PHARMACO-VIGILANCE ET PHAHRMACO-EPIDEMIOLOGIE
Cours destiné aux étudiants de pharmacie 5ème Année
Pr MATARI. A
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :
- Savoir distinguer les effets pharmacodynamiques, toxiques, secondaires et indésirables
d’un médicament
- Connaître la définition d’un effet indésirable « grave » et d’un effet indésirable
« inattendu »
- Savoir déclarer un effet indésirable médicamenteux et s’obliger à le faire :
Obligation, modalités, intérêts
Rôle de la pharmacovigilance (fonctionnement, organisation)
Critères d’imputabilité des effets indésirables médicamenteux
Connaître les autres méthodes d’évaluation du risque médicamenteux
(Pharmaco-épidémiologie)
- Savoir ce qu’est un Plan de Gestion des Risques
- Place des médecins en Pharmaco-Vigilance: rôle, responsabilités, obligations
PLAN
1– DEFINITION DE LA PHARMACOVIGILANCE
1.1 - Les Effets Pharmacodynamiques.
1.2 - Les Effets Secondaires
1.3 - Les Effets Toxiques.
1.4 - Les Effets Indésirables.
2 – ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
2.1 – Le Système National de PharmacoVigilance
2.1 1 – Les Professionnels de Santé
2.1.2 - Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance
2.1.3 - La Commission Nationale de Pharmacovigilance et son Comité Technique
3 – LA PHARMACOVIGILANCE EN PRATIQUE
3.1 – Que déclarer ?
3.2 – Qui doit déclarer ?
3.3 – A qui déclarer ?
3.4 – Quand déclarer ?
3.5 – Comment déclarer ?
4- CONCLUSION
ANNEXE 1: Fiche de déclaration des effets indésirables médicamenteux au CRPV de
Toulouse
ANNEXE 2 : Critères d’imputabilité des effets indésirables médicamenteux
ANNEXE 3 : QU’EST-CE QU’UN PLAN DES RISQUES (PGR) ?
1– DEFINITION DE LA PHARMACOVIGILANCE
Tout médicament possède au moins un effet, c’est-à-dire la propriété de modifier le
fonctionnement d’un organisme vivant. On distingue classiquement :
1.1- Les Effets Pharmacodynamiques. Ils caractérisent l’action de la substance : effet
hypotenseur, effet anti inflammatoire… Ces effets, mis en évidence en pharmacologie
expérimentale (modèles cellulaires ou animaux) puis humaine (phases I, II), et validés par les
essais de phase III se produisent (aux adaptations de posologie près) chez tous les sujets.
L’effet pharmacodynamique le plus intéressant sur le plan clinique sera développé et étudié en
phase III pour préciser l’indication (dans nos exemples anti-hypertenseur, antalgique…) et
aboutir à l’indication clinique donnée par les Agences de Régulation.
1.2- Les Effets Secondaires (encore appelés latéraux) ou effets en rapport avec une propriété
pharmacologique annexe du médicament (et donc connue).
Exemple :
- Effet antinaupathique des antihistaminiques H1 lié à la propriété atropinique
- Hypotension orthostatique des antidépresseurs imipraminiques liée à leur action alpha-
adrénolytique. Un effet secondaire peut être ou non nocif.
1.3- Les Effets Toxiques. Consécutifs à l’absorption de posologies excessives (c’est-à dire
suprathérapeutiques) du médicament et survenant de façon constante chez tous les sujets
(bien différencier effets toxiques et indésirables).
1.4- Les Effets Indésirables. Il s’agit de réactions nocives et non voulues, se produisant aux
posologies normalement utilisées ou résultant d’un mésusage d’un Médicament.
On définit le “ mésusage ” d’un Médicament comme son utilisation non conforme aux
recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) (attention aux
prescriptions hors AMM).
En fonction du mécanisme de survenue, on qualifie les effets indésirables médicamenteux
d’effets de type A (pour Augmenter), c’est-à-dire résultant d’une exagération de l’effet
pharmacodynamique du médicament) et effets de type B (pour Bizarre), c’est-à-dire non
expliqués par les propriétés pharmacodynamiques et généralement de type anaphylactique).
On classe les effets indésirables médicamenteux en Attendus (c’est-à-dire mentionnés dans
les RCP) ou inattendus (c’est-à-dire non mentionnés dans les RCP).
La fréquence des effets indésirables s’accroît lors des associations médicamenteuses (toujours
vérifier les ordonnances comportant plusieurs médicaments).
L’étude des effets indésirables des Médicaments s’appelle la PharmacoVigilance. La
pharmacovigilance a pour objet la surveillance et la prévention du risque d'effet indésirable
résultant de l'utilisation des médicaments et produits à usage humain.
Elle comprend :
Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les
professionnels de santé et les industriels avec l’appui du réseau des centres régionaux
de pharmacovigilance (31 centres régionaux en France)
L’enregistrement et l'évaluation de ces informations
La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques, la participation à la
mise en place et au suivi des plans de gestion des risques
L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des données
recueillies
La prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-
indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de
santé et le public
La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi
du médicament
La participation à la politique de santé publique de lutte contre l’iatrogénie
médicamenteuse
La PharmacoVigilance concerne tous les médicaments “ classiques ” (anciens ou nouveaux)
mais aussi ce qui rentre désormais dans la définition du Médicament :
produits stables dérivés du sang (albumine, facteurs de la coagulation, immunoglobulines,
colles biologiques… voir annexe 4), contraceptifs, produits de contraste, vaccins et autres
médicaments immunologiques (allergènes, toxines, sérum…), produits de thérapie cellulaire
ou géniques, médicaments radiopharmaceutiques, insecticides, acaricides destinés à être
appliqués sur l’homme, préparations magistrales, médicaments homéopathiques…
La pharmacovigilance reste une étape obligatoire dans l’étude de tout médicament après sa
commercialisation (phase IV). En effet, les études de phase I, II, III ne s’adressent qu’à un
nombre restreint de sujets (quelques centaines) et le plus souvent dans des conditions
privilégiées : milieu hospitalier, surveillance intensive, essais de durée limitée, minimum
d’associations médicamenteuses ou d’utilisation chez les sujets à risque (enfant, personnes
âgées, femme enceinte, insuffisants rénaux ou hépatiques…).
Après sa commercialisation, le médicament se prescrit avec moins de précaution et des effets
indésirables jusque-là méconnus peuvent apparaître. Si ce produit provoque un effet
indésirable chez un très faible pourcentage de malades (1 pour 1000 par exemple), celui-ci a
très peu de chance d’avoir été observé avant l’AMM. Si l’effet est mineur et peu gênant, ceci
tirera à peu de conséquence. Mais si la réaction s’avère “ grave ”, on comprend le risque dès
lors que le médicament peut être dans le premier mois prescrit à près de 100 000 malades (s’il
s’agit d’une classe pharmacologique d’utilisation fréquente). Aucun système, aucun essai
clinique ne permettront de supprimer complètement ce risque. La PharmacoVigilance permet
de l’identifier, de le quantifier et de le prévenir.
En définitive, les essais cliniques sont adaptés à la validation de l’effet clinique du
médicament, mais surtout pas à la détection des effets indésirables.
2 – ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
Comme toute activité sur le Médicament (par exemple l’AMM), la PharmacoVigilance
s’organise autour d’un système national dans le cadre d’une politique européenne.
2.1. Le Système National de PharmacoVigilance (exemple la France)
Il comprend un échelon national composé de l'Afssaps (département de pharmacovigilance) et
de la Commission Nationale de PharmacoVigilance et de son Comité Technique et un échelon
régional comprenant les Centres Régionaux de PharmacoVigilance (CRPV) Les autres acteurs
sont les professionnels de santé, les patients et/ou les associations de patients et les firmes
pharmaceutiques. Ce système s’intègre dans une organisation européenne de la
pharmacovigilance (groupe de travail européen de pharmacovigilance/eudravigilance) et de
l’évaluation du médicament (agence européenne du médicament : EMEA). Le département de
pharmacovigilance de l’AFSSaPS échange avec des institutions internationales telles que
l’OMS qui dispose d’un centre collaborateur de référence en pharmacovigilance (Uppsala
Monitoring Center) ou avec d’autres autorités de santé (aux USA, au Japon) …
2.1.1 Rôle des professionnels de santé
Les professionnels de santé jouent un rôle fondamental dans le système national de
pharmacovigilance. En effet, ce sont eux qui sont habilités, d’une part à prescrire les
médicaments, à les administrer ou à les délivrer et, d’autre part, à assurer le suivi médical des
patients. La pharmacovigilance repose sur le signalement, sans délai, par les
professionnels de santé, des effets indésirables « graves » ou « inattendus » susceptibles
d’être dus à un médicament. Dès qu’ils soupçonnent un lien, même s’il n’est pas certain,
une déclaration doit être effectuée auprès du Centre Régional de harmacoVigilance. Cette
déclaration est obligatoire.
Dans cette définition, Il faut souligner que tout effet indésirable “ GRAVE ” doit être
obligatoirement déclaré, même s’il est connu (ou déjà mentionné dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) du Dictionnaire Vidal).
2.1.2 Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV)
Ils sont au nombre de 31 en France, installés dans chaque CHU au sein des Services de
Pharmacologie Clinique (voir liste, adresse et numéro de téléphone dans les premières pages
du Vidal).
Recueillir, évaluer, étudier les effets indésirables médicamenteux et informer le prescripteur
sont les quatre missions des CRPV et de la PharmacoVigilance.
2.1 2 1 Recueil des effets indésirables
C’est aux CRPV (et non pas aux firmes pharmaceutiques) que les professionnels de santé
doivent adresser leurs notifications d’effets indésirables médicamenteux. Dans certains
hôpitaux, le CRPV visite régulièrement les services hospitaliers pour faciliter le relevé des
effets indésirables médicamenteux.
2.1 2 2 Enregistrement, évaluation et exploitation des données
Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance évaluent chaque observation et établissent un
lien de causalité entre la pathologie observée et la prise du médicament.
Pour une observation donnée, le Centre de Pharmacovigilance détermine ainsi
“l’ imputabilité ”, c’est-à-dire la responsabilité du (ou des) médicament(s) suspecté(s) dans la
survenue de l’effet indésirable (voir annexe 2).
Une fois analysés, validés et imputés, les observations d’effets indésirables médicamenteux
sont enregistrées dans la Banque Nationale de PharmacoVigilance (transmise à l’AFFSaPS
puis à l’OMS). Cette base existe depuis 1985 et enregistre environ 25 000 observations
nouvelles chaque année. Elle s’avère donc comme une source unique d’informations sur les
effets indésirables médicamenteux.
2.1.2.3 Travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments
Les CRPV sont chargés des enquêtes et études sur la iatrogénie médicamenteuse. Il peut
s’agir du bilan des effets indésirables d’un (ou plusieurs) Médicament (s) à partir des
observations enregistrées dans la banque française de PharmacoVigilance ou encore d’études
pharmaco-épidémiologiques (travail sur des bases de données de prescription, enquêtes type
cas-témoin, cohortes…) mises en œuvre pour quantifier le risque d’effet indésirable d’un
médicament.
Les CRPV sont aussi chargés du suivi des Plans de Gestion des Risques (PGR)
(voir annexe 3).
2.1.2.4 Information : Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance sont aussi des Centres de
Renseignements et d’Information sur le Médicament.
Les CRPV assurent aussi la diffusion et l’explication des conclusions des enquêtes de
pharmacovigilance. Ils publient des bulletins d’information indépendants et objectifs sur le
Médicament.
Les Centres de Pharmacovigilance assurent une permanence téléphonique et donnent toute
information sur les effets indésirables et contre-indications, les interactions médicamenteuses,
les utilisations dans les populations à risque… Cet échange d’informations permet le
développement du “ bon usage du médicament ”.
Les CRPV participent aussi activement à la lutte contre la iatrogénie. Par exemple, au Comité
de Iatrogénie de l’AFFSaPS, les CRPV ont contribué largement aux campagnes d’information
sur la bonne prescription des AVK ou encore des Héparines (HBPM ou HNF). Ils assurent
également une mission d’information en matière de pharmacovigilance, notamment en
renseignant les professionnels de santé et en participant à leur formation et en faisant
remonter les informations portées à leur connaissance au niveau de l’Afssaps (usage abusif,
mésusage, produit défectueux…).
C’est à eux (et non aux firmes pharmaceutiques) que doivent s’adresser les médecins
suspectant un effet indésirable ou désirant une information sur un médicament ou son
utilisation en cas d’interactions médicamenteuses, d’insuffisances hépatique, rénale, chez la
femme enceinte ou allaitant ou le sujet âgé.
2.1.3 Rôle de la Commission Nationale de PharmacoVigilance et son Comité Technique
La Commission Nationale de PharmacoVigilance est composée de membres de droit
(présidents de la DGS, DHOS, Afssaps, INSERM…) et de 33 nommés. Ces derniers sont des
médecins ou des pharmaciens choisis en fonction de leurs compétences dans les différents
domaines d’activité ayant trait à la pharmacovigilance (pharmacologues, pharmaco-
épidémiologistes, cliniciens, pharmaciens, toxicologues) mais aussi des représentants de
différentes instances (Comité Technique de ToxicoVigilance, Associations de malades et
d’usagers du système de santé, associations de consommateurs, les entreprises exploitant des
médicaments). Cette commission a pour missions :
- D’évaluer les informations sur les médicaments et produits à usage humain ;
- De proposer les enquêtes et travaux utiles à l’exercice de la pharmacovigilance ;
- De donner un avis au directeur général de l'Afssaps sur les mesures à prendre pour faire
cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des médicaments et produits.
Le Ministre chargé de la santé a la possibilité de saisir la Commission nationale de
pharmacovigilance sur toute question ayant trait à son domaine de compétence pour recueillir
son avis.
Le Comité technique de pharmacovigilance, composé des membres de droit de la Commission
Nationale de PharmacoVigilance et d’un représentant de chaque CRPV est chargé de préparer
les travaux de la Commission nationale de pharmacovigilance. Il se réunit chaque mois à
l’Afssaps et a pour missions :
- De coordonner et évaluer les informations relatives aux effets indésirables des
médicaments et produits ;
- De proposer, mettre en place et évaluer les enquêtes demandées aux centres régionaux de
pharmacovigilance et aux industriels.
3- LA PHARMACOVIGILANCE EN PRATIQUE
3.1. Que déclarer ?
En priorité et de façon obligatoire, les effets « graves » et aussi les effets « inattendus »
Tout effet indésirable « grave » (létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou
entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou
prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une anomalie ou une malformation
congénitale).
Tout effet « inattendu » (dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas
aux informations contenues dans le RCP).
Mais aussi tout effet que vous jugez pertinent de déclarer en dehors de ces définitions
Il faut déclarer tout effet indésirable soit « grave » soit « inattendu » et non pas seulement les
effets indésirables « graves » et « inattendus » !
NB 1: La loi indique que la déclaration par un médecin concerne les effets indésirables d’un
médicament “ Qu’il l’ait ou non prescrit ” : cette obligation de déclaration concerne les
médicaments prescrits par le médecin lui-même ou un autre confrère. Il n’y a aucun caractère
disconfraternel à déclarer un effet indésirable d’un médicament prescrit par un confrère : la
seule chose qui comte, c’est la sécurité et l’intérêt du patient !
NB2 : Ne pas confondre effets indésirables « graves » (« serious » en anglais) et effets
indésirables « sévères ». La sévérité concerne l’intensité de l’effet. En pratique, en
PharmacoVigilance, on parle d’effet indésirable « grave » (ou non « grave ») et on ne
s’intéresse que secondairement à la sévérité. Le caractère « sévère » ou non d’un effet
indésirable médicamenteux ne rentre d’ailleurs pas en ligne de compte pour le caractère
obligatoire de la déclaration au CRPV.
3.2. Qui doit déclarer ?
Les professionnels de santé
En priorité les prescripteurs : médecins, chirurgiens-dentiste et sage-femme.
Cependant, tout autre professionnel de santé (pharmacien, infirmier, kinésithérapeute…)
ayant observé un effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament ou produit peut
également en faire la déclaration auprès du centre régional de pharmacovigilance dont il
dépend
3.3. A qui déclarer ?
Au Centre Régional de PharmacoVigilance et non pas à la firme pharmaceutique
commercialisant le médicament suspect)
3.4. Quand déclarer ?
Immédiatement pour les effets « graves » ou « inattendus » ; pas de délai défini pour les
autres.
3.5. Comment déclarer ?
La transmission de l’information sur les effets indésirables entre le praticien et le Centre
Régional de. PharmacoVigilance (CRPV) doit se faire par le moyen le plus simple pour le
déclarant :
Courrier postal (simple lettre ou en remplissant la fiche de déclaration de
pharmacovigilance), appel téléphonique, Fax ou courrier électronique.
L’idéal reste, bien sûr, l’utilisation de la fiche de pharmacovigilance (annexe 1) qui sera
adressée au CRPV par courrier postal ou électronique.
Une déclaration doit comporter au minimum les informations suivantes :
Une source identifiable (le notificateur),
Un patient identifiable,
Le nom du produit suspecté et le numéro de lot (indispensable pour la traçabilité du
médicament dérivé du sang),
La nature de l’effet indésirable.
La notification peut aussi comprendre des copies de comptes-rendus d’hospitalisation, de
courriers médicaux et d’examens complémentaires.
4- CONCLUSION
La PharmacoVigilance et les CRPV permettent l’évaluation du rapport bénéfice/risque des
Médicaments en situation réelle de prescription (c’est-à-dire hors des conditions artificielles
de l’essai clinique en double insu, comparatif avec tirage au sort).
La PharmacoVigilance et les CRPV, structures indépendantes d’informations validées sur le
Médicament, aident le prescripteur à choisir, pour un patient donné, le Médicament le plus
actif et le mieux étudié pour le moindre risque d’effets fâcheux.
La PharmacoVigilance et les CRPV sont, pour les prescripteurs les structures de référence
d’informations sur le Médicament.
ANNEXE 1
FICHE DE DECLARATION DES EFFETS INDESIRABLES
MEDICAMENTEUX AU CRPV
L’imputabilité est une démarche de type probabiliste. La méthode utilisée par la
pharmacovigilance française consiste à apprécier le lien de causalité possible pour chaque
médicament. Etablie par le CRPV, elle sépare imputabilité “ intrinsèque ” et imputabilité
“ extrinsèque ”.
1-L’imputabilité “ intrinsèque ” (I) (voir table d’imputabilité page suivante)
Elle concerne le lien de causalité entre l’effet indésirable observé et les divers médicaments
pris par le malade. Elle repose sur l’analyse de critères chronologiques et sémiologiques.
1.1 Les critères Chronologiques (C)
- Délai de survenue de l’effet indésirable (« challenge »),
- Evolution à l’arrêt (« dechallenge »)
- Réintroduction éventuelle (positive ou négative) (« rechallenge »).
Ces critères permettent d’obtenir un score “ chronologique ” (“ C ”) allant de C 0 (“
chronologie paraissant exclue ”) à C 3 (“ chronologie vraissemblable ”).
1.2 Les critères Sémiologiques (S) sont au nombre de 4 :
- Signes cliniques évocateurs,
- Facteurs favorisants éventuels,
- Autres étiologies non médicamenteuses recherchées,
- Examens complémentaires spécifiques réalisés.
La combinaison des quatre critères ci-dessus aboutit à un score “ sémiologique ” (“ S ”) allant
de S 1 (“ sémiologie douteuse ”) à S 3 (“ sémiologie vraissemblable ”).
1.3 Une table de décision finale (page suivante) conduit à l’imputabilité intrinsèque (I) en
croisant les scores chronologiques et sémiologiques.
Cette imputabilité “ intrinsèque ” est dite “ exclue ” (I0), “ possible ” (I1), “ plausible ” (I2), “
vraisemblable ” (I3) ou encore “ très vraisemblable ” (I4).
2 L’imputabilité “ extrinsèque ” repose sur la connaissance bibliographique d’effets
indésirables identiques attribués à un médicament donné. Elle est établie par le CRPV à partir
des ouvrages de référence en PharmacoVigilance, des publications préalables ou des cas
enregistrés dans les bases (nationales ou internationales) de données de PharmacoVigilance.
ANNEXE 3
Qu’est ce qu’un Plan de Gestion des Risques (PGR)
(Risk Management Plan) ?
Les Plans de Gestion des Risques (PGR) sont des programmes de surveillance du risque
médicamenteux accompagnant les demandes d’AMM de Médicaments nécessitant un suivi
renforcé : ils cherchent à minimiser les risques tout au long de la vie du médicament.
La surveillance des risques des médicaments ne peut, désormais, en effet, se limiter à la seule
détection de signaux et alertes de PharmacoVigilance après la mise sur le marché, même si
celle-ci reste indispensable. C’est pourquoi, il est apparu nécessaire de renforcer la
surveillance pour garantir la sécurité et le bon usage en condition réelle d’utilisation, tout au
long de la vie du médicament. Ainsi, sont nés les PGR, surveillance proactive et continue du
risque médicamenteux, proposés par les firmes au moment de l’AMM, et validés par l’EMEA
(Agence Européenne des Produits de Santé).
A coté des PGR européens, l’AFSSaPS peut demander des mesures de suivi complémentaires
dans le cadre d’un PGR national.
Ainsi, à côté du suivi classique de PharmacoVigilance (analyse des notifications spontanées),
un PGR peut comprendre des études pharmacoépidémiologiques (notification sollicitée,
études cas-témoin, suivis de cohortes), des essais cliniques sur des populations particulières
peu ou mal étudiées avant l’AMM (sujets âgés, insuffisants rénaux…) ou encore des études de
prescription voire de Pharmacocinétique ou de Pharmacogénétique ciblées.
