein métastasé et traité par une deuxième ou une troisième ligne de chimiothérapie. La
dose testée était de 30 mg/m² par cycle d'une semaine. Le nombre de sujets inclus, traités et
évaluables était de 100.
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RAP-873/04
• Donc la probabilité d'avoir une toxicité mineure est égale à 1- (0,015) = 0,985 par cycle
(pour le cycle 1 et le cycle 2).
3. Du fait de la convention adoptée pour les PD, la probabilité d'être PD au cycle 3 est de 0,37.
Donc la probabilité d'être répondeur non confirmé lors du cycle 3 est de 1- (0,37) = 0,63.
4. Au cycle 3, les sujets qui étaient répondeurs non confirmés ont 2 possibilités : rester
répondeurs non confirmés avec une probabilité dérivée de la médiane du Time to Progression (TTP)
ou rechuter avec une probabilité complémentaire.
• La médiane du TTP de Navelbine est égale à 3 mois (12,9 semaines ou 4,3 cycles). La
médiane corrigée de 3 cycles (1,3 cycles), par la méthode DEALE donne une probabilité de
rechuter pour les répondeurs non confirmés de 0,413 par cycle, à partir du cycle 3.
µ=−1*Log(TTPm)
t
5. Dans l'étude, 16 réponses confirmées ont été notées sur 100 patients évaluables. Nous ferons
l'hypothèse que les réponses sont concentrées sur le cycle 4 (ou au début du cycle 5) et que la
probabilité d'être répondeur corresponde au "taux" de réponse retrouvé dans la littérature.
Au cycle 4, les sujets qui ont continué à recevoir Taxotere ont 3 possibilités :
6. Au cycle 5, les sujets qui ont été déclarés répondeurs confirmés peuvent continuer à être
répondeur ou rechuter avec une probabilité dérivée de la durée de réponse. L'étude donne une
durée médiane de réponse qui est de 5 mois (21,5 semaines ou 7,2 cycles). Or, la durée de réponse a
été calculée à partir de la date du traitement ( et non à partir de la date de la réponse), ceci nécessite
un retrait de 15 semaines ou de 5 cycles de cette durée puisque par définition une réponse ne peut
être obtenue qu'à la fin du quatrième cycle et donc le sujet ne pourra rechuter qu'au cycle suivant.
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RAP-873/04
• Par la méthode DEALE, nous avons une probabilité constante de rechuter (pour les sujets
ayant répondu dans un premier temps au traitement) qui est de 0,270 par cycle à partir du
début du cycle 6.
µ=−1*Log (Drmt)
t
• Si la probabilité de rechuter est 0,27 par cycle à partir du cycle 6, alors la probabilité de
rester répondeurs est de 0,73 par cycle.
7. L'étude donne une durée médiane de survie chez les non répondeurs (la majorité) qui est de
79 semaines. Dans la modélisation, les décédées proviennent toutes des sujets en PD. Donc, la
modélisation doit essayer de trouver, par tâtonnement, une probabilité de décès des PD telle que la
médiane de survie soit à 79 semaines.
Tableau 4.4
Probabilités de transition portant sur les réponses utilisées dans le modèle
Proba de passer
PD une fois Proba de rechuter Proba de rechuter
Proba d'être
Proba d'être qu'on est Proba d'être une fois qu'on est une fois qu'on est
Etudes répondeur au
PD au cycle 3 répondeur non SD au cycle 5 répondeur, au SD, au
cycle 5
confirmé, au cycle 6 cycle 6
cycle 4
Tax 221 0,100 0,138 0,548 0,314 0,086 0,138
Tax 237 0,120 - 0,680 - - -
Tax 267 0,114 0,171 0,571 0,258 0,159 0,171
Tax 233 0,333 0,257 0,545 0,198 0,159 0,257
Taxol ODAC 0,240 0,206 0,289 0,505 0,098 0,206
Navelbine 0,370 0,413 0,160 0,427 0,270 0,413
Tableau 4.5
Probabilités de transition portant sur les toxicités utilisées dans le modèle
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Nombre de Proba
Proba de
patientes Médiane de Médiane d’arrêt de ttt Temps
Proba d'avoir disparition
Neuro. ayant arrêté le survenue d’ d’arrêt de ttt pour œdème médian de
Auteurs 1 Neuro. de l’œdème
Périph. ttt à cause des œdèmes pour œdème périphérique disparition
Périph. une fois
œdèmes périphériques périphérique à partir du des œdèmes
apparu
périphériques cycle 4
Tax 221 European Multicenter Study Ten Bokkel - - 8/29=27,6% 4 cycles 8 cycles 0,102 Non connu -
Tax 237 European Multicenter Study Fumoleau - - 17/26=65% 4 cycles 6 cycles 0,298 25 semaines 0,08
Taxol EORTC-Canada
7% 0,07 - - - - - -
ODAC
Navelbine
0 - - - - - - -
Degardin
Tax 267 USA Multicenter Study Ravdin 6=14% - 2/25=8% 4 cycles Non atteint 0 inconnu
Tax 233 USA Multicenter Study Valero - - ? 5 cycles Non atteint 0 inconnu
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Tous les calculs seront faits en se limitant au point de vue du Régime Général de l'Assurance-
Maladie, en laissant de côté la Mutualité Sociale Agricole et le Régime des Travailleurs Salariés,
dont les règles d'indemnisation sont différentes. Pour évaluer le coût des biens et services médicaux,
on ne prendra en compte que les dépenses reconnues et remboursées, ticket modérateur exclu. Dans
le cas du cancer du sein, cette distinction est d'ailleurs de faible portée puisque les malades sont pris
en charge à 100 % dans le cadre de l'Affection de Longue Durée Cancer. Les unités consommées
seront valorisées, pour le médicament, sur la base des prix publics remboursés, et pour les actes, sur
celle de la N.G.A.P. (Nomenclature Générale des Actes Professionnels). Les séjours
d'hospitalisation seront évalués en fonction des tarifs des Groupes Homogènes de Malades. Seront
exclus de l'analyse le coût des biens et services non médicaux (transport des familles, prestations
médico-sociales non remboursées par la Sécurité Sociale), ainsi que les transferts (prestations en
espèces) et les pertes de production.
Une étude rétrospective a été mise sur pied. Elle avait pour objet de suivre pendant 18 mois des
patientes atteintes de cancer du sein métastasé à partir du premier jour ou du premier séjour
d'administration d'un traitement chimiothérapique de deuxième ligne suivant la date de découverte
des métastases.
Seuls ont été pris en compte pour le décompte des "lignes" les traitements chimiothérapiques
antérieurs ; les éventuelles hormonothérapies intercurrentes ne sont pas comptées comme des lignes
de chimiothérapie.
Le recueil s'est effectué auprès de cinq établissements hospitaliers : trois établissements publics
généraux (Centre Hospitalier de Versailles, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, Centre
Hospitalier des Gonnesses ), et deux établissements spécialisés privés à but non lucratif (Centre
Oscar Lambret à Lille, Centre René Huguenin à Saint-Cloud).
Des entretiens avec les chefs des départements d'informatique médicale et les médecins
responsables de service ont permis d'identifier les dossiers répondant aux critères d'inclusion.
Le recueil s'est effectué sur site, sous contrôle des médecins responsables, sur dossier médical
comprenant observation, comptes-rendus des examens radiologiques et biologiques, détail des
protocoles employés, et correspondance. L'examen et le recueil des données ont été effectués par 4
médecins, par compulsion de tous les éléments du dossier disponibles sur la période considérée. Le
recueil par des médecins s'imposait afin de garantir la qualité par la parfaite compréhension des
observations, leur transcription homogène, et le maintien du secret médical. L'anonymisation a été
assurée par une numérotation spécifique de chacun des dossiers.
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FICHE DE RECUEIL
N° identification patient
TYPE SEJOUR ACTUEL: ( bilan évolutif, séance de chimio ou de radiothérapie, etc. ..)
Bilan évolutif par rapport au précédent séjour : (régression, stabilité, progression -Concernant
l'évolution tumorale, préciser le type d'examen effectué -NB : Bien veiller à relever la confirmation
ou la non confirmation du type d'évolution lors du séjour suivant)
- Volume de la tumeur initiale :
- Volume des métastases déjà connues :
- Nouveaux sièges : (localisations)
- Etat général : (amélioration, stabilité, aggravation )
aiguë mineure :
aiguë majeure :
Cumulative :
SORTIE :
- lieu de destination: (domicile, autre établissement, préciser le type : court/moyen/long séjour,
HAD, et le motif)
- moyen de transport :
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Tout dossier insuffisamment documenté ou laissant un doute sur le début effectif de la deuxième
ligne a été éliminé. Ont été également exclus les dossiers faisant état de la survenue d'un deuxième
cancer d'origine métastatique ou non. Le recueil a fourni un dossier synthétique qui reproduit
fidèlement le dossier médical en suivant l'ordre chronologique des événements. (voir “ fiche de
recueil ” ci-avant).
Cette fiche comptabilise par dates ou intervalles de dates tous les événements synchrones.
Une fois cette histoire de la maladie reconstituée, les événements médicaux ont été transcrits en
groupes d'événements valorisables.
2.1. Définition
Tout acte ou diagnostic relevé dans le dossier a été reclassé en fonction du lieu de prise en charge
en événements-types. A l'hôpital, l'événement type caractérise un séjour avec son diagnostic et ses
actes. En ville, il permet de codifier l'activité médicale en fonction de sa nature: consultations,
visites, etc.
2.2. Conventions
Les données qui font l'objet d'un regroupement dans le cadre d'un séjour hospitalier ne peuvent être
dissociées en évènements élémentaires. Par contre, tous les examens effectués en ville sont
comptabilisés un à un selon leur type. Par exemple, si un bilan est effectué en hôpital de jour, le
séjour correspondant est classé “ bilan ambulatoire ” et décompté en tant que tel. Par contre,
lorsqu'il est fait en ville, on comptera une numération sanguine (NFS), un bilan hépatique, un bilan
iono/urée – creat/protides, une recherche de marqueurs tumoraux, une radio thorax, un scanner
cérébral.
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Certains actes ambulatoires ont été comptabilisés sur protocole. Par exemple, la mention de la
survenue d'une broncho-pneumopathie fébrile à l'inter-cure avec mention d'un traitement
antibiotique nous a amené à comptabiliser une consultation de médecins généralistes. On a admis
par ailleurs que les examens explicitement prescrits sur l'ordonnance de sortie avaient effectivement
été réalisés dès lors que l'on a trouvé le résultat d'au moins l'un d'entre eux dans le dossier du
malade.
Pour les séjours hospitaliers, nous avons appliqué la logique du codage adopté pour les RSS
(Résumé de Sortie Standardisé). Le diagnostic principal retenu est celui qui a le poids économique
le plus lourd. Les bilans évolutifs en hospitalisation de jour ou en hospitalisation classique ont été
systématiquement comptabilisés, même lorsqu'ils étaient effectués après la fin de la chimiothérapie
de seconde ligne. Si le bilan montre une progression de la maladie sous traitement, cela conduit en
toute logique à l'interrompre; le cycle suivant n'ayant pas lieu, le bilan est postérieur à la date
effective de la dernière cure. Mais, à notre avis, il doit être décompté puisqu'il participe pleinement
à la surveillance du traitement.
- Evénements hospitaliers
Les événements sont repérés par des sous-populations mutuellement exclusives identifiées en
fonction de la sévérité et de la nature des toxicités qui les frappent: toxicité aiguë mineure ou
majeure.
ART: articulaire
SKR : skin réaction / toxicité cutanée
DIG : troubles digestifs hospitalisés
T A: neutropénie fébrile non hospitalisée
TNT : neutropénie fébrile hospitalisée
- Evénements hospitaliers
- Evénements hospitaliers
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Il n'a pas été relevé dans l'échantillon de toxicité cumulative de type "redème des membres
inférieurs" ou de type "neurologique" attribuable au traitement de deuxième ligne.
- Evénements hospitaliers
Trois fichiers supplémentaires de structure analogue ont été constitués pour des études spécifiques :
- Etude des suivis après arrêt de la deuxième ligne pour les patients en type de réponse PR/SD
jusqu'à reprise d'une 3~me ligne de chimiothérapie (20 dossiers obtenus par tirage au
hasard) comportant entre autres une éventue1leligne d'hormonothérapie.
- Etude des "fins de vie" : comportant 20 dossiers tirés au hasard en comptabilisant tous les
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Etude spécifique de contrôle sur 20 patients répondeurs ou stables en 5ème et 6ème cycle, afin de
comparer les coûts estimés, obtenus par sommation des coûts moyens par motifs de traitement
{coûts du traitement + coût des complications mineures + coût des complications de la maladie}
observés sur la totalité de la base et recalculés en coûts par patient et par cycle, et les coûts
effectivement relevés par type de réponse en décomptant et en valorisant les actes réalisés sur ces
20 malades pendant 2 cycles.
- Evénements hospitaliers
Ont été calculés sur la base d'une saisie particulière intégrant les événements séparant l'arrêt de la
dernière ligne de chimiothérapie, et le décès, nécessitant la prise en compte éventuelle de deux
champs d'événements, excluant les champs inhérents au "traitement" :
- Evénements hospitaliers
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Dans ce cas, les trois champs de saisie d'événements ont été pris en compte dans le calcul incluant
la chimiothérapie (rapidement interrompue, ses complications éventuelles, et les complications de la
maladie, incluant le décès).
- Evénements hospitaliers
L'étape suivante consiste d'une part à créer une application de l'ensemble des événements- types
vers des catégories médico-tarifaires valorisables, et d'autre part à dénombrer le nombre d'entrées
dans chacune d'entre-elles.
- Pour les coûts hospitaliers, nous avons utilisé la nomenclature des Groupes Homogènes de
Malades en utilisant la version 1.0 des algorithmes de groupage. Nous avons groupé chaque séjour
dans le G.H.M. lui correspondant.
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388 : "Tumeur maligne des seins, âge > 69 et/ou CMA" : comprend les hospitalisations pour bilan
évolutif, les poses de chambres de perfusion implantables effectuées en hospitalisation, les
hospitalisations pour adaptation de traitement antalgique, les hospitalisations pour soins palliatif
terminaux.
809 : " Ambulatoire sans acte opératoire des Tumeurs malignes" : comprend les bilans évolutifs
effectués en ambulatoire, les poses de chambres de perfusion implantables, les séances
d'admninistration de substances à visée palliatives.
571 : "Anémies" : comprend les hospitalisations pour transfusion lors des anémies ou les
hospitalisations pour aplasie médullaires.
816 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections des organes hématopoïétiques et de la
moelle" : comprend les hospitalisation ambulatoires conduisant à un report d'une séance de
chimiothérapie prévue pour leucopénie, les neutropénies fébriles ne conduisant pas à une
hospitalisation classique, les transfusions de tous types effectuées en ambulatoire.
604 : "Septicémie" : comprend les hospitalisations pour septicémies et les leuconeutropénies avec
syndrome infectieux.
213 : "Colectomie": comprend les hospitalisations pour résection coliques motivées par une
occlusion attribuée à des lésions pariétales induite par les traitements chimiothérapiques.
254 : "Occlusions intestinales": comprend les syndromes occlusifs attribués à un effet secondaire du
traitement chimiothérapique conduisant à une hospitalisation.
806 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections du tube digestif" .comprend essentiellement
les ponctions d'ascite effectuées en ambulatoire.
295 : "Chirurgie majeure des articulations" : comprend les interventions de pose de prothèse totale
de hanche sur fracture ou préventivement à une fracture.
296 : "Chirurgie membre inférieur autre que la chirurgie majeure" : comprend les traitements de
fracture du col fémoral ou de prévention de celles-ci par mise en place de matériel de type clou-
plaque ou enclouage centro-médullaire.
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304 : "Chirurgie membre supérieur" : comprend les hospitalisations pour ostéosynthèse sur fracture
des membres supérieurs.
336: "Fractures du col du fémur": comprend les fractures du col du fémur, y compris d'origine
métastatique, non traitées par voie chirurgicale sanglante.
339 : "Fractures pathologiques" : comprend les hospitalisations pour fracture sur foyer métastatique
ne bénéficiant pas d'un traitement sanglant et ne comprend pas les fractures du col du fémur.
114 : "Chirurgie non majeure du thorax" : comprend les talcages de plèvre effectués sous contrôle
thoracoscopique.
804 : " Ambulatoire sans acte opératoire des affections de l'appareil respiratoire" : comprend les
ponctions pleurales effectuées en ambulatoire.
Pour chaque patient ont été ainsi relevés les volumes correspondants des 87 événements médicaux
sur la période de la chimiothérapie de deuxième ligne.
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RAP-873/04
Les dossiers décrivent des prises en charge allant de 1990 à 1993. Nous avons adopté les prix de
1993 afin d'homogénéiser les coûts.
Pour ce type de coûts, nous nous sommes basés sur des prix de facturation conventionnels utilisés
par les prestataires de soins vis-à-vis des tutelles.
La Nomenclature Générale des Actes Professionnels (NGAP) décrit tous les actes médicaux,
paramédicaux, diagnostics et thérapeutiques affectés d'un poids de facturation par des lettres- clés :
- C : pour les consultations généralistes
- CS: pour les consultations effectuées par des spécialistes
- K et KC : pour des actes de chirurgie ou assimilés
- AMI : pour les actes effectués par des infirmières
- Z : pour des actes de radiologie
- B : pour les actes de biologie
C : 100 F
CS : 140F
K : 12,40 F
KC : 13,50F
Z : 10,35F
B : 1,76 F
AMI : 15,50 F
Les valeurs de chaque lettre-clé sont nationales. Elles sont fixées conventionnellement entre les
tutelles et les prestataires de soins et font l'objet de révisions périodiques.
Elle a été réalisée en référence à la Nomenclature des Groupes Homogènes de Malades, version 1.0.
La détermination de coûts de prise en charge des patients atteints de cancer du sein métastasé peut
être réalisée sur la base des données médico-économiques informatisées du type de celles utilisées
dans le cadre du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information, auprès des
Départements d'Informatique Médicale des établissements concernés. Le PMSI est actuellement
généralisé dans le secteur public pour les hôpitaux de plus de 100 lits, et est en phase
d'expérimentation dans le secteur privé sur 84 établissements nationaux et 55 établissements de la
région du Languedoc-Roussillon.
Le PMSI est une traduction du système des Diagnosis Related Groups conçu par le Professeur
Fetter et son équipe actuellement utilisés comme base de tarification dans la plupart des
établissements hospitaliers aux Etats-Unis .
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RAP-873/04
La conception du système des D.R.G. remonte aux années 1974 sous l'impulsion de travaux
commandités par l'Administration de la Santé de l'Etat du Connecticut visant à l'élaboration d'un
outil d'analyse des coûts hospitaliers, de planification, et d'audit sur l'utilisation des ressources et de
la qualité des soins. Leur principe de construction repose dès l'origine sur le besoin de développer
un indicateur médico-économique susceptible de prévoir les besoins sanitaires régionaux. L'objectif
est de discerner au sein des patients hospitalisés en court séjour des groupes dont la caractéristique
est d'être proche sur le plan clinique ainsi que sur le plan des ressources hospitalières consommées
lors d-e leur prise en charge.
Le raisonnement procède donc plus d'une étude de groupes homogènes de "séjours iso- ressources"
que de groupes homogènes de "malades". Le matériau fondamental d'une telle étude est l'Uniform
Hospital Discharge Data Set (U.H.D.D.S.) -l'équivalent du Résumé de Sortie Standardisé français
(R.S.S.)- élaboré pour chaque séjour d'un patient et renfermant toutes les données d'âge, de sexe, de
mode d'entrée et de sortie, les diagnostics et les principaux actes chirurgicaux ou exploratoires
effectués.
La méthodologie est une construction par analyse statistique visant à obtenir une variance intra-
groupe la plus faible possible contemporaine de la variance inter-groupe la plus grande. Cette
variance se juge sur une variable dite "dépendante" qui est la durée de séjour (LOS = length of stay)
des patients dans l'établissement. Ce choix repose sur le fait que son recueil est aisé et qu'il a été
montré comme le meilleur indicateur, à un niveau agrégé, de la consommation de ressources par
recoupement avec les données économiques obtenues par la comptabilité analytique déjà en place.
La méthodologie statistique employée est très proche du Automated lntraction Detector décrite dans
les travaux de Sonquist et Morgan (in The detection of interaction effects- Ann Arbor lnstitute for
Social Research- University of Michigan). Un programme statistique teste alors des variables dites
"indépendantes" (diagnostic principal, diagnostics secondaires, actes. ..), sélectionnant celles qui ont
le plus fort pouvoir explicatif sur la variable dépendante, s'arrêtant lorsque le gain de variance
expliquée est inférieur à 1 % et/ou les effectifs du groupe obtenu trop faibles.
Les principes généraux de l'utilisation des bases de données PMSI reposent sur une étude
rétrospective des dossiers décrivant des séjours entrant dans le cadre de l'étude.
Le principe du PMSI est de décrire exhaustivement l'activité médico-chirurgicale d'un établissement
en fonction d'une échelle d'indicateurs médico-économiques que sont l'ensemble des G.H.M.
(Groupes Homogènes de Malades). A chaque séjour correspond un G.H.M. et un seul. Le G.H.M.
est non seulement le reflet de la réalité médicale du séjour mais aussi de l'ensemble des ressources
mises en œuvre au cours de ce séjour. Les ressources s'entendent comme celles aussi bien
nécessaires à l'établissement d'un ou plusieurs diagnostics -dont un et un seul sera considéré comme
le diagnostic "principal"-, qu'aux mesures thérapeutiques prises relativement au diagnostic
"principal", ainsi que vis-à- vis des complications éventuelles survenues en cours de séjour liées aux
"actes" au sens large, c'est-à-dire actes chirurgicaux comme médicaux, aussi bien qu'aux
comorbidités, facteurs de risque et antécédents associés ayant eu une influence sur la consommation
de ressources.
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RAP-873/04
RSS
Les données du RSS sont codées sous forme alpha numérique et/ou numérique en vertu de libellés
déterminés, d'une part par la Classification Internationale des Maladies, 9ème révision (CIM-9),
éditée par l'Organisation Mondiale de la Santé, pour le codage des diagnostics, d'autre part, par le
Catalogue Des Actes Médicaux (CDAM) édité par le Ministère des Affaires Sociales et de
l'Intégration, pour le codage des actes (Bulletins Officiels n° 85/9 bis, 87/21 bis, 90/7 bis, 91/5 bis).
Les algorithmes de groupage décrivant les correspondances (RSS GHM) sont données par le
Manuel des Groupes Homogènes de Malades, Version 1 (BO N° 92-9 bis, vol. 1 & 2). En pratique
les RSS sont groupés automatiquement par un logiciel groupeur après saisie des codes du RSS.
En effet, connaissant le séjour donné d'un patient donné, il est aisé de reconstituer le chaînage des
actes et traitements effectués au cours de ce séjour relativement à la (ou les) pathologie(s) décrites
pour ce patient.
En ce qui concerne les établissements publics, une comptabilité analytique tenant compte des coûts
réels est chargée de permettre d'établir la correspondance coût / GHM pour tous les GHM de la
nomenclature. Les GHM étant par définition homogènes selon une distribution statistique, le coût
par GHM s'obtient par le biais d'une moyenne géométrique effectuée sur toutes les variables de coût
relevées pour tous les séjours décrits dans un GHM donné.
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La valorisation des événements-types a été effectuée sur la base d'une échelle de coûts par GHM
établie en 1993 sur la base d'une étude de 449 000 séjours et séances recueillis dans 22
établissements publics (2 CHU, 14 CH, 3 PSPH, 3 CRLCC). Le calcul des coûts s'effectue selon la
méthode de comptabilité analytique telle qu'elle est définie dans les B.O (Bulletins Officiels) :
88-14 Bis
85-15 Bis
85-26 Bis
91-8 Bis
87-9 Bis
14 : "Métastases cérébrales"
Prix : 26 129 F
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RAP-873/04
Certains protocoles avec Navelbine, impliquant l'administration hebdomadaire d'une substance, ont
imposé un décompte particulier du nombre de cycles. En effet, il importait de pouvoir ramener tous
les types de chimiothérapie rencontrés à un cycle-équivalent de même durée théorique afin
d'apprécier la réponse effective au traitement. C'est pourquoi, dans ce cas, nous avons compté un
cycle pour trois administrations du produit hebdomadaire, en arrondissant au tiers inférieur lorsque
le nombre total divisé par trois atteignait le tiers au-dessus d'une unité, et au tiers supérieur si le
nombre total divisé par trois atteignait le deuxième tiers. En revanche, le nombre effectif
d'événement types (ici, les séances de chimiothérapie) a été compté intégralement dans la logique
du coût effectif de ce type de cure.
Les coûts du traitement proprement dit, des complications liées au traitement et des complications
liées au cancer ont été calculés en multipliant le nombre d'événements médico-tarifaires observés
dans les 153 dossiers étudiés par les prix unitaires correspondants. Il s'agit donc d'un coût de suivi
de cohorte sur 6 cycles. A partir de cette information il a été possible de calculer, d'une part le coût
par patient, et, d'autre part, après division par la durée moyenne d'observation et multiplication par
21 jours, le coût par patient et par cycle. Les formules ci- dessous précisent les modalités de mise en
oeuvre de ces opérations.
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L’évaluation précédente des coûts par cycle du traitement, des complications liées au traitement et
des complications liées à la maladie peut être utilisée, moyennant certaines hypothèses, pour
calculer les dépenses associées à chacun des états de Markov étudiés dans le modèle. Les
conventions sont les suivantes :
• On supposera que dans les deux premiers cycles de traitement les coûts sont égaux à la
somme du coût de la chimiothérapie, des toxicités mineures qui l’accompagnent et de la
toxicité aiguë majeure spécifique caractérisant l’état de Markov considéré.
• Au cours des cycles suivants, tant que le malade reste sous traitement, le coût de sa prise en
charge est égal à la somme du coût de la chimiothérapie, des toxicités mineures qui
l’accompagnent et des complications liées à l’existence de la maladie.
• Enfin, le coût des malades en progression est égal au coût des traitements de 3ème ligne et
autres lignes qui lui sont administrés, des toxicités mineures inéluctables et des
complications liées à la maladie.
• Le coût des EPD, des bilans et des fins de vie a été appréhendé directement et sans
conventions.
Ce coût est un coût « panier » pour tous les états de Markov, ce qui signifie qu’il est indépendant du
traitement médicamenteux utilisé. Les différences de coûts entre Taxol, Taxotere et Navelbine,
découlent donc des différences qui apparaissent dans les taux de complications majeures et dans les
taux d’échappement relevés dans les essais. Notons que certaines de ces hypothèses sont parfois
conservatrices, et même pénalisantes pour le Taxotere.
Les malades non-répondeurs par exemple au traitement de deuxième ligne (PD) sont supposés
recevoir une troisième ligne ne présentant que des toxicités mineures, ce qui est le cas lorsque la
Navelbine est utilisée en troisième ligne, mais ce qui risque de ne pas l’être lorsque d’autres
protocoles plus agressifs sont mis en œuvre.
Le taux effectif retenu est de 5 % annuels. Afin de coller à la chronologie du modèle, la période de
capitalisation choisie est d'un cycle, soit 21 jours.
Sur cette base, un taux nominal annuel a été calculé à l'aide de l' équivalence suivante :
t =1+ i p - 1
p
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p t −1=1+ i
p
(
i = p t +1−1
p
)
où p est le nombre de périodes par an, t le taux effectif annuel et i le taux nominal annuel.
365
i = 365 21 0,05+1−1
21
i = 0,048858708
Le taux nominal par période ip étant égal à i/p, soit: 0,002811 049.
Ca = c
(1+i p )m.CYCLE
m.CYCLE étant la variable du modèle représentant le numéro de cycle en cours, Ca l'espérance de
coût actualisée et c l'espérance de coût avant actualisation.
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Les différents états de Markov qui sont retenus dans le modèle ont été définis jusqu' à présent sur
une base strictement médicale, en combinant des paramètres de toxicité avec la nature de la réponse
observée. Il importait de dépasser cette approche bio-médicale en étudiant quel était le
retentissement de l'évolution de la maladie et de son traitement sur le vécu quotidien des patients, en
procédant à une évaluation globale du rapport bénéfice-risques.
• ou bien on considère que la fonction d'utilité est additive, c'est-à-dire que la toxicité a le
même impact négatif, quelle que soit la réponse; en ce cas, il est possible de soustraire la
désutilité des toxicités de l'utilité des réponses partielles ou complètes,
• ou bien on admet que la toxicité est mieux supportée quand il y a réponse que lorsqu'il y a
progression, et il faut adopter d'emblée une approche holistique en cherchant à obtenir un
jugement global sur les diverses combinaisons possibles.
Techniquement, compte tenu des possibilités du logiciel SMLTREE, la première démarche était la
plus simple, puisqu'il était possible d'associer aux différentes branches de l'arborescence des “droits
de péage” correspondant aux diverses toxicités. Après avis d'experts, nous avons recommandé
d'adopter la deuxième approche, laquelle a été retenue.
Il importait alors de trouver les “descripteurs” qui permettent de traduire ces états de santé
cliniquement définis en profils de vie des patients, aux divers stades de leurs traitements.
Trois voies ont été explorées dans la littérature pour élaborer ces profils.
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des niveaux sur les différentes dimensions qu'ils intègrent. La mise en oeuvre de cette
méthode se réduit à un simple problème de traduction, les règles traditionnelles doivent alors
être respectées ( double traduction forward-backward, élimination des items sans
équivalence conceptuelle, reformulation des items pour tenir compte des réalités locales...).
• La voie intermédiaire (stratégie “Volvo”) suppose, dans un premier temps, 1) que les
domaines explorés par l'instrument d'origine sont bien adaptés au contexte local, 2) que le
nombre de niveaux par dimension est correct, 3) que le niveau retenu pour caractériser un
profil de vie spécifique sous traitement est le bon. Dans un second temps, la traduction
opérée sur la base de ces hypothèses sert de base à une discussion de groupe d'experts à qui
est confié le soin de remettre en question les hypothèses adoptées.
C'est cette dernière approche qui a été retenue pour la Grande-Bretagne et pour la France. Dans un
premier temps, 6 descripteurs transnosologiques du Health Utility Index (mobilité, soins personnels,
dextérité, douleur et activités, efficience intellectuelle, optimisme) ont été sélectionnés par
BATTELLE qui les a complétés après consultation de cliniciens anglais et américains par
l'introduction de 5 dimensions spécifiques : la peur et l'anxiété, la dépression, l'énergie, la perte de
cheveux, les nausées et éclatement de la dimension douleur et activités de Mc Master en deux
questions séparées, soit un total de 12 items.
C'est à partir de cette base, élaborée pour la Grande-Bretagne et l'Amérique du Nord par
BATTELLE, que la traduction réalisée par ARCOS a été soumise à 5 cliniciens du centre Oscar
Lambret de Lille et à 3 infirmières de Santé Service pour validation. Des modifications ont été
introduites sur le nombre de dimensions explorées, sur les différents niveaux de sévérité envisagés
par dimension et leur formulation, et enfin sur l'affectation de ces niveaux aux différents états
cliniques pris en compte dans le modèle (cf. Tableaux 6.1 ).
La dimension douleur a fait l'objet d'une rédaction nouvelle, le descriptif initialement retenu a été
jugé trop complexe, jouant à la fois sur des données d'intensité, de fréquence, de durée et de forme
de traitement médicamenteux. La dimension dépression a été considérée par les cliniciens comme
non pertinente, l'argument étant que ces manifestations dépressives peuvent survenir aussi bien chez
des répondeurs que des non- répondeurs, elle est inhérente à la personnalité du malade traité
beaucoup plus qu'aux formes de traitement qui lui sont administrées. Au total, en France, 11
dimensions ont été explorées.
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Le niveau 4 de la dimension mobilité (“marche avec une aide sur des petites distances, utilise
habituellement un fauteuil roulant...”) a été jugé non pertinent dans un contexte français, les
praticiens n'ayant aucun souvenir d'avoir vu un malade dans cette situation.
Le niveau 2 des soins personnels a été nuancé. On a distingué les cas où le malade était capable de
manger et d'aller aux WC seul, mais avait besoin d'une aide pour se laver ou s'habiller, de ceux où
l'assistance d'une tierce personne était nécessaire pour réaliser ces quatre soins personnels
élémentaires. L' argument étant, pour les infirmières, que les deux premiers niveaux étaient
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extrêmement importants aux yeux des malades et qu'ils s'efforçaient de s'y maintenir jusqu'à la fin
de leur vie.
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Les niveaux 2 et 3 de la dimension activités ont été réécrits : l'opposition en France n' est pas entre
“interruption occasionnelle des activités professionnelles et sociales” et “interruption fréquente des
activités professionnelles et sociales”, mais entre “interruption temporaire des activités
professionnelles habituelles avec maintien d'une vie sociale” et “interruption de longue durée des
activités professionnelles habituelles avec maintien d'une vie sociale”.
Le niveau 4 de la dimension perte des cheveux a été jugé peu pertinent par les soignants, dans la
mesure où il est difficile de distinguer le moment à partir duquel la chute des cheveux cesse de celui
où ils repoussent.
• Les items conservés ont été reformulés afin de leur donner plus de crédibilité :
Niveau 4 de la mobilité, “doit garder la chambre mais peut s'asseoir” semble plus plausible que
“confiné à la chambre” .
D'autres items ont été enrichis, par exemple le port d'une perruque dans la dimension perte de
cheveux, ou l'utilisation du bassin pour les personnes totalement dépendantes ; ou encore, dans la
dimension agilité manuelle, “a besoin de l'aide d'un tiers pour les gestes précis” dans le cas de
l'œdème.
• Les niveaux de sévérité choisis pour caractériser les différents états de santé ont été
systématiquement réévalués. Dans certains cas, cette réévaluation n' a pas modifié
l'étalonnage primitif, dans d'autres, elle a abouti à des changements importants.
Prenons pour exemple l'évaluation par les cliniciens des neuropathies et des oedèmes sévères chez
les répondeurs, selon qu'il y ait interruption ou non de traitement. Il est clair que pour ces deux
toxicités, l'interruption n'est décidée que lorsque l'état du patient se dégrade suffisamment. Mais,
dans le cas de la neuropathie, la détérioration de l'état de santé qui apparaît sur 3 items (peur et
anxiété, optimisme et douleur) lorsqu'il y a interruption est compensée par l'amélioration qui se
manifeste sur 2 autres, nausées et vomissements, perte de cheveux; le descriptif de l'état de santé
correspondant peut globalement paraître favorable. En revanche, l'œdème entraîne, pour les
cliniciens français, des répercussions plus graves sur 6 dimensions lorsque le traitement est
interrompu (peur, optimisme et douleur comme précédemment, ainsi que mobilité, soins personnels
et agilité). Quelle que soit la réduction des nausées et vomissements et la repousse des cheveux, le
descriptif d'ensemble est plutôt négatif, ce qui explique les scores d'utilité que nous commenterons
plus loin.
L'examen du retentissement des toxicités cumulatives dans le cas du Taxotere et du Taxol a donc
été conduite en France dans un contexte qui défavorise la première molécule citée, ce qui renforce
la robustesse des conclusions.
Tous les états de santé ainsi définis portent sur une durée de 3 semaines, les caractéristiques
évolutives du malade au terme de ce laps de temps étant inconnues, ce qui permet, conformément
aux recommandations de Torrance, d'éliminer tout facteur pronostique dans l'évaluation de l'état de
santé.
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Dégager les préférences d'un sujet vis-à-vis d'un état de santé ou un autre revient à les lui présenter
en lui demandant de les hiérarchiser. Pour atteindre cet objectif, on s'efforce de créer des situations
de tension mentale où le sujet interrogé se voit obligé, soit de se situer entre deux bornes extrêmes,
caractérisant la bonne santé ou la mort, soit de procéder à un choix entre deux éventualités. Dans le
premier cas, on se borne à demander aux personnes interrogées de noter le palier de l'échelle qui
leur paraît rendre compte de la manière la plus adéquate de l'intensité de leurs réactions par rapport
aux états présentés: c'est l'approche du baromètre de satisfaction (Feeling Thermometer).
Dans le second cas, on confronte les individus à deux situations hypothétiques, dont aucune n' est
pleinement satisfaisante, mais entre lesquelles un choix doit être opéré. Qui dit choix implique
sacrifice, ce qui crée une situation angoissante forte qui amène les personnes interrogées à mieux
cerner l'importance relative des enjeux: c'est la méthode de la loterie de référence.
Rappelons que les deux échelles ne sont pas substituables, mais complémentaires, la première
permettant simplement de classer de manière ordinale les états de santé les uns par rapport aux
autres, la seconde étant la seule à fournir une véritable mesure d'intervalles.
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• Le classement des utilités en fonction de la réponse reflète bien le confort que celle-ci
apporte lorsqu'elle est confirmée (0,81) et le poids des souffrances qu'entraînent l'absence de
changement (0,75), et surtout la progression (0,65) et la progression précoce (0,52) (Cf.
Tableau 7.1).
Tableau 7.1
Classement des utilités en fonction des états de santé (Modèle ARCOS)
SD Stable 0,75
SDCo Stable et œdème sévère 0,73
SDICo Stable. Interruption TT pour œdème sévère 0,58
SDICn Stable. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,58
SDCn Stable et neuropathie sévère 0,50
PD Progression 0,65
PDICo Progression. Interruption TT pour œdème sévère 0,58
PDCo Progression et œdème sévère 0,53
PDCn Progression et neuropathie sévère 0,50
PDICn Progression. Interruption TT pour neuropathie sévère 0,45
• Les neuropathies sont perçues comme plus invalidantes que les œdèmes et ceci quel que
soit le type de réponse, qu'il s'agisse de répondeurs confirmés (0,57 versus 0, 74), de patients
stables (0,50 versus 0,73) ou de malades en progression (0,50 versus 0,53) (Cf. tableaux 7.2
et 7.3 ci-après).
Tableau 7.2 :
Classement des utilités dans les neuropathies (Modèle ARCOS)
Tableau 7.3
Classement des utilités dans l'œdème (Modèle ARCOS)
Les tableaux précédents font apparaître que chez des sujets répondeurs ou stables, l'arrêt du
traitement pour neuropathie sévère est associé à une amélioration du confort du malade (Cf.
Tableau 7.2) tandis que sa suspension pour oedème s'accompagne au contraire d'une dégradation
(Cf. Tableau 7.3). Ce résultat peut s'interpréter à l'aide de l'analyse détaillée des descriptifs d 'états
de santé relatifs à ces deux toxicités, avec ou sans interruption de traitement (Cf. Tableaux 7.4 et
7.5) :
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• Chez les “patients répondeurs ou stables”, un grand nombre d'items reste inchangé dans le
cas des neuropathies après interruption de la chimiothérapie, 6 sur 11 pour les répondeurs et
8 sur 11 pour les patients stables. L'arrêt du traitement s'explique essentiellement par
l'intensité des douleurs et la gravité de leurs répercussions psychologiques. La disparition
des nausées et des chutes de cheveux aide le malade à mieux supporter la rémanence de ces
effets et globalement sa qualité de vie s'améliore (répondeurs: + 0,07 et patients stables:
+ 0,08). Rien de tel dans le cas d'œdème : le surcroît de confort qu'apporte l'arrêt du
traitement ne parvient pas à neutraliser l' ampleur des effets à distance déclenchés par sa
mise en oeuvre. Globalement, la qualité de vie se détériore (répondeurs: - 0,10 et patients
stables: - 0,15).
• Chez les sujets “en progression”, l'arrêt du traitement pour neuropathie améliore la qualité
de vie (+ 0,05), tandis que celle-ci s'altère à la suite de son interruption pour oedème (-0,05).
Les signes opposés de l'impact d'un arrêt du traitement chez les “patients répondeurs ou stables” et
chez les “sujets en progression” appellent une explication tant pour les neuropathies que pour les
œdèmes. Les conséquences des deux toxicités semblent être évaluées à l'aide de critères de
jugement différents. Dans le cas de la neuropathie, c'est la douleur qui jouerait le rôle de paramètre
clé, alors que pour les oedèmes ce serait plutôt la diversité des plaintes qui expliquerait les choix.
Dans le cas des neuropathies, c' est essentiellement par des douleurs que se manifeste la toxicité du
traitement. Dans la mesure où celles-ci sont maîtrisées chez les répondeurs et les patients stables par
l' administration d' antalgiques de niveau intermédiaire, on comprend que la disparition des nausées
et des chutes de cheveux puissent apporter un supplément de confort (+ 0,07 et + 0,08). Pour les
malades en progression, dont les souffrances exigent le recours à des antalgiques majeurs, il est
évident que la disparition des nausées et la repousse des cheveux pèsent d'un faible poids au regard
des douleurs sévères ressenties par ailleurs. Globalement, la qualité de vie se détériore (- 0,05)
même lorsque le traitement est arrêté.
Pour les œdèmes, la diversité des perturbations qu'entraîne le traitement dans la vie quotidienne des
répondeurs ou des patients stables explique que ni l'arrêt du traitement, ni la disparition des toxicités
qui s'y attachent, ne parviennent à neutraliser la multiplicité de ses effets à distance (- 0,10 et -0,15).
Par contre, chez les malades en progression, l'arrêt du traitement évite d'imposer une gêne
supplémentaire aux inconvénients qui découlent de sa mise en oeuvre. Tout se passe comme si les
soignants accordaient implicitement un poids très élevé à toute réduction d'inconfort, aussi minime
soit-elle. L'amélioration constatée sur les items 8 et Il disparité des nausées et repousse des cheveux
acquièrent une importance beaucoup plus forte que ne pourrait le laisser supposer la simple
observation des scores psychométriques. Le relâchement de la pression thérapeutique augmente la
qualité de vie (+ 0,05).
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Tableau 7.4
Variation d'utilité liée à l'arrêt du traitement
Stable et arrêt TT
Neuropathie SDICn Œdème SDICo
Inchangé : l,2,3,4,5,6,7,9 Total : 8 Inchangé : 4,5,6,7,9 Total : 5
Détérioration : 10 (douleur niv. 4) Total : 1 Détérioration : 1,2,3,10 (douleur niv. 3) Total : 4
Pression et arrêt TT
Neuropathie PDICn Œdème PDICo
Inchangé : 1,2,3,4,6,7,8 Total : 7 Inchangé : 1,2,4,9 Total : 4
Détérioration : 5,10 (Douleur niv. 5) Total : 2 Détérioration : 3,5, 6,7,10 (douleur niv. 4) Total : 5
Amélioration : 8, 11 Total : 2 Amélioration : 8, 11 Total : 2
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Tableau 7.5
Comparaison des étalonnages ARCOS/BATELLE dans les neuropathies et les œdèmes sévères pour
des malades répondeurs ou stables
Stable
Répondeur et Répondeur Stable et Stable
Répondeur et Répondeur Stable et et arrêt
arrêt du TT et arrêt du arrêt du TT et
Dimensions neuropathie et œdème neuropathie du TT
pour TT pour pour œdème
majeure majeur majeure pour
neuropathie œdème neuropathie majeur
œdème
PRCn PRICn PRCo PRICo SDCn SDICn SDCo SDICo
1-Mobilité
- Arcos 3 3= 2 3- 3 3= 2 3-
- Battelle 4 4 2 1 4 4 2 2
2-Soins
perso.
- Arcos 2 2= 1 2- 2 2= 1 2-
- Battelle 2 2 1 1 2 2 1 1
3-Agilité
- Arcos 3 3= 2 3- 3 3= 1 3-
- Battelle 5 5 2 2 5 5 2 2
4-Energie
- Arcos 2 2= 2 2= 2 2= 2 2=
- Battelle 1 1 1 1 2 2 2 2
5-Activité
- Arcos 3 3= 3 3= 3 3= 3 3=
- Battelle 1 1 2 2 3 3 2 2
6-Peur
- Arcos 2 3- 2 3- 3 3= 3 3=
- Battelle 1 1 2 1 2 2 2 2
7-Optimisme
- Arcos 2 3- 2 3- 3 3= 3 3=
- Battelle 1 1 1 1 3 3 3 3
8-Perte
cheveux
- Arcos 3 4+ 4+ 3 4+ 3 4+
- Battelle 3 4 3 4 3 4 3 4
9-Efficience
intellec.
- Arcos 1 1= 1 1= 1 1= 1 1=
- Battelle 1 1 1 1 1 1 1 1
10-Douleur
- Arcos 3 4- 2 3- 3 4- 2 3-
- Battelle 2 2 1 2 3 3 3 3
11-Nausée
- Arcos 2 1+ 2 1+ 2 1+ 2 1+
- Battelle 2 1 2 1 2 1 2 1
UTILITE 0,57 0,64 0,74 0,64 0,5 0,58 0,73 0,58
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Tableau 7.6
Comparaison des étalonnages ARCOS/BATELLE pour des neuropathies ou œdèmes majeurs chez
des patients en progression
Progression et
Progression et
Progression et neuropathie
Progression et œdème majeur
Dimensions neuropathie majeure après
œdème majeur après arrêt du
majeure arrêt du
traitement
traitement
PRCn PRICn PRCo PRICo
1-Mobilité
- Arcos 3 3= 3 3=
- Battelle 4 2 2 2
2-Soins perso.
- Arcos 2 2= 2 2=
- Battelle 2 1 1 1
3-Agilité manuelle
- Arcos 3 3= 2 3-
- Battelle 5 2 2 2
4-Energie
- Arcos 3 3= 3 3=
- Battelle 3 2 3 3
5-Activité
- Arcos 3 4- 3 4-
- Battelle 3 2 3 3
6-Peur et anxiété
- Arcos 4 4= 4 4=
- Battelle 3 2 3 3
7-Optimisme
- Arcos 4 4= 3 4-
- Battelle 4 3 4 4
8-Perte cheveux
- Arcos 3 4+ 3 4+
- Battelle 2 1 3 4
9-Efficience intellec.
- Arcos 2 2= 2 2=
- Battelle 2 2 2 2
10-Douleur
- Arcos 4 5- 3 4-
- Battelle 5 5 5 5
11-Nausée
- Arcos 2 1+ 2 1+
- Battelle 2 1 2 1
UTILITE 0,5 0,45 0,53 0,58
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• Le même résultat peut être obtenu en raisonnant en lignes. L'ordre des opérations est
simplement inversé. On calcule d'abord l'utilité de chaque état de santé en multipliant la
probabilité de s'y trouver par le coefficient de qualité de vie correspondant, puis l'utilité du
cycle dont la valeur est égale à la somme des utilités pondérées précédemment obtenues.
Enfin, le cumul des lignes sur l'ensemble des cycles traversés redonne la même espérance de
vie ajustée sur la qualité que la première méthode.
Dans les deux cas, il s'agit d'une espérance de vie exprimée en cycles. Pour obtenir une
formulation en jours ou en années, il suffit de multiplier le nombre de cycles de bonne santé
par 21 et par 21/365.
Bien que le logiciel SMLTREE utilise la seconde méthode de calcul, l'emploi de la première nous
parait préférable. Elle permet de calculer le temps qui est passé dans chacun des états de santé et
d'évaluer leur contribution respective dans la qualité de vie globale. La nature et le sens des effets
qui les caractérisent autorisent des regroupements, et nous avons adopté la classification du Q-
TWiST pour y procéder. Son usage présente trois avantages :
D'une part, elle permet de présenter les résultats de l'étude en utilisant une taxonomie qui est déjà
connue des oncologues.
D'autre part, elle renforce la crédibilité d'un instrument qui est mis en oeuvre par le laboratoire RPR
dans ses essais de Phase III en montrant qu'il est possible de remplacer les paramètres
arbitrairement choisis par Gelber par de vrais jugements de valeurs. Ce qui fait disparaître l'une des
principales objections faites à son emploi.
Enfin, elle ouvre la voie à des recherches prometteuses dans la mesure où les préférences des
soignants dégagées par enquête pourraient être réutilisées pour pondérer les trois critères de
jugement du Q-TWiST qui font actuellement l'objet d'un suivi rigoureux dans les essais de Phase
III.
Trois sous-ensembles d'états de santé ont donc été distingués selon qu'ils correspondent à des
toxicités aiguës ou cumulatives (TOX), à un temps de rémission (TWiST) ou à une progression
(REL).
L'intérêt du Q-TWiST dépasse l'élégance du cadre qu'il offre pour présenter les résultats. Sa
formulation permet d'expliciter les hypothèses sous-jacentes au modèle. L'équation proposée par
Gerber: Q- TWiST = Ut TOX + TWiST + Ur REL implique une convention très forte : l'utilité qui
est assignée aux effets toxiques du traitement ou aux répercussions de la progression est
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indépendante de la durée pendant laquelle le malade est amené à les subir. Ce qui n' est pas
forcément vrai, la détérioration de la qualité de vie observée chez un malade après 6 mois de
progression n' est pas seulement le double de celle qui a été constatée après 3 mois passés dans cet
état. Elle peut se détériorer au fur et à mesure que le malade doit faire face aux mêmes situations sur
des périodes de plus en plus longues. Le modèle retenu tient compte de la trajectoire du malade sous
traitement en distinguant deux phases dans les progressions: la première étant supposée moins
pénalisante en termes de qualité de vie que la seconde.
Au terme du processus, on obtient un nombre de cycles sans progression qui s' élève respectivement
à 8,22, 6,91 et 4,7 cycles dans le cas du Taxotere, du Taxol et de la Navelbine. Ces cycles-patients
de 21 jours peuvent être transformés en espérance de vie sans progression et en jours sans
progression. Dans le premier cas, il suffit de les multiplier par la fraction d'année que représente un
cycle de 21 jours, et dans le second par 21 jours soit 0,473 année ou 173 jours pour le Taxotere,
0,398 année ou 145 jours pour le Taxol, et 0,271 année ou 99 jours pour la Navelbine.
Tableau 7.6
Espérance de Vie Sans Progression (EV-SP) Taxotere versus Taxol et Navelbine
(efficacité en cycles, QALYs et jours sans inconfort (JSI) )
Ces mêmes résultats exprimés en jours sans progression et sans inconfort font apparaître un gain de
22 jours de confort de vie au bénéfice du Taxotere par rapport à un traitement sous Taxol, et de 57
jours par rapport à un traitement sous Navelbine.
Tableau 7.7
Espérance de Vie Sans Progression et Sans Inconfort (EV -SPSI)
Taxotere versus Taxol et Navelbine (Efficacité en cycles, QAL Ys et jours SI. )
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Le modèle permet d'estimer l'espérance de coût médical total d'une patiente, depuis le début du
traitement de chimiothérapie de deuxième ligne jusqu'à la mort, induite par chacune des 3 randes
stratégies thérapeutiques comparées.
• le coût du traitement,
• le coût des complications liées au traitement (toxicités),
• le coût des complications liées à la maladie.
1. Mesure des coûts observés, par patient et par cycle, pour chaque poste de coûts
2. Estimation de l'espérance de coût, prenant en compte une majoration du coût de traitement
due à l'introduction de nouveaux agents cytotoxiques
Ces coûts ont été évalués à partir de l'analyse rétrospective des 153 dossiers médicaux
précédemment décrite.
Les coûts ont été analysés dans un premier temps en fonction des motifs de traitement (coût du
traitement lui-même, coût des complications liées au traitement et coût des complications liées à la
maladie).
• Le coût du traitement s'élève respectivement à 7 318 F par patient et par cycle pour la
Navelbine, à 11 229 F pour le Taxol et 11 229 F pour le Taxotere. Ce coût moyen est
fonction de l'importance respective des chimiothérapies pratiquées en hospitalisation de jour
et du nombre de chimiothérapies réalisées en hospitalisation classique, relevées dans la base.
En effet, la différence de coût DRG entre ces 2 modes de prise en charge de la
chimiothérapie est déterminante : 14 656 F pour une chimiothérapie en hospitalisation
complète, 2 684 F pour une séance de chimiothérapie de jour. La proportion de malades
traités en hospitalisation complète s'élève, dans la base étudiée, à 11,4 %, chiffre bien
inférieur à celui fourni par l'enquête sur les pratiques hospitalières (environ un tiers). Pour
évaluer l'influence du mode d'hospitalisation sur le coût du traitement, une analyse de
sensibilité a été conduite.
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Tableau 7.8
Coût unitaire standard des phases thérapeutiques par malade et par cycle (francs 1993) (Actes
hospitaliers: coût direct total GHM. Actes de ville: NGAP)
• Le coût des complications liées au traitement est très élevé pour les neutropénies fébriles
hospitalisées (14 171 F) ou les troubles digestifs sévères (9250 F). En réalité, seule la
fréquence de survenue du premier type de complications neutropéniques a un impact
déterminant pour différencier les protocoles médicamenteux utilisés, dans la mesure où
aucun trouble digestif sévère n'a été relevé ni pour le Taxotere, ni pour le Taxol, ni même,
de façon plus surprenante, dans la série de Degardin, pour Navelbine. Le poids des
complications cumulatives est quasiment nul sur les 153 dossiers examinés. Pour les
réactions cutanées, le coût est de 20 F par patient et par cycle; les arthralgies, quant à elles,
n' occasionnent aucun frais supplémentaires.
• Le coût des complications liées à la maladie intègre le coût des radiothérapies palliatives. Le
coût moyen observé sur l'ensemble des patients de la base s'élève à 1 132 F.
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• Trois types d'épisodes ont fait l'objet d'une analyse spécifique: la prise en charge des
progressions précoces (EPD), des fins de vie et les bilans de surveillance après arrêt du
traitement. L'importance des frais engagés sur ces trois postes est élevée, respectivement
20 621 F, 69 503 F et 4 225 F.
En combinant ces divers types de coûts en fonction des états de santé que les malades sont
susceptibles de traverser, on peut calculer, suivant la méthodologie précédemment présentée, un
coût moyen de prise en charge spécifique à chaque état (tableau 7.9). Cette méthode présente
l'avantage d'intégrer des phénomènes qui n'ont pas fait l'objet d'une analyse particulière dans les
essais de phase Il, à savoir le coût lié aux complications du cancer, et reflète ainsi le coût réel des
évolutions sous traitement. La combinaison du coût des toxicités aiguës majeures spécifiques, des
toxicités mineures et du coût du traitement permet d' évaluer le coût de la prise en charge en
chimiothérapie dans les deux premiers cycles, dont le montant varie de 12 300 F à 26 460 F. De la
même manière, lorsque le traitement doit être interrompu pour toxicité cumulative, il suffit
d'éliminer le coût des chimiothérapies et du traitement des toxicités qui lui sont liées et d'introduire
le prix des bilans de surveillance pour connaître le coût de la surveillance après arrêt du traitement
(4 225 F).
Le coût des malades en progression a été calculé de façon identique en supposant qu'une
chimiothérapie était mise en oeuvre après échec de la deuxième ligne. Dans ce cas, on a considéré
qu'il s'agissait d'une chimiothérapie traditionnelle ne comportant que des toxicités mineures. A ce
coût de traitement s'ajoute le coût de la prise en charge des complications de la maladie elle-même.
Le coût moyen des prises en charge des états de santé par patient et par cycle diffère ou non selon la
réponse au traitement: Le coût de prise en charge, qui est de 12 350 F chez les répondeurs, s'élève à
12 490 F lorsque le cancer est simplement stabilisé et à 9 309 F dès que la maladie progresse.
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Tableau 7.9
Coût standard de prise en charge des événements et des états cliniques
2.2. Estimation de l'espérance de coût médical total, dans l'hypothèse d'un prix de
Taxotere identique à celui de Taxol
L' analyse du coût du traitement donne la répartition du coût moyen par patient et par cycle entre
différents postes :
Nous faisons l'hypothèse que seul diffère le coût de la chimiothérapie elle-même lorsqu'on substitue
au traitement standard Taxol ou Taxotere :
• En revanche, lorsqu'une ampoule de Navelbine coûte 729 F, soit un coût par cure de
2 187 F, le différentiel de coût de traitement sous Taxotere s'élève à 7 213 F. Nous posons
comme hypothèse que le coût d'une séance de chimiothérapie avec Taxotere/Taxol s'en
trouve majoré d'autant. In fine, le coût de traitement sous Taxotere passe de 7 318 F à
11 229 F, soit un surcoût de 3 919 F par cycle.
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Tableau 7.10
Estimation du coût des traitements
Sous total 2
5 986 9 897
Coût réel chimiothérapie
Sous total 3
1 546 1 546
Coût tarifaire des autres soins
L'espérance de coût actualisée du début du traitement à la mort s'élève après modulation des forfaits
en fonction du prix des produits à :
L'usage du Taxotere entraîne un coût additionnel par rapport au niveau qu'atteindraient les dépenses
si la Navelbine ou le Taxol était utilisé. Ce différentiel de coût qui est apparemment en défaveur du
Taxotere (+ 34 400 F par rapport à la Navelbine, + 7 700 F par rapport au Taxol : cf. Tableau 7.11 )
n' est en réalité que la rançon de son succès puisqu'un plus grand nombre de répondeurs ou de
répondeurs confirmés reste sous traitement avec Taxotere.
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Tableau 7.11
Différentiel de coûts
Taxotere Taxotere
versus versus
Taxol Navelbine
Taxotere Taxol Différentiel Taxotere Navelbine Différentiel
de coût de coût
I- Coût du traitement 61 300 F 53 600 F 7 700 F 61 300 F 26 900 F 34 400 F
TOTAL (I+II+III) 250 400 F 251 100 F 250 400 F 257 200 F
Le surcoût lié à l'usage de Taxotere est compensé par les économies substantielles qu'il permet
d'obtenir en évitant certaines situations d'échec ou en prévenant l'apparition des phénomènes
évolutifs qui caractérisent l'usage de ses deux comparateurs (-39 200 par rapport à la Navelbine, -
9 900 par rapport au Taxol : cf. Tableau 7.11). Le taux de réponse du Taxotere est supérieur à celui
de ses comparateurs : la Navelbine et le Taxol (RR = 0,57 versus 0,28 et 0,16) alors que son taux de
rechute est moindre (0,159 versus 0,206 et 0,413). Son usage retarde la progression de la maladie
sans allonger la survie (durée médiane de survie = 1 an pour les 3 produits) et le décès survient
avant que la maladie ait pu développer tous ses phénomènes évolutifs. En réduisant le temps passé
en progression sans repousser le terme de la vie, le Taxotere diminue le nombre des complications
liées à l'évolution du cancer et la durée des traitements de sauvetage (salvage therapy) de 3 ème et
4ème ligne. Les coûts s'en trouvent diminués d'autant.
Au total, les frais supplémentaires associés à l'usage du Taxotere au lieu et place de la Navelbine
sont inférieurs au montant des économies qu'il contribue à dégager. Le coût médical du Taxotere est
négatif, son usage permet d'économiser environ 6 100 F par rapport aux dépenses qu'engendre
l'emploi de la Navelbine et 700 F par rapport au montant des frais liés à l'utilisation du Taxol.
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Tableau 7.12
Coût direct total et Espérance de Vie Sans Progression (EV-SP)
Taxotere versus Taxol et Navelbine (Efficacité en cycles, QALYs et jours)
Efficacité
Stratégie Coût Coût diff. Effic. diff. C/E diff.
(EV-SP)
Cycles QALYs Jours
Taxotere 250 400 8,22398 0,47316049 172,70358
Taxol 251 100 6,91046 0,39758811 145,11966 700 -1,31352 Dominé
Navelbine 257 200 4,70312 0,27059047 98,76552 6 100 -2,20734 Dominé
Tableau 7.13
Coût direct total et Espérance de Vie Sans Progression et Sans Inconfort (EV-SPSI)
Taxotere versus Taxol et Navelbine (Efficacité en cycles, QALYs et jours SI)
Efficacité
Stratégie Coût Coût diff. Effic. diff. C/E diff.
(EV-SPSI)
Cycles QALYs Jours
Taxotere 250 400 5,97362665 0,34368811 125,44616
Taxol 251 100 4,9207828 0,28311353 103,336439 700 -1,05284385 Dominé
Navelbine 257 200 3,2432787 0,1865996 68,1088527 6 100 -1,6775041 Dominé
CONCLUSION
L'emploi du Taxotere dégage un bénéfice net de 57 jours de bonne santé par rapport à l'usage de la
Navelbine et de 22 jours par rapport à l'utilisation du Taxol.
Sa commercialisation est compatible avec l'équilibre des comptes sociaux. Il parvient non
seulement à s'autofinancer du fait des séjours hospitaliers qu'il permet d'éviter, mais dégage une
économie nette de 6 800 F par rapport aux dépenses observées sous Navelbine et 700 F par rapport
aux chiffres correspondants sous Taxol. .
Son rapport coût/efficacité est inférieur à celui de ses comparateurs. Les deux stratégies
concurrentes sont dominées puisque leur efficacité globale est inférieure à celle du Taxotere, alors
que le coût attendu par patient traité est supérieur.
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