Toxicologie Pulmonaire

Saadia Kerdine-Römer

UE18

Année 2023-2024
 PNEUMOTOXICITE

ensemble des altérations fonctionnelles et

structurales du système respiratoire, induites
directement ou indirectement par les
xénobiotiques ou leurs métabolites, quelle que
soit la voie de pénétration

2
 PLAN COURS

1. PHYSIOLOGIE ET FONCTION PULMONAIRE

2. CLASSIFICATION PHYSIQUE DES MATERIAUX INHALES
3. FACTEURS FAVORISANT LES DÉPOTS
4. TOXIQUES RESPIRATOIRES : GÉNÉRALITÉS
5. TOXICITE PULMONAIRE PAR INHALATION
• AIGUË
• CHRONIQUE
6. TOXICITE PULMONAIRE PAR VOIE GENERALE

3
 INTRODUCTION

 rôle capital dans la respiration filtre 10 000-20 000 L/j

140 m2
→ fournir l’oxygène à l’ensemble des cellules

 rôle de défense
 rôle endocrine
de l’organisme
→ sécrétion amines
→ follicules et
et peptides à
tissu lymphoïde
activité hormonale
diffus

 rôle de filtration du sang

→ élimination des petits caillots 4
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE

Les voies aériennes supérieures

Les voies aériennes inférieures

Les alvéoles

Ces différents niveaux possèdent des mécanismes de défense

différents qui peuvent participer à la toxicité. 5
L’APPAREIL RESPIRATOIRE

Les voies aériennes supérieures

(partie nasopharyngienne)

• le nez et les sinus,

Épithélim malpighien kératinisé (vestibule nasal)
Épithélim respiratoire et olfactif (cavité nasale)
• le pharynx
Épithélim malpighien non kératinisé
• le larynx
Épithélim malpighien non kératinisé

Rôle
Conduction, réchauffement,
humidification et filtration de l’air
6
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE

VOIES AERIENNES
Les voies aériennes supérieures

(le nez et les sinus, la bouche, le

pharynx, le larynx)

sont des voies conductrices

essentiellement, mais elles jouent
aussi un rôle dans l’ÉPURATION.

Ces différents niveaux possèdent des mécanismes de défense

différents qui peuvent participer à la toxicité. 7
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE

VOIES AERIENNES
Les voies aériennes inférieures
(Trachée, bronches, bronchioles)
(les voies respiratoires intrathoraciques,
des bronches jusqu'aux alvéoles
pulmonaires)
sont conductrices et jouent un rôle
dans la DÉTOXICATION.

Ces différents niveaux possèdent des mécanismes de défense

différents qui peuvent participer à la toxicité. 8
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE

LES POUMONS (surface d’échange de 140 m2)

Les alvéoles
sont une ZONE
D’ÉCHANGE DES GAZ.

• unités fonctionnelles
• formant une barrière très mince (0,4-2,5 mm),
accolée à la paroi capillaire de la circulation
pulmonaire

Ces différents niveaux possèdent des mécanismes de défense

différents qui peuvent participer à la toxicité. 9
L’APPAREIL RESPIRATOIRE

Le taux d’absoption dépend :

• de la ventilation pulmonaire
• du débit cardiaque
• de la solubilité du toxique
• de son métabolisme

10
CARACTERISTIQUES APPAREIL RESPIRATOIRE CHEZ L'HOMME

11
 LES CELLULES PULMONAIRES
40 TYPES DE CELLULES DIFFÉRENTES

▪ SPECIFIQUES DU POUMON
• cellules épithéliales ciliées (mucus)
• cellules bronchiolaires non ciliées (CYP450)
• pneumocytes type I et II (surfactant)
• macrophages alvéolaires (phagocytose)

▪ AUTRES CELLULES
• cellules musculaires lisses
• cellules endothéliales
• fibroblastes

12
 Questions pour préparer le cours et l’examen

1. Les différentes voies aériennes

2. Quelles sont les cellules spécifiques du poumon ?

13
 TOXIQUES RESPIRATOIRES - NOTIONS GÉNÉRALES

➢ INHALÉS

➢ SYSTÉMIQUES

IL PEUT Y AVOIR UNE TOXICITÉ LOCALE OU SYSTÉMIQUE.

14
 TOXIQUES RESPIRATOIRES - NOTIONS GÉNÉRALES

➢ INHALÉS
•polluants gazeux ou particulaires de nature chimique ou biologique

•peuvent présenter une toxicité pour le poumon et une toxicité

systémique (exemple : CO)

➢ SYSTÉMIQUES
•médicaments, pesticides, toxines, additifs alimentaires

IL PEUT Y AVOIR UNE TOXICITÉ LOCALE OU SYSTÉMIQUE.

15
 ABSORPTION/DISTRIBUTION
Absorption/distribution des particules déposées dans les alvéoles déterminée par :

▪ LEUR HYDROSOLUBILITÉ ET LIPOPHILIE

1. composés très hydrosolubles

• NH3 (ammoniac),
• SO2 (dioxyde de soufre)
• Acides forts (HCI, H2SO4, HNO3 ... )
retenus dans les voies aériennes supérieures

2. composés lipophiles
• NO2 (dioxyde d'azote),
• 03 (ozone),
• COCl2 (phosgène) ...
pénètrent profondément dans l'arbre respiratoire

3. composés intermédiaires (aldéhydes ... )

lésions diffuses, si irritants

▪ LEUR TAILLE ET POIDS MOLÉCULAIRE 16

CLASSIFICATION PHYSIQUE DES MATERIAUX INHALES
▪ GAZ & VAPEUR : état gazeux d’un liquide (aldéhydes, solvants)

solubilité dans l’eau détermine la pénétration dans le système

respiratoire
• Très hydrosoluble (NH3, SO2) : voies aériennes supérieures
• Peu hydrosoluble (O3, NOx) : alvéoles
• Très peu soluble (CO, SH2) : sang
diamètre >10 mm ( dépôt dans la sphère ORL), diamètre entre 1 et 10 mm (dépôt dans l’arbre trachéobronchique), diamètre < 1mm (dépôt alvéolaire)

▪ AEROSOL : liquides pulvérisés, gouttelettes

▪ LES PARTICULES SOLIDES : diesel, métaux, bois, amiante,…

▪ LES MELANGES COMPLEXES : fumée de cigarette (vapeur +

particules)
solubilité, réactivité
taille 17
 Questions pour préparer le cours et l’examen

1. Quels sont les deux types de voie d’exposition des toxiques

respiratoires ?

2. Quels sont les trois systèmes d’épuration des toxiques du

système respiratoire ?

3. Classification et toxicité ?

18
 TOXICITE PULMONAIRE

FACTEURS FAVORISANT LES DÉPOTS

19
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
FACTEURS JOUANT SUR LE DÉPÔT DES PARTICULES

20
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE

Facteurs jouant sur le dépôt des particules

• IMPACTION : > 5 mM
• SEDIMENTATION : 1 mM < X < 5mM
• INTERCEPTION
• DIFFUSION : < 1 mM
21
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
FACTEURS JOUANT SUR LE DÉPÔT DES PARTICULES
IMPACTION
au niveau des muqueuses nasales ou des bifurcations bronchiques
Les particules en suspension dans l'air ont tendance à suivre leur
trajectoire initiale.
La probabilité d'impaction dépend de la vitesse de l'air et de la
masse de la particule. • IMPACTION (> 5 mM)

•SEDIMENTATION
• INTERCEPTION
• DIFFUSION

22
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
FACTEURS JOUANT SUR LE DÉPÔT DES PARTICULES
SÉDIMENTATION
sédimentation aux endroits où le débit d’air est faible
Au cours du déplacement des particules dans l'air, l'attraction
gravitationnelle et la résistance de l'air finissent par annuler leur
flottabilité (leur tendance à demeurer dans l'air), ce qui entraîne leur
dépôt à la surface des poumons.
Ce type de dépôt est très commun dans les bronches et les
bronchioles.

• IMPACTION
•SEDIMENTATION (1 mM < X < 5 mM)

• INTERCEPTION
• DIFFUSION

23
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
FACTEURS JOUANT SUR LE DÉPÔT DES PARTICULES
INTERCEPTION
si la particule passe très près de la surface : ++ pour les fibres avec
importance de la longueur de la fibre
Une particule est interceptée ou se dépose quand elle se déplace si
près de la surface des voies aériennes qu'une de ses extrémités y
touche.
Ce mode de dépôt est plus important pour des fibres comme
l'amiante.

• IMPACTION
•SEDIMENTATION
• INTERCEPTION
• DIFFUSION
fibres d’un 1µm de diamètre et de 200
µm de long se déposeront
probablement dans l'arbre bronchique

24
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
FACTEURS JOUANT SUR LE DÉPÔT DES PARTICULES
DIFFUSION
Le mouvement aléatoire des particules (aussi appelé ‘mouvement
brownien’) est semblable à celui des molécules de gaz dans l'air dans
le cas des particules de moins de 1 µM.
Plus la particule est petite, plus cette agitation est énergique.
La diffusion est le mécanisme de dépôt le plus important dans les
voies aériennes fines et dans les alvéoles.

• IMPACTION
•SEDIMENTATION
• INTERCEPTION
• DIFFUSION < 1 mM

25
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
FACTEURS JOUANT SUR LE DÉPÔT DES PARTICULES

Mécanismes de dépôt des particules

Majeur

Particules de diamètre :
Mineur • < 100 µm : pénétration facile dans
fosses nasales.
• 5 à 100 µm : piégeage par impact dans
la cavité nasale, le pharynx et le larynx
(collision avec les parois)
• 1 à 5 µm : Déposition par sédimentation
dans la trachée, les bronches, les
bronchioles et les alvéoles +++
• < 0,1 µm (100 nm) : Collision avec les
parois tout au long de l'arbre
respiratoire (mouvement brownien),
déposition alvéolaire possible

26
1. Quelle est la classification physique des matériaux inhalés ?

2. Quels sont les facteurs jouant sur les dépôts des particules dans
l’appareil respiratoire ?

27
L’APPAREIL RESPIRATOIRE - les systèmes d’épuration
Ces systèmes ne cohabitent pas.
Ils sont localisés dans les différents niveaux de l’arbre bronchique :
- zone de cartilage et d’épithélium pluristratifié.

Il en existe 3 :

1. Premier système d’épuration : voies de conductions supérieures

2. Deuxième système d’épuration : bronchioles

3. Troisième type d’épuration : alvéoles

28
 L’ APPAREIL RESPIRATOIRE
Les systèmes d’épuration - 1

1. Premier système d’épuration :

voies de conductions supérieures
Zone de clairance muco-ciliaire : cellules à mucus et cellules ciliées

Escalator muco-ciliaire
composé d’un tapis, le mucus,
d’un moteur, les cils, et nécessite
un couplage efficace de ces deux
composants pour fonctionner
correctement

29
 L’ APPAREIL RESPIRATOIRE
Les systèmes d’épuration - 1

1. Premier système d’épuration :

voies de conductions supérieures
Zone de clairance muco-ciliaire : cellules à mucus et cellules ciliées

cellules ciliées : cellules cylindriques

hautes de 0,04 mm à 0,06 mm dans les
grosses bronches, un peu plus basses
dans les petites bronches.

30
 L’ APPAREIL RESPIRATOIRE
Les systèmes d’épuration - 1

1. Premier système d’épuration :

voies de conductions supérieures
Zone de clairance muco-ciliaire : cellules à mucus et cellules ciliées

cellules ciliées : cellules cylindriques

hautes de 0,04 à 0,06 mm dans les
grosses bronches, un peu plus basses
dans les petites bronches.

Le mucus piège les toxiques solubles ou

particulaires, puis est expectoré ou
dégluti d’où une exposition orale aux
toxiques inhalés.
31
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
les systèmes d’épuration - 2
2. Deuxième système d’épuration : bronchioles
Zone de métabolisme : les cellules club, ou cellules en dôme, et
anciennement appelées « cellules de Clara »
possédant la plus forte capacité métabolique des cellules du
poumon

32
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
les systèmes d’épuration - 2
2. Deuxième système d’épuration : bronchioles
Les autres cellules contenues dans cette zone sont les pneumocytes
de type I et II.

Type I

Type II

33
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
les systèmes d’épuration - 2
2. Deuxième système d’épuration : bronchioles
Les autres cellules contenues dans cette zone sont les pneumocytes
de type I et II.

Type I
• pavimenteux et extrêmement mince
• occupe 95% de la surface alvéolaire
• permettent la diffusion des gaz (échange de gaz)

Type II
• granuleux et grossièrement cubique
• occupe 5% surface alvéolaire
• sécrète un surfactant pulmonaire
• doués de capacités métaboliques (cyt P450) mais
ont aussi une capacité de régénération
• cellules pseudo-différenciées qui peuvent se
différencier en type I pour réparer la paroi
alvéolaire lors d’une lésion
34
 L’APPAREIL RESPIRATOIRE
les systèmes d’épuration - 3

3. Troisième type d’épuration : les alvéoles

Zone de clairance alvéolaire assurée par :
les macrophages
Ils phagocytent les virus, bactéries et toutes les
particules qui franchissent les premières étapes.

BARRIÈRE : 0,4 à 2,5 μm (peu sélective)

Elle est peu sélective et laisse passer beaucoup de toxiques qui
pourront rejoindre la circulation sanguine et atteindre le cœur.
SURFACE D'ÉCHANGE
85 m² pour les alvéoles

La surface d’échange poumon 140 m² (70 fois la surface cutanée)

pour un homme de 75 kg
35
Mécanismes de défense au niveau pulmonaire après agression toxique

36
 La clairance pulmonaire
à retenir
Les particules sont éliminées des voies respiratoires inférieures une fois qu'elles se sont
déposées.

1. Les particules peuvent être directement piégées sur les voies aériennes conductrices par
impaction et être éliminées vers le haut dans l'arbre trachéobronchique par l'intermédiaire
de l'escalator mucociliaire.
2. Les particules peuvent être phagocytées par les macrophages et éliminées par l'escalator
mucociliaire.
3. Les particules peuvent être phagocytées par les macrophages alvéolaires et éliminées par
le drainage lymphatique.
4. Les matériaux peuvent se dissoudre à la surface des particules et être éliminées par la
circulation sanguine ou les lymphatiques.
5. Les petites particules peuvent pénétrer directement les membranes épithéliales.
6. Quelques minutes après avoir été inhalées, les particules peuvent se retrouver dans les
zones alvéolaires. Les particules insolubles, en particulier les fibres longues et étroites,
peuvent être séquestrées dans les poumons pendant de très longues périodes, souvent
dans les macrophages situés dans l'espace interstitiel.
37
 CONCLUSION

La distribution et les caractéristiques chimiques des

molécules et matériaux inhalés sont essentielles pour
la compréhension de la toxicité pulmonaire.

38
TOXICITE PULMONAIRE
Mécanismes

39
 Toxicité pulmonaire : mécanismes
1. Pneumotoxicité après métabolisme local
ex. 4-ipoméanol : toxine présente dans les pommes de terre
contaminées par un champignon, Fusarium solani

Autres ex : tétrachlorure de carbone, bromobenzène

2. Pneumotoxicité après métabolisme hépatique

Xénobiotique activé dans le foie, métabolite actif transporté dans
le sang jusqu’au poumon où il exerce ses effets néfastes
ex. alcaloïdes métabolisés (monocrotaline) en déhydro-pyrrolizidines
monocrotaline : présent dans les plantes du genre Crotalaria
40
 Toxicité pulmonaire : mécanismes

3. Pneumotoxicité après métabolisme et réaction d ’ oxydo-

réduction
ex : le paraquat (herbicide, famille pyridine)
1. Formation d’un radical PQ°par réduction
par Cyp 450
2. La présence d ’ O2 restitue le PQ tandis
qu’une forme ‘anion superoxyde (O2°-)’ est
formée.
cascade de FRO

4. Autres facteurs
• Dose inhalée
• Caractères chimiques (acidité ou alcalinité, réactivité chimique)
• Oxydants tels que l’ozone (oxydation des macromolécules) 41
Exemples de Toxique

42
Exemples de Toxique

43
Exemples de Toxique

44
TOXICITE PULMONAIRE PAR INHALATION
• AIGUË

45
 TOXICITÉ AIGUË
classification des différents effets toxiques au niveau de l’arbre respiratoire

SYNDROMES IRRITATIFS
Localisation : voies respiratoires supérieures

Etiologie :
Gaz ou vapeurs très hydrosolubles et/ou
réactifs
• SO2, HCl, NH3,
• isocyanates,
• Aldéhydes (formaldéhyde, acétaldéhyde,
acroléine)

46
 TOXICITÉ AIGUË
(classification des différents effets toxiques au niveau de l’arbre respiratoire)

SYNDROMES IRRITATIFS

Symptômes respiratoires : toux, dyspnée, spasme bronchique,

hypersécrétion de mucus, inflammation des muqueuses et
éventuellement œdèmes

Symptômes associés : irritation par brûlures d’autres muqueuses

(conjonctive de l’œil) ou brûlures cutanées par exposition aux
vapeurs ou projection de liquide

47
 TOXICITÉ PULMONAIRE AIGUË PAR INHALATION
ŒDÈME PULMONAIRE LÉSIONNEL
Localisation : alvéoles
Etiologie
• gaz irritants (Cl, NH4),
• gaz insolubles (NO2, O3,
phosgène), SO2 (rares œdèmes),
• NOx (incendies),
• Isocyanates (R-NCO): Bhopal
(1984, 5000 décès, fuite isocyanate de
méthyle)
Elle est la conséquence de l'explosion d'une usine d'une filiale de la
firme américaine Union Carbide produisant des pesticides et qui a
dégagé quarante tonnes d'isocyanate de méthyle dans l'atmosphère
de la ville

Les symptômes apparaissent 12 à 48 heures après le début de l’exposition.

48
 TOXICITÉ PULMONAIRE AIGUË PAR INHALATION
ŒDÈME PULMONAIRE LÉSIONNEL

Physiopathologie
•Atteinte directe des cellules alvéolaires
•Accumulation plasma dans l’interstitium pulmonaire et alvéoles
• Perméabilité membrane alvéolo-capillaire
• Ventilation, diffusion O2 et CO2

Evolution
guérison sans séquelles ou avec (bronchiolite) ou décès si prise en
charge trop tardive.

49
TOXICITÉ PULMONAIRE AIGUË PAR INHALATION
FIEVRES D’INHALATION
• FIEVRES DES METAUX
Fièvres isolées et transitoires
ex : oxydes métalliques : oxyde de zinc (fièvre des soudeurs)

• FIEVRE DES POLYMERES

Fièvre pseudo-grippale causée par des produits de pyrolyse
ex : Téflon (abréviation de tétra-fluoroéthylène et ajout de la terminaison des matières plastiques)

• SYNDROME TOXIQUE DES POUSSIERES ORGANIQUES

Syndrome grippal après exposition unique et massive à des
poussières agricoles
ex : déchargement silos, grains moisis, poussières de bois,
coton
50
1. Quels sont les 3 mécanismes de toxicité pulmonaire ?

2. Quelles sont les principales toxicités pulmonaires aiguës par

inhalation ? Donnez des noms de produits

51
TOXICITE PULMONAIRE PAR INHALATION
• CHRONIQUE

52
 Toxicité pulmonaire chronique par inhalation
Immunotoxicité pulmonaire
• Nez, Naso-pharynx : rhinite allergique

• Trachéo-bronches : asthma

• Compartiments alvéolaire, interstitiel, capillaire

53
 Toxicité pulmonaire chronique par inhalation
Maladies chroniques obstructives

Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Pneumoconioses (coniose = poussières) : fibrose

Cancer naso-sinusien

Cancer pulmonaire
TOXICITE PULMONAIRE PAR VOIE GÉNÉRALE

55
ALLERGIES RESPIRATOIRES PAR VOIE GÉNÉRALE

• Allergies aux AINS, aspirine : rhinites (5 à 20% des

allergies à ces molécules selon les études)

• Trimethoprime : rares alvéolites

• Pénicillamine, sels d’or: alvéolites

• Hydrochlorothiazide: rares, œdèmes alvéolaires

Triméthoprime : antibiotique
Pénicillamine, appelée également D-pénicillamine : anti-rhumatismal, et chélateur ; sels d'or : polyarthrite rhumatoïde
Hydrochlorothiazide : diurétique
56
 TOXICITÉ PULMONAIRE PAR INGESTION
Paraquat
• Herbicide
• Dose létale minimale = 35 mg/kg
• Organes cibles : poumon, foie, rein
• Intoxications aiguës
▪Lésions caustiques
▪Après 24h : insuffisance rénale + cytolyse
hépatique
▪Après 4 à 10 j : fibrose pulmonaire progressive
et irréversible
▪Mort par hypoxémie réfractaire

Mécanisme
▪Toxicité radicalaire avec peroxydation lipidique
▪Consommation NADPH et diminution de la synthèse des AG et du surfactant

57
 CONCLUSIONS

L’appareil respiratoire constitue une interface importante

entre l’organisme et l’environnement,
et est une cible majeure pour de nombreux agents
chimiques (gaz, vapeur, allergènes chimiques),
biologiques (allergènes protéiques) ou particulaires
(particules de silice, fibres d ’ amiante) ou pour des
substances absorbées par voie générale (médicaments).
•Effets toxiques variés aigus ou chroniques

•Nature de l’atteinte dépend du site d’action de l’agent

toxique
58
Merci pour votre attention

59
 Questions pour préparer le cours et l’examen

1. Quelles sont les cellules spécifiques du poumon ?

2. Quels sont les trois systèmes d’épuration des toxiques du système respiratoire ?
3. Quels sont les deux types de voie d’exposition des toxiques respiratoires ?
4. Quelle est la classification physique des matériaux inhalés ?
5. Quels sont les facteurs jouant sur les dépôts des particules dans l’appareil
respiratoire ?
6. Quels sont les 3 mécanismes de toxicité pulmonaire ?
7. Quelles sont les principales toxicités pulmonaires aiguës par inhalation ?
Donnez des noms de produits
8. Quelles sont les principales toxicités pulmonaires chroniques par inhalation ?
Donnez des noms de produits
9. Quelles sont les principales pathologies induites par une exposition à l’amiante ?
10. Mécanisme de l’emphysème
11. Mécanisme de la silicose
12. Définition de la fibrose pulmonaire
13. Quelles sont les pathologies pulmonaires à composantes immunotoxiques ?
14. Définition de l’œdème lésionnel pulmonaire 60