Techniques D'analyse Et Contrôle Qualité Microbiologique Et Physico-Chimique D'un Produit Pharmaceutique

REPUBLIQUE ALGERIENNE
ALG DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

POPU
MINISTERE
TERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR
EUR
ET
T DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université
rsité des Frère MENTOURI Constantine tine 1
Faculté
lté de
des Sciences de la Nature et de la Vie
Dépa
Département de Biologie Appliquée
Mémoire
Présenté en vue dee l’obtention
l’obt du diplôme de Master Profes
rofessionnalisant
Fi
Filière : Sciences biologiques
Spécialité
cialité: Bioindustrie, Analyse et Contrôle
trôle
Par : MAMERI Asmaa

SEKHANE Houria
ouria
Thème
Techniquess d’analyse et contrôle

le qualité
qua
microbiologique
ique eet physico-chimiquee d’un produit
pharmaceutique
Jury d’évaluation
President de jury: Mr. KACEM

KACE CHAOUCHE Noureddine Prof.
f. Univ.
Uni Constantine 1.
Rapporteur : Mme.e. MADI
MA Aicha MAA.. Univ.
Un Constantine 1.
Examinateur: Mme.e. MOSBEH
MO Asma Dr. Univ. Constantine 1.
Maitre de stage : Mme.e. BENLAHZIL
BEN Ilhem Société
iété BIOGALENIC
B
Invité : Mr. FERDJIOUI
FERD Samir Société
iété BIOGALENIC
B
ANNE
NNEE UNIVERSITAIRE : 2016-2017
En préambule à ce mémoire nous remerciant Allah le tout puissant et miséricordieux,
qui nous a donné la force et la patience d’accomplir ce Modeste travail.
Nous adressons nos sincères remerciements :

A notre chef de département
Monsieur Noureddine KACEM CHOUACHE
Sa compétence, son expérience et sa conscience professionnelle ont permis
l’accomplissement de ces deux années de master dans les meilleures conditions. Nous
profitons l’occasion de vous exprimer nos sincères remerciements.
A notre Maître et Rapporteur de mémoire
Madame Aicha MADI
Nous sommes très heureux d’exprimer nous reconnaissances et nous profondes gratitudes
pour tous les efforts,qui nous permet de structurer et d’améliorer le travail
A tout l’équipe de BIOGALENIC
Nous remercions l’ensemble des personnels de l’unité, et à sa tète Mr Houcin
ZUITEN, Mm Ilhem BENLEHIL, et Mm Samira BOULOUHA, pour
l’excellent accueil, les précieux conseils avisés et ses aides durant toute la période
du travail.
A notre Maîtres et Juge de thèse,
Merci d’avoir accepté de présider cette thèse. Soyez assurée de notre profonde gratitude
et de notre reconnaissance.
Je dédie ce mémoire
À mes chers parents bien aimés
Ma mère, qui a œuvré pour ma réussite, de par son amour, son soutien, tous les
sacrifices consentis et ses précieux conseils, pour toute son assistance et sa présence dans
ma vie, reçois à travers ce travail aussi modeste soit-il, l'expression de mes sentiments
et de mon éternelle gratitude.
Mon père, qui peut être fier et trouver ici le résultat de longues années de sacrifices et
de privations pour m'aider à avancer dans la vie. Puisse Dieu faire en sorte que ce
travail porte son fruit ; Merci pour les valeurs nobles, l'éducation et le soutient
permanent venu de toi.
À mes grands parents

Je vous dédie ce mémoire en témoignage de gratitude d'estime et d'attachement. Puisse
dieu vous accorder santé, longue vie et prospérité.
À l’esprit de mon grand père Ahmed
À mon ange Nour, Amine et Abd el Djalil
Ma sœur et mes frères, pour leurs encouragements permanents, et leur soutien moral.
À mon binôme Houria
À Mr Ahmed AWAD, pour leur appui et leur encouragement.
À toute ma famille, mes amies et mes camarades.
Asmaa
W°w|vtvxá
Je dédie ce mémoire:
A mes chers Parents et à toute
ma Famille.
A tous mes Amis.
A tous ceux qui m’ont supporté,
encouragé et soutenu.
A tous ceux qui me sont chers.
Sans oublier tout les professeurs
que ce soit du primaire, du
moyen, du secondaire ou de
l’enseignement supérieur.
Houria.
TABLE DES MATIERES
LISTE DES ABREVIATIONS.............................................................................................................. I

LISTE DES FIGURES ......................................................................................................................... II
LISTE DES TABLEAUX ................................................................................................................... III
INTRODUCTION ..................................................................................................................................1
PREMIERE PARTIE : REVUES BIBLIOGRAPHIQUES
Présentation de la société BIOGALENIC ............................................................................................3
CHAPITRE I: Généralités sur les médicaments et présentation de la DESPAVINE mébévérine
100mg
I. Généralité sur les médicaments .............................................................................................................5
1.Définition d’un médicament ..................................................................................................................5
2.Composition d’un médicament..............................................................................................................5
3.Origine des médicaments.......................................................................................................................5
4.Dénomination des médicaments …...……………………………...………………………………….6
5.Différents types des médicaments........................................................................................................7
6.Formes galéniques des médicaments………………………….…………………………...………….7
II.Présentation de DESPAVINE mébévérine 100mg.............................................................................10
1.Définition.……………………………………………………………………………………………10
2.Forme et présentation………………………………………………………………………………...10
3.Indication thérapeutique………………………………………………………………………..……10
4.Posologie et mode d’administration....................................................................................................11
5.Effets indésirables...............................................................................................................................11
6.Pharmacodynamie................................................................................................................................11
7.Procédé de fabrication de DESPAVINE mébévirine 100mg……………………………..…………11
CHAPITRE II: Contrôle qualité des médicaments
1.Contrôle qualité des médicaments…………………………………………………………………...13
2.Assurance qualité.................................................................................................................................13
3.Les bonnes pratiques de fabrication BPF............................................................................................14
4.Les bonnes pratiques de laboratoire BPL……………………………………………………………14
5. Le laboratoire national de contrôle des produits pharmaceutiques LNCPP…………...……………14
6. Les référentiels…………………………………………………………………….………………...15
CHAPITRE III: Contrôle qualité de la DESPAVINE mébévérine 100mg
I. Contrôle de produit fini…………………………………………………………………………...…17
1. Caractère…………………………………………………………………………………………….17
2. Identification par chromatographie sur couche mince………………………………………………17
3. Essais……………………………………………………………………………………………..…17
3.1La masse moyenne………………………………………………………………………………….17
3.2Test d’uniformité de masse…………………………………………………………………………17
3.3Test de délitement / désagrégation………………………………………………………………….18
2.4 Test de dissolution…………………………………………………………………………………19
4. Dosage………………………………………………………………………………………………21
5. Contrôle qualité microbiologique…………………………………………………………...………22
DEUXIEME PARTIE : MATERIEL ET METHODES
I. Matériel……………………………………………………………………………………………....26
1. Matière première et spécialité pharmaceutique……………………………………………………..26
2. Réactifs…………………………………………………………………………………………...…26
3. Appareillages………………………………………………………………………………………..26
II. Méthodes……………………………………………………………………………………………27
1. Contrôle en cours de la production (in process control)…………………………………………….27
TABLE DES MATIERES
1.1 Masse moyenne…………………………………………………………………………………….27

1.2 Contrôle pharmacotechnique……………………………………………………………………....27
1.2.1 Test d’uniformité de masse………………………………………………………………………28
1.2.2 Test de désagrégation/ délitement………………………………………………………………..28
1.2.3 Test de friabilité………………………………………………………………………...………..29
1.2.4 La dureté………………………………………………………………………………………....29
1.3 Contrôle de l’homogénéité du mélange…………………………………………………………....30
2. Contrôle du produit fini……………………………………………………………………………..30
2.1 Caractères…………………………………………………………………………………………..30
2.2 Identification par CCM…………………………………………………………………………….31
2.3 Essais………………………………………………………………………………………………32
2.3.1 Masse moyenne…………………………………………………………………………………..32
2.3.2 Uniformité de masse……………………………………………………………………………..33
2.3.3 Test de délitement/désagrégation………………………………………………………………..33
2.3.4 Test de dissolution…………………………………………………………………………….....33
3. Dosage………………………………………………………………………………………………35
4. Contrôle microbiologique…………………………………………………………………..………37
5. Qualité microbiologique de l’eau…………………………………………………………………...40
TROISIEME PARTIE : RESULTATS ET DISCUSSION
I. Contrôle en cours de la production (in process control)……………………………………………..42
1. La masse moyenne…………………………………………………………………………………..42
2. Contrôle pharmacotechnique……………………………………………………………………..…42
2.1 Test d’uniformité de masse………………………………………………………………………...42
2.2 Test de désagrégation………………………………………………………………………………44
2.3 Test de friabilité……………………………………………………………………………………44
2.4 La dureté…………………………………………………………………………………………...45
3. Contrôle de l’homogénéité du mélange……………………………………………………………..45
II. Contrôle du produit fini……………………………………………………………………………..46
1. Caractères…………………………………………………………………………………………....46
2. Identification par CCM…………………………………………………………………………...…46
3. Essai………………………………………………………………………………………………....47
3.1 La masse moyenne…………………………………………………………………………………47
3.2 Test d’uniformité de masse………………………………………………………………………...47
3.3 Test de délitement/désagrégation………………………………………………………………….49
3.4 Test de dissolution…………………………………………………………………………………50
4. Dosage………………………………………………………………………………………………52
5. Contrôle microbiologique………………………………………………………………………..…54
III. Contrôle microbiologique de l’eau………………………………………………………………...55
Conclusion générale et perspectives…………………………………………………………………57
ANNEXES……………………………………………………………………………………………58
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES…………………………………………………………...60
LISTE DES ABREVIATIONS
AMM : Autorisation de la Mise sur Marché.

BCPL : Bouillon Lactosé au Pourpre de Bromocrésole.
BP : Pharmacopée britannique.
BPF : Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication.
BPL : Bonnes Pratiques De Laboratoire.
°C : degré Celsius.
CCM : Chromatographie sur Couche Mince.
CLHP : Chromatographie Liquide Haute Performance.
CNAS : Caisse Nationale Des Assurances Sociales Des Travailleurs Salariés.
Cp : Comprimé.
DCI : Dénomination Internationale Commune.
DGAT : Dénombrement des Germes Aérobies Totaux.
DMLT : Dénombrement des Moisissures Et Levures Totales.
DO : Densité Optique.
HCl : Acide chlorhydrique.
IOS: International Organization of Standardization.
LNCPP : Laboratoire National De Contrôle Des Produits Pharmaceutiques.
M : mole(s) par litre.
max : Maximum.
min : Minimum.
MM : Masse moyenne.
mn : Minute.
Mt : Masse théorique du comprimé.
N : Newton.
nm : Nanomètre.
OMS: L’Organisation Mondiale de la Santé.
ORL: Oto-rhino-laryngologie.
Ph: Potentiel Hydrogène.
PE : Pharmacopée Européenne
PVC: Polychlorure De Vinyle.
RF : Rapport Frontal ou facteur de retardement.
RPM : Rotation Par Minute.
S .A.R.L : Société à Responsabilité Limitée.
UFC : Unité Formant Colonie.
USP : United States Pharmacopeia.
UV : Ultraviolet.
I
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Localisation de la société BIOGALENIC................................................................................ 3
Figure 2 : Structure chimique de mébévérine chlorhydrate .................................................................... 10
Figure 3: Boites et blistères de DESPAVINE mébévérine 100mg ......................................................... 10
Figure 4: Diagramme de la fabrication de la Déspavine mébévirine 100mg .......................................... 12
Figure 5: Diagramme des 5M……………………………………………………………………………………………………….14
Figure 6: Schéma des différentes parties de l’Appareil de désagrégation A ........................................... 19
Figure 7: Schéma d’Appareil à palette .................................................................................................... 20
Figure 8: Schéma explicatif du principe de spectrophotomètre double faisceau .................................... 21
Figure 9: Balance de précision 1mg ........................................................................................................ 27
Figure 10: Appareil de désagrégation ..................................................................................................... 28
Figure 11 : Appareil de friabilité ............................................................................................................. 29
Figure 12: Différents étapes de réalisation du test de la dureté ............................................................... 30
Figure 13: Appareil de dissolution à palette tournante............................................................................ 34
Figure 14: Spectrophotométrie UV/Vis double faisceau......................................................................... 36
Figure 15: Images photographiées des faces et du côté de DESPAVINE mébévérine 100mg ............... 46
Figure 16: la plaque CCM sous la lampe UV…………………………………………………………………………………46
Figure 17 : les pots des échantillons détectés .......................................................................................... 46
Figure 18: Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation…………………………… ............. 49
Figure 19: Spectre d’absorbance de la mébévérine chlorhydrate à 263nm …………………………………….49
Figure 20: Résultats obtenus de la recherche des différents germes pour les lots 109 et 111 ................. 55
Figure 21: Résultats obtenus de la recherche des différents germes pour les lots 110............................ 55
II
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1: Les formes galéniques les plus courantes…………………………………………………..8

Tableau 2: Exigences du test d'uniformité de masse de la Pharmacopée Européenne………………..18
Tableau 3 : Exigences de l’essai de dissolution de la Pharmacopée Européenne…………………….20
Tableau 4 : Caractéristiques des germes pathogènes recherchés……………………………………23
Tableau 5 : Critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes pharmaceutiques non

stériles ……………...………………………………………………………………………………….24
Tableau 6 : Normes d’évaluation de la masse théorique de la DESPAVINE mébévérine 100mg au

cours de la production………………………………………………………………………………….27
Tableau 7 : Normes d’évaluation de la masse théorique du produit fini………………………....…...33
Tableau 8 : La masse moyenne du lot 110 au cours de la production………………………………...42
Tableau 9 : Les masses individuelles des comprimés au cours de la production……………………..42
Tableau 10 : Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse des comprimés du lot 110………..43
Tableau 11 : Temps de désagrégation des comprimés au cours de la production…………………….44
Tableau 12 : Friabilité des médicaments en cours de la production…………………………………..44
Tableau 13 : Dureté des 5 comprimés durant le temps……………………………………………….45
Tableau 14 : Les teneurs en mébévérine Hcl de chaque point de prélèvement……………………….45
Tableau 15 : Les valeurs des rapports frontaux des différents échantillons…………………..………46
Tableau 16 : La masse moyenne des échantillons collectés des 3 lots……………………………..…47
Tableau 17 : Les masses individuelles des 20 comprimés des lots contrôlés………………………...47
Tableau 18 : Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse des comprimés des 3 lots………..49
Tableau 19 : Les temps de désagrégation des 3 lots contrôlés……………………………………….49
Tableau 20 : Les densités optiques des deux standards utilisés………………………………………50
Tableau 21 : Les densités optiques des échantillons analysés………………………………………...51
Tableau 22 : Les pourcentages de libération de mébévérine chlorhydrate……….………………….52
Tableau 23 : Les DO obtenues et la masse moyenne des 10 comprimés contrôlés pour le test de
dosage…………………………………………………………………….……………………………53
Tableau 24 : Les teneurs en mébévérine Hcl des comprimés testés des 3 lots……………….………53
Tableau 25 : Résultats de DGAT et DLMT et la recherche des germes spécifiques…………………54
Tableau 26 : Synthèse des résultats réalisés sur DESPAVIN mébévérine 100 mg………………….56
INTRODUCTION
Dans le monde entier, un budget très important est affecté au secteur de la santé y
compris la fabrication et l’importation des médicaments dont la proportion est en croissance
continue et qui dépasse les 40% dans les pays en développement (Organisation Mondial de la
Santé, 1998).
Le marché du médicament ne cesse de connaitre un essor grandissant et les industries
multiplient les gammes afin d’augmenter leur bénéfice et aussi pour répondre à la demande des
patients et des marchés. Plusieurs types de médicaments ont été produits jusqu’à maintenant, et
leur consommation reste très délicate et peut causer des dégâts irréparable sur la santé humain,
c’et pourquoi la stabilité et la régularité de ces produits sont d’une exigence primordiale et
importante dans la fabrication pharmaceutique.
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime que 25% des médicaments
consommés dans les pays en voie de développement sont de faux médicaments ou sont de
qualité inférieure. Parmi les médicaments contrefaits découverts, de nombreux cas ont montré
des effets nocifs pour la santé, et dans des cas extrêmes, une aggravation peut être enregistrée
des pathologies traitées (Barbereau, 2006) dont l’importance majeure de s’assurer de la qualité
de ces médicaments.
Les normes de qualité (pharmacopées) et les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
fournissent des descriptions détaillées des caractéristiques du médicament et des techniques
analytiques à mettre en œuvre pour le contrôler (Pharmacopée américaine, 2009 ; Bonnes
pratiques de fabrication, 2007). La garantie de la qualité des produits pharmaceutiques,
fabriqués localement ou importés est fondamentale dans tout système de soins de santé ; car un
produit de mauvaise qualité met en péril la vie des citoyens d’un ou plusieurs pays donné en
cas d’importation.
En Algérie, le domaine de fabrication et de contrôle qualité des médicaments connu un
développement remarquable, sachant que ce contrôle exige des laboratoires bien équipés et qui
répondent aux normes internationales. Le contrôle de qualité de ces médicaments s’exerce à
tous les stades, sur les matières premières, sur le produit en cours de la fabrication, et sur le
produit fini.
Dans ce contexte, il semble très important de s’intéresser aux essais de contrôle de la
qualité d’un médicament, dont l’objectif de notre travail porte sur l’application des différents
essais qui existent pour contrôler la qualité du comprimé de DESPAVINE mébévérine 100mg,
en cours et à la fin de la production, procédant à une série d’analyses physicochimiques et
microbiologiques conformément à la pharmacopée européenne, britannique et à la
monographie interne de la société.
1
INTRODUCTION
Notre stage de fin d’étude a été réalisé au niveau de l’industrie pharmaceutique

BIOGALENIC, afin d’obtenir le diplôme de master en Bioindustrie Analyse et Contrôle. Cette
étude comprend les parties suivantes :
Introduction
Partie bibliographique : divisée en trois chapitres, et une présentation de la société.
Partie matériel et méthodes : comprend les différents tests effectués.
Partie résultats et discussion : présente les résultats obtenus avec leur discussion.
Conclusion générale et perspectives.
2
Présent
résentation de la société BIOGALENIC
La société à responsabili
nsabilité limitée S.A.R.L BIOGALENIC est l'une ddes sociétés de droit
algérien, crée en 1999 ett régie par le livre 5 du code de commerce abrogé
rogé par
p l'ordonnance du
26 / 09 / 1975 et révisé par le décret législatif n° 93-08 du 25 /04/1993
93 et l'ordonnance
l n°96 -
27 du 09 / 12 / 1996 (Anonyme
nyme 1). Elle est dotée d’un capital social dee 700 000 000.00 DA.
La « SARL BIOGALEN
ALENIC » se situe dans la zone industriellee Zigh
Zighoud Youcef 25200
Constantine (Figure 1) ett est implanté
i sur un terrain qui s’étend surr une superficie total de
«8200 m2 ».
Le site est éloigné des habitati
abitations, des points d'eau et des dépôts dee carbu
carburants et aisément
accessible à tout véhicule (fournisseur,
(fourn client, secours…etc.).
Figure 1 : Localisation
Local de la société BIOGALENIC ( Anonyme
nyme 2).
Cette boite pharmaceut
aceutique est divisée aux départements suivants:
ants:
-Département
ent com
commercial.
- Département
ent as
assurance et qualité.
- Atelier dee main
maintenance.
- site de producti
oduction.
- Laboratoires :
Laboratoire de microbiologie.
Laboratoire de physico-chimie.
- Atelier dee main
maintenance.
Dans cette société
socié plus de soixante dix produits sont fabriqués
fabriq de différentes
formes des médicaments
aments à savoir :
- Formes
ormes sèches non antibiotiques (Comprimés,
més, ggélules, sachets et
granulé
ranulés pour suspensions buvable).
- Liquide
iquide non stérile à usage oral.
- Liquide
iquides non stériles à usage nasal (solutions nasale
nasales).
3
Présentation de la société BIOGALENIC
Ainsi que le contrôle de qualité des matières premières et des produits finis.
Les objectif de BIOGALENIC est de développer dans la mesure de ses possibilités et
compétences les substances médicamenteuses en réponse aux besoins prioritaires de ses
patients, ainsi que fournir au secteur de la pharmacie des médicaments génériques avec une
assurance qualité contrôlée et un approvisionnement approuvé pour la CNAS. Ces objectifs
sont trace grâce à un groupe de professionnels dans le domaine du commerce et de la chimie
galénique et thérapeutique (Anonyme 1).
4
Généralités sur les médicaments
et présentation de la DESPAVINE
mébévérine 100mg
REVUES BIBLIOGRAPFIQUES
I. Généralité sur les médicaments

1. Définition d’un médicament
La Pharmacopée Européenne 8émé édition définie un médicament comme toute substance ou
composition possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines
et/ou animale, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme et/ou
l’animal, ou pouvant lui être administrée en vue soit de restaurer, corriger ou modifier des
fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique, soit d’établir un diagnostic médical.
2. Composition d’un médicament
Un médicament comprend d’une partie responsable de ses effets sur l’organisme humain,
c’est le principe actif et une partie inactive faite d’un ou plusieurs excipients.
2.1 Le principe actif
La Pharmacopée Européenne 8émé édition définie une substance active comme toute
substance destinée à être utilisée pour la fabrication d’un médicament et qui, lorsqu’elle est
utilisée dans la production d’un médicament, devient une substance active du médicament ,De
telles substances sont destinées à fournir une activité pharmacologique ou un autre effet direct
pour le diagnostic, la guérison, l’atténuation, le traitement ou la prévention des maladies, ou à
produire un effet sur la structure et la fonction du corps.
2.2 Les excipients
Selon la 9ème édition de l’abrège de pharmacie galénique une substance auxiliaire ou
excipient est tout composant, autre que le(s) principe(s) actif(s), qui est présent dans un
médicament ou utilisé pour sa fabrication. La fonction d’un excipient est de servir de vecteur
(véhicule ou base) au(x) principe(s) actif(s), ou d’entrer dans la composition du vecteur,
contribuant ainsi à certaines propriétés du produit telles que la stabilité, le profil
biopharmaceutique, l’aspect et l’acceptabilité pour le patient, la facilité de fabrication. La
formulation d’un médicament comprend généralement plusieurs excipients.
3. Origine des médicaments
Solen leurs origines les médicaments sont regroupées aux six catégories les quelles :
3.1 Médicaments d’origine végétale
Les principes actifs d'origine végétale composent ce qu'on appelle la phytothérapie. Ce
type de médicament peut s’agir de plantes entières ou parties de plantes. Dans la phytothérapie,
la matière première active pour la préparation des médicaments est la drogue telle que la
morphine (Anonyme 3).
5
3.2 Médicaments d’origine animale

L’opothérapie est la thérapie ancienne, utilisée pour traiter des insuffisances physiologiques à
l’aide des substances animales, tel que le foie pour traiter les anémies, la moelle osseuse fraîche
pour les asthénies et même les testicules de taureau pour l’insuffisance masculine. Les produits
opothérapiques peuvent provenir de toutes sortes d’animaux, mais il est aussi noté que la
provenance d’un très grand nombre de produits opothérapiques est humaine (Anonyme 3).
3.3 Médicaments d’origine microbiologique
Il s’agit essentiellement de vaccins obtenus à partir de bactéries ou de virus atténués ou tués,
conférant après injection une immunité contre les infections correspondantes et certains
antibiotiques par exemple, la pénicilline (découverte par Fleming en 1929) (Anonyme 4).
3.4 Médicaments d’origine minérale
Ce sont souvent des produits minéraux naturels employés comme principes actifs ou
excipients de médicaments (Anonyme 4). On compte l’eau, l’argile, le bicarbonate de
sodium comme correcteur de pH pour l'acidité gastrique, le silicate d’aluminium et de
magnésium comme pansement gastro-intestinal et le sulfate de sodium et de magnésium comme
purgatifs (Anonyme 3).
3.5 Médicaments d’origine synthétique
C’est la principale source de production des médicaments modernes. Ce sont généralement
des molécules complexes obtenues par des méthodes de synthèse de chimie organique
(Anonyme 4).
3.6 Médicaments d’origine biotechnologique
Ce sont des produits élaborés pour l’essentiel par des techniques de génie génétique tel que
l’insuline (Anonyme 4).
4. Dénomination des médicaments
Un médicament a un nom chimique, une dénomination internationale commune (DCI) et un
nom commercial (Anonyme 5).
4.1 Nom chimique
Le nom chimique ou le nom scientifique correspond à la formule chimique de la substance
qui compose le médicament.
6
4.2 Dénomination Commune Internationale (DCI)

La Dénomination Commune Internationale DCI ou le nom générique est attribué par l’OMS.
Cette dénomination est composée à partir de segments-clés qui renseignent notamment sur
l'origine et le mode d'action pharmacologique du produit.
4.3 Nom commercial
Le nom commercial qualifié aussi de marque ou de pharmaceutique est choisi par le
producteur du médicament. Cette appellation est généralement courte et facile à mémoriser, mais
à la différence de la DCI, il pourra différer d'un pays à l'autre.
5. Différents types des médicaments
Les médicaments peuvent être classés en deux types :
5.1 Princeps
Un médicament princeps est un médicament qui incorpore pour la première fois un principe
actif qui a été isolé ou bien synthétisé par un laboratoire pharmaceutique. Donc il peut être défini
comme un médicament original dont la production et la commercialisation ne sont permises
qu’au détenteur du brevet de la substance active de ce médicament, et ce pendant une durée de
20 ans en général. Ce médicament doit nécessairement faire l’objet d’essais cliniques avant
l’obtention d’autorisation de la mise sur le marché (AMM) (Anonyme 7).
5.2 Médicament générique
Un générique peut être défini comme la copie d’un médicament original dont la production et
la commercialisation sont rendues possibles par l’expiration de la protection conférée par le
brevet couvrant le principe actif original (Abelli, et al, 2001).
6. Formes galéniques des médicaments
6.1 Les différentes formes
On appelle forme galénique ou la forme pharmaceutique, l’état sous lequel les substances
médicamenteuses sont amenées par les opérations pharmaceutiques dans le but d’assurer leur
administration et de garantir leur stabilité. Elle est obtenue en choisissant les excipients adaptés
(Anonyme 7).
La forme pharmaceutique est en général choisie de manière à ce que les principes actifs
atteignent le plus facilement et le plus rapidement les organes ou les zones du corps auxquels ils
sont destinés et selon les excipients adaptés, comme elle permet aussi d’adapter un médicament
aux contraintes particulières d’un patient (Anonyme 8).
Les différentes formes galéniques les plus courantes sont résumées dans le tableau 1 (Le Hir,
2009).
7
Tableau 1: Les formes galéniques les plus courantes.

Voies Formes principales
Orale Comprimés, gélules, solutions ou suspensions aqueuses
Parentéral Solutions aqueuses
Rectale Suppositoires
Vaginale Comprimés, solutions aqueuses
Ophtalmique Solutions aqueuses
ORL Solutions aqueuses pulvérisées ou non
Percutanée Pommades et solutions
6.2 La forme comprimée

La forme « comprimé » est la plus souvent adoptée pour la voie orale. C’est une dose unitaire
solide qui a comme avantages de bien se conserver, de convenir aux traitements ambulatoires et
de pouvoir être fabriqués industriellement avec précision et un taux de rendement élevé (Le Hir,
2009).
Les comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs
substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de
particules ou par un autre procédé de fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la
cryodessiccation (lyophilisation). Les comprimés qui sont destinés à la voie orale ; certains sont
avalés ou croqués, d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant administration, et
certains doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance active (Pharmacopée
Européenne, 2014).
6.2.1 Comprimé enrobés
Les comprimés enrobés sont des comprimés recouverts d’une ou plusieurs couches de
mélanges de substances diverses telles que : résines naturelles ou synthétiques, gommes,
gélatine, charges insolubles inactives, sucres, substances plastifiantes, polyols, cires, colorants
autorisés par l’Autorité compétente et, parfois, aromatisants et substances actives. Les substances
employées pour l’enrobage sont généralement appliquées sous forme de solution ou de
suspension dans des conditions qui favorisent l’évaporation du solvant. Quand l’enrobage est
constitué d’un film polymère très mince, le comprimé est dit pelliculé (PE, 2014).
8
6.2.2 Comprimés non enrobés

Les comprimés non enrobés comprennent des comprimés à couche unique et des comprimés
à couches multiples disposées parallèlement ou concentriquement. Les premiers résultent d’une
seule compression, les seconds de compressions successives exercées sur des ensembles
différents de particules. Les excipients ne sont pas spécifiquement destinés à modifier la
libération des substances actives dans les sucs digestifs.
Les comprimés enrobés ou non enrobés peuvent être des formes à libération conventionnelle.
Cette dernière est une préparation dont la libération de la (ou des) substance(s) active(s) n’a pas
fait l’objet d’une modification délibérée résultant de la mise en œuvre d’une formulation
particulière et/ou d’un procédé de fabrication spécial. Dans le cas des formes solides, le profil de
dissolution de la substance active dépend essentiellement de ses propriétés intrinsèques (PE,
2014).
9
II. Présentation de DESPAVINE mébévérine 100mg

1. Définition
La mébévérine est une molécule d’origine synthétique aux propriétés antimuscariniques. Elle
est utilisée chez l’homme comme médicament sous forme de chlorhydrate. Elle été enregistrée
pour la première fois en 1965 (Anonyme 9).
La mébévérine chlorhydrate ou (R,S)-4-[éthyle (4-méthoxy-α-méthylphénéthyl) butyl
vératrate hydrochloride (Figure 2), a une formule brute de C25H35NO5’HCl et une masse molaire
de 466.0g/mol (Pharmacopée Britannique, 2013).
Figure 2 : Structure chimique de mébévérine chlorhydrate.

2. Forme et présentation
La DESPAVINE mébévérine 100mg (Figure 3) est le générique de DUSPATALIN, elle est
sous forme des comprimés enrobés blancs, et commercialisée dans des boites de 30 comprimés,
sous plaquettes thermoformées (Vidal, 2003).
Figure 3: Boites et blistères de DESPAVINE mébévérine 100mg.

3. Indication thérapeutique
La DESPAVINE mébévérine 100mg est indiqué pour le traitement symptomatique des
douleurs et de l’inconfort intestinal liés aux troubles fonctionnels du tube digestif et des voies
biliaires (Vidal, 2003).
10
4. Posologie et mode d’administration

La posologie usuelle est de deux comprimés, deux à trois fois par jour. Les comprimés
seront pris avant les repas avec un grand verre d’eau (Vidal, 2003).
5. Effets indésirables
Comme tout produit actif, ce médicament peut chez certaines personnes, entrainer des effets
plus ou moins gênants.
Rarement nausées, céphalées, maux de tête.
Très rares réactions allergiques, notamment urticaire ou œdème de Quincke, éruptions
cutanées avec ou sans prurit (Vidal, 2003).
6. Pharmacodynamie
Une fois la mébévérine est administrée par voie orale, elle subira une hydrolyse au niveau du
foie dont une grande partie sera éliminée par voie urinaire sous forme d’acide vératrique simple
ou conjugué, et une faible partie se retrouvera dans la bile, sachant que l’élimination sera totale
en 24 heures (Anonyme 10).
7. Procédé de fabrication de DESPAVINE mébévirine 100mg
La production de DESPAVINE nécessite une suite des étapes, le diagramme suivant (Figure
4) montre ces étapes plus que les matières premières et les matières qui entrent dans le
conditionnement (Monographie interne de la société).
11
REVU BIBLIOGRAPFIQUES
REVUES
Figure 4: Diagramm
gramme de fabrication de la DESPAVINE mébévérine
vérine 100mg.
12
Contrôle qualité des
médicaments
1. Contrôle qualité des médicaments

Selon l’ISO, le mot «qualité» peut être définie comme l’ensemble des propriétés et
caractéristiques d’un produit ou service qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins
exprimés ou implicites.
D’après la 9ème édition de l’abrégé de la pharmacie galénique, « le contrôle consiste à
mesurer une ou plusieurs caractéristiques d’une entité et à comparer les résultats obtenus à des
spécifications préétablies. Pour les produits, il s’agit souvent de la vérification de la conformité à
des exigences figurant dans le dossier d’AMM ou à la pharmacopée, la vérification étant
généralement suivie d’un tri entre entités conformes et non conformes».
Le « contrôle qualité » des médicaments fait partie des bonnes pratiques de fabrication; il
concerne l’échantillonnage, les spécifications, le contrôle, ainsi que les procédures
d’organisation, de documentation et de libération des lots qui garantissent que les analyses
nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et que les matières premières, les articles
de conditionnement et les produits ne sont pas libérés pour l’utilisation, la vente ou
l’approvisionnement sans que leur qualité ait été jugée satisfaisante (BPF, 2011).
2. Assurance qualité
Selon les BPF version 2011, l’Assurance de la qualité est considérée comme un large
concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité
d'un produit. Elle représente l’ensemble des mesures prises pour s’assurer que les médicaments
fabriqués sont destinés.
Pour garantir la conformité au dossier d’AMM de chaque unité fabriquée, il faut que
l’entreprise dispose d’un système d’assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en
œuvre et efficacement contrôlé.
Des guides de bonnes pratiques de fabrication des médicaments donnent les lignes
directrices à suivre pour la maîtrise des cinq éléments essentiels, les « 5M » qui interviennent
dans l’assurance de la qualité du produit-médicament (Le Hir, 2009).
• Main-d’œuvre : ensemble du personnel qualifié et formé de façon appropriée.
• Matériel : équipements et les locaux convenables et suffisamment spacieux.
• Milieu : environnement intérieur et extérieur.
• Méthode : procédés et procédures approuvées.
• Matière : matières premières, articles de conditionnement et autres fournitures.
13
Main d’œuvre Matériel Milieu
Effet
Méthode Matière
Figure 5: Diagramme des 5M.

3. Les bonnes pratiques de fabrication BPF
Les bonnes pratiques de fabrication des médicaments constituent un des éléments de
l’assurance de la qualité ; elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon
cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par l’autorisation de
mise sur le marché (BPF, 2011).
Les BPF s’appliquent à la fois à la production et au contrôle qualité. Ils représentent donc
un ensemble de textes réglementaires qui doivent permettre d’assurer, dans les meilleures
conditions de faisabilité, la qualité d’un produit donné (Wehrlé, 2007).
4. Les bonnes pratiques de laboratoire BPL
Les bonnes pratiques de laboratoire (BPL) se définissent comme un ensemble de règles et
de recommandations relatives aux essais non cliniques destinés à évaluer les propriétés et
l'innocuité des médicaments à usage humain et s’imposant aux différentes activités des
laboratoires de développement des médicaments.
Les BPL basés sur des principes visant à assurer une qualité optimale au sein du laboratoire
et l'intégrité des résultats des essais. Elles concernent l'organisation du laboratoire et les
conditions dans lesquelles ces essais sont prévus et réalisés (Anonyme 12).
5. Le laboratoire national de contrôle des produits pharmaceutiques LNCPP
Le laboratoire national de contrôle des produits pharmaceutiques LNCPP est un
établissement public à caractère administratif, doté de la personnalité morale et l’autonomie
financière, placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé selon le décret exécutif n° 93-140
du 14 juin 1993 portant création, organisation et fonctionnement du Laboratoire National de
Contrôle des Produits Pharmaceutiques (Anonyme 13).
Les objectifs principaux qui lui sont assignés sont ceux de contrôle et d’expertise des
produits pharmaceutiques et l’assurance qualité. C’est pourquoi, en Algérie, le LNCPP est
considéré comme laboratoire de référence en matière de contrôle de médicament, il procède au
contrôle systématique de tous les lots de médicaments importés, et à la validation des
14
laboratoires de contrôle dont doit disposer tout fabricant de médicaments en Algérie pour avoir
ensuite le pouvoir de libérer chaque lot produit (Conseil National de l’Ordre des Pharmaciens,
2008).
6. Les référentiels
Les méthodes de contrôle qualité des médicaments et leurs spécifications sont contenues
dans les pharmacopées en vigueur dans les pays fabricants et/ou importateurs. Ces pharmacopées
traitent de différentes substances chimiques, formes pharmaceutiques et préparations. Mais
lorsqu’il s’agit du contrôle qualité d’une spécialité pharmaceutique bien déterminée, on peut se
référer à la partie pharmaceutique du dossier d’AMM (Koissi joel, 2008).
6.1 La Pharmacopée
La pharmacopée est un ouvrage réglementaire destiné aux professionnels de santé qui définit
notamment :
Les critères de pureté des matières premières ou des préparations entrant dans la
fabrication des médicaments.
Les méthodes d’analyse à utiliser pour en assurer leur contrôle.
Les formes pharmaceutiques (ou galéniques) avec leurs critères de qualité et les essais à
réaliser pour vérifier ces critères de qualité.
L’ensemble des critères, permettant d’assurer une qualité optimale des matières
premières pharmaceutiques ou des formes pharmaceutiques, est regroupé et publié sous
forme de monographies spécifiques ou générales. Ces textes font autorité pour toute
substance ou forme galénique figurant dans la pharmacopée qui constitue un référentiel
scientifique régulièrement mis à jour.
Selon l’état qui publiée la pharmacopée il existe plusieurs éditions: Pharmacopée
Américaine (ou USP), Pharmacopée Japonaise(ou JP), Pharmacopée Européenne ainsi
que la Pharmacopée Britannique (BP), Brésilienne, Indienne, …etc. (PE, 2014).
6.2 L’autorisation de la mise sur marché AMM
Ce document officiel émis par l’autorité compétente de réglementation pharmaceutique est
destiné à autoriser la commercialisation ou la distribution gratuite d’un produit après évaluation
de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité. Sur ce document, ils doivent figurer entre
autres : le nom du produit, la forme galénique, la formule (avec les excipients) donnant les
quantités par dose unitaire (en se servant des dénominations communes internationales ou des
noms génériques dans le pays lorsqu’ils existent), la durée de vie, les conditions de stockage et
les caractéristiques du conditionnement. Cette autorisation comporte également des informations
15
agréées destinées aux professionnels de la santé et au public, la catégorie de vente, le nom et

l’adresse du détenteur de l’autorisation et la durée de validité de celle-ci (OMS, 2000).
6.3 Monographies générales
Une monographie est composée d'un ensemble de spécifications qui définissent les
caractéristiques qualitatives et quantitatives d'une substance en vue d'assurer une qualité
optimale compatible avec les exigences de santé publique. Elle comprend une liste de
dénominations communes et scientifiques de substances (Anonyme 13).
Toutes les substances actives et tous les excipients décrits dans la Pharmacopée Européenne
sont soumis aux dispositions de la monographie générale (Guide technique pour l’élaboration
des Monographies, 2015). L’ensemble de spécifications fuguèrent dans les monographies sont
les suivants :
a) Titre.
b) Définition.
c) Caractères.
d) Identification.
e) Essai.
f) Dosage.
16
Contrôle qualité de la DESPAVINE
mébévérine 100mg
I. Contrôle de produit fini

1. Caractère
L’examen visuel des comprimés permet de déceler à première vue un certain nombre
d'anomalies au niveau de la forme, la couleur, l’aspect et la taille.
2. Identification par chromatographie sur couche mince
La chromatographie sur couche mince est une technique de séparation dans laquelle une
phase stationnaire, constituée d’un matériel approprié, est répandue en une couche mince et
uniforme sur un support (plaque) de verre. Des solutions d’analytes sont appliquées sur la plaque
avant le développement. La séparation repose sur les mécanismes d’adsorption, de partage ou
d’échange d’ions ou sur des combinaisons de ces mécanismes et elle s’effectue par migration
(développement) de solutés (solutions d’analytes) dans un solvant ou un mélange de solvants
approprié (phase mobile) à travers la couche mince (phase stationnaire) (PE, 2014).
A. Appareillage
La chromatographie s’effectue sur une plaque préfabriquée, contient un indicateur de
fluorescence dont l’absorbance est maximale en lumière ultraviolette à 254 nm et conforme à la
description la Pharmacopée Européenne 8éme édition.
La cuve à chromatographie à fond plat, en matière transparente et inerte, de dimensions
appropriées aux plaques utilisées et munie d’un couvercle assurant une fermeture étanche.
B. Critère d’acceptation
La tâche obtenue avec la solution à examiner et la tâche correspondante du
chromatogramme obtenu avec la solution témoin, doivent présenter la même coloration,
dimension, forme et le facteur de retardement (Rf).
3. Essais
3.1 La masse moyenne
La masse moyenne des comprimés permet de déterminer en pourcentage la variation de
masse des comprimés, le plus lourd et le moins lourd par rapport à la masse théorique du
comprimé.
Selon la monographie interne de la société la masse moyenne doit se trouver dans les
limites de [Mt ±5%] de la masse théorique.
3.2 Test d’uniformité de masse
Le test d'uniformité de masse concerne les formes pharmaceutiques solides
particulièrement les comprimés. Il permet d’assurer qu’au cours de la fabrication, la répartition
du mélange initial de poudre ou de granulés, en unités de prises (chaque comprimé), a été
17
suffisamment précise et uniforme pour garantir une même masse et donc une même teneur en
principe actif pour l’ensemble des comprimés du même lot (Le Hir, 2008).
Critère d’acceptation
La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter de la masse moyenne d’un
pourcentage plus élevé que celui qui est indiqué dans le tableau 2, mais la masse d’aucune unité
ne peut s’écarter de plus du double de ce pourcentage (PE, 2014).
Tableau 2: Exigences du test d'uniformité de masse de la Pharmacopée Européenne.
Masse moyenne(Mm) Ecarts limites en pourcentage
Forme pharmaceutique
[mg] de la masse moyenne [%]
Mm ≤ 80 10
Comprimés non enrobés et
80< Mm <250 7,5
comprimés pelliculés
Mm ≥ 250 5
Capsules, granulés non Mm ˂300 mg 10
enrobés et poudres(en
Mm ≥300 mg 7.5
unidoses)
Poudres pour administration
Mn ˃40 10
parentérale (en unidoses)
Suppositoires et ovules Sans distinction de masse 5
Poudres pour collyres et Mm<300 mg 10
poudres pour solution pour
lavage ophtalmique (en Mm ≥300mg 7.5
unidoses)
3.3 Test de délitement ou désagrégation

Cet essai est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés ou capsules à se désagréger dans
un temps prescrit, en milieu liquide et dans les conditions expérimentales précisées par la
Pharmacopée Européenne 8éme édition (PE, 2014).
A. Appareillage
L’appareil de type A (Figure 6) se compose d’un vase cylindrique bas de 1L destinés à
contenir le liquide d’immersion, d’un système thermostatique, un dispositif servant à imprimer
au porte-tubes, dans le liquide d’immersion, un mouvement vertical alternatif de fréquence
constante de montée-descente et un ensemble mobile qui se compose de râtelier porte 6 tubes
transparents ouverts aux deux extrémités. Le porte-tubes suit un mouvement vertical suivant son
axe et un mouvement horizontal appréciable, et de disques cylindriques, qui leurs emploi est
nécessaire si prescrit, d’où chaque tube est pourvu d’un. Les tubes sont maintenus en position
18
verticale par deux plaques régulièrement espacés et équidistants du centre de la plaque. Sous la
plaque inférieure est fixé un treillis métallique en fils d’acier à tissage simple et mailles carrées.
Les différentes parties de l’ensemble sont assemblées et maintenues de façon rigide (PE, 2014).
Figure 6: Schéma de différente partie d’Appareil de désagrégation A.

La désagrégation est complète, lorsque tout résidu, à l’exception de fragments insolubles
d’enrobage ou d’enveloppe de capsule, pouvant subsister sur la grille de l’appareil ou adhérer à
la face inférieure du disque, si l’on en a utilisé un, est constitué d’une masse molle ne comportant
pas de noyau palpable (PE, 2014).
2.4 Test de dissolution
Cet essai est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés ou capsules à libérer le
principe actif dans le milieu liquide de dissolution et dans les conditions expérimentales décrites
(PE, 2014).
A. Appareillage
Appareil à palette (Figure 7) est composé des éléments suivants : un récipient
cylindrique, à fond hémisphérique d’une contenance de 1L, qui peut être couvert, en matériau
transparent inerte et partiellement immergé dans un bain d’eau thermostaté permet de maintenir
à l’intérieur du récipient une température de 37 ± 0,5°C pendant l’essai et d’assurer un
mouvement fluide et constant du milieu de dissolution; un moteur et un agitateur constitué d’une
pale et d’une tige sa rotation soit uniforme et sans oscillation significative susceptible d’affecter
les résultats. La pale et la tige sont en matériau rigide et inerte (PE, 2014).
19
Figure 7: Schéma d’Appareil à palette.

Pour les formes à libération conventionnelle, sauf indication contraire, les exigences de
l’essai sont satisfaites si les quantités de substance active passée en solution sont conformes aux
critères d’acceptation du tableau 3. Poursuivez l’essai jusqu’au 3éme niveau sauf si des résultats
conformes sont obtenus aux niveaux S1 ou S2 (PE, 2014).
Tableau 3: Exigences de l’essai de dissolution de la Pharmacopée Européenne.
Nombre
Niveau d’unités Critères d’acceptation
Examinées
S1 6 Aucune unité n’est inférieure à *Q + 5 pour cent.
S2 6 La moyenne des 12 unités (S1 + S2) est égale ou supérieure à Q et

aucune unité n’est inférieure à Q − 15 pour cent.
S3 12 La moyenne des 24 unités (S1 + S2 + S3) est égale ou supérieure à Q,

au maximum 2 unités peuvent être inférieures à Q − 15 pour cent et
aucune unité n’est inférieure à Q − 25 pour cent.
*Q : La grandeur Q correspond à la quantité dissoute de principe actif, exprimée en pourcentage de la

teneur indiquée sur l’étiquette. La valeur de Q est spécifiée dans la monographie de chaque principe actif
(PE, 2014).
20
4. Dosage
Le dosage est basé sur l’exploitation de la relation de Beer-Lambert qui relie l’absorbance à
la concentration des molécules en solution pour une longueur d’onde donnée (Cohen, 1992).
La détermination de l’absorbance (A) d’une solution est le logarithme décimal de
l’inverse de la transmittance (T) pour un rayonnement monochromatique. Elle s’exprime par
l’équation :
A = log = log
T = I/I0
I0 = intensité du rayonnement monochromatique incident,
I = intensité du rayonnement monochromatique transmis.
En l’absence d’autres facteurs physicochimiques, l’absorbance (A) est proportionnelle à

l’épaisseur (b) de la couche traversée et à la concentration (c) de la substance dissoute, en accord
avec l’équation :
=
= absorbance molaire, si b est exprimé en centimètres et c en moles par litre.
Les spectrophotomètres utilisés pour l’étude des régions ultraviolette et visible du spectre
sont constitués par un système optique, susceptible de fournir un rayonnement monochromatique
dans la région 200-800nm (PE, 2014).
Figure 8: Schéma explicatif du principe de spectrophotomètre double faisceau (Anonyme 14).
21
5. Contrôle qualité microbiologique

La qualité microbiologique des médicaments est un des majeurs soucis de préoccupation
pour les organismes réglementaires, les fabricants et les professionnels des services de santé et
des patients. Dans ce cas les contrôles microbiologiques doivent permettre de garantir une bonne
qualité hygiénique et marchande du produit fabriqué, et minimisent les pertes dues aux
mauvaises conditions de fabrication (Scriban, 1999).
Les pharmacopées distinguent deux types de produits pharmaceutiques :
5.1 Les produits obligatoirement stériles
Les produits obligatoirement stériles sont des produits " exempte de micro-organismes".
Le contrôle qualité microbiologique de ces produits consiste à vérifier sa stérilité, ainsi que la
recherche de pyrogènes et d’endotoxines (PE, 2014).
Les produits qui doivent être stériles sont les suivants:
Les préparations pour usage parental (introduction d’une substance dans l’organisme par
une autre voie que la voie digestive, exemple : injection sous-cutané, intraveineuse ou
intramusculaire).
Les préparations ophtalmiques.
Le pansement chirurgicaux et le matériel chirurgical.
5.2 Les produits non obligatoirement stériles
Selon la Pharmacopée Européenne, les préparations pharmaceutiques non stériles sont:
Les matières premières.
Les médicaments à usage non parentéral.
5.2.1 Contrôle qualité microbiologique des préparations non stériles
Il s’agit du dénombrement des germes aérobies viables totaux (les bactéries, levures et
moisissures) et de rechercher des micro-organismes pacifiés: Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa et Staphylococcus aureus, Candida albicans, les Salmonelles, et les entérobactéries.
A. La préparation des échantillons
La méthode de préparation des échantillons dépend des caractéristiques physiques du
produit à examiner. De façon général, la préparation des échantillons s‘effectue par :
L’ajout d’un diluant pour diluer le produit à examiner.
L’ajout d’un diluant avec neutralisant tamponné pour arrêter l’action des antimicrobiens,
si le produit possède un pouvoir antimicrobien.
L’ajout d’un tensio-actif pour mélanger les produits de nature non hydrosoluble.
22
B. Méthodes utilisées pour l’examen des échantillons « Méthodes de dénombrement »

Les essais décrits pour le contrôle microbiologique des produits non stériles dénommés aussi
«dénombrement des germes aérobies viables totaux » permettent le dénombrement des bactéries
mésophiles, des moisissures et levures capables de se développer en aérobiose. Ces essais
servent avant tout à déterminer si un produit est conforme aux exigences microbiologiques
spécifiées de sa monographie à la pharmacopée (PE, 2014).
Les trois techniques les plus couramment utilisées sont : la méthode de filtration sur
membrane, la méthode de dénombrement sur plaque et la méthode du nombre le plus probable.
Le choix de la méthode est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit et la limite
spécifiée pour le nombre de microorganismes. Quelle que soit la méthode choisie, elle doit
permettre d’effectuer l’essai sur un échantillon de taille suffisante pour permettre l’évaluation de
la conformité aux spécifications (PE, 2014).
C. Détection de germes pathogènes
Certains germes ont un pouvoir pathogène important qui justifie leurs recherches dans les
produits non obligatoirement stériles. Le tableau 4 présent les différentes caractéristiques de
germes pathogènes recherchés.
Tableau 4: Caractéristiques de germes pathogènes recherchés.
Germe E.coli S.aureus P.aerugenosa C.albicans Salmonelles Entérobact-
éries
Milieu sélectif MacConkey Chapman Cétrimide Sabouraud xylose-lysine- bile-violet-
désoxycholate rouge
Colonie Bacille Coque Gram+ Bacille Gram – Colonies Colonies Bacille
caractéristique Gram – colonies colonies convexes et rouges bien Gram –
colonies jaunes/blanches verdâtres et crémeuses, développées, colonies
rouges entourées fluorescente de couleur avec ou sans rouges avec
brique ; d’une zone blanche à centre noir halo
peut être jaune beige rougeâtre
entourée résistantes
d'une zone aux sels
de bile biliaires
précipitée.
Température 43°C 35°C 35°C 35 °C 35 °C 35 °C
d’incubation
23
5.2.2 Critères d’acceptation de la qualité microbiologiques des préparations non

stériles
La Pharmacopée Européenne 8éme édition donne des critères d’acceptation fondés sur
le dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT) et des moisissures et levures totales
(DMLT) ainsi que sur la recherche de certains germes spécifiés selon la voie d’administration
(anonyme 15).
Tableau 5: Critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes pharmaceutiques non stériles.
Voie d’administration DGAT DMLT Micro-organismes spécifiés

(UFC/g ou /ml) (UFC/g ou /ml) Absence dans ( )
Orale : préparation non aqueuse 103 102 Escherichia coli (1g ou 1 ml)
Orale : préparation aqueuse 102 101 Escherichia coli (1g ou 1 ml)
Rectale 103 102 -
Buccale, Gingivale 102 101 Staphylococcus aureus (1g ou 1 ml)

Cutanée, Nasale, Auriculaire Pseudomonas aeruginosa(1g ou 1 ml)
Vaginale 102 101 Staphylococcus aureus (1g ou 1 ml)
Pseudomonas aeruginosa /
Candida albicans (1g ou 1 ml)
Transdermique 102 101 Staphylococcus aureus
(1 dispositif)
Pseudomonas aeruginosa
(1 dispositif)
Inhalation 102 101 Staphylococcus aureus (1g ou 1
ml)
Pseudomonas aeruginosa (1g ou 1
ml)
Bactéries Gram – résistantes aux
sels biliaires (1g ou 1 ml)
Préparation à base de matière 104 102 Staphylococcus aureus (1g ou 1
première naturelle ne pouvant subir ml)
de prétraitement antimicrobien Escherichia coli (1g ou 1 ml)
Salmonella (10 g ou 10 ml)
Au maximum 102 Bactéries Gram
– résistantes aux sels biliaires /g
ou ml
Aliments médicamenteux vétérinaire 105 104 Escherichia coli (1g ou 1 ml)
ne pouvant subir de prétraitement Salmonella (10 g ou 10 ml)
antimicrobien Au maximum 104 Bactéries Gram
– résistantes aux sels biliaires /g
ou ml
* Le produit satisfait à l’essai si l’on n’observe la présence d’aucune colonie ou si les essais de
confirmation de l’identification sont négatifs.
24
Remarque
• Dans le cadre de notre étude (contrôle qualité microbiologique de DESPAVINE
mébévérine 100mg), la Pharmacopée Européenne 8éme édition exige que le
dénombrement des germes aérobies totaux DGAT, des levures et moisissures totaux
DLMT et la recherche de germe spécifique « Escherichia coli », de plus d’autres tests ont
25
MATÉRIEL ET MÉTHODES
I. Matériels
1. Matière première et spécialité pharmaceutique
Trois lots différents d'une même spécialité pharmaceutique DESPAVINE 100mg ont fait
l’objet de notre étude, ils sont sous forme de comprimés pelliculés et étiquetés contenant 100mg
de mébévérine chlorhydrate.
La substance chimique de référence secondaire utilisée est la mébévérine chlorhydrate de
teneur 100.14 par rapport à la substance hydraté.
2. Réactifs
• Acétone.
• Acide chlorhydrique concentré 37%.
• Diethyl ether.
• Eau purifié.
• Ethanol.
• Hydroxyde de sodium.
• Phosphate monopotassique.
• Triéthylamine.
3. Appareillages utilisés en physico-chimie
Balance électronique de précision 0.1mg de marque METTLER TOLEDO.
Balance électronique de précision 1.0mg de marque Sartorius.
Testeur de désagrégation de marque ELECTROLAB type ED-2 SAPO.
Appareil de dissolution de marque ELECTROLAB de type EDT-14 Lx.
Spectrophotomètre double faisceau de marque HITACHI U2001, cuve en quartz de 1cm.
4. Appareillages et équipements utilisés en microbiologie
Etuve réglé à 25°C, 35°C et 43°C de marque BINDER.
Bain marie réglé à 75°C.
Vortex.
Bec bunsen.
Balance de précision.
Pipette gradue 10ml et 1ml / Poire.
Boite de Pétri stérile de 90mm de diamètre.
Anse de platine.
26
II. Méthodes
1. Contrôle en cours de la production (in process control)
1.1 Masse moyenne
A. Mode opératoire
La masse moyenne du comprimé est contrôlée chaque 30 minute au cours de la
production. Elle est déterminé sur 10 comprimés prélevés au hasard du même lot et les peser en
utilisant d’une balance de précision 1mg.
Figure 9: balance de précision 1mg.

La masse moyenne a été calculée selon l’équation 1:
∑
Mm= ...(1)
∑Mcp : Ensemble des masses des comprimés (mg).
Mm : la masse moyenne des comprimés (mg).
A. Critère d’acceptation
Vu que les comprimés en cours de la production sont nus, la masse moyenne de
DESPAVINE 100mg doit se trouver dans les limites de [Mt ±5%] de la masse théorique qui est
de 240mg, c’est à dire dans l’intervalle 240mg ±5% [228mg - 252mg] (tableau 6).
Tableau 6: Normes d’évaluation de la masse théorique de DESPAVINE 100mg en cours de la
production.
Spécialité la masse théorique Ecart limite calculé par
Pharmaceutique rapport à +/-5% de la
masse théorique
DESPAVINE 240.0mg 228mg à 252mg
mébévérine 100mg
27
1.2 Contrôle pharmacotechnique

1.2.1 Test d’uniformité de masse
A. Mode opératoire
Un nombre de 20 comprimés est prélevé au hasard 3 fois au cours de la production (début,
milieu, et fin) et sont pesés à l’aide d’une balance de précision 1mg.
Etant donné que la masse théorique du comprimé nu de la DESPAVINE mébévérine 100mg
est égale 240mg, en se référant aux normes de la PE 8éme édition le comprimé satisfait à l’essai
d’uniformité de masse si la masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter 5% de la
masse moyenne, mais la masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de ce
pourcentage.
1.2.2 Test de désagrégation/ délitement
Les tests de désagrégation ont été réalisés dans un testeur de désagrégation double poste
(voir l’image ci-dessous). L’essai est effectué avec un mouvement vertical alternatif de
fréquence constante comprise entre 29-32 cycles/mn de mante-descente.
Figure 10: appareil de désagrégation.

A. Mode operatoire
Dans chacun des 6 tubes de l’appareil, un comprimé est introduisé avec un disque.
L’assemblage est placé dans un vase cylindrique contenant environ 720ml d’eau distillée à 35-
39°C. Au cours de l’analyse, l’état des 6 comprimés est contrôlé et l’assemblage est retiré au
moment de la disparition totale des comprimés avec indication du temps.
Le comprimé de DESPAVINE mébévérine 100mg en cours de la production (nu) satisfait à
l’essai si tous les comprimés testés sont désagrégés dans moins de 15min.
28
Remarque
Selon la PE 8éme édition, l’essai est répété sur 12 unités supplémentaires, si 1 ou 2 d’entre
elles ne sont pas désagrégées. Les exigences de l’essai sont satisfaites si au moins 16 des
18 unités soumises à l’essai sont désagrégées.
1.2.3 Test de friabilité
Le test de friabilité a été réalisé chaque une heure pendant la production dans un
friabilimètre (voir la figure ci-dessus).
Figure 11 : appareil de friabilité (Anonyme 16).

A. Mode opératoire
Au cours de la production, 20 comprimés sont prélevés, dépoussiérés et pesés pour obtenir la
masse d’échantillon avant essai. Par la suite, les comprimés sont placés à l’intérieur du tambour
(qui est fixé sur l’arbre). A la fin du test (3 minutes), les 20 comprimés sont récupérés (si aucun
des comprimés n’est fêlé, fissuré ou cassé) et pesés encore une fois pour obtenir la masse
d’échantillon après essai.
B. Calcul
La friabilité est calculée par l’équation 2 :
( ’é ’é !è )×$%%
F= … (2)
’é
C. Critère d’acceptation
Les normes de la Pharmacopée Européenne 8éme édition refusent tout résultat supérieur à 1%.
Remarque
Si au moins un comprimé est fêlé, fissuré ou cassé, recommencez le test avec de nouveaux
comprimés.
1.2.4 La dureté
Cet essai a été réalisé toutes les 30 minutes sur un duromètre (Figure 12), l’appareil est
constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers l’autre.
29
A. Mode opératoire
La mesure de la dureté a été effectuée sur 5 comprimés individuellement, d’abord le
comprimé est placé entre les mâchoires du duromètre, ensuite il est orienté de la même façon par
rapport à la direction d’application de la force, en prenant soin d’éliminer tout débris de
comprimés avant chaque détermination.
Figure 12 : Différents étapes de réalisation du test de la dureté (Anonyme 17).

Selon la monographie interne de la société, la dureté du comprimé doit se trouver à une
mesure supérieure à 3.50kg.
1.3 Contrôle de l’homogénéité du mélange
1.3.1 Prélèvement
Le nombre des prélèvements des échantillons destinés au contrôle de la teneur en principe
actif de la mébévérine chlorhydrate, et les points d’échantillonnage sont représentables de la
taille du lot.
1.3.2 Plan d’échantillonnage
Niveau du prélèvement : haut, milieu, bas.
Point d’échantillonnage : gauche, droite, outil (milieu).
1.3.3 Contrôle de l’homogénéité du mélange final
L’homogénéité du mélange est déterminée par le dosage de la teneur en mébévérine
chlorhydrate en mélangeant les trois niveaux à chaque point de prélèvement (Méthode de
dosage du produit fini décrite dans 2.2).
2. Contrôle du produit fini
2.1 Caractères
Le contrôle visuel des comprimés est réalisé pour vérifier la forme, la couleur, et l’aspect.
Les comprimés doivent être rond, pelliculé, de couleur blanche et ne présentent aucune cassure
ou tache.
30
2.2 Identification par CCM

L’identification du principe actif par chromatographie sur couche mince a été faite dans les
conditions suivantes :
Phase stationnaire : plaque recouverte de gel de silice.
Distance de développement : 15cm.
Quantité déposé : 10µl.
Phase mobile : préparer par un mélange de solvant :
Ethanol absolu : 70 volumes.
Diéthylether R : 30 volumes.
Triméthylamine : 1 volume.
Détection : inhibition de fluorescence à 254nm.
2.2.1 Mode opératoire
A. Solution à examiné
Trois comprimés sont broyés finement dans un mortier, prenant une prise d’essai exactement
mesurée voisine de 127.5mg est prélevée, diluée dans l’acétone et placée dans un bain à ultrason
à une température ambiante. Ensuite le volume est complété à 10ml, agité puis filtré.
B. Solution témoin
Une prise d’essai exactement mesurée voisine de 50mg de mébévérine chlorhydrate est
pesée et diluée dans 10ml d’acétone.
C. Préparation de la cuve
Dans une ampoule à décantation, l’éluant est préparé en respectant les proportions 70/30/1
(l’éthanol absolu / diethylether / triéthylamine). Ce mélange est versé dans une cuve fermée pour
éviter l’évaporation du solvant et réaliser la CCM dans une atmosphère saturée (pression de
vapeur saturante du solvant, de façon à avoir des valeurs reproductibles).
D. Préparation de la plaque
La plaque de gel de silice est découpée (10cm × 20cm), et activée (dans l’étuve à 120 °C
pendant 20mn).
La ligne du dépôt est tracée à 2cm du bas de la plaque, dont 4 spots de 10µl du filtrat des
solutions (ST, E109, E110, E111) sont déposée sur cette ligne à l’aide d’une micro-seringue. Le
front de la plaque est tracé à 15cm a partir de la ligne du dépôt. La plaque est séchée à l’air libre.
31
E. Élution
Après l’emplacement de la plaque dans la cuve, le déplacement de l’éluant commence en
faisant migrer les spots vers le haut, des que l’éluant atteint le trait du front, la plaque est retirée
et laissée sécher à l’air libre.
F. Révélation
L’observation de la plaque s’effectue sous la lampe UV à 254nm, et les spots sont entourés
avec du crayon en marquant le centre de chacun.
2.2.2 Calcul
La position final de la tache (ou spot) est caractéristique de la molécule. On lui attribut une
valeur, qui est le Rapport frontal (Rf). Ce Rf est le rapport de la distance parcourue par le
composé divisé par la distance parcourue par l’éluant.
Le calcul du Rf de chaque tache est réalisé par l’application de l’équation 3 :
• (a) : la distance parcourue par chaque tâche (prendre le milieu de la tâche).
• (h) : la distance parcourue par l’éluant.
,
Rf = &'() ! *!* ! + é
&'(),-./ 0,1.2313/ 0,1 4/ (245,-)
= … (3)
6
2.2.3 Critère d’acceptation
L’analyse du chromatogramme se fait en comparant les positions, les colorations, les
dimensions et les facteurs de retardement (Rf) des solutions examinées et la solution témoin qui
doivent être semblables.
2.3 Essais
2.3.1 Masse moyenne
A. Mode opératoire
La détermination de la masse moyenne des comprimés était faite sur 20 comprimés prélevés
au hasard du même lot et les peser en utilisant une balance de précision (1mg).
A l'aide de la formule 4, on calcule la masse moyenne.
∑78
9 :
Mm= … (4)
;%
∑Mcp : Ensemble des masses des comprimés.
Mm : la masse moyenne des comprimés.
La masse moyenne des comprimés pelliculés de la DESPAVINE mébéverine 100mg doit se
trouver dans les limites de [Mt ±5%] de la masse théorique qui est égale 255mg, c’est à dire
dans l’intervalle 255mg ±5% [242.25mg - 267.75mg].
32
Tableau 7: Normes d’évaluation de la masse théorique du produit fini.

Spécialité la masse théorique Ecart limite calculé par
Pharmaceutique rapport à +/-5% de la
masse théorique
DESPAVINE 255,0mg 242.25mg à 267.75mg
mébévérine 100mg
2.3.2 Uniformité de masse

A. Mode opératoire
Dans le cadre de cet essai, 20 comprimés prélevés au hasard sur chaque lot contrôlé et pesés
à l’aide d’une balance de précision (1mg).
Etant donné que la masse théorique du comprimé de la DESPAVINE mébévérine 100mg
pelliculé est supérieure à 250mg, on pourra conclure en se référant aux normes de la PE 8éme
édition que le comprimé satisfait à l’essai d’uniformité de masse si la masse individuelle de 2 au
plus des 20 unités peut s’écarter 5% de la masse moyenne, mais la masse d’aucune unité ne peut
s’écarter de plus du double de ce pourcentage.
2.3.3 Test de délitement/désagrégation
Le teste de désagrégation du produit fini de la DESPAVINE mébévérine 100mg a été réalisé
selon le mode opératoire décrivait précédemment (II.1.2.2.A).
Le produit fini (pelliculé) de la DESPAVINE mébévérine 100mg en satisfait à l’essai si tous
les comprimés testés sont désagrégés dans moins de 30mn.
2.3.4 Test de dissolution
Le profit de libération a été mesuré dans un appareil à dissolution conforme à la
pharmacopée européenne 7ème édition en utilisant la méthode de la palette tournante à préleveur
automatique de 14 postes.
L’analyse des prélèvements a été réalisée par un spectrophotomètre UV-Vis, avec une cuve
de quartz de 1cm.
33
Ce test a été réalisé dans les conditions suivantes :

Milieu de dissolution : 900ml tampon phosphate pH6.8.
Appareil : palette.
Vitesse de rotation : 50 rotations par minute (RPM).
Durée de l’essai : 45 minutes.
Température du milieu de dissolution : 37 ± 0,5 ºC.
Nombre de comprimés prélevés : 6 par lot.
Figure 13: Appareil de dissolution à palette tournante.

2.3.4.1 Mode opératoire
A. Procédure
L’essai de dissolution est réalisé dans un dissolutest à palette avec une vitesse de 50 RPM.
Chaque comprimé est introduit dans chaque récipient de dissolutest qui contient 900ml du milieu
de dissolution chauffé à 37 ± 0,5 °C. A la fin des 45mn, des échantillons de 20ml ont été
prélevés de chaque récipient, filtrés et dilués (faire diluer 4.5ml d’échantillon dans 25ml du
milieu de dissolution).
B. Préparation du témoin
Dans une fiole jaugée de 100ml, une prise d’essai exactement mesurée voisine de 100mg de
mébévréine chlorhydrate a été introduite et diluée dans le milieu de dissolution. Par la suite, le
volume est complété avec le même milieu jusqu’à 100ml avec agitation magnétique. La solution
préparée (1ml) est placée dans une fiole de 50ml, et complété au volume avec le milieu de
dissolution.
L’absorbance du témoin et des échantillons est mesurée à 263nm avec un spectrophotomètre UV
/ VIS.
34
C. Calcul
A partir des absorbances mesurés les pourcentages de dissolution sont calculés selon
l’équation 5 :
>/ @ $ CD ;B $%%
T= ∗ + ∗ ∗ ∗ ∗ TH … (5)
>) $%% B% $ E.B $%%
AE : absorbance essai.
AT : absorbance témoin.
PT : prise d’essai témoin.
VM : volume du milieu.
TH : titre matière hydraté = TM (100-Teau)/100.
TM : titre matière anhydre.
Teau : teneur en eau.
2.3.4.2 Critère d’acceptation
La mébévérine chlorhydrate doit se libérer à un temps inferieur à 45mn avec un pourcentage
égal ou supérieur à Q + 5%, dont Q est égale à 70% selon la monographie de la mébévérine
chlorhydrate.
3. Dosage
Le dosage de la mébévérine chlorhydrate dans le DESPAVINE 100mg est réalisé selon la
monographie interne de la société par spectrophotométrie UV/Vis (Figure 14) double faisceau
entre 200 et 400nm. En mesurant les densités optiques des solutions testées et de la solution
référence.
L’appareil est constitué d’un système optique, susceptible de fournir un rayonnement
monochromatique dans la région 190-1100nm, d’un dispositif approprié à la mesure de
l’absorbance, deux cuves en quartz destinées à contenir la solution à examiner et le blanc, et d’un
détecteur qui détecte le signal électrique obtenu et l’envoyer à un enregistreur qui trace le
spectre.
35
Figure 14: spectrophotométrie UV/Vis double faisceau.
3.1 Mode operatoire

A. Préparation de la solution témoin
Une prise d’essai exactement mesurée voisine de 100mg de mébévérine, est introduite dans
une fiole jaugée de 100ml et diluée dans 20ml de HCl 0.1N. Cette solution est placée dans un
bais à ultrasons à 80°C pendant 10mn, et après refroidissement le volume est complété par
l’acide chlorhydrique 0.1N à 100ml avec agitation. Par la suite, une dilution à été préparée en
mélangeant un volume de 1ml de cette solution avec 49ml d’HCl 0.1N.
B. Préparation de la solution à analysée
Dans un mortier, 10 comprimés ont été pulvérisés finement, et une prise d’essai exactement
mesurée voisine à 255mg est diluée dans 20ml de HCl 0.1N. Ce mélange est placé dans un bain à
ultrasons à 80°C pendant 10mn. Après refroidissement, le volume est complété avec l’HCl 0.1N
jusqu’à 100ml et soumis à une agitation. Une dilution de cette solution a été préparée en
mélangeant 1ml avec 49ml d’acide chlorhydrique 0.1N.
3.2 Analyse
La densité optique de la solution témoin et des solutions testées a été déterminée à 263nm.
3.3 Calcule
La teneur en mébévérine chlorhydrate est donnée par l’équation 6 :
G2/ H)
T= * *MM*Th … (6)
G2) H/
T : teneur en mébévérine HCl par comprimé (mg).
Doe: la densité optique de la solution à analyser.
Dot : la densité optique de la solution témoin.
Pe : prise d’essai de la poudre des comprimés (mg).
Pt : prise d’essai pour le témoin (mg).
36
MM : masse moyenne des comprimés (mg).

Th : titre de la matière (TH= 100.14%).
3.4 Critère d’acceptation
Selon la monographie interne de la société, la teneur en mébévérine chlorhydrate doit être
comprise entre 95mg/Cp et 105mg/Cp soit 100mg ±5%.
4. contrôle microbiologique
La présence de certains micro-organismes dans des préparations non stériles tel que la
DESPAVINE 100mg peut réduire voire annuler l’activité thérapeutique du produit, et constitue
un danger potentiel pour la santé du patient. Dans ce contexte, la Pharmacopée Européenne 8éme
édition exige le dénombrement des germes aérobies viables totaux DGAT, des levures et
moisissures totaux DLMT et la recherche de germe spécifique « Escherichia coli ».
4.1 Diluants
Tampon peptonée au chlorure de sodium pH 7,0 (TSE).
4.2 Milieux de culture
Milieu liquide aux peptones de caséine et de soja (TSB).
Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja (TSA).
Milieu liquide Sabouraud dextrosé.
Milieu liquide de MacConkey.
Milieu gélosé de MacConkey.
Milieu Chapman.
Milieu gélosé-cétrimide
Milieu liquide Sabouraud dextrosé.
Milieu Sabouraud dextrosé-gélosé.
Milieu liquide d’enrichissement Rappaport-Vassiliadis.
Milieu gélosé xylose-lysine-désoxycholate.
Milieu d’enrichissement Mossel.
Milieu gélosé à la bile-violet-rouge avec glucose(VRBG).
4.3 Mode opératoire
4.3.1 Dénombrement des germes aérobies viables totaux et des levures et moisissures
A. Préparation de l’échantillon
Pour préparer l’échantillon de la DESPAVINE 100mg, une prise d’essai de 10g
correspondante à 40 comprimés a été introduite dans 100ml de tampon peptonée au chlorure de
37
sodium pH 7,0. Cette solution est diluée (1/10), homogénéisée, et considérée comme la solution
mère.
B. Préparation de dilution
A partir de la solution mère préparée ci-dessus, un volume de 10ml a été transféré dans 90ml
peptonée au chlorure de sodium pH 7,0 ; puis homogénéisé pour obtenir la dilution 10-2g/ml.
C. Ensemencement
A l’aide d’une pipette stérile, un volume de 1ml de la dilution 10-1g/ml est introduite
aseptiquement dans 4 boites de pétries et 1ml de la dilution 10-2g/ml dans 4 autres boites,
ensuite une quantité d’environ 15 à 20ml du milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja est
ensemencé en surface de 2 boites de pétri pour chaque dilution et pareille pour le milieu
sabouraud-glucosé-gélosé. A la fin les boites coulées par le milieu gélosé aux peptones de
caséine et de soja pour le DGAT sont incubées avec une boite témoin à 35°C pendant 5 jours, et
les boites coulés par le milieu sabouraud-glucosé-gélosé pour le DLMT sont incubées aussi avec
une boite témoin à 25°C pendant 7 jours.
4.3.2 Recherche d’E. coli, de Staphylococcus aureus et de Pseudomonas aerugenosa
Un volume de 10ml d’échantillon préparé (décrit dans 1.1) a été ensemencé et mélangé avec
100ml de milieu liquide aux peptones de caséine et de soja. Cette solution est mise en agitation
et incubation à 30-35°C pendant 18-24h et a partir du quel :
Pour la recherche d’E.coli
Une quantité de 1ml est transféré dans 100ml de milieu liquide de MacConkey avec incubation à
43°C pendant 24-48h. Par la suite une boite de pétri coulée et refroidie avec environ 15 à 20ml
de milieu gélosé de MacConkey est repiquée par le bouillon et incubée à 35°C pendant 18-72h.
Pour la recherche de Staphylococcus aureus
Une boite de pétri coulée et refroidie avec environ 15 à 20ml de milieu gélosé Chapman est
repiqué, puis incubé 35 °C pendant 18-72 h.
Pour la recherche de Pseudomonas aerugenosa
Une boite de pétri coulée et refroidie avec environ 15 à 20ml de milieu gélosé-cétrimide est
repiqué, puis incubé 35°C pendant 18-72h.
4.3.3 Recherche des Candida albicans
La recherche de Candida albicans a été faite par l’ensemencement de 100ml de milieu
liquide Sabouraud dextrosé avec 10ml d’échantillon préparé (décrit dans 1.1) ; après incubation à
35°C pendant 3-5 jours et à partir du bouillon incubé, un repiquage a été effectué sur le milieu
Sabouraud dextrosé-gélosé coulé et refroidi sur boite de pétri ensuite il est incubé à 35°C
pendant 24-48h.
38
4.3.4 Recherche des Salmonelles

Dans 100ml du milieu liquide aux peptones de caséine et de soja, une prise d’essai de 40
comprimés de DESPAVINE 100mg (correspondante à 10g) est introduite, et le récipient est
incubé à 35°C pendant 18-24h. Pour l’enrichissement des salmonelles, un volume de 0,1ml du
bouillon est transféré aseptiquement dans 10ml de milieu liquide Rappaport-Vassiliadis qui est
mis à une incubation à 35°C pendant 18-24h, ensuite un milieu gélosé xylose-lysine-
désoxycholate coulé et refroidi en boite est repiqué et incubé à 35°C pendant 18-48h.
4.3.5 Recherche de bactéries gram négatives résistantes aux sels biliaires
Une prise d’essai de 10mg de DASPAVINE 100g (correspondante à 40 comprimés) est
introduite dans 100ml du milieu liquide aux peptones de caséine et de soja. Après
homogénéisation, cette solution est incubée à 25°C pendant 2-5h pour assurer la revivification
des bactéries gram négatives résistantes aux sels biliaires, mais ceci est insuffisant pour
permettre leur multiplication. Par la suite, 1ml de l’inoculum est transféré aseptiquement dans le
milieu d’enrichissement pour les entérobactéries-Mossel et incubé à 30-35°C pendant 24-48h. A
la fin d’incubation, un repiquage était réalisé avec une anse de platine sur le milieu gélosé à la
bile-violet-rouge avec glucose puis une incubation à 30-35°C pendant 18-24h.
Remarque :
• L’ensemencement des DGAT et DLMT a été réalisé en surface et en masse.
39
III. Qualité microbiologique de l’eau

La pharmacopée précise que tout au long de la production et de la conservation de l’eau
purifiée, toutes les mesures nécessaires doivent être prises pour que le nombre de germes
aérobies viables soit convenablement maîtrisé et contrôlé, le seuil d’alerte étant de 100 micro-
organismes/ml, déterminé par filtration sur membrane et ensemencement sur milieu gélosé.
1. Prélèvement
Quatre échantillons sont prélevés, trois pour l’eau potable (sortie boucle sirop, la cuve de
stockage intermédiaire et la cuve de stockage) et un pour l’eau purifiée (de la bâche à eau).
Le prélèvement est réalisé comme suit : après la désinfection du robinet par flambage, le robinet
est ouvert pour laisser l’eau coulé au moins 3 minutes, ensuite les flacons sont remplis devant le
chalumeau, fermés hermétiquement et transporté au laboratoire.
Les analyses des échantillons doivent être réalisées pour les premières huit heurs du
prélèvement. (Monographie interne de la société)
2. Equipements
• incubateur (35 et 37±2°C).
• rampe de filtration.
• compteur de colonie.
• Haut à flux laminaire.
3. Réactif et milieu de culture
• alcool 70%.
• Milieu gélosé R2A.
• Milieu liquide BCPL.
4. Mode opératoire
A. Analyse de l’eau purifiée par filtration
Tout le matériel nécessaire à la manipulation est stérilisé et la filtration est effectuée par la
rampe à filtration qui est placée sous la haute à flux laminaire. Les filtres sont placés
aseptiquement sur l’appareil à l’aide d’une pince stérile puis les échantillons sont versés sur les
entonnoirs de l’appareil qui est en fonction jusqu’à l’aspiration total de l’eau, les filtres sont
récupérés soigneusement et ont mis sur boites de pétri bien identifiées et coulées par milieu
gélosé R2A. Les boites sont incubées dans l’étuve réglée à 35°C pendant 5 jours.
40
La qualité microbiologique est définie par la Pharmacopée Européenne 8éme édition qui
demande que la recherche de germes mésophiles aérobies viables soit inférieure à 100 UFC/ml:
• Nombre de UFC/ml observé < 100: conforme
• Nombre de UFC/ml observé > 100: non conforme
4.1 Analyse de l’eau potable par colimétrie
La colimétrie est l'ensemble des méthodes permettant la recherche et le dénombrement des
coliformes, qui indique une contamination fécale (Guiraud, 1980).
A. Test présomptif
Après nettoyage de tous matériels nécessaires à la manipulation, une série de 9 tubes (avec
cloche de Durham) de bouillon lactosé au pourpre de bromocrésole (BCPL) sont ensemencés dont 3
tubes en double concentré avec 10ml d'échantillon, 3 tubes en simple concentré avec 1ml, et 3
tubes en simple concentré avec 0.1ml. Par la suite, le tout est incubé à 35°C pendant 48h.
B. Test confirmatif
Un tube de 10ml contenant l'eau peptonée exempt d'indole plus une cloche de Durham est
ensemencé par 1ml transféré aseptiquement à partir d'un tube positif de BCPL. Après une
incubation à 44°C pendant 24 h, quelques gouttes de réactif de KOVACS sont ajoutées dans le
tube.
C. Critère d’acceptation
Le test préemptif est considéré positif et indiqué la présence des coliformes totaux s’il y aura
un virage de la couleur violète au jaune avec un trouble et production du gaz dans la série de 9
tubes. Le test confirmatif donne après incubation un trouble et changement de couleur dans le
tube contenant l'eau peptonée exempt d'indole, et après l'addition de réactif de KOVACS une
production de gaz et un anneau rouge à la surface de tube. Le nombre des coliformes est
déterminé avec la table de Mac Grady.
41
RESULTATS ET DISCUSSION
I. Contrôle en cours de la production (in process control)

1. La masse moyenne
Le tableau 8 montre les résultats du test de la masse moyenne du lot 110 au cours de la
production.
Tableau 8: La masse moyenne du lot 110 au cours de la production.
Heure du 11 :00 11 :30 12 :00 12 :30 13 :00 13 :30 14 :00 14 :30 15 :00 15 :30
prélèvement
Masse 243.6 245.3 247.1 241.3 243.1 241.8 245.8 239.5 242.5 243.1
moyenne (mg)
Les résultats de la masse moyenne du produit au cours de la production sont compris entre
[239.5mg - 247.1mg].
En comparant le tableau 8 avec le tableau 6, on remarque que les masses moyennes sont
trouvées dans l’intervalle [228mg - 252mg], et par conséquence en se référant aux normes de la
monographie interne de la société, les comprimés nus de la DESPAVINE mébévérine 100mg
contrôlés en cours de la production satisfont à l’essai de la masse moyenne.
2. Contrôle pharmacotechnique
Les résultats du test d’uniformité de masse du lot 110 en cours de la production sont
montrés dans le tableau 9.
Tableau 9: Les masses individuelles des comprimés au cours de la production.
Cp La masse individuelle La masse individuelle La masse individuelle
(mg) au début (mg) au milieu (mg) à la fin
1 244 242 246
2 245 238 242
3 241 243 246
4 246 247 244
5 241 240 247
6 248 250 245
7 237 252 238
8 250 240 245
9 241 237 246
10 246 242 239
42
11 246 246 245

12 240 234 242
13 252 247 244
14 242 246 254
15 237 238 237
16 237 242 238
17 244 244 242
18 251 235 241
19 246 247 246
20 251 242 232
min 237 235 237
max 252 252 254
X̅ 244.25 242.6 242.95
Les résultats figurant dans le tableau ci-dessus présentent les différentes masses obtenues dont :
La masse individuelle minimale des comprimés du lot contrôlé, au début, est 237mg, par
ailleurs la masse maximale est 252mg.
Au milieu, La masse minimale est 235mg et la masse maximale est 252mg.
A la fin de la production, La masse minimale est 237mg et la masse maximale est 254mg.
La masse moyenne est estimée égale à 244.25mg, 242.6mg, 242.95mg au début, au
milieu et à la fin de la production successivement.
Tableau 10: Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse des comprimés du lot 110.
Temps du Masse moyenne Ecarts limites calculés par Ecarts tolérés calculés par
prélèvement (mg) rapport à ±5% de la masse rapport à ±10% de la masse
moyenne (mg) moyenne (mg)
Début 244.25 232.03 à 256.46 218.7 à 266. 68
Milieu 242.6 230.47 à 254.73 218. 34 à 266.86
Fin 242.95 230.80 à 255.09 218.67 267.25
En comparant nos résultats (Tableau 9) aux normes (Tableau 10), nous constatons que :
la masse individuelle des 20 comprimés de la DESPAVINE mébévérine 100mg du lot
110 au début de la production varie de 237mg à 252mg, donc qu’aucun des comprimés
contrôlés ne s’écarte ±5% et ±10% de la masse moyenne.
43
la masse individuelle des 20 comprimés de la DESPAVINE mébévérine 100mg au

milieu varie de 235mg à 252mg, donc qu’aucun des comprimés contrôlés ne s’écarte
±5% et ±10% de la masse moyenne.
contrôlé à la fin de la production varie de 237mg à 254mg, donc qu’aucun des
comprimés contrôlés ne s’écarte ±5% et ±10% de la masse moyenne.
On conclut alors, en se référant aux normes de la PE 8éme édition que les comprimés nus de
la DESPAVINE mébévérine 100mg contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse.
2.2 Test de désagrégation
Le test de désagrégation au cours de la production nous a donné les résultats figurant dans le
tableau 11.
Tableau 11: Temps de désagrégation des comprimés au cours de la production.
Prélèvement Début Milieu Fin
Temps de 07mn 41s 07mn 01s 08mn 19s
désagrégation 06mn 42s 06mn32s 07mn 21s
06mn 56s 07mn 06s 07mn 42s
Avant la fin des 15 minutes, on ne retrouve plus des résidus de comprimé de la

DESPAVINE mébévérine 100mg des 3 échantillons sur la grille de l’appareil de désagrégation,
on conclut en se référant aux normes de la Pharmacopée Européenne 2014 que les comprimés
nus de la DESPAVINE mébévérine 100mg sont satisfaisants au test de désagrégation au cours de
la production.
2.3 Test de friabilité
Les résultats du test de friabilité sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Friabilité des médicaments en cours de la production.
Prélèvement Heure de Poids avant le Poids après le Pourcentage
prélèvement test (g) test (g) (%)
Début 08 :30 4.887 4.870 0.34
Milieu 12 :00 4.923 4.911 0.24
Fin 16 :00 4.964 4.953 0.22
A partir des résultats, les comprimés du lot contrôlé présentent une perte de masse qui
continue à diminuer au cours de la compression ; dont les masses obtenues au début de la
44
production présentent un pourcentage de perte égal à 0.34%, qui diminue au milieu de la

production et devient 0,24%, et à la fin de la procédure, le taux de perte de masse est de 0,22%.
En se basant sur la PE 8éme édition, cette perte est inférieure à 1% et par conséquent les
comprimés de la DESPAVINE mébévérine 100mg satisfont à l’essai de friabilité.
2.4 La dureté
La dureté (en Kg) des 5 comprimés de la DESPAVINE mébévérine 100mg était calculée
durant le temps, et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13: Dureté des 5 comprimés durant le temps.
Heure du 11 :00 11.30 12 :00 12 :30 13 :00 13 :30 14 :00 14 :30 15 :00 15 :30
prélèvement
Dureté du Cp 5.96 7.31 8.84 6.11 7.15 8.59 7.84 7.30 7.28 5.54
1(kg)
Dureté du Cp 7.19 7.10 6.87 6.20 7.35 8.11 6.74 7.11 6.64 6.30
2 (kg)
Dureté du Cp 6.84 7.11 7.11 7.27 6.84 7.84 7.28 6.84 6.91 6.50
3 (kg)
Dureté du Cp 7.37 7.66 6.54 5.51 7.30 7.67 6.30 7.84 6.11 8.84
4 (kg)
Dureté du Cp 8.11 7.40 5.30 5.25 8.11 7.42 7.30 7.88 7.71 7.30
5 (kg)
En observant le tableau ci dessus, on note que tous les comprimés de la DESPAVINE

mébévérine 100mg testés ont une dureté supérieure à 3.5Kg, Donc en se référant à la
monographie interne de la société le comprimé satisfait à l’essai de la dureté.
3. Contrôle de l’homogénéité du mélange
Les résultats des teneurs en mébévérine chlorhydrate en mélangeant les trois niveaux à
chaque point de prélèvement sont caractérisés dans le tableau 14.
Tableau 14: Les teneurs en mébévérine chlorhydrate de chaque point de prélèvement.
Point prélèvement gauche droite outil
Teneur en mébévérine HCl en mg/Cp 99.9 100.1 102

Les teneurs moyennes en mébévérine chlorhydrate au niveau des trois points de
prélèvement sont comprises entre 95mg/Cp et 105mg/Cp, on conclut alors que les comprimés
de DESPAVINE mébévérine 100mg sont conformes aux normes de la monographie interne de la
société.
45
RES
II. Contrôle du produit

prod fini
1. Caractères
Les trois lots contrôlés
lés de la spécialité sont des comprimés pelliculé
lliculés, ronds de couleur
blanche et ne présentent aucune
ucune cassure ou tache (Figure 15).
Figure 15: Images photogra

otographiées des faces et du côté de DESPAVINE
E mébévérine
méb 100mg.
2. Identification par C
CCM
D’après les résultats obtenu
btenus les taches des 3 lots et du standard, détecté
étectées sous la lampe UV
(Figure 16 et 17) prennentt presque
presq la même position.
Figure16:plaque CCM sous la lampe

lam UV. Figure 17: Les spots détectés
tectés des
d échantillons.
Le calcule du Rf selon la formule

formu 3, nous a donné les valeurs regroupéess dans
dan le tableau 15.
Tableau 15: Les valeurs dess rappo
rapports frontaux des différents échantillons.
Echantillons Sta
Standard 1er lot 2eme lot 3eme lot
Rf 0.66 0.586 0.613 0.593
Les échantillons testés ont montré presque la même valeur du Rf que la solution de
mébévérine chlorhydrate utilisée

utilis comme témoin et les taches détectées
ectées sous la lampe UV
46
prennent presque la même position. En se référant à la PE 8éme édition, la DESPAVINE

mébévérine 100mg est conforme au test.
3. Essai
3.1 La masse moyenne
Le tableau 16 montre les résultats du test de la masse moyenne du produit fini.
Tableau 16: La masse moyenne des échantillons collectés des 3 lots.
Dénomination N° de Lot Masse moyenne (mg)
Despavine 109 249.8

mébévérine 100mg
110 254.9
110 252.4
D’après les résultats obtenus, on constate que les masses moyennes des 20 comprimés des 3
lots choisis et testés sont les suivantes : 249.8mg, 254.9mg et 252.4mg pour le 1er, 2ème, et le 3ème
lot respectivement.
En comparant le tableau 16 avec le tableau 7, on remarque que les masses moyennes des 3
lots contrôlés sont trouvées dans l’intervalle [242.25mg - 267.75mg].
Par conséquence et en se référant aux normes de la monographie interne de la société, les
comprimés de la DESPAVINE mébévérine 100mg contrôlés satisfont à l’essai de la masse
moyenne.
Le test d’uniformité de masse testé sur 20 comprimés présente des masses figurant dans
le tableau 17.
Tableau 17: Les masses individuelles des 20 comprimés des 3 lots contrôlés.
La masse La masse La masse
Cp individuelle (mg) individuelle (mg) individuelle (mg)
Lot N°109 Lot N°110 Lot N°111
1 245 248 249
2 250 256 245
3 245 256 263
4 252 256 262
5 245 256 253
6 251 258 249
47
7 252 253 246

8 251 255 254
9 248 252 251
10 250 246 255
11 255 260 250
12 256 253 242
13 251 248 257
14 248 266 242
15 252 261 258
16 248 250 259
17 251 246 261
18 253 244 246
19 245 263 256
20 248 271 250
Mn 245 244 242
Max 256 271 263
X̅ 249.8 254.9 252.4
Les résultats figurant dans le tableau ci-dessus présentent les différentes masses obtenues dont :
La masse individuelle minimale des comprimés du 1ér lot contrôlé est 245mg, par ailleurs
la masse maximale est 256mg.
Pour le 2éme lot, La masse minimale est 244mg et la masse maximale est 271mg.
Pour le 3éme lot, La masse minimale est 242mg et la masse maximale est 263mg.
La masse moyenne est estimée égale à 249.8mg, 254.9mg, 252.4mg pour les lots n° 109,
110, et 111 successivement.
Tableau 18: Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse des comprimés des 3 lots.
Ecarts limites calculés Ecarts tolérés calculés par
Lot Masse moyenne par rapport à ±5% de la rapport à ±10% de la
masse moyenne masse moyenne
109 249.8mg 237.31mg à 262.29mg 224.82mg à 274.78mg
110 254.9mg 242.15mg à 267.64mg 229.41mg à 280.39mg
111 252.4mg 239.78mg à 565.02mg 227.16mg à 277.64mg
48
En comparant nos résultats (Tableau 17) aux normes (Tableau 18), nous constatons que :
109 varie de 245mg à 256mg, donc qu’aucun des comprimés contrôlés ne s’écarte ±5%
et ±10% de la masse moyenne.
110 varie de 244mg à 271mg, donc un seul comprimé s’écarte ±5% de la masse
moyenne et aucun comprimé ne s’écart de ±10%.
111 varie de 242mg à 263mg, donc qu’aucun des comprimés contrôlés ne s’écarte ±5%
et ±10% de la masse moyenne.
On conclut alors, en se référant aux normes de la PE 8éme édition, que les comprimés de la
DESPAVINE mébévérine 100mg contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse.
3.3 Test de délitement/désagrégation
Le test de désagrégation a été réalisé sur 6 comprimés de chaque lot contrôlé. À la fin du
test, la grille de l’appareil se présente sous l’image photographique ci dissous :
Désagrégation
totale des
comprimé
a b
Figure 18: Images photographiées de la grille de l’appareil de désagrégation (Koissi joel, 2008).
a : Comprimé de la DESPAVINE sur grille avant le test.

b : Pas de résidus (flèche verte) de comprimé de la DESPAVINE sur la grille après le test.
L'image nous montre qu’à la fin du test, les comprimés se désagrègent totalement dans des
temps regroupés dans le tableau 19.
Tableau19: Le temps de désagrégation des 3 lots contrôlés.
N° de lot 109 110 111
Temps de désagrégation 6mn 02s 7mn 26s 11mn 46s
49
Avant la fin des 30 minutes, on ne retrouve plus de résidus de comprimé de la DESPAVINE

mébévérine 100mg des 3 échantillons sur la grille de l’appareil de désagrégation, on conclut en
se référant aux normes de la Pharmacopée Européenne 8émé édition que les comprimés de la
DESPAVINE sont satisfaisants au test de désagrégation.
3.4 Test de dissolution
L’essai de dissolution a été fait sur 6 comprimés de chaque lot contrôlé. Notre travail a été
partagé sur deux jours. Au cours du 1ér jour, on a fait le test sur le lot n° 109 avec le 1ér standard,
et au cours du 2ème jour, on a réalisé le même test sur les deux autres lots 110 et 111 avec le 2éme
standard.
Tableau 20: Les densités optiques des deux standards utilisés.
Moyenne de
Le standard DO
DO
0.541
N° 1 0.542 0.541
0.540
0.525
N° 2 0.525 0.525
0.526
L’absorbance du témoin et des échantillons est mesurée à 263nm avec un

spectrophotomètre UV / VIS à double faisceaux qu’il nous a donné le spectre d’absorbance
suivant (Figure 19) :
Figure 19 : Spectre d’absorbance de la mébévérine chlorhydrate à 263nm.
50
Le tableau 21 montre les valeurs des DO obtenus.

Tableau 21: les densités optiques des échantillons analysés.
Echantillon Comprimé DO
1 0.515
2 0.522
3 0.498
Essai 109 4 0.505
5 0.510
6 0.494
1 0.493
2 0.512
3 0.491
Essai 110 4 0.501
5 0.504
6 0.509
1 0.495
2 0.510
Essai 111 3 0.491
4 0.500
5 0.486
6 0.485
• Le lot 109 comprend 6 comprimés dont leurs DO sont comprises entre [0449 - 0.522].
• Pour le lot 110, les valeurs des DO des 6 comprimés testés varient entre [491 - 512].
• Les DO du lot 111 sont comprises entre [0.485 - 0.510].
51
En appliquant l’équation 5, on obtient les pourcentages figurant dans le tableau 22.

Tableau 22: Les pourcentages de libération de mébévérine chlorhydrate.
Pourcentages de la teneur théorique en mébévérine
chlorhydrate dissous en 45 minutes du test de
comprimés dissolution
1ér lot 2éme lot 3éme lot

1 95.7 94.41 94.79
2 97 98.05 97.67
3 92.54 94.02 94.03
4 93.84 95.94 95.75
5 94.78 96.52 93.07
6 91.80 97.46 92.88
Moyenne 94.27 96.07 94.7
Les résultats obtenus du test de dissolution des 3 lots ont montré qu’à la fin de 45mn, les
principes actifs des comprimés testés ont été libérés à des pourcentages moyens très proches qui
sont 94.28%, 96.07%, 94.7% successivement pour les Lot 109, 110, et 111.
En observant les résultats obtenus sur les 6 comprimés de chaque lot contrôlé, on constate
qu’au bout de 45 minutes, tous les comprimés ont un pourcentage de mébévérine chlorhydrate
dissoute supérieur à Q+5 (75%) du 1ér niveau de la teneur théorique. On conclut en se référant à
la PE 8éme édition que les échantillons de la DESPAVINE mébévérine 100mg satisfont au test de
dissolution.
4. Dosage
La densité optique de la solution témoin et des solutions testées a été déterminée à 263nm.
Les densités optiques sont présentées dans la page suivante (Tableau 23):
52
Tableau 23: Les DO obtenues et la masse moyenne des 10 comprimés contrôlés pour le test de dosage.
Masse
Echantillon DO moyenne moyenne du
10 Cp
0.523
0.521
Témoin /
0.521 0.521
(le standard)
0.520
0.519
Essai 109 0.518 251.5
0.518
0.519
0.521
0.520 254.4
Essai 110 0.520
0.519
0.523
0.522 251
Essai 111 0.522
0.523
Les densités otiques moyennes des 3 essais (109, 110, 111) sont les suivants : 0.518,
0.520, 0.522 respectivement. Elles nous montrent qu’elles sont très proches à la densité moyenne
du standard (0.521).
Après l’application de la formule 6, les teneurs en mébévérine chlorhydrate contenues par
les comprimés testés de chaque lot de la DESPAVINE mébévérine 100mg sont regroupés dans le
tableau 24.
Tableau 24: Les teneurs en mébévérine chlorhydrate des comprimés testés des 3 lots.
Lot Lot Lot
Echantillon
N°109 N°110 N°111
Teneur en mébévérine Hcl en

98.04 99.86 98.68
mg/Cp
53
Les teneurs moyennes en mébévérine chlorhydrate des 3 lots contrôlés comprises entre
95mg/Cp et 105mg/Cp, on conclut que les teneurs moyennes en mébévérine chlorhydrate par
comprimé de la DESPAVINE mébévérine 100mg sont conformes aux normes de la monographie
interne de la société.
5. Contrôle microbiologique
L’observation générale des résultats révèle que les analyses montrent une absence totale de
contamination. Sauf dans le lot 110 où il ya l’apparition d’une colonie de moisissure sur le
milieu sabouraud-glucosé-gélosé pour la recherche des DLMT dans la dilution 10-2.
Tableau 25: Résultats de DGAT et DLMT et la recherche des germes spécifiques.
germes
recherchés bactéries
DGAT DLMT Escherichia Saphyloccocus Pseudomonas Candida albicans Salmonelles gram-

négatives
(UFC/g) (UFC/g) coli aureus aerugenosa
résistantes
N°
aux sels
De lot
biliaires
109 0 0 Absence Absence Absence Absence Absence Absence

110 0 1×102 Absence Absence Absence Absence Absence Absence
111 0 0 Absence Absence Absence Absence Absence Absence
Les résultats sont caractérisés comme suit :

Le DLMT et DGAT ont enregistré la présence d’une seule colonie de moisissure sur le
milieu sabouraud-glucosé-gélosé dans le lot 110 (10-2g/ml).
La recherche d’E. coli a marqué l’absence totale des colonies rouges non colloïdes et par
conséquent l’absence d’E. coli.
Il y’a pas de développement de colonies jaunes/blanches entourées d’une zone jaune sur
milieu Chapman, donc absence de S. aureus.
L’incubation du milieu gélosé-cétrimide à 35°C n’a pas donné de colonies verdâtres et
fluorescentes ce qui signifie l’absence de P. aeruginosa.
Absence total de C. albicans sur le milieu sabouraud vu de l’absence de colonies
blanches.
La recherche des Salmonelles ne présente pas de croissance des colonies rouges bien
développées, avec ou sans centre noir, donc les salmonelles sont absentes dans le
médicament.
54
RES
Absence de colonies
ies sur
su le milieu indicatif vu de l’absence de bactéries
bact résistantes aux
sels biliaires.
DGAT DLMT
E.coli
S.. aur
aureus Entéro P. aerugi
ruginosa S. aureus
P. aeruginosa
Salmonelles E.coli
Figure 20: Résultats obten

obtenus de la recherche des différents germes pour
ur les lots 109 et 111.
P. aeruginosa S. aureus
DLMT 10-2
Salmone
lmonelles
Entéro
E.coli
DGAT
GAT
Figure 21: Résultats

tats ob
obtenus de la recherche des différents germess pour les lots 110.
On conclut alors en see référant

référ à la PE 8éme édition que les échantillons
tillons de la DESPAVINE
mébévérine 100mg satisfont
ont aux exigences du contrôle microbiologique.
III. Contrôle microbi

icrobiologique de l’eau
La recherche de germes
ermes mésophiles aérobies viables nous a donné
nné un
u nombre inférieur à
référant à la Pharmacopée Européenne 8éme
100 UFC/ml, donc en se réf ém
édition la qualité
microbiologique de l’eau purifiée
purifié contrôlée est conforme.
Les résultats obtenus
nus ppour le contrôle de qualité de l’eau potable
otable n’ont pas donné de
virage de la couleur au jaune
une av
avec le trouble et n’ont pas produit de gaz
az dans
dan la série de 9 tubes.
On conclu alors que l’eau potab
potable est conforme aux normes.
55
Le tableau suivant est un tableau récapitulatif qui présente les résultats des différents tests
réalisés afin de contrôler la qualité de la DESPAVINE mébévérine 100mg.
Tableau 26: Synthèse des résultats des tests réalisés sur la DESPAVIN mébévérine 100mg.
Analyses effectuées Normes Résultats
Comprimés pelliculés, ronds de
couleur blanche et ne présentent
caractère Conforme
aucune cassure ou tache.
Masse moyenne 240mg±5% [228mg à 252mg]

Cp nu Conforme
255 ±5% [242.25mg- 267.75mg]
Cp pelliculé
MM ± 5% 2/20 Conforme
Test d’uniformité de masse
MM ± 10% 0/20
Les comprimés se
≤ 15mn Cp nu désagrégeassent totalement
désagrégation
≤ 30mn Cp pelliculé à un temps
inferieur aux normes
friabilité < 1% Les pourcentages sont
inférieurs à 1%
Dureté > 3.50kg les comprimés ont une
dureté supérieure à 3.5Kg
les comprimés ont un
≥ 75%(Q+5) pourcentage de
dissolution
mébévérine chlorhydrate
dissoute supérieur à (Q+5)
Correspond au Rf et à la tache du Conforme

Identification par CCM
témoin
Les teneurs moyennes en mébévérine
chlorhydrate comprises entre Conforme
Dosage
95mg/Cp et
105mg /Cp
le nombre de germes aérobies totaux

Dénombrement des germes
ne doit pas dépasser le 103 UFC/g 0UFC
aérobies totaux
Dénombrement des levures et le nombre des levures et moisissures Lot 109 0UFC/g
moisissures totaux totaux ne doit pas dépasser le102 Lot 110 1×102UFC/g
UFC/g Lot 111 0UFC/g
Recherche des E. coli absence totale d’E. coli Absence
56
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Dans l’industrie pharmaceutique l’autocontrôle est une tâche très importante pour
assurer aux consommateurs des produits d’une meilleure qualité ainsi que l’augmentation de
rendement de la société.
Dans ce travail nous avons entamai les différentes analyses physicochimiques et
microbiologiques réalisées au sein du laboratoire BIOGALENIC pour contrôler la qualité de
DESPAVINE mébévérine 100mg en cours de la production « in process control » et sur le
produit fini en se référant principalement à la pharmacopée européenne 8éme édition et la
monographie interne de la société.
Les résultats des essais qui se résument essentiellement aux essais pharmacotechniques,
physicochimiques et les tests microbiologiques obtenus ont montré que ce générique est de
qualité satisfaisante, conforme aux spécifications décrites dans le dossier technique et répand
aux exigences pharmaceutiques internationales.
La réalisation de se stage professionnel nous donne une idée assez claire, sur le contrôle
de qualité d’un produit pharmaceutique ainsi nous permis de développer une vision nécessaire
sur la vie professionnelle et d’acquérir une expérience pour l’entrer dans le monde des
industries.
Pour améliorer ce travail, il faudrait augmenter le nombre des formes pharmaceutiques
contrôlées et conduire des analyses statistiques. Il serait intéressant de contrôler la qualité
microbiologique et physicochimique des matières premières en utilisant plusieurs méthodes
analytiques telles que l’infrarouge et la chromatographie liquide haute performance (CLHP).
57
ANNEXES
Annexe 1 : Bulletin d’analyse de la DESPAVINE mébévérine 100mg
60
ANNEXES
Annexe 2 : Composants de milieux de culture recommandés
- Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja - Milieu liquide aux peptones de caséine et de soja
Peptone pancréatique de caséine 17,0 g

Peptone pancréatique de caséine 15,0 g Peptone papaïque de soja 3,0 g
Peptone papaïque de soja 5,0 g Chlorure de sodium 5,0 g
Chlorure de sodium 5,0 g Phosphate dipotassique 2,5 g
Gélose 15,0 g Glucose monohydraté 2,5 g
Eau purifiée 1000 mL Eau purifiée 1000 mL
- Milieu liquide Sabouraud dextrosé - Milieu Sabouraud dextrosé-gélosé
Dextrose 40,0 g
Dextrose 20,0 g
Mélange de peptone peptique 10,0 g
Mélange de peptone peptique de
de tissu animal et de peptone
tissu animal et de peptone 10,0 g
pancréatique de caséine (1:1)
pancréatique de caséine (1:1)
Gélose 15,0 g
Eau purifiée 1000 mL
Eau purifiée 1000 ml
-Milieu gélosé à la bile-violet-rouge avec glucose - Milieu d’enrichissement pour les
entérobactéries- Mossel
Extrait de levure 3,0 g Hydrolysat pancréatique de gélatine 10,0 g
Hydrolysat pancréatique de gélatine 7,0 g Glucose monohydraté 5,0 g
Sels biliaires 1,5 g Bile de boeuf déshydratée 20,0 g
Chlorure de sodium 5,0 g Phosphate monopotassique 2,0 g
Glucose monohydraté 10,0 g Phosphate disodique dihydraté 8,0 g
Gélose 15,0 g Vert brillant 15 mg
Rouge neutre 30 mg Eau purifiée 1000 mL
Violet cristallisé 2 mg
- Milieu liquide de MacConkey - Milieu gélosé de MacConkey
Hydrolysat pancréatique de 20,0 g Hydrolysat pancréatique de gélatine 17,0 g

gélatine Peptones de viande et de caséine 3,0 g
Lactose monohydraté 10,0 g Lactose monohydraté 10,0 g
Bile de boeuf déshydratée 5,0 g Chlorure de sodium 5,0 g
Pourpre de bromocrésol 10 mg Sels biliaires 1,5 g
Eau purifiée 1000 mL Gélose 13,5 g
Rouge neutre 30,0 mg
Violet cristallisé 1 mg
61
ANNEXES
- Solution tampon peptonée au chlorure de sodium pH 7,0 - Milieu gélosé-cétrimide

Hydrolysat pancréatique de 20,0 g
Phosphate monopotassique 3,6 g gélatine
Phosphate disodique dihydraté 7,2 g équivalant à Chlorure de magnésium 1,4 g
0,067 M de phosphate Sulfate dipotassique 10,0 g
Chlorure de sodium 4,3 g Cétrimide 0,3 g
Peptone de viande ou de caséine 1,0 g Gélose 13,6 g
Eau purifiée 1000 mL Eau purifiée 1000 mL
Glycérol 10,0 mL
- Milieu d’enrichissement pour les entérobactéries-Mossel - Milieu gélosé à la bile-violet-rouge avec glucose
Hydrolysat pancréatique de 20,0 g Extrait de levure 3,0 g

gélatine Hydrolysat pancréatique de gélatine 7,0 g
Chlorure de magnésium 1,4 g Sels biliaires 1,5 g
Sulfate dipotassique 10,0 g Chlorure de sodium 5,0 g
Cétrimide 0,3 g Glucose monohydraté 10,0 g
Gélose 13,6 g Gélose 15,0 g
Eau purifiée 1000 mL Rouge neutre 30 mg
Glycérol 10,0 mL Violet cristallisé 2 mg
- Milieu gélosé xylose-lysine-désoxycholate - Milieu liquide d’enrichissement pour les salmonelles Rappaport-
Vassiliadis
Xylose 3,5 g Peptone de soja 4,5 g

L-Lysine 5,0 g Chlorure de magnésium 29,0 g
Lactose monohydraté 7,5 g hexahydraté
Saccharose 7,5 g Chlorure de sodium 8,0 g
Chlorure de sodium 5,0 g Phosphate dipotassique 0,4 g
Extrait de levure 3,0 g Phosphate monopotassique 0,6 g
Rouge de phénol 80 mg Vert malachite 0,036 g
Gélose 13,5 g Eau purifiée 1000 mL
Désoxycholate sodique 2,5 g
Thiosulfate de sodium 6,8 g
Citrate ferrique et d’ammonium 0,8 g
Annexe 3 : Milieu de dissolution.
La préparation de 1l de milieu de dissolution se faire en mélangeant de :
• 1l d’eau purifiée.
• 112ml de NaOH (0.2M).
• 250ml de KH2PO4.
62
ANNEXES
Annexe 4: Préparation des milieux de culture microbiologique.
• Préparation du bouillon TSB :
· Dans une fiole de 1l peser 30g de milieu TSB déshydraté
· Verser une quantité d’eau purifiée
· Agiter pour dissoudre la poudre
· Compléter le volume par l’eau purifiée
· Mesurer le ph à 25°C
· Faire dissoudre en chauffant, faire bouillir pendant 1 minute
· Repartir en récipient de 100ml
· Fermer les flacons hermétiquement
· Stériliser par autoclavage à 120°C 15 mn
· Vérifier le ph à 25°C après stérilisation
· Conserver a +4°C
• Préparation de la gélose TSG :
· Mettre en suspension 40g de milieu TSG dans 1l d’eau purifiée
· Mesurer le pH
· Chauffer en agitant fréquemment et faire bouillir pendant 1 mn
· Attribuer la quantité sur des flacons de 100ml
· Stériliser par autoclavage à 121°C pendant 15mn
· Mesurer le pH après stérilisation
· Conserver à +4°C
63
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
- AFSSAPS. Bonnes Pratiques de Fabrication.2007, Chapitre V, pp: 39-4.

- A. Le Hir. 2001, Contrôle de répartition dans les préparations présentées en unités de prises: Abrégés
de pharmacie galénique, Bonnes pratiques de fabrication des médicaments, 8ème édition, Masson,
pp: 238-240.
- A. Le Hir.2009, Vie d’un médicament de la conception aux bonnes pratiques de fabrication: Abrégés
de pharmacie galénique, Bonnes pratiques de fabrication des médicaments, 9ème édition, Masson,
pp: 4-8.
- Bonnes Pratiques de Fabrication. 2011, chapitre I, pp: 15-19.
- C Abelli, O. Andriollo, L. Machuron, J.Y. Videau, B. Vennat, M.P. Pouget. 2001, Equivalence
pharmaceutique des médicaments essentiels generiques, Stp pharma pratiques vol 11, n 2, pp: 89-101.
- Conseil National de l’Ordre des Pharmaciens. 2008, enjeux et perspectives de l’environnement
pharmaceutique en Algérie, pp: 22.
- Dictionnaire Vidal. 2003, Version électronique (CD-ROM).
- Guide technique pour l’élaboration des Monographies. 2015, Pharmacopée Européenne 7émé
Edition, pp: 1-47.
- J. Guirad. 1980, L’analyse microbiologique dans les industries alimentaires, l’usine nouvelle, Paris,
pp: 109-117.
- F. Koissi joel. 2008, Contrôle de qualité des comprimes non enrobes cas d’un générique et d’un
princeps de doxycycline, Thèse doctorat, Université MOHAMMED V, Rabat.
- Monographie interne de la société.
- Organisation Mondiale de la Santé. 1998, Assurance de la qualité des produits pharmaceutiques :
Recueil de directives et autres documents, vol 1, Genève.
- Organisation Mondiale de la Santé. 2000, Guide pour l’élaboration de mesures visant à éliminer les
médicaments contrefaits, Genève.
- Pharmacopée Américaine (USP). 2009, 27éme Edition.
- Pharmacopée Britannique (BP). 2013, 7éme Edition, Version électronique (CD-ROM).
- Pharmacopée Européenne.2014, 8émé Edition, Version électronique (CD-ROM).
- P.Wehrlé. 2007, Assurance qualité et bonnes pratiques de fabrication: Pharmacie galénique,
formulation et technologie pharmaceutique, Maloine, pp: 1-26.
- R. Scriban. 1999, Biotechnologie Tec & Doc, 5ème Edition, Paris, pp: 927.
- S. Barbereau. 2006, La contrefaçon des médicaments : un phénomène en pleine expansion, Med
Trop; 66, pp: 529-32.
- Y. Cohen. 1992, Analyse pratique du médicament, Editions Medicales Internationales, Paris.
LISTE DES ANONYMES :
- Anonyme 1: 2016. Réalisation Biogalenic. http://www.biogalenicpharma.com/ (18.04.2017/19:51).
- Anonyme 2: 2017. Google Map data. https://www.google.com/maps/place/Biogalenic.com/
(18.04.2017/19:51).
58
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
- Anonyme 3: 2013. Drogues & Médicaments. http://drogues-medicaments.webnode.fr/substance-

naturelles-aux-medicaments/ (21.04.2017/20:11).
- Anonyme 4: O .Nadine, GH Charles, F.Jean. Généralités sur les médicaments.
http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:lm7vbdkinzwj:doc.ifsi.cfx.free.fr/ifsi/cours.for
mateurs/mt.app/2007-
2010/octobre/03.10.07/generalite.medicaments.ppt+&cd=4&hl=en&ct=clnk&gl=dz .
(21.04.2017/21:32).
- Anonyme 5: Médicament : quelle différence entre le nom commercial et le nom générique ?
http://www.futura-sciences.com/sante/questions-reponses/divers-medicament-difference-nom-
commercial-nom-generique-3919/ . (01.05.2017/12:46).
- Anonyme 6: 2015. Médicaments princeps et génériques. http://webphysique.fr/princeps-generique/ .
(09.05.2017/18:21).
- Anonyme 7: Les formes pharmaceutiques.
https://promotion20162019.files.wordpress.com/2016/10/les-formes-pharmaceutiques.pdf.
(08.07.2017/21:00).
- Anonyme 8: 2016. Forme galénique d’un médicament. http://webphysique.fr/forme-galenique-dun-
medicament/. (08.07.2017/21:20).
- Anonyme 9: 2002. Mebeverine.
http://www.druginfosys.com/drug.aspx?drugcode=438&type=1#manufacturers. (23.07.2017/14:20).
- Anonyme 10: DUSPATALIN. http://annuairemedical.e-
monsite.com/pages/maladies/d/duspatalin.html. (3.05.2017/19:22).
- Anonyme 11: 2017. Académie française de pharmacie.
http://dictionnaire.acadpharm.org/w/bonnes_pratiques . (23.06.2017/23:29).
- Anonyme 12: 2013. Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques.
http://www.lncpp.dz/?page_id=1294. (24.06.2017/20:42).
- Anonyme 13: 2017. Monographie pharmacie. http://www.chu-rouen.fr/page/cismef-type-
ressource/monographie-pharmacie. (18.06.2017/17:49).
- Anonyme 14: 2013. Spectrophotomètres bifaisceau.
http://www.perrin33.com/biochanalys/photons/spectros_3.php. (15.05.2017/13 :12)
- Anonyme 15: 2016. Académie française de pharmacie.
http://dictionnaire.acadpharm.org/w/qualit%c3%a9. (29.06.2017/18 :42).
- Anonyme 16: Médicalexpo : photo d’appareil de friabilité
http://www.medicalexpo.fr/prod/erweka/product-99279-730774.html. (28.08.2017/17:45).
- Anonyme 17: PHARMA TEST : Duromètre. http://www.directindustry.de/prod/pharma-test-
apparatebau-ag/product-35060-1679137.html. (03.09.2017/20:14).
59
RÉSUMÉ
L'industrie pharmaceutique est un secteur économique stratégique qui gère

l'élaboration, la production et la mise sur le marché des produits pharmaceutiques bien
surveillés, bien contrôlés et conformes aux normes nationaux et internationaux.
L’objectif de ce stage professionnel a donc été de faire le point sur les différents essais
pharmacotechniques (dureté, friabilité, uniformité de masse, désagrégation, dissolution),
physicochimiques (identification par CCM, dosage) et microbiologique (DLMT, DGAT, la
recherche de E. coli) existants pour le contrôle de la qualité de DESPAVINE mébévérine
100mg.
Le générique DESPAVINE mébévérine 100mg est un comprimé pelliculé, rond de
couleur blanche et ne présente aucune cassure ou tache, la masse moyenne de ce comprimé se
trouve dans les limites de [Mt ±5%] de la masse théorique, c’est à dire dans l’intervalle
255mg ±5% [242.25mg - 267.75mg]. Pour le test d’uniformité de masse, un seul comprimé
parmi les comprimés testés s’écarte ±5% de la masse moyenne et aucun comprimé ne s’écart
de ±10%. D’un autre coté, tous les comprimés se désagrégeassent totalement à un temps
inferieur à 30mn, ont une dureté supérieure à 3.5Kg et la perte de leur masse en cours du test
de friabilité est inferieure à 1%. Pour le contrôle du principe actif, on a trouvé que
lemébévérine chlorhydrate se dissous dans le milieu de dissolution à un pourcentage
supérieur à 70% et existe dans les comprimés testés à une teneur moyenne comprise entre
95mg et 105mg. Les échantillons testés ont montré presque la même valeur de Rf que la
solution de mébévérine chlorhydrate utilisée comme témoin et les taches détectées sous la
lampe UV prennent presque la même position. Le contrôle microbiologique du comprimé se
basant sur le dénombrement des germes aérobies totaux, ainsi le dénombrement des levures
et moisissures totaux et la recherche des E. coli montre une absence de développement
microbien sur tous les milieux de cultures, à l’exception du milieu sabouraud-glucosé-gélosé
où il apparait une colonie de moisissure dans le lot 110 (10-2g/ml).
En se référant principalement à la pharmacopée européenne 8ème édition, la
pharmacopée britanique et la monographie interne de la société, les essais ont montré que les
comprimés de DESPAVINE mébévérine 100mg sont de qualité satisfaisante.
Mots clés : contrôle qualité physico-chimique, contrôle microbiologique, contrôle

pharmacotechniques, DESPAVINE mébévérine 100mg.
‫ﻣﻠ ٌﺨﺺ‬
‫ﺻﻨﺎﻋﺔ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﻫﻮ ﻗﻄﺎﻉ ﺍﻗﺘﺼﺎﺩﻱ ﺍﺳﺘﺮﺍﺗﻴﺠﻲ ﻳﻌﻤﻞ ﻋﻠﻰ ﺗﻄﻮﻳﺮ ﻭﺇﻧﺘﺎﺝ ﻭﺗﺴﻮﻳﻖ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺑﻌﺪ ﻣﺮﺍﻗﺒﺘﻬﺎ ﻭﺗﻮﺛﻴﻘﻬﺎ‬
‫ﻭﻓﻖ ﻣﻌﺎﻳﻴﺮ ﺩﻭﻟﻴﺔ ﻭﻭﻁﻨﻴﺔ ‪.‬‬
‫ﺗﻬﺪﻑ ﺩﻭﺭﺗﻨﺎ ﺍﻟﻤﻬﻨﻴﺔ ﺇﻟﻰ ﺗﺤﻠﻴﻞ ﻧﻮﻋﻴﺔ ﺩﻭﺍء ﺩﻳﺴﺒﺎﻓﻴﻦ ﻣﻴﺒﻴﻔﺮﻳﻦ ‪100‬ﻣﻎ ﺑﺎﻟﻮﻗﻮﻑ ﻋﻠﻰ ﻣﺨﺘﻠﻒ ﺍﻟﺘﺠﺎﺭﺏ‬
‫ﺍﻟﻔﺎﺭﻣﺎﻛﻮﺗﻘﻨﻴﺔ ) ﺍﻟﺼﻼﺑﺔ‪ ,‬ﺍﻟﻬﺸﺎﺷﺔ‪ ,‬ﻭﺣﺪﺓ ﺍﻟﻜﺘﻠﺔ‪ ,‬ﺍﻟﺘﻔﻜﻚ‪ ,‬ﺍﻟﺬﻭﺑﺎﻥ(‪ ,‬ﺍﻟﺘﺠﺎﺭﺏ ﺍﻟﻔﻴﺰﻳﻮﻛﻴﻤﻴﺎﺋﻴﺔ ) ﺍﻟﺘﺤﺪﻳﺪ ﺍﻟﺒﻨﻴﻮﻱ ﺑﺎﺳﺘﻌﻤﺎﻝ‬
‫ﻛﺮﻭﻣﺎﺗﻮﻏﺮﺍﻓﻴﺎ ﺍﻟﻄﺒﻘﺔ ﺍﻟﺮﻗﻴﻘﺔ ﻭﺍﻟﻤﻌﺎﻳﺮﺓ( ﻭﺍﻟﺘﺠﺎﺭﺏ ﺍﻟﻤﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﻮﺟﻴﺔ ) ﺍﻟﺘﻌﺪﺍﺩ ﺍﻟﻜﻠﻲ ﻟﻠﺠﺮﺍﺛﻴﻢ ﺍﻟﻬﻮﺍﺋﻴﺔ‪ ,‬ﺍﻟﺘﻌﺪﺍﺩ ﺍﻟﻜﻠﻲ‬
‫ﻟﻠﺨﻤﺎﺋﺮ ﻭﺍﻟﻌﻔﻦ ﻭﺍﻟﺒﺤﺚ ﻋﻦ ﺑﻜﺘﺮﻳﺎ ‪.(E.coli‬‬
‫ﺍﻟﺪﻭﺍء ﺍﻟﺠﻨﻴﺲ ﺩﻳﺴﺒﺎﻓﻴﻦ ﻣﻴﺒﻴﻔﺮﻳﻦ ‪100‬ﻣﻎ ﻫﻮ ﻗﺮﺹ ﻣﻐﻠﻒ ﺩﺍﺋﺮﻱ ﺃﺑﻴﺾ ﻻ ﺗﻈﻬﺮ ﻋﻠﻴﻪ ﺃﻳﺔ ﻛﺴﻮﺭ ﺃﻭ ﺑﻘﻊ‪ ,‬ﻳﺘﻤﻴﺰ‬
‫ﺑﻤﺘﻮﺳﻂ ﻛﺘﻠﺔ ﻳﻨﺤﺼﺮ ﺑﺎﻟﻤﺠﺎﻝ ‪250‬ﻣﻎ ‪ 242.25] %5 ±‬ﻣﻎ ‪ 267.75 -‬ﻣﻎ[‪ ,‬ﺃﻣﺎ ﺑﺎﻟﻨﺴﺒﺔ ﻻﺧﺘﺒﺎﺭ ﺗﻮﺣﻴﺪ ﺍﻟﻜﺘﻠﺔ ﻓﻴﻮﺟﺪ ﻗﺮﺹ‬
‫ﻭﺍﺣﺪ ﻣﻦ ﺍﻷﻗﺮﺍﺹ ﺍﻟﻤﺨﺘﺒﺮﺓ ﻳﻨﺤﺮﻑ ﻋﻦ ‪ %5 ±‬ﻣﻦ ﻣﺘﻮﺳﻂ ﺍﻟﻜﺘﻠﺔ ﻭﻻ ﻳﻮﺟﺪ ﺃﻱ ﻗﺮﺹ ﻳﻨﺤﺮﻑ ﻋﻦ ‪ .%10 ±‬ﻣﻦ ﺟﻬﺔ‬
‫ﺃﺧﺮﻯ ﻓﺈﻥ ﻛﻞ ﺍﻟﺤﺒﻮﺏ ﻗﺪ ﺗﺤﻠﻠﺖ ﻓﻲ ﻭﻗﺖ ﺍﻗﻞ ﻣﻦ ‪ 30‬ﺩﻗﻴﻘﺔ‪ ,‬ﻭﻗﺪ ﻛﺎﻧﺖ ﺻﻼﺑﺘﻬﻢ ﺃﻛﺒﺮ ﻣﻦ ‪3.5‬ﻛﻎ ﻭﺧﻼﻝ ﺍﺧﺘﺒﺎﺭ ﺍﻟﺘﻔﻜﻚ‬
‫ﻛﺎﻧﺖ ﺍﻟﻜﺘﻠﺔ ﺍﻟﻤﻔﻘﻮﺩﺓ ﻣﻨﻬﻢ ﺃﻗﻞ ﻣﻦ ‪ .%1‬ﻭﻓﻴﻤﺎ ﻳﺨﺺ ﺍﻟﻤﺎﺩﺓ ﺍﻟﻔﻌﺎﻟﺔ ﻓﻲ ﺍﻟﺪﻭﺍء ﻓﻘﺪ ﺭﺍﻗﺒﻨﺎ ﺃﻧﻬﺎ ﺗﺘﺤﻠﻞ ﻓﻲ ﻭﺳﻂ ﺍﻟﺬﻭﺑﺎﻥ ﺑﻨﺴﺒﺔ‬
‫‪ %75‬ﻛﻤﺎ ﺃﻧﻬﺎ ﺗﺘﻮﺍﺟﺪ ﻓﺎﻷﻗﺮﺍﺹ ﺑﻤﺤﺘﻮﻯ ﻣﺘﻮﺳﻂ ﻳﺘﺮﺍﻭﺡ ﺑﻴﻦ ‪95‬ﻣﻎ ﻭ ‪105‬ﻣﻎ‪ .‬ﻛﻤﺎ ﺃﻅﻬﺮﺕ ﺍﻟﻌﻴﻨﺎﺕ ﺍﻟﺘﻲ ﺗﻢ ﻓﺤﺼﻬﺎ ﺃﻥ‬
‫ﻟﻬﺎ ﻧﻔﺲ ﺛﺎﺑﺖ ﺍﻹﺣﺘﺒﺎﺱ )‪ (Rf‬ﻣﻘﺎﺭﻧﺔ ﺑﻤﺤﻠﻮﻝ ﻣﻴﺒﻴﻔﻴﺮﻳﻦ ﻛﻠﻮﺭﻭﻫﻴﺪﺭﺍﺕ ) ‪ (mébévérine chlorhydrate‬ﺍﻟﻤﺴﺘﻌﻤﻞ‬
‫ﻛﻮﺳﻴﻠﺔ ﻣﺮﺍﻗﺒﺔ ﻛﻤﺎ ﺃﻥ ﺍﻟﺒﻘﻊ ﺍﻟﺘﻲ ﺗﻢ ﺍﻟﻜﺸﻒ ﻋﻨﻬﺎ ﺑﺎﻷﺷﻌﺔ ﻓﻮﻕ ﺍﻟﺒﻨﻔﺴﺠﻴﺔ ﺃﺧﺬﺕ ﻧﻔﺲ ﺍﻟﻠﻮﻥ ﻭﻧﻔﺲ ﺍﻟﻤﻮﻗﻊ‪ .‬ﺍﻟﻤﺮﺍﻗﺒﺔ‬
‫ﺍﻟﻤﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﺠﻴﺔ ﻟﻠﺤﺒﻮﺏ ﺗﺘﺮﻛﺰ ﺃﺳﺎﺳﺎ ﻋﻠﻰ ﺗﻌﺪﺍﺩ ﻣﺠﻤﻮﻉ ﺍﻟﺒﻜﺘﻴﺮﻳﺎ ﺍﻟﻬﻮﺍﺋﻴﺔ‪ ,‬ﺗﻌﺪﺍﺩ ﻣﺠﻤﻮﻉ ﺍﻟﻠﺨﻤﺎﺋﺮ ﻭﺍﻟﻌﻔﻦ ﻭﺍﻟﺒﺤﺚ ﻋﻦ‬
‫ﺑﻜﺘﻴﺮﻳﺎ ‪ E.coli‬ﻭﺍﻟﺘﻲ ﺃﻓﻀﺖ ﺇﻟﻰ ﻧﺘﺎﺋﺞ ﺳﻠﺒﻴﺔ ﺑﺎﻟﻐﻴﺎﺏ ﺍﻟﺘﺎﻡ ﻟﻠﻤﻜﺮﻭﺑﺎﺕ ﻓﻲ ﺟﻤﻴﻊ ﺃﻭﺳﺎﻁ ﺍﻟﺘﻐﺬﻳﺔ ﺍﻟﻤﺴﺘﻌﻤﻠﺔ ﺑﺎﺳﺘﺜﻨﺎء ﺍﻟﻮﺳﻂ‬
‫‪ sabouraud-glucosé-gélosé‬ﺃﻳﻦ ﻅﻬﺮﺕ ﻣﺴﺘﻌﻤﺮﺓ ﻣﻦ ﺍﻟﻌﻔﻦ‪.‬‬
‫ﺍﻋﺘﻤﺎﺩﺍ ﻋﻠﻰ ﺩﺳﺘﻮﺭ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻷﻭﺭﻭﺑﻲ ﺍﻟﻄﺒﻌﺔ ﺍﻟﺜﺎﻣﻨﺔ‪ ,‬ﻋﻠﻰ ﺩﺳﺘﻮﺭ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻟﺒﺮﻳﻄﺎﻧﻲ ﻭﺍﻟﺪﺭﺍﺳﺔ ﺍﻟﺪﺍﺧﻠﻴﺔ ﻟﻠﺸﺮﻛﺔ‪,‬‬
‫ﺃﺛﺒﺘﺖ ﻧﺘﺎﺋﺞ ﺍﻻﺧﺘﺒﺎﺭﺍﺕ ﺃﻥ ﺍﻟﺪﻭﺍء ﺍﻟﺠﻨﻴﺲ ﺩﻳﺴﺒﺎﻓﻴﻦ ﻣﻴﺒﻴﻔﺮﻳﻦ ‪100‬ﻣﻎ ﺫﻭ ﺟﻮﺩﺓ ﻣﺮﺿﻴﺔ‪.‬‬
‫ﺍﻟﻜﻠﻤﺎﺕ ﺍﻟﻤﻔﺘﺎﺣﻴﺔ‪:‬‬
‫ﻣﺮﺍﻗﺒﺔ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻔﻴﺰﻭﻛﻤﻴﺎﺋﻴﺔ‪ ,‬ﻣﺮﺍﻗﺒﺔ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻤﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﻮﺟﻴﺔ‪ ,‬ﻣﺮﺍﻗﺒﺔ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻔﺎﺭﻣﺎﻛﻮﺗﻘﻨﻴﺔ‪ ,‬ﺩﻳﺴﺒﺎﻓﻴﻦ‬
‫ﻣﻴﺒﻴﻔﺮﻳﻦ ‪100‬ﻣﻎ‬
ABSTRACT
The pharmaceutical industry is a strategic economic sector that manages the

development, production and marketing of well-monitored, well-controlled pharmaceutical
products that comply with national and international standards.
The objective of this work placement was to review the various pharmacotechnical tests
(hardness, friability, uniformity of mass, disaggregation, dissolution), physicochemical
(identification by TLC, assay) and microbiological (DLMT, DGAT, research of E. coli)
existing for the quality control of DESPAVINE mébévérine 100mg.
The generic DESPAVINE mébévérine 100mg is a film-coated tablet, white in color
and has no breakage or stain, the mean mass of this tablet is within [Mt ± 5%] of the theoretical
mass, that is to say In the range 255mg ± 5% [242.25mg - 267.75mg]. For the mass uniformity
test, a single tablet among the tablets tested deviates ± 5% from the mean mass and no tablets
deviate by ± 10%. On the other hand, all the tablets disintegrate completely at a time less than
30 minutes, have hardness greater than 3.5kg and the loss of their mass during the friability test
is less than 1%. For the control of the active principle, it was found that the hydrochloric
mébévérine dissolved in the dissolution medium in a percentage greater than 70% and exists in
the tablets tested at an average level of between 95mg and 105mg. The samples tested showed
almost the same Rf value as the hydrochloric meersterine solution used as a control and the
spots detected under the UV lamp took almost the same position. The microbiological control
of the tablet based on the total aerobic count, thus the count of total yeasts and molds and the
search for E. coli shows an absence of microbial development on all the culture media, with the
exception of the sabouraud medium -glucose-agar where there appears a colony of mold.
Referring mainly to the European Pharmacopoeia 8th Edition, the British Pharmacopoeia
and the company's internal monograph, trials have shown that DESPAVINE mébévérine
100mg tablets are of satisfactory quality.
Keywords:
Physical and chemical quality control, microbiological control,
pharmacotechnical control, DESPAVINE mébévérine 100mg.
Nom et Prénom: MAMERI Asmaa Date de soutenance : 12/09/2017
Nom et Prénom: SEKHANE Houria
Titre : Techniques d’analyse et contrôle qualité microbiologique et physico-chimique d’un produit
pharmaceutique.
Résumé :
L'industrie pharmaceutique est un secteur économique stratégique qui gère l'élaboration, la
production et la mise sur le marché des produits pharmaceutiques bien surveillés, bien contrôlés et
conformes aux normes nationaux et internationaux.
L’objectif de ce stage professionnel a donc été de faire le point sur les différents essais
pharmacotechniques (dureté, friabilité, uniformité de masse, désagrégation, dissolution),
physicochimiques (identification par CCM, dosage) et microbiologique (DLMT, DGAT, la recherche
de E. coli) existants pour le contrôle de la qualité de DESPAVINE mébévérine 100mg.
Le générique DESPAVINE mébévérine 100mg est un comprimé pelliculé, rond de couleur
blanche et ne présente aucune cassure ou tache, la masse moyenne de ce comprimé se trouve dans les
limites de [Mt ±5%] de la masse théorique, c’est à dire dans l’intervalle 255mg ±5% [242.25mg-
267.75mg]. Pour le test d’uniformité de masse, un seul comprimé parmi les comprimés testés s’écarte
±5% de la masse moyenne et aucun comprimé ne s’écart de ±10%. D’un autre coté, tous les
comprimés se désagrégeassent totalement à un temps inferieur à 30mn, ont une dureté supérieure à
3.5Kg et la perte de leur masse en cours du test de friabilité est inferieure à 1%. Pour le contrôle du
principe actif, on a trouvé que la mébévérine chlorhydrate se dissous dans le milieu de dissolution à
un pourcentage supérieur à 70% et existe dans les comprimés testés à une teneur moyenne comprise
entre 95 mg et 105 mg. Les échantillons testés ont montré presque la même valeur de Rf que la
solution de mébévérine chlorhydrate utilisée comme témoin et les taches détectées sous la lampe UV
prennent presque la même position. Le contrôle microbiologique du comprimé se basant sur le
dénombrement des germes aérobies totaux, ainsi le dénombrement des levures et moisissures totaux
et la recherche des E. coli montre une absence de développement microbien sur tous les milieux de
cultures, à l’exception du milieu sabouraud-glucosé-gélosé où il apparait une colonie de moisissure
dans le lot 110 (10-2g/ml).
En se référant principalement à la Pharmacopée Européenne 8ème édition, la Pharmacopée
British et la monographie interne de la société, les essais ont montré que les comprimés de
DESPAVINE mébévérine 100mg sont de qualité satisfaisante.
Mots clés : Contrôle qualité physico-chimique, contrôle microbiologique, contrôle
pharmacotechniques, DESPAVINE mébévérine 100mg.
Société BIOGALENIC, la zone industrielle Zighoud Youcef 25000 Constantine.
Président de jury: Mr. Noureddine KACEM CHAOUCHE Prof. Univ. Constantine 1.
Rapporteur : Mm. Aicha MADI MAA. Univ. Constantine 1.
Examinatrice : Mm. Asma MOSBEH Dr. Univ. Constantine 1.
Maitre de stage : Mme. BENLAHZIL Ilhem Société BIOGALENIC
Invité : Mr. FERDJIOUI Samir Société BIOGALENIC

Techniques D'analyse Et Contrôle Qualité Microbiologique Et Physico-Chimique D'un Produit Pharmaceutique

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REPUBLIQUE ALGERIENNE

ALG DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Par : MAMERI Asmaa

Techniquess d’analyse et contrôle

President de jury: Mr. KACEM

Nous adressons nos sincères remerciements :

À mes grands parents

LISTE DES ABREVIATIONS.............................................................................................................. I

1.1 Masse moyenne…………………………………………………………………………………….27

AMM : Autorisation de la Mise sur Marché.

Figure 1 : Localisation de la société BIOGALENIC................................................................................ 3

Figure 2 : Structure chimique de mébévérine chlorhydrate .................................................................... 10

Figure 3: Boites et blistères de DESPAVINE mébévérine 100mg ......................................................... 10

Figure 4: Diagramme de la fabrication de la Déspavine mébévirine 100mg .......................................... 12

Figure 5: Diagramme des 5M……………………………………………………………………………………………………….14

Figure 6: Schéma des différentes parties de l’Appareil de désagrégation A ........................................... 19

Figure 7: Schéma d’Appareil à palette .................................................................................................... 20

Figure 8: Schéma explicatif du principe de spectrophotomètre double faisceau .................................... 21

Figure 9: Balance de précision 1mg ........................................................................................................ 27

Figure 10: Appareil de désagrégation ..................................................................................................... 28

Figure 11 : Appareil de friabilité ............................................................................................................. 29

Figure 12: Différents étapes de réalisation du test de la dureté ............................................................... 30

Figure 13: Appareil de dissolution à palette tournante............................................................................ 34

Figure 14: Spectrophotométrie UV/Vis double faisceau......................................................................... 36

Figure 16: la plaque CCM sous la lampe UV…………………………………………………………………………………46

Figure 17 : les pots des échantillons détectés .......................................................................................... 46

Figure 18: Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation…………………………… ............. 49

Figure 19: Spectre d’absorbance de la mébévérine chlorhydrate à 263nm …………………………………….49

Tableau 1: Les formes galéniques les plus courantes…………………………………………………..8

Tableau 4 : Caractéristiques des germes pathogènes recherchés……………………………………23

Tableau 5 : Critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes pharmaceutiques non

Tableau 6 : Normes d’évaluation de la masse théorique de la DESPAVINE mébévérine 100mg au

Tableau 7 : Normes d’évaluation de la masse théorique du produit fini………………………....…...33

Tableau 8 : La masse moyenne du lot 110 au cours de la production………………………………...42

Tableau 9 : Les masses individuelles des comprimés au cours de la production……………………..42

Tableau 11 : Temps de désagrégation des comprimés au cours de la production…………………….44

Tableau 12 : Friabilité des médicaments en cours de la production…………………………………..44

Tableau 13 : Dureté des 5 comprimés durant le temps……………………………………………….45

Tableau 14 : Les teneurs en mébévérine Hcl de chaque point de prélèvement……………………….45

Tableau 15 : Les valeurs des rapports frontaux des différents échantillons…………………..………46

Tableau 16 : La masse moyenne des échantillons collectés des 3 lots……………………………..…47

Tableau 17 : Les masses individuelles des 20 comprimés des lots contrôlés………………………...47

Tableau 19 : Les temps de désagrégation des 3 lots contrôlés……………………………………….49

Tableau 20 : Les densités optiques des deux standards utilisés………………………………………50

Tableau 21 : Les densités optiques des échantillons analysés………………………………………...51

Tableau 22 : Les pourcentages de libération de mébévérine chlorhydrate……….………………….52

Tableau 25 : Résultats de DGAT et DLMT et la recherche des germes spécifiques…………………54

Notre stage de fin d’étude a été réalisé au niveau de l’industrie pharmaceutique

I. Généralité sur les médicaments

3.2 Médicaments d’origine animale

4.2 Dénomination Commune Internationale (DCI)

Tableau 1: Les formes galéniques les plus courantes.

Orale Comprimés, gélules, solutions ou suspensions aqueuses

Parentéral Solutions aqueuses

Vaginale Comprimés, solutions aqueuses

Ophtalmique Solutions aqueuses

ORL Solutions aqueuses pulvérisées ou non

Percutanée Pommades et solutions

6.2 La forme comprimée