Simaodesouza Thesemed 2017

Université de Bourgogne
UFR des Sciences de Santé

Circonscription Médecine
ANNEE 2017
N°
Evaluation et prise en charge du TDA/H de l’enfant et de l’adolescent :
quelle place pour les examens complémentaires ? Focus sur le dosage du
méthylphénidate et le neurofeedback.
THESE
présentée
à l’UFR des Sciences de Santé de Dijon
et soutenue publiquement le
05 Octobre 2017
pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
par
SIMAO DE SOUZA Clément
Né(e) le 30 Juillet 1989 à Lyon

ANNEE 2017
N°
Evaluation et prise en charge du TDA/H de l’enfant et de l’adolescent :
quelle place pour les examens complémentaires ? Focus sur le dosage du
méthylphénidate et le neurofeedback.
THESE
présentée
à l’UFR des Sciences de Santé de Dijon
et soutenue publiquement le
05 Octobre 2017
pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
par
SIMAO DE SOUZA Clément
Né(e) le 30 Juillet 1989 à Lyon

Année Universitaire 2017-2018

au 1er Septembre 2017
Doyen : M. Frédéric HUET

Assesseurs : M. Marc MAYNADIE
M. Pablo ORTEGA-DEBALLON
PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS

Discipline
M. Marc BARDOU Pharmacologie clinique

M. Jean-Noël BASTIE Hématologie - transfusion
M. Emmanuel BAULOT Chirurgie orthopédique et traumatologie
M. Yannick BEJOT Neurologie
M. Alain BERNARD Chirurgie thoracique et cardiovasculaire
Mme Christine BINQUET Epidémiologie, économie de la santé et prévention
M. Bernard BONIN Psychiatrie d’adultes
M. Philippe BONNIAUD Pneumologie
M. Alain BONNIN Parasitologie et mycologie
M. Bernard BONNOTTE Immunologie
M. Olivier BOUCHOT Chirurgie cardiovasculaire et thoracique
M. Belaid BOUHEMAD Anesthésiologie - réanimation chirurgicale
M. Alexis BOZORG-GRAYELI ORL
M. Alain BRON Ophtalmologie
M. Laurent BRONDEL Physiologie
Mme Mary CALLANAN Hématologie type biologique
M. Patrick CALLIER Génétique
M. Jean-Marie CASILLAS-GIL Médecine physique et réadaptation
Mme Catherine CHAMARD-NEUWIRTH Bactériologie - virologie; hygiène hospitalière
M. Pierre-Emmanuel CHARLES Réanimation
M. Pascal CHAVANET Maladies infectieuses
M. Nicolas CHEYNEL Anatomie
M. Alexandre COCHET Biophysique et médecine nucléaire
M. Luc CORMIER Urologie
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M. Charles COUTANT Gynécologie-obstétrique
M. Gilles CREHANGE Oncologie-radiothérapie
Mme Catherine CREUZOT-GARCHER Ophtalmologie
M. Frédéric DALLE Parasitologie et mycologie
M. Serge DOUVIER Gynécologie-obstétrique
Mme Laurence DUVILLARD Biochimie et biologie moléculaire
M. Olivier FACY Chirurgie générale
Mme Laurence FAIVRE-OLIVIER Génétique médicale
Mme Patricia FAUQUE Biologie et Médecine du Développement
Mme Irène FRANCOIS-PURSSELL Médecine légale et droit de la santé
M. Pierre FUMOLEAU Cancérologie
M. François GHIRINGHELLI Cancérologie
M. Claude GIRARD Anesthésiologie – réanimation chirurgicale
M. Vincent GREMEAUX Médecine physique et réadaptation
(Mise en disponibilité du 12 juin 2017 au 11 juin 2018)
M. Frédéric HUET Pédiatrie
M. Pierre JOUANNY Gériatrie
M. Sylvain LADOIRE Histologie

M. Gabriel LAURENT Cardiologie
M. Côme LEPAGE Hépato-gastroentérologie
M. Romaric LOFFROY Radiologie et imagerie médicale
M. Luc LORGIS Cardiologie
M. Jean-Francis MAILLEFERT Rhumatologie
M. Cyriaque Patrick MANCKOUNDIA Gériatrie
M. Sylvain MANFREDI Hépato-gastroentérologie
M. Laurent MARTIN Anatomie et cytologie pathologiques
M. David MASSON Biochimie et biologie moléculaire
M. Marc MAYNADIE Hématologie – transfusion
M. Marco MIDULLA Radiologie et imagerie médicale
M. Thibault MOREAU Neurologie
M. Klaus Luc MOURIER Neurochirurgie
Mme Christiane MOUSSON Néphrologie
M. Paul ORNETTI Rhumatologie
M. Pablo ORTEGA-DEBALLON Chirurgie Générale
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M. Christophe PHILIPPE Génétique
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M. Jean-Pierre QUENOT Réanimation
M. Patrick RAT Chirurgie générale
M. Jean-Michel REBIBOU Néphrologie
M. Frédéric RICOLFI Radiologie et imagerie médicale
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M. Henri-Jacques SMOLIK Médecine et santé au travail
M. Éric STEINMETZ Chirurgie vasculaire
Mme Christel THAUVIN Génétique
M. Benoit TROJAK Psychiatrie d’adultes ; addictologie
M. Pierre VABRES Dermato-vénéréologie
M. Bruno VERGÈS Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques
M. Narcisse ZWETYENGA Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie
PROFESSEURS EN SURNOMBRE
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(Surnombre jusqu’au 31/08/2018)
M. Philippe CAMUS Pneumologie
Mme Monique DUMAS-MARION Pharmacologie fondamentale
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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES

PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES MEDICALES
Discipline Universitaire
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M. Benjamin BOUILLET Endocrinologie
Mme Marie-Claude BRINDISI Nutrition
M. Jean-Christophe CHAUVET-GELINIER Psychiatrie, psychologie médicale
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M. Hervé DEVILLIERS Médecine interne
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PROFESSEURS EMERITES
M. Laurent BEDENNE (01/09/2017 au 31/08/2020)

M. Jean-François BESANCENOT (01/09/2017 au 31/08/2020)
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PHARMACEUTIQUES
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NOTE A INSERER APRES LA LISTE DU PERSONNEL DE L’UFR DES SCIENCES DE SANTE, CIRCONSCRIPTION
MEDECINE
L’UFR des Sciences de Santé de Dijon, Circonscription Médecine, déclare que les opinions émises dans les
thèses qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs, et qu'elle n'entend ne leur
donner ni approbation, ni improbation.
COMPOSITION DU JURY
Président : Professeur Benoît TROJAK
Membres : Professeur Irène FRANCOIS-PURSSELL
Professeur Jean-Michel REBIBOU
Docteur Gérald ALLOY
Docteur Daniel GERARD

REMERCIEMENTS
Au Docteur Daniel GERARD pour m’avoir dirigé et guidé dans ce travail et pour avoir
accepté de le faire toujours avec sourire et humour malgré un planning et des obligations de
service bien chargés.
Au Docteur Gérald ALLOY, non seulement pour avoir accepté de participer à mon jury, mais
surtout pour m’avoir enseigné sa pratique et sa passion pour la pédopsychiatrie, ainsi que pour
sa présence et son soutien tout au long de mon internat.
A M. le Professeur Benoît TROJAK, pour avoir accepté de présider à mon jury, pour avoir
pris le temps de juger mon travail à plusieurs reprises et pour m’avoir accueilli au cours de ses
protocoles de recherche.
A Mme le Professeur Irène FRANCOIS-PURSSELL et à M. le Professeur REBIBOU pour
avoir accepté de participer à mon jury sur un délai aussi restreint, bien que ne travaillant pas
dans le domaine de la Pédopsychiatrie.
A M le Docteur Olivier REVOL pour m’avoir orienté dans mes plus jeunes années sur la
pratique de la pédopsychiatrie et m’avoir guidé vers Dijon.
A M le Docteur Jean-Michel PINOIT pour avoir proposé de m’accueillir dans le service de
pédopsychiatrie pour les quelques années à venir, et me soutenir dans mes démarches de
formation.
A Mme le Professeur Laurence FAIVRE pour m’avoir fait découvrir la recherche clinique et
m’encourager à continuer sur cette voie.

A M le Professeur Bernard BONIN pour m’avoir proposé un poste universitaire mais surtout
pour tous ses enseignements au cours des années d’internat.
A toutes les équipes, médecins, soignants, infirmières… qui m’ont soutenu, accueilli à bras
ouverts et aidé au cours de mes différents stages.
A mes patients, jeunes et moins jeunes, qui m’en ont plus appris sur la pratique que tous les
articles que j’ai pu lire.
A Tous mes amis, que je ne pourrai malheureusement pas citer par manque de temps, mais
auxquels je tiens énormément.
A ma famille, à mes parents, à ma sœur, qui ont toujours été soutenants en toute circonstance.
Et par-dessus tout à ma (futur) femme, qui a le travail le plus difficile de tous mais qui le fait à
merveille : me supporter… Je t’aime.

SERMENT D'HIPPOCRATE
"Au moment d'être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments,
physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur
état ou leurs convictions.
J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur
dignité.
Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité.
J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les
consciences.
Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera.
Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l'intérieur des
maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai
jamais la mort délibérément.
Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui
dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me
seront demandés.
J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité.
Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois
déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque."

Table des matières
Table des tableaux .................................................................................................................... 16
Table des figures ...................................................................................................................... 17
Table des abréviations .............................................................................................................. 18
Introduction .............................................................................................................................. 19
Partie I : Généralités sur le TDA/H .......................................................................................... 21
I. Quelques notions d’histoire ........................................................................................... 21
II. Epidémiologie ............................................................................................................... 22
III. Etiopathogénie ........................................................................................................... 23
1. Génétique ................................................................................................................... 23
2. Environnementale ...................................................................................................... 24
3. Neurobiologique ........................................................................................................ 25
4. Neurocognitive .......................................................................................................... 26
IV. Diagnostic positif et entités cliniques ........................................................................ 27
1. Classification internationale des maladies, 10ème édition (CIM-10).......................... 27
2. Diagnostic positif du DSM-5 ..................................................................................... 28
V. Evaluations complémentaires ........................................................................................ 31
1. Echelles comportementales spécifiques .................................................................... 32
2. Evaluation neuropsychologique ................................................................................ 33
3. Autres évaluations ..................................................................................................... 34
12
VI. Comorbidités ............................................................................................................. 34
1. Comorbidités neuropsychologiques .......................................................................... 34
2. Comorbidités psychiatriques ..................................................................................... 35
3. Comorbidités somatiques .......................................................................................... 36
VII. Diagnostics différentiels ............................................................................................ 37
VIII. Prise en charge ........................................................................................................... 38
1. Non médicamenteuse ................................................................................................. 38
2. Médicamenteuse ........................................................................................................ 39
2.1. Méthylphénidate ................................................................................................. 39
2.2. Autres molécules ................................................................................................ 40
IX. Evolution ................................................................................................................... 40
Partie II : Place des examens complémentaires........................................................................ 42
I. Quelles recommandations ? .......................................................................................... 42
1. Les recommandations de l’HAS en France ............................................................... 42
2. Un point sur les guidelines internationales ................................................................ 43
II. Quel examen complémentaire pour quelle indication ? ................................................ 44
1. Le bilan biologique .................................................................................................... 44
1.1. Bilan thyroïdien .................................................................................................. 44
1.2. Bilan ferrique ...................................................................................................... 46
1.3. Autres bilans ....................................................................................................... 47
2. L’électrocardiogramme ............................................................................................. 47
13
3. L’imagerie cérébrale .................................................................................................. 48
4. L’électroencéphalogramme ....................................................................................... 48
III. La perspective de l’EEG quantitatif et du neurofeedback ......................................... 49
1. Principes généraux ..................................................................................................... 49
2. Un marqueur électrophysiologique du TDAH : le ratio thêta/bêta ........................... 52
3. Enjeux et limites ........................................................................................................ 53
4. Une perspective de mise en pratique : le dispositif KOALATM ................................ 54
5. En conclusion ............................................................................................................ 55
Partie III : Focus sur le dosage du méthylphénidate ................................................................ 56
I. Le méthylphénidate : notions pharmacologiques .......................................................... 56
1. Mode d’action ............................................................................................................ 56
2. Une pharmacocinétique très dépendante de la forme galénique ............................... 58
3. Effets indésirables...................................................................................................... 59
4. En pratique : recommandations ................................................................................. 61
II. Le dosage sérique .......................................................................................................... 62
1. Principes généraux ..................................................................................................... 62
2. Enjeux et limites ........................................................................................................ 62
III. La pratique : discussion à partir de l’aperçu d’une petite cohorte de patients ........... 64
1. Description de la cohorte ........................................................................................... 64
2. Résultats..................................................................................................................... 65
3. Discussion .................................................................................................................. 67
14
IV. En conclusion ............................................................................................................ 68
Conclusions .............................................................................................................................. 70
Bibliographie ............................................................................................................................ 72
Table des annexes..................................................................................................................... 88
15
Table des tableaux
Tableau 1: Données sur les différentes galéniques existantes.................................................. 59
Tableau 2: Données cliniques .................................................................................................. 65
Tableau 3:Traitement et taux sériques de méthylphénidate 6 heures après la prise du matin . 66
16
Table des figures
Figure 1 : Différentes bandes de fréquences présentes à l'EEG. .............................................. 50
Figure 2: Localisation typique des électrodes cérébrales ......................................................... 50
Figure 3: Schéma de neurofeedback ........................................................................................ 51
Figure 4: Le dispositif de neurofeedback Mensia KOALA ..................................................... 55
17
Table des abréviations
ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation
CHU : Centre Hospitalo-Universitaire
CIM-10 : Classification Internationale des Maladies, 10ème édition
CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
DSM : Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux
EEG : Electroencéphalogramme
HAS : Haute Autorité de Santé
IRM : Imagerie par Résonnance Magnétique
TDAH : Trouble Déficit de l’Attention avec ou sans Hyperactivité
TOP : Trouble Oppositionnel avec Provocation
18
Introduction
L’enfant « rêveur », l’enfant « agité » des siècles derniers, a peu à peu laissé place à la
découverte d’un trouble plus spécifique avec un réel support anatomique et fonctionnel : le
trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité. De plus en plus, nous nous
apercevons qu’une population particulièrement importante d’enfants et d’adolescents (mais
aussi d’adultes) sont affectés par ce trouble et que les répercussions sur le plan scolaire,
professionnel et social sont particulièrement invalidantes.
Le développement des connaissances a permis de mettre en évidence la présence de formes
moins voyantes, parfois atypiques de TDAH. Ces formes pour lesquelles l’hyperactivité est
fréquemment absente, représentent un challenge diagnostique et thérapeutique pour le
clinicien par leur présentation et leur réponse au traitement beaucoup moins « bruyante ».
Devant la prévalence importante du trouble, de nombreux médecins vont être confrontés à ces
formes atypiques. Or, un retard dans le diagnostic et la prise en charge vont très rapidement
en aggraver le pronostic évolutif. Nous nous sommes donc poser la question : De quels outils
objectifs le praticien bénéficie-t-il face à cette difficulté ? Et plus particulièrement, quel peut
être l’apport des examens complémentaires dans cette problématique ? Existe-t-il des
marqueurs fiables et utilisables chez les enfants présentant ces formes sans hyperactivité,
permettant à la fois d’aider au diagnostic mais aussi d’adapter la thérapeutique ?
Nous avons cherché à répondre à cette problématique en nous appuyant sur un travail en 3
parties.
19
Tout d’abord, la première partie constitue un corpus de bases théoriques sur le TDAH afin de
mieux en appréhender les enjeux. Nous réalisons un aperçu des bases étiopathogéniques, ainsi
que des aspects épidémiologiques. Nous reprenons aussi les différentes comorbidités et
diagnostics différentiels ainsi que les premiers outils paracliniques pouvant présenter une aide
au diagnostic et à la prise en charge.
Dans un deuxième temps nous abordons plus spécifiquement la question des examens
complémentaires, en nous appuyant sur les recommandations de l’HAS de 2014 ainsi que sûr
les guidelines internationales. Cette deuxième partie va nous permettre de discuter
l’électroencéphalogramme quantitatif et le neurofeedback.
Pour finir la troisième partie sera consacrée à l’étude plus spécifique du dosage sérique de
méthylphénidate. Après avoir fait des rappels pharmacologiques, nous proposons de discuter
certains aspects de ce dosage au travers de l’aperçu rétrospectif d’une cohorte de patients de
l’unité centre de référence de l’hôpital Pierre Wertheimer à Lyon.
20
Partie I : Généralités sur le TDA/H
I. Quelques notions d’histoire
Les premières descriptions littéraires rappelant le concept de trouble attentionnel apparaissent
dès le XVIIème siècle en France avec des personnages imaginés par des auteurs comme
Molière ou La Bruyère. Ces personnages sont caractérisés par leur côté rêveur, inattentif et
distractible ; caractères qui entraînent des conséquences déjà alors remarquables. Des
descriptions similaires commencent à apparaître aux Etats-Unis vers le XIXème siècle. Les
premières associations avec l’agitation motrice remontent quant à elle à 1844 avec le Docteur
Hoffmann.
Des descriptions plus médicales apparaissent progressivement dès le XVIIIème siècle,
centrées sur la composante attentionnelle, avec le Docteur Weikard en Allemagne en 1775 et
le Docteur Crichton en 1798. (1) La dimension comportementale est intégrée par le Docteur
Bourneville en France mais uniquement chez des enfants présentant un retard intellectuel.
La première description clinique correspondant au tableau du trouble déficit de l’attention
remonte à 1902 avec Georges Still. Il n’apparaîtra pas dans les classifications avant 1915 et la
huitième édition du Traité d’Emil Kraepelin. Des termes comme « hyperkinetic impulse
disorder » ou « hyperactive child syndrome » sont développés à la fin des années 1950 par
Burks et Chess. (2)
La question de l’étiologie commence alors à se poser. Deux théories bien distinctes sont mises
en avant :
21
• Premièrement celle du « minimal brain damage » ou « minimal brain dysfunction »
découlant des observations d’enfants victimes des épidémies d’encéphalites entre 1915
et 1920 et présentant par la suite des similarités cliniques notables avec le tableau du
TDAH. (3) Bradley décrit déjà en 1937 une réponse favorable aux psychostimulants
chez les enfants présentant une hyperactivité.
• Deuxièmement la théorie psychodynamique selon laquelle l’inattention et
l’hyperactivité seraient des réactions du patient face à des facteurs de stress
environnementaux. C’est cette théorie qui sera retenue en 1968 dans le Manuel
diagnostique et statistique des troubles mentaux, 2e édition (DSM-II) pour caractériser
la « Réaction hyperkinétique de l’enfance ».
Cette dichotomie entre le neurobiologique et le psychodynamique est encore au cœur de
nombreux débats à ce jour.
Le « trouble déficit de l’attention hyperactivité » fait officiellement son apparition en 1987
avec le DSM-III, édition révisée. La séparation entre les dimensions attention et
hyperactivité/impulsivité se fera elle avec le DSM-IV en 1994.
II. Epidémiologie
Le TDAH est un trouble dont la prévalence est particulièrement importante au niveau
mondial. Elle est en effet estimée entre 3,4% et 7,1% des enfants en âge scolaire et
adolescents selon les études. (4–6) Cette fourchette assez large s’explique par les différences
culturelles mais aussi par l’utilisation de critères diagnostiques pouvant être variables. Cette
22
prévalence est globalement similaire sur le plan international : en France, une étude datant de
2011 l’estimait à 3,5% chez les enfants de 6 à 12 ans. (7)
Le sex-ratio est en faveur des garçons, de 2 à 4 pour 1. Il peut varier selon la forme du TDAH
(la forme avec inattention prédominante étant la forme la plus présente chez la fille).
Globalement la prévalence serait stable sur les 30 dernières années à critères et sources
d’information (parents, école…) équivalents. (5)
III. Etiopathogénie
L’étiopathogénie du TDAH est complexe et encore très discutée. Aucune cause spécifique n’a
été mise en évidence et nous parlons donc surtout de facteurs de risque, qui peuvent s’ajouter
sans nécessairement avoir de relations entre eux. Ces facteurs sont nombreux et se situent sur
plusieurs plans : génétiques et environnementaux, mais aussi neurobiologiques ou encore
neurocognitifs. (8)
1. Génétique
L’implication de la composante génétique dans la survenue du TDAH a maintenant été
démontrée par de nombreux auteurs grâce à l’étude de familles, de jumeaux, d’adoption ou
encore des études moléculaires ; et ce quelle que soit la composante symptomatologique
prédominante. (9)
23
L’héritabilité est estimée entre 70 et 90% d’après les études de jumeaux. (9–12) Il apparait
cependant que cette héritabilité est liée à la prédisposition génétique mais aussi à l’interaction
gènes-environnement.
La génétique moléculaire n’a pas mis en évidence de gène spécifique du TDAH. Les
associations les plus rapportées concernent des variantes génétiques pour des récepteurs
dopaminergiques (D4 et D5 surtout), le gène de la bêta-hydroxylase (enzyme permettant la
conversion de la dopamine en noradrénaline), celui codant pour un transporteur de la
sérotonine (5-HTT) et pour le récepteur de la sérotonine (HTR1B).
2. Environnementale
Le rôle de l’environnement dans l’apparition et le développement des symptômes du TDAH a
lui aussi été exploré dans d’importantes études. Cependant, bien que des associations avec
certains facteurs aient été mises en évidence, aucun lien de causalité n’a pu être établi à ce
jour. Leur impact sur le plan épigénétique, en modulant l’expression de certains gènes, et en
particulier au niveau du système dopaminergique, pourrait expliquer cette association pour
certains d’entre eux. (13)
Les principaux facteurs environnementaux à explorer à l’entretien sont :
- La consommation maternelle de tabac/alcool pendant la grossesse
- Une infection virale (rougeole, rubéole, varicelle) pendant la grossesse ou en période
périnatale
- D’autres complications périnatales (prématurité, petit poids de naissance,
accouchement difficile/déclenché)
24
- Une exposition de l’enfant à des toxiques (plomb en particulier, mais aussi mercure,
manganèse, pesticides)
De façon plus controversée mais néanmoins rapportée nous pouvons retenir :
- Le régime alimentaire, avec une alimentation riche en graisses saturées et en sucres, la
présence de conservateurs alimentaires ou d’agents colorants.
3. Neurobiologique
Initialement décrit comme une atteinte du circuit fronto-striatal, le développement des
techniques d’imagerie cérébrale, avec en particulier l’IRM anatomique et fonctionnelle, a
permis de mettre en évidence chez les enfants TDAH des atteintes de régions et structures
plus diverses (14,15) :
- Anomalies de volume de la substance grise dans différentes régions cérébrales
- Anomalies structurelles de la substance blanche impliquée dans les fonctions
cognitives supérieures et les émotions
- Anomalies fonctionnelles avec hypo-activation au niveau du cortex préfrontal
gauche, cingulaire antérieur, lobe pariétal droit, cortex occipital, claustrum et
thalamus. A l’inverse, certaines études relèvent une hyperactivation du cortex
préfrontal gauche, du thalamus gauche et du lobule paracentral droit (ce qui reste à
nuancer du fait des variabilités de méthodologie et de qualité).
Les anomalies cérébrales se maintiendraient globalement à l’âge adulte, avec une exception
pour le noyau caudé. En revanche, des résultats mettent en avant l’impact positif de la prise en
25
charge médicamenteuse, en particulier sur la neuroplasticité cérébrale, avec une amélioration
de ces anomalies structurelles et fonctionnelles chez les patients traités.
4. Neurocognitive
Des modèles de compréhension neuropsychologiques, et plus particulièrement neurocognitifs
ont été développé afin d’expliquer le fonctionnement du TDAH :
- Le modèle de Barkley en 1997 tout d’abord, propose un abord centré sur les fonctions
exécutives en se basant sur l’hypothèse d’un syndrome de dysfonction exécutive. Il
s’agirait principalement d’un déficit d’inhibition du comportement et de
l’autorégulation cognitive. Ce modèle n’est cependant pas réellement en mesure
d’expliquer le sous-type inattention prédominante.
- Le modèle de l’aversion au délai, développé par Sonuga-Barke (16,17) depuis le
début des années 90, suggère non pas un défaut d’inhibition mais une recherche
d’immédiateté, sous-tendu donc par un processus motivationnel. La pertinence de ce
modèle a été appuyé par des études en imagerie fonctionnelle montrant une
dysfonction du système de la récompense dans le cas du TDAH. (18)
- Ces 2 modèles ont amené Sonuga-Barke et Castellanos, respectivement en 2005 et
2006, à en proposer un nouveau qui combinerait les deux approches. (19,20) En effet,
la distinction est alors faite entre les troubles exécutifs dits « froids » correspondant au
défaut d’inhibition avec dysfonction des circuits fronto-striataux originaires de la face
latérale du cortex frontal, et les troubles exécutifs « chauds » représentant la prise de
26
décision sur des bases émotionnelles, impliquant les processus de motivation, et
reposant sur les connexions entre cortex orbito-frontal et striatum ventral.
IV. Diagnostic positif et entités cliniques
Il n’existe à l’heure actuelle aucun test standardisé permettant d’établir le diagnostic de
TDAH. Ce-dernier repose donc uniquement sur la clinique, en s’appuyant sur la recherche
de symptômes décrits par les principales classifications internationales. Cette recherche doit
se faire à la fois par l’évaluation clinique au cours de l’entretien avec l’enfant, mais aussi par
une étude anamnestique des environnements familiaux et scolaires afin d’appréhender la
globalité du trouble.
1. Classification internationale des maladies, 10ème édition (CIM-
10)
Le diagnostic de « TDAH » est absent de la CIM-10. Il existe un syndrome qui s’en rapproche
néanmoins fortement : le « Trouble hyperkinétique ». Il se définit par les critères décrits dans
l’Annexe 1.
Le trouble est ici classé parmi les « Troubles du comportement et troubles émotionnels
apparaissant habituellement durant l’enfance et l’adolescence ». La CIM-10 propose par
ailleurs de spécifier l’association ou non avec un trouble des conduites.
27
2. Diagnostic positif du DSM-5
Les critères diagnostiques du TDAH d’après le DSM-5 sont répertoriés ci-dessous. (21)
A. Un mode persistant d’inattention et/ou d’hyperactivité-impulsivité qui interfère avec le
fonctionnement ou le développement, et caractérisé par 1) et/ou 2) :
• 1) Symptômes d’inattention : Présence d’au moins 6 symptômes ayant persisté
pendant au moins 6 mois, à un degré ne correspondant pas au niveau de
développement et ayant un impact délétère direct sur les activités sociales et
scolaires/professionnelles.
a) Souvent, ne parvient pas à prêter attention aux détails, ou fait des fautes
d’étourderie dans les devoirs scolaires, le travail ou d’autres activités
b) A souvent du mal à soutenir son attention au travail ou dans les jeux
c) Semble souvent ne pas écouter quand on lui parle personnellement
d) Souvent, ne se conforme pas aux consignes et ne parvient pas à mener à
terme ses devoirs scolaires, ses tâches domestiques ou ses obligations
professionnelles
e) A souvent du mal à organiser ses travaux ou ses activités
f) Souvent, évite, a en aversion, ou fait à contrecœur les tâches qui nécessitent
un effort mental soutenu
g) Perd souvent les objets nécessaires à son travail ou à ses activités
h) Souvent, se laisse facilement distraire par des stimuli externes (pour les
adolescents et les adultes, cela peut inclure passer du « coq à l’âne »).
i) A des oublis fréquents dans la vie quotidienne
28
A noter : les symptômes ne doivent pas être uniquement une manifestation d’un comportement
d’opposition, de défiance, d’hostilité, ou d’une incapacité à comprendre les tâches ou les
consignes. Chez les patients de 17 ans et plus, au moins 5 symptômes sont requis.
• 2) Symptômes d’hyperactivité-impulsivité : Présence d’au moins 6 symptômes
ayant persisté pendant au moins 6 mois, à un degré ne correspondant pas au
niveau de développement et ayant un impact délétère direct sur les activités
sociales et scolaires/professionnelles.
a) Remuse souvent les mains ou les pieds, ou se tortille sur son siège
b) Se lève souvent en classe ou dans d’autres situations où il est supposé rester
assis
c) Souvent, court ou grimpe partout, dans des situations où cela est inapproprié
(chez les adolescents ou les adultes, ce symptôme peut se limiter à un
sentiment d’agitation)
d) A souvent du mal à se tenir tranquille dans les jeux ou les activités de loisir
e) Est souvent « sur la brèche » ou agit souvent comme s’il était « monté sur
ressorts »
f) Souvent, parle trop
g) Laisse souvent échapper la réponse à une question qui n’est pas encore
entièrement posée
h) A souvent du mal à attendre son tour
i) Interrompt souvent les autres ou impose sa présence (par exemple, fait
irruption dans les conversations ou dans les jeux)
29
A noter : les symptômes ne doivent pas être uniquement une manifestation d’un comportement
d’opposition, de défiance, d’hostilité, ou d’une incapacité à comprendre les tâches ou les
consignes. Chez les patients de 17 ans et plus, au moins 5 symptômes sont requis.
B. Certains symptômes d’hyperactivité-impulsivité ou d’inattention étaient présents avant
l’âge de 12 ans.
C. Présence d’un certain degré de gêne fonctionnelle liée aux symptômes dans deux ou
plus de deux types d’environnement différents (par exemple, à l’école et à la maison).
D. On doit mettre clairement en évidence une altération cliniquement significative du
fonctionnement social, scolaire ou professionnel et de la qualité de vie.
E. Les symptômes ne surviennent pas exclusivement au cours d’une Schizophrénie ou
d’un autre Trouble psychotique, et ils ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble
mental (par exemple, Trouble de l’humeur, Trouble anxieux, Trouble dissociatif,
Trouble de la personnalité, intoxication par une substance ou son sevrage).
Le DSM-5 définit différents types de TDAH :
- TDAH type mixte : si les critères d’inattention et d’hyperactivité-impulsivité sont
remplis pour les 6 derniers mois.
- TDAH type inattention prédominante : si, pour les 6 derniers mois, les critères
d’inattention sont remplis mais pas les critères d’hyperactivité-impulsivité.
- TDAH type hyperactivité-impulsivité prédominante : si, pour les 6 derniers mois,
les critères d’hyperactivité-impulsivité sont remplis mais pas les critères d’inattention.
Le DSM-5 définit également des critères de sévérité du TDAH :
30
- TDAH léger : il existe peu ou pas de symptômes supplémentaires par rapport à ceux
requis pour poser le diagnostic et les symptômes constituent une altération minime du
fonctionnement social et scolaire.
- TDAH modéré : les symptômes ou l’altération du fonctionnement sont d’un degré
intermédiaire entre le « TDAH léger » et le « TDAH sévère ».
- TDAH sévère : il existe de nombreux symptômes supplémentaires par rapport à ceux
requis pour poser le diagnostic ou il existe plusieurs symptômes particulièrement
sévères ou les symptômes engendrent une altération importante du fonctionnement
social et scolaire.
Enfin, la notion de « rémission partielle » peut être utilisée : alors que les critères
diagnostiques étaient parfaitement remplis initialement, moins de critères sont présents depuis
les 6 derniers mois et les symptômes altèrent toujours le fonctionnement social, scolaire ou
professionnel.
V. Evaluations complémentaires
Plusieurs outils vont permettre de compléter l’évaluation diagnostique initiale, avec comme
objectif d’enrichir le diagnostic, d’éliminer des comorbidités, ou encore de proposer une base
pour évaluer l’évolution.
31
1. Echelles comportementales spécifiques
Plusieurs échelles comportementales ont été développées afin d’enrichir la récolte des
éléments anamnestiques qui est indispensable dans le diagnostic du TDAH. Ces échelles sont
fréquemment destinées aux parents comme aux enseignants afin de renseigner tous les
environnements de la vie de l’enfant. Elles ne sont bien entendu pas suffisantes pour le
diagnostic et ne se substituent pas à l’évaluation clinique.
Elles pourront montrer un intérêt aussi dans le suivi afin d’objectiver l’évolution
symptomatologique du patient.
Les principales sont :
- Les échelles de Conners (Annexe 2) : Elles évaluent les troubles des conduites, les
troubles des apprentissages, troubles attentionnels, impulsivité, anxiété et problèmes
de sociabilisation. Nous retrouvons une version pour les parents, une version
enseignante ainsi qu’une version réalisable comme auto-questionnaire par
l’adolescent.
- L’échelle SNAP-IV (Annexe 3) : Elle reprend les critères diagnostiques du TDAH et
du trouble oppositionnel avec provocation issu du DSM-IV. De la même façon nous
retrouvons une version pour les enseignants et une version pour les parents.
- L’échelle ADHD-IV (ADHD-IV Rating Scale) : Composée de 18 items basés sur les
critères là encore du DSM-IV, pour les parents et pour les enseignants.
32
2. Evaluation neuropsychologique
L’évaluation neuropsychologique va permettre de mesurer les fonctions attentionnelles ainsi
que les fonctions exécutives. Bien que les tests réalisés ne permettent pas de poser un
diagnostic de TDAH, leur réalisation peut parfois en être un support. Ils vont de plus surtout
mettre en évidence les forces et faiblesses de l’enfant et ainsi aider à orienter la prise en
charge à proposer.
Les fonctions attentionnelles évaluées sont :
- L’attention soutenue : qui consiste à maintenir son attention sur un temps prolongé
(au moins 10 minutes).
- L’attention sélective : qui peut se définir comme la capacité à se focaliser sur une
dimension d’un stimulus tout en inhibant les aspects non pertinents.
- L’attention divisée : qui consiste en une affectation optimale des ressources entre
différentes sources d’information en partageant ou en changeant rapidement la
focalisation de l’attention du fait de l’incapacité à traiter les informations en parallèle.
Les fonctions exécutives habituellement évaluées sont quant à elles la planification, la
mémoire de travail, l’inhibition, la fluence, et la flexibilité.
Ce bilan peut être enrichi d’une évaluation du Quotient Intellectuel à l’aide du test de
Weschler. Son analyse comparative pourra nous renseigner sur le profil spécifique de l’enfant.
33
3. Autres évaluations
D’autres bilans peuvent être demandés afin de compléter l’évaluation lorsqu’une comorbidité
cognitive est suspectée : bilan orthophonique, orthoptique, ergothérapique, psychomotricité…
VI. Comorbidités
La recherche des comorbidités est indispensable dans la prise en charge du TDAH. En effet
50 à 90% des enfants atteints de TDAH présentent au moins une comorbidité. La présence
d’une comorbidité peut retarder le diagnostic et va aggraver le pronostic évolutif. Il est donc
important de les repérer le plus précocement possible afin de les prendre en charge. Nous
pouvons les regrouper en plusieurs catégories : neuropsychologiques, psychiatriques et
somatiques.
1. Comorbidités neuropsychologiques
Elles sont principalement marquées par les troubles des apprentissages :
- Dyslexie/dysorthographie : Trouble du langage écrit (lecture, transcription)
- Dysphasie : Trouble de la parole et du langage oral entraînant un déficit d’acquisition
du langage oral sur le versant expressif et/ou réceptif
- Dyspraxie : Trouble de la planification et de l’automatisation des gestes volontaires
- Dyscalculie : Trouble des outils de logique mathématiques

34
- Trouble des fonctions exécutives : Planification, traitement séquentiel, mémoire de
travail
Il existe aussi le Trouble de l’acquisition de la coordination qui se caractérise par une
grande maladresse, des mouvements lents et imprécis dans l’utilisation des objets et dans
l’écriture, des retards importants dans le développement psychomoteur précoce.
Ces troubles neuropsychologiques vont fortement augmenter les difficultés scolaires déjà
inhérentes au TDAH et ainsi aggraver le pronostic évolutif sur le plan social mais aussi
psychiatrique (développement de troubles anxieux ou thymiques en particulier).
2. Comorbidités psychiatriques
Elles sont multiples :
- Trouble Oppositionnel avec Provocation (TOP) et Trouble des Conduites :
Caractérisés par des comportements d’opposition, de violence physique ou verbale, et
des comportements transgressifs, il s’agit de la comorbidité du TDAH la plus
fréquente. Le TOP touche en effet environ 50% des enfants et adolescents présentant
un TDAH. L’évolution vers un trouble des conduites (lorsqu’un TOP est présent) va
se faire dans près de 2/3 des cas.
- Troubles émotionnels : Trouble anxieux et Trouble dépressif, avec la question aussi
de l’interaction entre TDAH et trouble bipolaire. (22–24)
- Troubles du spectre autistique : Selon les études, jusqu’à 80% des patients
présentant un trouble du spectre autistique répondent aussi aux critères du TDAH.
35
- Abus de substances : Les patients présentant un TDAH sont plus à risque de
développer un trouble de l’usage de substances à l’âge adulte, avec une découverte
plus précoce du produit, une évolution plus rapide vers la dépendance, une addiction
plus sévère et un moins bon pronostic dans la prise en charge.
- Tics et syndrome de Gilles de la Tourette : Apparaissant généralement durant les
premières années de vie scolaire, les tics se présentent sous forme de mouvements
phoniques ou physiques. Le syndrome de Gilles de la Tourette est caractérisé par des
tics verbaux.
- Troubles du sommeil : Il s’agit le plus fréquemment de difficultés d’endormissement
et de réveils matinaux difficiles. (25)
3. Comorbidités somatiques
Nous en retenons 2 principales :
- Trouble de l’énurésie : Il ne serait pas prédictif d’une psychopathologie associée.
- Epilepsie : 30 à 40% des patients avec une épilepsie présenteraient un TDAH associé.
La forme prédominante serait alors la forme inattentive avec un sex ratio de 1 : 1. (26)
36
VII. Diagnostics différentiels
Au-delà des comorbidités, des problématiques différentes peuvent mimer le tableau clinique
du TDAH. Il est nécessaire d’éliminer ces diagnostics différentiels du fait d’une prise en
charge et d’un traitement qui sont souvent bien différents.
Nous retiendrons principalement :
- Développement normal pour l’âge : Il est fréquent de voir des conduites
d’hyperactivité ou des difficultés attentionnelles chez des enfants en âge préscolaire
(jusqu’à 5-6 ans). La sévérité des comportements pourra orienter sur un diagnostic
précoce de TDAH.
- Efficience intellectuelle : Avec le retard mental où l’enfant peut présenter des
difficultés d’adaptation à son environnement et donc manifester des conduites
d’agitation, d’agressivité… mais aussi chez l’enfant intellectuellement précoce qui
peut s’ennuyer pendant les cours et présenter des difficultés d’adaptation.
- Troubles oppositionnels et troubles des conduites
- Troubles de l’humeur
- Troubles des apprentissages
- Troubles de l’attachement
- Problématique psychosociale
37
VIII. Prise en charge
La prise en charge du TDAH est globale et multimodale. En effet, bien que le traitement
médicamenteux soit indiqué en première intention dans la majorité des situations, les
répercussions du trouble se font sur tous les plans de vie de l’enfant/adolescent et il est donc
nécessaire d’intervenir à tous les niveaux. De plus, le profil de tolérance du traitement étant
parfois mauvais chez certains enfants, et n’ayant que très peu d’alternatives médicamenteuses
en France, il est important de pouvoir renforcer la prise en charge sur les autres plans.
1. Non médicamenteuse
La prise en charge non médicamenteuse est primordiale dans le TDAH et indiquée à tous les
stades de sévérité. Elle passe premièrement par la psychoéducation des parents et de l’enfant
principalement, mais aussi de la fratrie et de l’enseignant. Cette prise en charge
psychoéducative a pour objectif une meilleure compréhension du trouble par tous les acteurs
du quotidien de l’enfant afin de favoriser l’amélioration des relations interpersonnelles
ainsi qu’une meilleure inclusion scolaire (sur le plan de la socialisation et des
apprentissages).
L’intervention au niveau scolaire peut aussi passer par la mise en place d’aménagements de la
scolarité de l’enfant (assis devant la maîtresse, lui faire faire les tâches nécessitant de se lever
en allant effacer le tableau par exemple, mettre en place un projet personnalisé de soins ou un
projet d’accompagnement individuel…). Des conseils peuvent aussi être fournis pour les
38
parents : recours aux consignes simples (ne pas avoir recours à une demande nécessitant de
planifier à distance), favoriser les post-it, …
Une prise en charge psychothérapique peut être proposée à l’enfant et l’adolescent. Elle
pourra s’axer sur l’entraînement cognitif, la régulation émotionnelle, les habiletés sociales…
Selon les comorbidités associés (en termes de trouble des apprentissages surtout ou de
troubles de la coordination) des rééducations en orthophonie, en psychomotricité et/ou en
orthoptie doivent être proposées.
2. Médicamenteuse
2.1. Méthylphénidate
En France et à l’international les traitements médicamenteux de première intention dans la
prise en charge du TDAH sont les psychostimulants et en particulier le méthylphénidate. Il
s’agit d’un traitement indiqué dès l’âge de 6 ans, qui montre une efficacité sur toutes les
dimensions du TDAH (hyperactivité/impulsivité/inattention).
Nous détaillons les différentes galéniques existantes dans le Tableau 1, ainsi que les
propriétés pharmacologiques et de tolérance dans la partie III.
39
2.2. Autres molécules
Des alternatives médicamenteuses au méthylphénidate existent à l’étranger, et pour certaines
sont accessibles en France sous forme d’ATU nominative :
- Dexamphétamine (stimulant)
- Atomoxetine (inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline)
- Guanfacine et Clonidine : agonistes sélectifs des récepteurs adrénergiques α2
IX. Evolution
Le TDAH est un trouble qui apparaît classiquement dans l’enfance. Le diagnostic est difficile
à réaliser avant 5 ans du fait du développement normal qui présente des similarités avec le
TDAH à cet âge-là. Par la suite, les symptômes vont très vite devenir invalidants pour l’enfant
avec l’entrée à l’école. Non détectés et non pris en charge, ils peuvent être à l’origine d’un
isolement social, d’un échec scolaire, menant à une baisse de l’estime de soi. Cette
dévalorisation et cette répétition de situations d’échecs (scolaires et sociaux) peuvent
engendrer des troubles anxieux ou de l’humeur.
Par ailleurs, le développement de troubles oppositionnels comorbides est aussi un facteur
important dans le pronostic puisqu’ils vont constituer le socle sur lequel va se développer un
trouble des conduites à l’adolescence sans prise en charge adaptée.
Les symptômes d’hyperactivité/impulsivité vont être moins voyants avec le passage à
l’adolescence ainsi qu’à l’âge adulte. Le trouble ne guérit pas réellement, mais des
40
aménagements vont progressivement être instaurés par le patient (métier qui ne demande pas
une attention constante, sport…) afin de s’adapter à ses difficultés attentionnelles en
particulier. Nous retrouverons néanmoins encore fréquemment à l’âge adulte des
problématiques en lien avec la persistance d’une impulsivité importante (abus de substances,
condamnations judiciaires…).
Globalement, l’évolution et le pronostic sont donc extrêmement différents selon qu’un
diagnostic ait pu être posé et une prise en charge adaptée mise en place, ou pas. Cependant
des formes parfois atypiques, une symptomatologie sans hyperactivité franche, la présence de
comorbidités, sont autant de facteurs qui peuvent retarder le diagnostic et compliquer la prise
en charge. Il nous a paru important alors de nous intéresser à la position de des examens
complémentaires dans cette problématique du diagnostic, mais aussi de la prise en charge par
la suite, en nous basant sur les recommandations de l’HAS de 2014 et sur les guidelines
internationales.
41
Partie II : Place des examens complémentaires
La prévalence très importante du TDAH amène donc de plus en plus de spécialistes et
généralistes à y être confrontés dans leur pratique quotidienne. Plusieurs guidelines
internationales ont été publié depuis maintenant une dizaine d’années, ainsi que des
recommandations de bonne pratique de l’HAS en 2014, afin d’orienter le praticien dans
l’évaluation et la prise en charge du trouble.
Nous nous sommes donc intéressés à reprendre ces recommandations en nous intéressant à la
place des examens complémentaires et en les discutant brièvement en nous appuyant sur une
recherche bibliographique. Nous abordons ensuite de façon plus spécifique la place
particulière de techniques en cours de développement avec l’EEG quantitatif et le
neurofeedback.
I. Quelles recommandations ?
1. Les recommandations de l’HAS en France
Les premières recommandations pour la prise en charge du TDAH en France remontent à
2014 avec la publication par l’HAS de recommandations de bonnes pratiques dans la
médecine de premier recours devant un enfant susceptible de présenter un TDAH. A ce titre,
l’avis d’experts ne recommande aucun examen complémentaire (biologique ou radiologique)
en première intention devant l’absence d’examen spécifique du TDAH.

42
Si nous poussons la recherche un peu plus loin dans l’argumentaire, nous pouvons nous
rendre compte que cet avis d’experts est surtout basé sur les recommandations internationales,
et nous ne retrouvons que peu d’éléments concernant les examens complémentaires.
Sur le plan de l’évaluation diagnostique, l’EEG est évoqué dans les cas d’antécédents
d’épilepsie, ainsi que l’Audiogramme en cas de déficit auditif suspecté. D’autres examens
pourraient être indiqués devant des signes d’appels cliniques ou anamnestiques.
Sur le plan thérapeutique aucun examen complémentaire n’est réellement abordé à l’exception
de l’ECG dans le cas de l’initiation d’un traitement par méthylphénidate, mais qui là encore
n’est pas recommandé de façon systématique.
Ces avis d’experts sur lesquels se fondent les recommandations françaises concernant l’intérêt
des examens complémentaires dans l’évaluation et la prise en charge du TDAH de l’enfant et
de l’adolescent étant eux-mêmes construits sur d’autres recommandations internationales, il
nous a semblé important d’en réaliser un aperçu plus global.
2. Un point sur les guidelines internationales
Les guidelines de la SIGN, datant de 2009, évoquent la réalisation d’un bilan génétique, d’un
EEG et d’IRM de façon non spécifique, et uniquement sur point d’appel. Par ailleurs, en se
basant sur une étude française publiée en 2008 (27), ils proposent de considérer le fer avec
dosage du fer sérique et de la ferritine puis traitement approprié si indiqué.
La NICE recommande uniquement l’ECG avant instauration du traitement si l’on retrouve des
antécédents personnels ou familiaux de pathologie cardiaque sévère ou de mort subite.
43
La CADDRA propose en 2011 de la même façon que pour la NICE la réalisation d’un ECG
selon les antécédents personnels et familiaux. Elle rappelle en revanche la possibilité de
réaliser d’autres examens complémentaires à visée diagnostique, mais encore une fois
uniquement pour éliminer un diagnostic différentiel.
L’AAP n’évoque pas du tout la place des examens complémentaires dans ses
recommandations.
Au total nous retrouvons de façon assez consistante la réalisation de l’ECG avant instauration
du traitement en cas d’antécédents personnels ou familiaux de pathologie cardio-vasculaire.
Nous pouvons retenir aussi l’indication diagnostique d’examens complémentaires afin
d’éliminer une suspicion de diagnostic différentiel. La question du bilan ferrique évoquée par
la SIGN n’est pas reprise par les autres guidelines internationales.
II. Quel examen complémentaire pour quelle indication ?
1. Le bilan biologique
1.1. Bilan thyroïdien
L’impact de la thyroïde dans les symptômes attentionnels et d’hyperactivité a été évoqué au
début des années 90 par certains auteurs qui auraient retrouvé une prévalence
significativement augmentée d’anomalies du bilan thyroïdien chez des enfants TDAH, de
façon plus marquée sur les symptômes d’hyperactivité/impulsivité avec l’hypothèse d’une
44
étiologie pouvant expliquer la dichotomie entre la dimension attentionnelle et hyperactive du
trouble. (28,29)
Néanmoins ce lien a été depuis remis en question par plusieurs études n’ayant pas retrouvé
d’association significative entre la fonction thyroïdienne et le TDAH. Les modifications
cliniques retenues affectant surtout les symptômes liés à l’humeur ou encore les
comportements. (30,31)
Une étude a par la suite mis en évidence une association significative chez les enfants en âge
préscolaire entre une TSH élevée associée à une T4 libre basse, et des symptômes du TDAH.
(32)
Des études plus récentes se sont intéressées à l’implication d’un trouble thyroïdien chez la
mère durant la grossesse, et l’apparition de symptômes du TDAH chez l’enfant. Une
association globalement significative a été mise en évidence entre ces symptômes et un
fonctionnement thyroïdien gestationnel anormalement bas (TSH augmentée en particulier)
(33–35). La causalité n’est pas encore clairement définie mais le mécanisme suggéré reste
celui de l’altération du développement cérébral induit par l’hormone thyroïdienne.
Ces résultats sont cependant controversés par plusieurs auteurs, certains d’entre eux n’ayant
pas retrouvé d’association entre des concentrations élevées de TSH à la naissance et les
échelles de comportement par la suite sur une cohorte plus importante. (36)
Dans l’ensemble, le bilan thyroïdien n’est donc clairement pas recommandé en première
intention chez un enfant pour lequel un TDAH est suspecté. Néanmoins il pourra se montrer
intéressant si un trouble de l’humeur et/ou du comportement est présent, en particulier chez
l’enfant en âge préscolaire et chez celui dont la mère a présenté des anomalies thyroïdiennes
au cours de la grossesse.
45
1.2. Bilan ferrique
L’influence du fer dans le fonctionnement cérébral et en particulier sur le circuit
dopaminergique a incité les chercheurs à s’interroger sur son influence dans l’expression du
TDAH. Ainsi, un premier auteur a mis en évidence en 1997 une augmentation significative
des taux de ferritine sériques et une diminution des symptômes du TDAH chez des enfants
traités par supplémentation en fer. (37)
Par la suite plusieurs études ont retrouvé des taux de ferritine sériques significativement plus
bas chez des enfants présentant un TDAH en comparaison avec des sujets sains. (38–40) Ce
taux pourrait être inversement corrélé à la sévérité des symptômes.
Cependant ces résultats sont encore une fois discutés et certains auteurs ne retrouvent pas de
corrélation entre le bilan ferrique et l’expression du TDAH. (41,42)
Une méta-analyse centrée sur cette problématique et publiée cette année rapporte au final un
taux de ferritine sérique significativement plus bas chez les patients TDAH, mais elle ne
rapporte pas de corrélation avec le taux de fer sérique. (43)
Au total, le bilan ferrique n’est là encore pas indiqué en première intention dans le diagnostic
du TDAH. Il peut en revanche aider le clinicien dans sa pratique courante et permettre un
abord thérapeutique supplémentaire, en particulier chez les patients résistants au traitement
par méthylphénidate ou sur les présentations à prédominance inattentive. (44–46)
46
1.3. Autres bilans
Aucun autre bilan biologique n’a pour l’instant montré d’intérêt dans la diagnostic ou
l’évaluation du TDAH sauf pour éliminer un diagnostic différentiel (p.e. un dosage de la
plombémie pour éliminer un saturnisme avec encéphalopathie subaiguë).
2. L’électrocardiogramme
La plupart des recommandations s’accordent à dire que l’électrocardiogramme est
uniquement indiqué au moment de l’instauration du traitement médicamenteux (de façon
extrêmement majoritaire en France par méthylphénidate) dans le cas d’antécédents personnels
ou familiaux de maladies cardio-vasculaires.
En effet, la grande majorité des études ne retrouvent pas d’augmentation significative du
risque d’évènements cardio-vasculaires graves chez les enfants sans antécédents et à des
doses thérapeutiques. (47–50)
Néanmoins il a été suggéré que le méthylphénidate pourrait augmenter le risque d’arythmie
ou d’infarctus du myocarde en particulier au cours des premières semaines de traitement. (51)
Un cas de décès suite à un infarctus du myocarde chez un enfant traité par méthylphénidate a
d’ailleurs été rapporté en 2015. (52)
L’électrocardiogramme n’est donc pas nécessaire de façon systématique à l’instauration du
traitement mais il le sera à la moindre suspicion de pathologie cardio-vasculaire sous-jacente
47
ou bien lorsqu’une instauration de méthylphénidate devra être discutée chez un enfant aux
antécédents cardio-vasculaires personnels ou familiaux connus.
3. L’imagerie cérébrale
L’imagerie cérébrale par résonnance magnétique anatomique et fonctionnelle utilisée dans le
cadre du TDAH a permis de mettre en évidence plusieurs anomalies à la fois sur le plan
structural et fonctionnel que nous avons cité précédemment. Néanmoins ces anomalies
manquent encore de spécificité et leur utilité sur le plan diagnostique ou évolutif n’est pas
encore suffisante pour justifier une réelle implication clinique. L’imagerie reste cependant un
outil fondamental pour la recherche afin de mieux comprendre les mécanismes
neurobiologiques sous-jacents.
Elle pourra de façon ponctuelle être indiquée afin d’éliminer un diagnostic différentiel
(trouble neurologique, tumeur).
4. L’électroencéphalogramme
Classiquement l’électroencéphalogramme n’est pas indiqué en première intention mais pour
éliminer une épilepsie sur points d'appels (antécédents personnels ou familiaux, absences,…).
Il doit enregistrer un temps de veille mais aussi de sommeil afin de pouvoir éliminer certains
syndromes moins fréquents mais potentiellement graves comme l’Epilepsie avec pointes-
48
ondes continues du sommeil (EPOCS) et le syndrome de Landau-Kleffner (aphasie
épileptique acquise pouvant mimer le tableau du TDAH dans sa phase précoce). (53)
Néanmoins, depuis maintenant plusieurs décennies une perspective thérapeutique et
diagnostique plus spécifique est à l’étude avec l’EEG quantitatif et le neurofeedback.
III. La perspective de l’EEG quantitatif et du neurofeedback
1. Principes généraux
L’EEG permet de mesurer l’activité électrique corticale au niveau du scalp grâce au
placement d’électrodes à sa surface. Le premier enregistrement sur l’homme remonte à 1928
avec Hans Berger. Les analyses se font dans un premier temps principalement au niveau
fréquentiel.
Par la suite, dans les années 1960, les avancées technologiques vont permettre d’analyser le
signal EEG en utilisant une transformation de Fourier rapide pour étudier la moyenne de la
puissance spectrale de l’enregistrement : il s’agit de l’EEG quantitatif. Cette moyenne pourra
ensuite être comparée à des bases de données normatives afin de repérer des réponses
anormales et essayer de faire le lien avec la physiopathologie en cause.
Les différentes bandes de fréquence enregistrées à l’EEG sont présentées dans la figure ci-
dessous : (54)
49
Bande de fréquence Delta (0-4Hz)
Bande de fréquence Thêta (4-7Hz)
Bande de fréquence Alpha (8-12Hz)
Bande de fréquence Bêta (12-30Hz)
Bande de fréquence Gamma (30-100Hz)
Figure 1 : Différentes bandes de fréquences présentes à l'EEG.
Figure 2: Localisation typique des électrodes cérébrales
50
L’enregistrement de l’activité EEG à un endroit bien précis du scalp va permettre d’extrapoler
des mesures physiologiques à partir du signal cérébral ; mesures qui pourront ensuite être
converties en signal sonore ou visuel répondant dynamiquement aux fluctuations du signal
cérébral. Cet enregistrement en temps réel permet donc de représenter avec un léger délai
l’activité cérébrale de manière continue.
Le neurofeedback se base sur ce mécanisme pour proposer une approche thérapeutique
comportementale avec pour objectif d’apprendre à réguler son activité cérébrale via
l’exécution d’une tâche cognitive. En effet, des bandes de fréquences et des localisations bien
spécifiques sont sélectionnées à partir de l’analyse EEG et EEG quantitatif du sujet en les
comparant à des bases de données normatives, à des critères cliniques et diagnostiques, avec
l’aide de l’état des connaissances électrophysiologiques cliniques. Le protocole va ensuite
consister à entraîner l’activité cérébrale correspondante à cette bande de fréquences.
Figure 3: Schéma de neurofeedback
51
2. Un marqueur électrophysiologique du TDAH : le ratio thêta/bêta
Les premières utilisations de l’EEG chez des enfants présentant des symptômes de TDAH
remontent à presque 80 ans avec Jasper et al. (55) Il décrit alors déjà chez ses enfants un
ralentissement de l’activité cérébrale frontocentrale. De nombreuses études ont été menées sur
les dernières décennies et ont montré des différences dans l’activité cérébrale entre un enfant
diagnostiqué TDAH et un enfant contrôle. Sur ces études, la plupart réalisées avec une
analyse de la puissance spectrale, les modifications les plus fréquemment retenues sont une
augmentation de la puissance de la bande Thêta (4-7Hz), et une diminution pour la bande
Bêta (12-30Hz).
En se basant sur ces découvertes, la Food and Drug Administration (FDA) approuve en 2013
aux Etats-Unis l’utilisation de ce ratio theta/beta (TBR) mesuré au niveau de l’électrode Cz
comme un support valable d’aide au diagnostic de TDAH en complément de l’examen
clinique.
Ce critère diagnostique est cependant remis en question par plusieurs études qui lui reprochent
son manque de spécificité malgré une sensibilité élevée. (56–59) Des approches plus récentes
s’appuient sur les avancées dans les techniques de traitement du signal et des méthodes
statistiques pour améliorer la précision du diagnostic. (60) La question de l’EEG quantitatif
avec le TBR nécessite donc d’être encore étudiée et il paraît difficile pour l’instant de
l’indiquer au cours de l’évaluation diagnostique initiale, que ce soit comme critère
diagnostique principal ou comme aide au diagnostic en pratique courante.
Néanmoins, malgré son manque de pertinence actuelle pour le diagnostic, le TBR et l’EEG
quantitatif de façon plus générale pourrait présenter d’autres avantages. En particulier, il
52
pourrait permettre de repérer des sous-groupes de patients avec un TDAH à risque de
mauvaise réponse au traitement médicamenteux (et au neurofeedback) et donc de mauvais
pronostic. (59,61–63)
De plus sa sensibilité élevée en fait un marqueur intéressant pour permettre de mettre en place
une prise en charge par neurofeedback plus spécifique chez les enfants TDAH. La cible sera
alors une augmentation de la puissance spectrale dans la bande bêta associée à une diminution
de la puissance spectrale dans la bande thêta avec pour objectif une augmentation de l’éveil
(« arousal »). (64)
L’efficacité de la prise en charge du TDAH par neurofeedback est difficile à évaluer du fait
du manque de standardisation des protocoles mais des résultats prometteurs sont rapportés
(65,66), malgré une amélioration des performances cognitives moindres face au traitement
psychostimulant (67) et de nombreux enjeux techniques encore à résoudre dans l’optimisation
du signal attentionnel. (68)
3. Enjeux et limites
Les enjeux de l’EEG quantitatif associé au TBR sont donc importants :
• Permettre à termes une réelle aide au diagnostic avec un marqueur plus spécifique
• Déterminer de façon fiable des sous-groupes de TDAH définis par leurs
caractéristiques électrophysiologiques et prédictifs de la réponse au traitement
• Offrir une alternative thérapeutique efficace au traitement médicamenteux
53
Ces enjeux sont cependant contrebalancés sur plusieurs points :
• Résultats hétérogènes (jusqu’à 16% des enfants TDAH auraient un TBR normal)
• Variabilité des équipements et technologies utilisés dans les études
• Des comorbidités pourraient impacter sur les observations de l’EEG
• Le TBR reste un marqueur « simple » qui ne prend pas en compte la dimension
beaucoup plus globale du TDAH
• L’entraînement cognitif sur un exercice de neurofeedback doit pouvoir être transposé à
la vie réelle
• La prise en charge en neurofeedback peut se révéler contraignante avec de nombreuses
séances et la nécessité de venir les réaliser dans un lieu spécialisé
4. Une perspective de mise en pratique : le dispositif KOALATM
Des dispositifs basés sur le neurofeedback commencent à émerger avec pour objectif de
contourner à minima certaines de ces contraintes. Une étude européenne multicentrique
coordonnée par le CHU de Montpellier a reçu un financement en Octobre 2015 (l’étude
« Newrofeed ») pour évaluer un dispositif de ce type : le dispositif KOALATM. Ce dispositif a
pour objectif de permettre une réhabilitation cérébrale au domicile de l’enfant via un dispositif
transportable. Il est comparé au traitement médicamenteux chez des enfants de 7 à 13 ans
présentant un TDAH avec une composante d’inattention et n’ayant encore jamais reçu ni
traitement médicamenteux ni neurofeedback.
54
Figure 4: Le dispositif de neurofeedback Mensia KOALA
5. En conclusion
Au total l’EEG quantitatif est donc un examen prometteur dans l’évaluation et la prise en
charge du TDAH. Son étude depuis maintenant quelques dizaines d’années a permis de mettre
en évidence des marqueurs électrophysiologiques de plus en plus sensibles et spécifiques,
avec le TBR en particulier. L’implication de ces marqueurs sur le plan diagnostique mais
aussi thérapeutique avec le neurofeedback laisse envisager des applications de plus en plus
poussées dans les années à venir comme peut l’augurer l’étude « Newrofeed » avec le
dispositif KOALATM.
55
Partie III : Focus sur le dosage du méthylphénidate
Comme nous avons pu le voir précédemment, la prise en charge médicamenteuse par
méthylphénidate reste en France extrêmement majoritaire devant l’absence de réelle
alternative thérapeutique. Cependant, les réponses, aussi bien en termes d’amélioration
symptomatologique qu’en termes de tolérance, sont souvent très variables d’un enfant à
l’autre. Nous pouvons voir en effet des intolérances apparaître à des doses très faibles, ou
encore une absence d’amélioration symptomatologique à doses importantes.
Nous proposons donc de nous intéresser de plus près au méthylphénidate, à ses propriétés
pharmacologiques et à son dosage sérique, afin d’apporter des hypothèses pour expliquer cette
variabilité. Nous nous appuyons pour cela sur une cohorte rétrospective de patients suivis par
le Dr GERARD sur l’unité centre de référence des troubles des apprentissages de l’hôpital
Pierre Wertheimer à Lyon.
I. Le méthylphénidate : notions pharmacologiques
1. Mode d’action
Le méthylphénidate est un dérivé des pipéridines, pharmacologiquement proche des
amphétamines. Il va agir comme sympathomimétique indirect, en bloquant les transporteurs à
la fois de la dopamine et de la noradrénaline au niveau présynaptique, aboutissant à une
56
augmentation de leur concentration dans le cortex préfrontal (69), et à une augmentation de la
concentration de la dopamine dans le striatum. (70–72)
Des auteurs ont montré que des injections de méthylphénidate chez le rat à petites doses dans
le cortex préfrontal amélioraient la mémoire de travail, tandis que les mêmes injections dans
le striatum ne révélaient pas de réaction sur cette tâche cognitive (73), suggérant une action
thérapeutique privilégiée sur le cortex préfrontal (74,75).
In vivo, l’administration de doses élevées de méthylphénidate exerce une action excitatrice sur
les neurones du cortex préfrontal par activation indirecte des récepteurs α2-adrénergiques et
dopamines D1. (75–77)
In vitro, le méthylphénidate pourrait améliorer l’excitabilité des neurones pyramidaux du
cortex préfrontal en activant le récepteur α2 situé dans l’interneurone. (78)
D’autres auteurs ont rapporté une action facilitatrice sur la transmission synaptique médiée
par le récepteur NMDA via le récepteur σ1 et la cascade de signalisation Phospholipase
C/Phosphokinase C. (79)
De part tous ces mécanismes, le méthylphénidate est un médicament montrant une efficacité
particulièrement importante sur les principaux symptômes du TDAH, quelle qu’en soit la
forme clinique. (80)
La forme médicamenteuse est classiquement composée de 2 isomères : le d-méthylphénidate,
et le l-méthylphénidate. L’effet pharmacologique recherché serait principalement lié à
l’isomère d-méthylphénidate. (81,82)
57
2. Une pharmacocinétique très dépendante de la forme galénique
Le méthylphénidate est rapidement absorbé mais sa biodisponibilité systémique n’atteint
qu’environ 30% de la dose du fait d’un important effet de premier passage hépatique. Des
concentrations plasmatiques maximales d’environ 11ng/ml en moyenne sont atteintes 2
heures après l’administration d’une dose de 0,30 mg/kg. Ces concentrations plasmatiques
maximales sont rapportées comme variables d’un individu à l’autre mais proportionnelles à la
dose administrée.
La biotransformation du méthylphénidate se fait par l’intermédiaire de la carboxylestérase
CESA1. Elle est rapide et complète. Il en résulte un métabolite inactif désestérifié : l’acide α-
phényl 2-pipéridine acétique.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures. La
grande majorité est éliminée par les urines sous forme de métabolite inactif (60 à 90%). On
retrouve moins de 1% de méthylphénidate inchangé dans les urines.
Cette demi-vie très courte du méthylphénidate pose la problématique de la délivrance car
nécessitant plusieurs prises sur une journée scolaire pour rester efficace. Afin de pallier à ça,
des formes galéniques différentes ont été développées. Ces formes combinent une dose de
méthylphénidate à libération immédiate, et une dose qui se libérera au cours de la journée.
Les différentes formes galéniques vont aussi se distinguer par le schéma de libération de la
dose : libération pulsée (avec plusieurs pics dans la journée de la même façon qu’en
administrant du méthylphénidate à plusieurs reprises) ou libération progressive. Certains
auteurs tendent à favoriser la forme pulsée qui serait moins sujette aux variabilités inter-
individuelles. (83)
58
Concerta® Quasym® Ritaline® Medikinet®
Ritaline®
LP LP LP LM
Galénique Comprimé Gélule Gélule Gélule Gélule
5
10
18 10 10
20
Dosage (mg) 10 36 20 20
30
54 30 30
40
40
Durée d’action
3-4 12 8 8 8
(heure)
Proportion
100 % LI 22 %/78 % 30 %/70 % 50 %/50 % 50 %/50 %
LI/LP
Tmax (heure) 2 6-10 4-5 3-6 2-4
Tableau 1: Données sur les différentes galéniques existantes
3. Effets indésirables
Malgré une efficacité souvent très nette sur les symptômes du TDAH, il est encore fréquent
que le traitement soit interrompu par la famille, par l’adolescent, ou bien par le praticien lui-
même du fait d’une intolérance. (84,85) Ces effets indésirables sont très souvent dose-
59
dépendants, mais les cinétiques spécifiques à chaque galénique, et les variabilités inter-
individuelles importantes en termes d’absorption ou d’élimination du traitement, entraînent
des fluctuations de tolérance notables à des doses parfois similaires.
Les principaux effets indésirables sont :
• A court terme : Perte d’appétit et troubles du sommeil (retard à l’endormissement,
insomnies, cauchemars) sont rapportés de façon majoritaire (86) mais aussi maux de
tête et de ventre (87). A moyen terme les symptômes gastro-intestinaux induisent
fréquemment une perte de poids. (88). Le méthylphénidate va majorer l’anxiété, des
Tics, ou encore induire une certaine irritabilité. (89) Il peut aussi atteindre l’humeur, se
caractérisant chez l’enfant par un isolement social plus marqué. De plus des auteurs
auraient retrouvé dans une étude de 2015 une néphrotoxicité avec une baisse du débit
urinaire et de la filtration glomérulaire sur un rein isolé sans que ces résultats n’aient
été confirmé depuis. (90)
• A plus long terme : Les effets indésirables du méthylphénidate sont moins bien
connus sur le long terme. Le principal étant une cassure de la courbe de croissance (en
lien avec la perte d’appétit et de poids, et pouvant aussi apparaître de façon précoce)
qui est rattrapée à l’arrêt du traitement (ou en faisant des fenêtres thérapeutiques
pendant les vacances scolaires par exemple).
• Sur le plan cardio-vasculaire : La question de l’impact du traitement à ce niveau
inquiète encore nombre de praticiens. En effet, plusieurs études ont montré une légère
élévation de la pression artérielle et du rythme cardiaque après instauration du
traitement. (91–93) Cette conséquence sur le long terme est difficilement évaluable.
Des cas d’atteintes vasculaires périphériques (comme le syndrome de Raynaud) ont
aussi été rapportés. (94–96) De plus quelques cas de décès d’origine cardio-vasculaire
60
chez des patients traités par méthylphénidate ont alerté sur son profil de sécurité. La
causalité reste cependant difficile à mettre en évidence, et comme nous avons pu le
voir plus haut la majorité des recommandations internationales ne recommandent du
coup un bilan cardiaque et une surveillance accrue uniquement devant des antécédents
personnels ou familiaux.
4. En pratique : recommandations
La prescription de méthylphénidate doit classiquement être initiée à la dose de 0,3mg/kg/j
avec titration sur 4 à 6 semaines par paliers de quelques jours pour obtenir la dose
minimale efficace. L’initiation doit se faire avec des comprimés à libération immédiate
(souvent sur 2 à 3 prises quotidiennes) avec switch dans la mesure du possible rapidement sur
des formes à libération prolongée afin de faciliter l’observance. La présence d’un « effet
rebond » le soir peut aussi amener le clinicien à adapter la galénique ou à proposer une forme
à libération immédiate à petite dose en fin de journée.
L’apparition d’effets indésirables doit évidemment amener le praticien à réévaluer la
posologie, la plupart étant en effet dose-dépendants. Mais parfois il sera plus judicieux de
proposer une modification ou une combinaison de 2 galéniques différentes afin d’améliorer la
tolérance sans avoir nécessairement à diminuer les doses.
La posologie maximale recommandée est de 1mg/kg/j (en France) à 1,4mg/kg/j (à
l’international) avec surveillance étroite des effets indésirables (97), ou 60mg/j de
méthylphénidate chez l’enfant et l’adolescent (72mg de Concerta®). L’indication du
traitement devra être rediscutée en cas d’absence d’amélioration après 1 mois.
61
Une fois la posologie optimale trouvée la surveillance devra rester régulière, avec surveillance
du poids et de la taille (avec report sur la courbe de croissance pour éliminer la présence d’une
cassure) mais aussi de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Cette surveillance
peut amener le praticien à proposer des fenêtres thérapeutiques pendant les vacances scolaires
ou le week-end afin de favoriser en particulier la reprise de poids.
II. Le dosage sérique
1. Principes généraux
Le dosage des taux sériques de méthylphénidate repose sur la mesure de l’isomère d-
méthylphénidate. Cette mesure doit être réalisée dans les heures suivant la prise du
médicament afin de chercher à obtenir le Cmax (l’heure du dosage pourra donc être adaptée à
la forme galénique (cf tableau 1) mais les études s’appuient généralement sur 2h pour une
forme à libération immédiate et 6h pour une libération prolongée). Il est proposé par les
auteurs que ce Cmax soit compris entre 13 et 22 ng/ml pour limiter le risque de survenue
d’effets indésirables. (98)
2. Enjeux et limites
Le dosage sérique de méthylphénidate ouvre plusieurs perspectives dans la pratique du
spécialiste :
62
• Premièrement cette mesure objective permet d’apporter une réponse à la variabilité
inter-individuelle importante du métabolisme et de l’élimination du
méthylphénidate. Ainsi le clinicien peut s’appuyer dessus pour mieux évaluer la
réponse au traitement à la fois en termes d’efficacité mais aussi en termes de tolérance,
et pouvoir ajuster la posologie orale à administrer en fonction de ces résultats.
• Ensuite, le dosage de méthylphénidate permet de limiter l’exposition au risque
toxique théorique étudié chez l’animal.
Il existe néanmoins actuellement plusieurs limitations :
• La relation entre les profils de tolérance et le taux sérique est encore mal connue.
Malgré un certain consensus sur le taux « limite » de 22ng/ml, très peu d’études ont
cherché à le mesurer lorsque des effets indésirables étaient présents chez l’homme.
• De même, l’amélioration symptomatologique clinique du TDAH n’est pas corrélée de
façon significative avec le taux sérique. (99)
• La variabilité des profils pharmacocinétiques complique la standardisation de la
mesure.
• Il s’agit d’un dosage que peu de laboratoires sont en mesure de faire en pratique
courante. Si l’on prend l’exemple du CHU de Dijon, les prélèvements qui y sont
réalisés doivent être envoyés au laboratoire du CHU de Limoges pour analyse.
Nous proposons de discuter ces éléments au travers de l’aperçu rétrospectif d’une petite
cohorte de patients.
63
III. La pratique : discussion à partir de l’aperçu d’une petite
cohorte de patients
1. Description de la cohorte
La présente discussion porte sur une observation rétrospective de données cliniques récoltées
au centre de référence des troubles des apprentissages à l’hôpital Pierre Wertheimer de Lyon
entre le mois de Juillet 2016 et Mai 2017, conformément à la loi Jordé après avis demandé à
la CNIL.
Cette cohorte est composée de 30 patients âgés de 7 à 18 ans (tableau 2) pour lesquels un
dosage du taux sérique de méthylphénidate a été effectué 6 heures après la prise du traitement
du matin.
Ce dosage a été réalisé dans le laboratoire de biologie des Hospices Civiles de Lyon en dosant
l’isomère d-méthylphénidate comme recommandé par Hiemke et al. (98)
Il s’agit de patients stabilisés cliniquement concernant les symptômes du TDAH (stabilisation
évaluée cliniquement par le Dr GERARD) et ne présentant pas d’intolérance évidente au
traitement aux posologies renseignées. Ils ne prenaient pas d’autres médicaments en dehors du
méthylphénidate et n’avaient pas de pathologie somatique associée.
Certains patients (patients n°20 et 30) ont eu un nouveau dosage après ajustement du
traitement du fait de concentrations sériques élevées. Le patient n°13 a eu 2 dosages différents
à environ 4 mois d’intervalle sans modification de son traitement.
64
PATIENT SEXE DATE DE ÂGE AU MOMENT DU POIDS TAILLE (M) IMC
NAISSANCE PRELEVEMENT (ANS) (KG)
1 M 18/08/2001 15,51 51 1,7 17,6
2 M 16/08/2005 11,25 27,5 1,37 14,7
3 M 05/12/1998 17,96 64 1,63 24,1
4 M 07/07/2004 12,33 58 1,67 20,8
5 F 12/11/2004 12,18 38 1,595 14,9
6 M 30/01/2006 10,76 32 1,43 15,6
7 M 15/10/2000 16,05 84 1,78 26,5
8 M 30/04/2004 13,05 74 1,7 25,6
9 F 13/10/2005 11,17 34,5 1,45 16,4
10 M 01/10/2008 8,6 28 1,29 16,8
11 F 01/09/2006 10,5 27,5 1,28 16,8
12 M 03/05/2001 15,24 69 1,84 20,4
13 M 13/12/2008 8,14 22 1,23 14,5
13 8,48 22 1,24 14,3
14 M 20/02/2002 14,68 50 1,61 19,3
15 M 07/05/2006 10,74 28 1,33 15,8
16 M 25/08/2008 8,71 22 1,23 14,5
17 F 28/01/2009 8,21 22 1,23 14,5
18 M 14/12/2009 7,3 22 1,205 15,2
19 M 31/12/2003 12,91 68 1,52 29,4
20 M 27/03/2008 8,81 33 1,39 17,1
20 9,08 34 1,405 17,2
21 M 06/11/2006 10,46 34 1,38 17,9
22 M 21/03/2004 12,96 48 1,5 21,3
23 M 25/03/2005 11,63 47 1,575 18,9
24 M 02/09/2003 14,32 56 1,685 19,7
25 M 09/06/2006 10,54 28,5 1,33 16,1
26 M 17/01/2008 8,88 31 1,38 16,3
27 M 17/10/2005 10,79 30 1,35 16,5
28 F 01/10/2007 9,15 26 1,31 15,2
29 M 17/11/2003 13,04 42 1,53 17,9
30 M 11/10/2008 8,02 20 1,19 14,1
30 M 8,18 20 1,19 14,1
Tableau 2: Données cliniques
2. Résultats
Les résultats sont détaillés dans le tableau n°3.
65
PATIENT TRAITEMENT DOSE JOURNALIERE DOSE JOURNALIERE CONCENTRATION
(MG/J) (MG/KG/J) PLASMATIQUE A
H6 (NG/ML)
1 C36+RLP20 56 1,1 8
2 RIT10 10 0,36 2,3
3 C36+QLP20 56 0,88 7,7
4 C18+MK20 38 0,66 11,4
5 C18+MK5 23 0,61 12,5
6 C36 36 1,13 10,3
7 C36+RLP30 66 0,79 21,5
8 C36+MK30 66 0,89 6,2
9 C36 36 1,04 6,2
10 C18+MK10 28 1 22,2
11 C18+RLP10 28 1,02 19,7
12 C36 36 0,52 4,8
13 C18+MK5 23 1,05 18,4
13 C18+MK5 23 1,05 13,8
14 RLP60 60 1,2 18,4
15 C36+MK5 41 1,46 12,3
16 C18+MK5 23 1,05 16,8
17 C18+MK5 23 1,05 12,2
18 C18+RLP10 28 1,27 20
19 RIT10 (1-1-0) 20 0,29 9
20 C36 36 1,09 28,3
20 C18+MK10 28 0,82 17,5
21 C36+RIT5(0-1- 41 1,21 14,1
0)
22 C18+RLP30 48 1 17,2
23 C18+RLP30 48 1,02 14,4
24 C36+RLP20 56 1 11
25 C36 36 1,26 15,6
26 RIT5(1-1-0) 10 0,32 15,3
27 C36 36 1,2 13
28 RIT10(1-1-0.5) 25 0,96 13,3
29 C18 18 0,43 4,9
30 C18+RIT5(1-1- 28 1,4 38
0)
30 RLP10+MK5 15 0,75 19
Tableau 3:Traitement et taux sériques de méthylphénidate 6 heures après la prise du matin
66
3. Discussion
Malgré l’absence d’analyse statistique, plusieurs éléments ressortent de ces données.
Tout d’abord nous pouvons constater une diminution du taux sérique chez un même patient
après diminution de la dose journalière administrée : 28.3ng/ml pour une dose journalière de
1,09 mg/kg/j puis 17,5ng/ml pour une dose journalière de 0,82mg/kg/j chez le patient n°20, et
38ng/ml pour une dose journalière de 1,4mg/kg/j puis 19ng/ml pour une dose journalière de
0,75mg/kg/j chez le patient n°30. Cette diminution est cohérente avec la corrélation entre
dose orale et taux sérique évoquée précédemment. Néanmoins il est important de prendre en
compte que dans ces 2 cas un changement de galénique a été entrepris en plus d’une
diminution de la posologie, ce qui pourrait aussi participer à la baisse du taux sérique à H6
avec une répartition différente du Cmax. Cet élément peut permettre au praticien cherchant à
modifier la réponse clinique au traitement (d’après le profil d’efficacité ou de tolérance)
d’avoir une alternative thérapeutique tout en conservant la même classe (qui reste la plus
efficace dans la prise en charge du TDAH) et en n’ajustant que très légèrement les doses
journalières administrées. (83)
Au niveau inter-individuel on retrouve la variabilité attendue avec une fourchette allant de
12,2 ng/ml à 22,2 ng/ml pour une galénique et des posologies journalières similaires (patients
n°10, 16 et 17). Cette variabilité peut être directement mise en lien avec le métabolisme et
l’élimination du méthylphénidate. Des études de pharmacogénétique proposent des éléments
d’intérêt et de compréhension via en particulier le site de la carboxylesterase 1. (100,101) Il
reste cependant impossible de prédire la réponse individuelle en termes de métabolisme,
et l’apport du dosage sérique est notable à ce niveau.
67
Les taux différents à 4 mois d’intervalle chez le patient n°13 (18,4ng/ml et 13,8ng/ml) malgré
l’absence de modification de la galénique ou de la posologie font ressortir une certaine
variabilité intra-individuelle et laissent suggérer l’implication de phénomènes pouvant
potentiellement se surajouter à la pharmacogénétique (prise du repas, IMC,…). Cette
donnée, qui n’a pas été répliquée chez les autres patients de la cohorte, pose la question de la
fragilité de la mesure, nécessitant alors un contrôle régulier du taux sérique chez un même
patient afin d’en surveiller l’évolution.
S’agissant d’une cohorte de patients stabilisés sur le plan clinique et ne présentant pas
d’intolérance au traitement, la fourchette importante des taux sériques allant de 2,3ng/ml pour
le patient n°2 (en gardant en tête qu’il s’agit de Ritaline LI 10mg donc déjà majoritairement
éliminée 6 heures après la prise) à 38ng/ml pour le patient n°30, avec 16 patients entre 13 et
22 ng/ml, montre que la corrélation entre taux sériques et efficacité clinique, de la même
manière que la corrélation entre dose orale et efficacité clinique, n’est pas généralisable et
doit être recherchée de façon individuelle pour chaque patient.
Cette constatation pourrait être étendue à la corrélation entre taux sériques et effets
indésirables, mais l’absence d’études suffisantes s’intéressant à cette question nous incite en
tant que praticien à ne pas dépasser la valeur seuil la plus consensuelle d’un Cmax à 22ng/ml
afin de limiter le risque de survenue d’effets indésirables.
IV. En conclusion
Le méthylphénidate est le traitement de première intention du TDAH en France et à
l’international. Sa prescription est sujette à des réponses en termes de profil d’efficacité et de
68
tolérance très variables d’un patient à l’autre, entraînant de façon fréquente des problèmes
d’observance sur le plus long terme. Les multiples formes galéniques disponibles vont
permettre au praticien de s’adapter aux réponses de chacun. Cependant ces ajustements de
posologie et de galénique peuvent se révéler parfois complexe du fait de cinétiques et de
schémas de libération là aussi variables.
Dans ce contexte, le dosage des taux sériques en pratique courante dans les cas difficiles de
réponse incomplète malgré la hausse des posologies orales, ou encore d’intolérance malgré
des posologies faibles, pourrait permettre au médecin de mieux appréhender la réponse du
patient et de pouvoir s’y adapter de façon plus spécifique (par un ajustement des posologies
orales mais aussi par un ajustement des galéniques avec la possibilité d’associations de 2
galéniques différentes).
Ce dosage n’est pour autant pas sans contraintes, et plus d’études nécessitent d’être menées
pour évaluer la corrélation entre les taux sériques et la survenue d’effets indésirables.
69
Conclusions
Le développement des connaissances autour du TDA/H depuis les dernières décennies
a permis de dévoiler un trouble touchant plusieurs centaines de milliers d’enfants en France.
Ce trouble provoque chez l’enfant et l’adolescent des répercussions sur tous les plans de vie :
familial, amical, scolaire puis professionnel. De plus, son évolution sans une prise en charge
adaptée est caractérisée par le développement de comorbidités psychiatriques invalidantes et à
l’origine d’un risque vital. Il est par ailleurs fréquemment retrouvé associé à d’autres
pathologies somatiques et psychiatriques, venant alors aggraver le tableau clinique global et
donc le pronostic.
L’origine du TDA/H est encore très discutée ; malgré le consensus sur une
étiopathogénie neurodéveloppementale multifactorielle, aucun marqueur diagnostic évident
n’a pu être retrouvé. Le diagnostic à l’heure actuelle est donc uniquement clinique, et sa prise
en charge, bien que multimodale, repose principalement en France sur la prescription parfois
contraignante de Méthylphénidate.
Devant la prévalence particulièrement importante du TDA/H, de plus en plus de
médecins sont confrontés à des formes atypiques à la fois dans leur présentation clinique mais
aussi dans leurs réponses au traitement. Nous nous sommes donc intéressé au soutien sur les
plans diagnostique et thérapeutique que pourraient apporter les examens complémentaires
depuis les dernières recommandations de l’HAS datant de 2014. La recherche bibliographique
nous a permis de mettre en avant deux perspectives : l’EEG quantitatif avec neurofeedback, et
le dosage du méthylphénidate.
70
Bien que manquant de spécificité sur le plan diagnostique, l’EEG quantitatif, avec le
ratio thêta/beta, pourrait montrer un intérêt comme facteur prédictif de la réponse
thérapeutique, mais surtout ouvrir de nouvelles possibilités en termes de prise en charge non
médicamenteuse via le neurofeedback. Ces possibilités sont encore en cours d’étude mais des
dispositifs prometteurs émergent déjà.
Des perspectives apparaissent aussi avec le dosage des taux sériques de
méthylphénidate. En effet, à partir de l’aperçu d’une petite cohorte du centre de référence des
troubles des apprentissages de l’hôpital Pierre Wertheimer à Lyon, nous avons pu mettre en
évidence des variabilités importantes de ces taux malgré une stabilité clinique. Ce dosage
pourrait expliquer certaines mauvaises tolérances et permettre de s’adapter en fonction des
réponses au traitement médicamenteux.
Au total ce travail nous aura amené à appréhender l’approche intégrative, nécessaire
dans un nombre croissant de pathologies psychiatriques, à la croisée de la psychiatrie, des
neurosciences ou encore de la génétique. Au-delà de l’étude des examens complémentaires, il
s’agit de comprendre comment des approches variées et pluridisciplinaires peuvent aider à
prendre en charge un trouble complexe comme le TDA/H.
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100. Zhu H-J, Patrick KS, Yuan H-J, Wang J-S, Donovan JL, DeVane CL, et al. Two CES1
Gene Mutations Lead to Dysfunctional Carboxylesterase 1 Activity in Man: Clinical
Significance and Molecular Basis. Am J Hum Genet. 6 juin 2008;82(6):1241‑8.
101. McGough JJ. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Pharmacogenomics. Biol
Psychiatry. juin 2005;57(11):1367‑73.
87
Table des annexes
Annexe 1: Critères diagnostiques du Trouble hyperkinétique selon la CIM-10 (F90) ............ 89
Annexe 2: Questionnaire de Conners ....................................................................................... 92
Annexe 3: Echelle SNAP-IV.................................................................................................... 93
88
Annexe 1: Critères diagnostiques du Trouble hyperkinétique selon la CIM-10 (F90)
G1. INATTENTION
Au moins 6 des symptômes suivants ont persisté au moins pendant 6 mois, à un degré
inadapté ne correspondant pas au niveau de développement de l’enfant :
1) Ne parvient souvent pas à prêter attention aux détails ou fait des fautes d’inattention
dans les devoirs scolaires, le travail, ou d’autres activités
2) Ne parvient souvent pas à soutenir son attention dans des tâches ou des activités de jeu
3) Ne parvient souvent pas à écouter ce qu’on lui dit
4) Ne parvient souvent pas à se confronter aux directives venant d’autrui ou à finir ses
devoirs, son travail ou à se conformer à des obligations sur le lieu de travail (non dû à
un comportement oppositionnel ou à un manque de compréhension des instructions)
5) A souvent du mal à s’organiser des tâches ou des activités
6) Evite souvent ou fait à contrecœur les tâches qui nécessitent un effort mental soutenu,
telles que les devoirs à la maison
7) Perd souvent les objets nécessaires à son travail ou à certaines activités à l’école ou à
la maison
8) Est souvent facilement distrait par des stimuli externes
9) A des oublis fréquents au cours des activités quotidiennes
G2. HYPERACTIVITE
Au moins 3 des symptômes suivants ont persisté au moins pendant 6 mois, à un degré
inadapté et ne correspondant pas au niveau de développement de l’enfant :
1) Agite souvent ses mains ou ses pieds ou se tortille sur sa chaise

89
2) Se lève en classe ou dans d’autres situations alors qu’il devrait rester assis
3) Court partout ou grimpe souvent de façon excessive dans des situations inappropriées
4) Est souvent exagérément bruyant dans les jeux ou a du mal à participer en silence à
des activités de loisirs
5) Fait preuve d’une activité motrice excessive non influencée par le contexte social ou
les consignes
G3. IMPULSIVITE
Au moins 1 des symptômes suivants a persisté au moins pendant 6 mois, à un degré inadapté
et ne correspondant pas au niveau de développement de l’enfant :
1) Se précipite souvent pour répondre aux questions sans attendre qu’on ait terminé de
les poser
2) Ne parvient souvent pas à rester dans une file d’attente ou à attendre son tour dans les
jeux ou dans d’autres situations de groupe
3) Interrompt souvent autrui ou impose sa présence (par exemple fait irruption dans les
conversations ou les jeux des autres)
4) Parle souvent trop, sans tenir compte des règles sociales
CRITERES ASSOCIES
G4. Le trouble survient avant 7 ans.
G5. Caractère envahissant du trouble : Les critères doivent être remplis sans plus d’une
situation, comme par exemple à la maison, à l’école, et dans une autre situation où l’enfant
fait l’objet d’une observation (les informations doivent provenir de plusieurs sources pour
mettre en évidence la présence de critères dans des situations différentes).
90
G6. Les symptômes cités en G1-G3 sont à l’origine d’une souffrance ou d’une altération du
fonctionnement social, scolaire ou professionnel, cliniquement significative.
G7. Ne répond pas aux critères du trouble envahissant du développement, d’un épisode
maniaque, d’un épisode dépressif, ou d’un trouble anxieux.
SOUS-CATEGORIES DES TROUBLES HYPERKINETIQUES :
F90.0 Perturbation de l’activité et de l’attention
F90.1 Trouble hyperkinétique et troubles des conduites
F90.8 Autres troubles hyperkinétiques
F90.9 Trouble hyperkinétique, non spécifié
91
Annexe 2: Questionnaire de Conners
92
Annexe 3: Echelle SNAP-IV
93
TITRE DE LA THESE : EVALUATION ET PRISE EN CHARGE DU TDA/H DE L’ENFANT ET DE L’ADOLESCENT : QUELLE
PLACE POUR LES EXAMENS COMPLEMENTAIRES ? FOCUS SUR LE DOSAGE DU METHYLPHENIDATE ET LE
NEUROFEEDBACK.
AUTEUR : CLEMENT SIMAO DE SOUZA
RESUME : LE TROUBLE DEFICITAIRE DE L’ATTENTION AVEC OU SANS HYPERACTIVITE (TDA/H) EST UN TROUBLE
NEURODEVELOPPEMENTAL PRESENTANT UNE PREVALENCE D’ENVIRON 5% DES ENFANTS D’APRES
LE MANUEL DIAGNOSTIQUE ET STATISTIQUE DES TROUBLES MENTAUX -5EME EDITION (DSM-5), CE QUI EN FAIT
L’UN DES TROUBLES LES PLUS REPANDUS DANS LA POPULATION GENERALE. DEVANT CETTE PREVALENCE, DE PLUS
EN PLUS DE MEDECINS SONT CONFRONTES A DES PRESENTATIONS ATYPIQUES DE LA PATHOLOGIE, QUE CE SOIT SUR
LE PLAN CLINIQUE OU EN TERMES DE REPONSE AU TRAITEMENT. OR, AUCUN EXAMEN COMPLEMENTAIRE N’EST
ACTUELLEMENT RECOMMANDE PAR LA HAUTE AUTORITE DE SANTE (HAS) EN FRANCE POUR AIDER LE PRATICIEN
DANS SA DEMARCHE. NOUS NOUS SOMMES DONC INTERESSE A REPRENDRE LES RECOMMANDATIONS DATANT DE
2014 POUR LES PRINCIPAUX EXAMENS DISPONIBLES, EN CONSIDERANT PLUS PARTICULIEREMENT
L’ELECTROENCEPHALOGRAPHIE QUANTITATIVE AVEC LE NEUROFEEDBACK, ET LE DOSAGE DES TAUX SERIQUES DE
METHYLPHENIDATE. NOUS DISCUTONS L’INTERET DU DOSAGE DE METHYLPHENIDATE EN NOUS APPUYANT SUR
L’APERÇU D’UNE COHORTE DE PATIENTS PRIS EN CHARGE A L’HOPITAL PIERRE WERTHEIMER A LYON. CES
ELEMENTS NOUS AMENENT A OUVRIR DES PERSPECTIVES POUR LA PRATIQUE DU MEDECIN, EN PARTICULIER DANS
LE DOMAINE DE LA PRISE EN CHARGE DU TROUBLE ET DU SUIVI.
MOTS-CLES : TROUBLE DEFICITAIRE DE L’ATTENTION AVEC OU SANS HYPERACTIVITE – METHYLPHENIDATE –
PHARMACOLOGIE – ELECTROENCEPHALOGRAPHIE – NEUROFEEDBACK - BIOLOGIE

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Université de Bourgogne

UFR des Sciences de Santé

Evaluation et prise en charge du TDA/H de l’enfant et de l’adolescent :

quelle place pour les examens complémentaires ? Focus sur le dosage du

à l’UFR des Sciences de Santé de Dijon

pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

SIMAO DE SOUZA Clément

Né(e) le 30 Juillet 1989 à Lyon

Evaluation et prise en charge du TDA/H de l’enfant et de l’adolescent :

quelle place pour les examens complémentaires ? Focus sur le dosage du

à l’UFR des Sciences de Santé de Dijon

pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

SIMAO DE SOUZA Clément

Né(e) le 30 Juillet 1989 à Lyon

Année Universitaire 2017-2018

Doyen : M. Frédéric HUET

PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS

M. Marc BARDOU Pharmacologie clinique

M. Sylvain LADOIRE Histologie

M. Roger BRENOT Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES

Mme Lucie AMOUREUX BOYER Bactériologie

M. Laurent BEDENNE (01/09/2017 au 31/08/2020)

PROFESSEURS DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE

M. Jean-Noël BEIS Médecine Générale

PROFESSEURS ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE

M. Didier CANNET Médecine Générale

MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE

Mme Anne COMBERNOUX -WALDNER Médecine Générale

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES

M. Didier CARNET Anglais

PROFESSEURS DES UNIVERSITES

Mme Marianne ZELLER Physiologie

PROFESSEURS AGREGES de L’ENSEIGNEMENT SECONDAIRE

Mme Marceline EVRARD Anglais

Mme Anaïs CARNET Anglais

PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES

M. François GIRODON Sciences biologiques, fondamentales et cliniques

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES

M. Mathieu BOULIN Pharmacie clinique

donner ni approbation, ni improbation.

Président : Professeur Benoît TROJAK

Membres : Professeur Irène FRANCOIS-PURSSELL

Professeur Jean-Michel REBIBOU

Docteur Gérald ALLOY

Docteur Daniel GERARD

service bien chargés.

sa présence et son soutien tout au long de mon internat.

A Mme le Professeur Irène FRANCOIS-PURSSELL et à M. le Professeur REBIBOU pour

dans le domaine de la Pédopsychiatrie.

pratique de la pédopsychiatrie et m’avoir guidé vers Dijon.

A M le Docteur Jean-Michel PINOIT pour avoir proposé de m’accueillir dans le service de

m’encourager à continuer sur cette voie.

pour tous ses enseignements au cours des années d’internat.

ouverts et aidé au cours de mes différents stages.

articles que j’ai pu lire.

auxquels je tiens énormément.

merveille : me supporter… Je t’aime.

physiques et mentaux, individuels et sociaux.