L’allogreffe de cellules souches

hématopoïétiques (CSH)

Cours de DES- phase socle, le 02/03/2021

Dr Eolia Brissot, MCU-PH Dr Mathieu Leclerc, MCU-PH

Service d’Hématologie Clinique Service d’Hématologie Clinique
et de Thérapie Cellulaire et de Thérapie Cellulaire
Hôpital Saint-Antoine, Paris Hôpital Henri Mondor, Créteil
[email protected] [email protected]
 L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

- procédure thérapeutique
- curative
- de nombreuses hémopathies

Principe:
détruire la moelle osseuse du receveur à la reconstituer avec un
greffon prélevé sur un donneur compatible

Effet bénéfique: Effet délétère:

contrôle anti-tumoral: Réaction du greffon
GVL ou GVT contre l’hôte: GVH

Thérapie cellulaire anti-tumorale

 Historique

Dausset et coll. …
CMH haplo
RIC
Lorenz et coll CSP
Modèle murin DLI
Allo-CSH Thomas et coll. USP
1ere Allo-CSH pour Fichier
LA CsA
Greffes MTX
1950 1959 1970
génoidentiques

1949 1958
Jacobson et coll Mathé et coll.
Modèle murin Allo-CSH
Radiationà rate

Non prise, rejet

« maladie secondaire »
 Historique
à constante augmentation des procédures d’allogreffe de CSH

Leucémie aiguë méloblastique

Leucémie aiguë lymphoblastique
Leucémie myéloïde chronique
Sd myéloprolifératif/myélodysplasique
Lymphome
Dyscrasie plasmocytaire
Tumeur solide Rapports de l’EBMT
Pathologie non maligne
Indications

Passweg et coll, BMT 2018

 Indications
-Leucémies aiguës myéloblastiques de mauvais pronostic
-caryotype défavorable
-caryotype normal mais biologie moléculaire défavorable
- mauvaise réponse: réfractaire, rechute

-Leucémies aiguës lymphoblastiques de très haut risque

- MRD +++

- aplasie médullaire en 1ere ligne si moins de 40 ans et un donneur familial

- leucémie myéloide chronique ne répondant pas aux inhibiteurs de tyrosines kinases

- myélodysplasies de mauvais pronostic (score IPSS)

Indications/Evolution

Passweg et coll, BMT 2018

Indications/Evolution

Passweg et coll, BMT 2018

 Recherche du donneur (1)

1. Compatibilité HLA àidentité complète si possible

- familial: 1 chance sur 4 dans la fratrie

- sur le fichier de donneurs volontaires : 18 millions inscrits

- banques de sang de cordon placentaire

Patient HLA Donneur

Greffe
Survie , Morbidité
 Système HLA
A quoi ça sert ?

Permet la reconnaissance des Ag peptidiques par les lymphocytes T

Ly T

CPA
 Système HLA
Complexe majeur d’histocompatibilité

-Déterminant principal de l’acceptation ou du rejet d’un

organe/cellule non-soi

-À l’origine de sa découverte (Jean Dausset 1958, prix Nobel

1980) : le rejet de greffe

-Polymorphisme génétique extrême

-HLA = HumanLeucocyte Antigen (description historique sur

des leucocytes)

- Rôle dans l’immunité adaptative et innée

HLA de classe I : A, B, C
Toutes les cellules nucléées
+ les plaquettes

HLA de classe II : DR, DQ, DP

CPA(¢ dendritiques, macroΦ, LyB),
LyTactivés, ¢ endothéliales activées
 RECHERCHE DU DONNEUR (2)

2. Sexe

3. Age

4. Groupe sanguin ABO

5. Sérologies virales
 Quelques définitions

• Géno-identique: greffe intra-familiale HLA-identique

• Phéno-identique : greffe avec un donneur volontaire

HLA identique (MUD)

• Syngénique : greffe avec un jumeau monozygote

• Haplo-identique : semi-compatible (parent /enfant)

 Sources du greffon

1. Moelle osseuse

2. Cellules souches périphériques

3. Sang de cordon placentaire

Etapes de l’allogreffe
 Etapes de l’allogreffe

chimiothérapies
initiales

Conditionnement
= Préparation J
0
2 types de conditionnement
- cytoréduction
- conventionnels= myéloablatifs
- myéloablation

- immunosuppression - d’intensité réduite

 Etapes de l’allogreffe
greffon

chimiothérapies
initiales

Conditionnement
= Préparation J
0
 Etapes de l’allogreffe
greffon

chimiothérapies Aplasie, infections

initiales
Complications immunologiques: GVH

Conditionnement
= Préparation J
0
 Conditionnements

Le dogme du conditionnement à la greffe

- assurer une immunosuppression profonde de l’hôte
- faire de la place pour le développement du greffon
- éradiquer la maladie

à irradiation corporelle totale

- Dans les années 90: 4 études randomisées ont comparé l’ICT au busulfan
oral, en association au cyclophosphamide, montrant que globalement,
l’utilisation du busulfan était une alternative acceptable à l’ICT

- Puis busulfan en IV

- Conditionnements myéloablatifs standards de type cyclophosphamide +

ICT ou busulfan + cyclophosphamide
 Conditionnements à intensité réduite (RIC)

intensité myéloablative plus faible, compatible avec une reconstitution

hématologique autologue en l’absence de support cellulaire

une avancée majeure qui a permis d’étendre la faisabilité de l’allogreffe à des

populations jusqu’alors récusées, notamment par l’âge et/ou la présence de
comorbidités

Équipe de Seattle: Gyurkocza B et coll, JCO 2010

faible de dose d’irradiation corporelle totale (2 Gy) associée ou à non la fludarabine
(90 mg/m² dose totale)
274 patients: âge médian, 60 ans
LAM
donneur HLA identique intra familial (n=118) ou non apparenté (n=156)
àNRM était de 26%, restant comparable à ce qui est classiquement observé chez le
sujet jeune après MAC
àincidence de la rechute 42%
Alternative possible
 Conditionnements à intensité réduite (RIC)

étude prospective de phase II multicentrique française (Blaise et al,

Haematologica 2015)

Objectif:
évaluer la faisabilité et l’efficacité d’un RIC associant de la fludarabine
(150 mg/m² dose totale), du busulfan intra-veineux (6,4 mg/kg dose
totale) et du SAL (5 mg/kg dose totale) (plateforme FB2SAL)
chez 75 patients de plus de 55 ans allogreffés
pour hémopathies malignes à partir d’un donneur HLA identique intra
familial.

Résultats:
à peu toxique: NRM 14% à 1 an
à relativement efficace (incidence de rechute pour les patients LAM/MDS
20%) qualité de vie préservée
 Conditionnements myéloablatifs à toxicité réduite

àmyéloablatif: fortes doses d’alkylants

àfaible toxicité: analogues des purines (le plus fréquemment la
fludarabine) plutôt qu’à un agent alkylant supplémentaire et/ou à de
forte dose d’ICT

Rambaldi et coll, Lancet oncol 2015

252 patients atteints de LAM, âgés de 40 à 65 ans, pour recevoir un
MA/RTC de type FB4 (n=125) ou un MAC standard de type BuCy
(n=127).
àdiminution de la NRM dans le bras FB4 (8%) comparée au bras BuCy
(17%, p=0,026)
àun effet anti tumoral comparable (incidence de rechute à 2 ans FB4
vs. BuCy : 32% vs 30%, p=0,51).
Exemples de conditionnements
irradiation corporelle totale 12 Gray
TBICy
cyclophosphamide 60 mg/kg/j x 2 j
busulfan IV 3.2 mg/kg/j x 4 j (130
BuCy mg/m²/j)
cyclophosphamide 60 mg/kg/j x 2 j

fludarabine 30 mg/m²/j x 4-5 j

FB busulfan IV 3.2 mg/kg/j x 2-4 j (130
mg/m²/j)
fludarabine 30 mg/m²/j x 5 j
FM
melphalan 140 mg/m²/j x 1 j

fludarabine 30 mg/m²/j x 3-4 j

FTBI
irradiation corporelle totale 2 à 8 Gray

TBI2 irradiation corporelle totale 2 Gray

fludarabine 40 mg/m²/j x 4 j
TBF thiotepa 5/kg/j x 1-2 j
busulfan IV 3.2 mg/kg/j x 2-4 j (130
mg/m²/j)
SAL 1.5 mg/kg/j x 5/j
ATG/TLI
irradiation lymphoïde totale 2 Gy
Choix du conditionnement et de la prophylaxie de la GVH

Patient Âge MAC/RIC/MA-RTC

Co-morbidités

La pathologie LAL ICT

Aplasie médullaire
Le statut de la maladie Rémission complète
Progression Conditionnement
séquentiel
Le type de donneur 10/10
Haplo cyclophosphamide 50
mg/kg/j à J3 et J4 +
CSA/MMF
La source du greffon MO
CSP SAL
USP
 Le sérum anti-lymphocytaire (SAL)

C’est une « vieille » molécule, utilisée initialement :

• en greffe de rein pour lutter contre le rejet
• pour le traitement des aplasies médullaires
• dans le conditionnement des hémopathies non
malignes
Lignée Jurkat

Fresenius-Biotech-GMBH, Thymoglobulin, Genzyme Atgam, Pharmacia Upjohn

 Le sérum anti-lymphocytaire (SAL)

• Expérience Européenne EBMT

• Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8

Socié et al, Blood 2011

Allogreffe de CSH

2ème partie : complications

infections / GVH / rechute (DLI)
Décès post-allogreffe

Gratwohl et al., BMT 2005

INFECTIONS
 Infections post-allogreffe
• Cause majeure de morbi-mortalité
• 11% des décès post-greffe
• 5% des greffés sont décédés d’infection à 10 ans
• Beaucoup de progrès récents : prévention, diagnostic,
traitement
• Variété +++ des agents infectieux rencontrés
– Bactéries (36% des décès d’origine infectieuse)
– Virus (31%)
– Champignons (28%)
– Parasites (5%)
• Délai médian de décès d’infection après greffe = 3 mois
Gratwohl et al., BMT 2005
 Infections post-allogreffe
• Importance +++ du délai post-greffe
• Risque corrélé au degré de reconstitution immunitaire

Tomblyn et al., BBMT 2009

Infections post-allogreffe

Tomblyn et al., BBMT 2009

 Infections bactériennes
• Risque non limité à la période d’aplasie!
• Importance de l’épidémiologie locale
• Prophylaxie des infections bactériennes en aplasie (quinolones)
Ø Diminution de l’incidence des infections bactériennes et de la mortalité
post-greffe
Ø Recommandée (ECIL AI, IDSA BI, ASBMT BI)
Ø Mais risque de résistance!
Ø Abandonnée par la plupart des équipes
• Prophylaxie des infections à germes encapsulés (oracillline)
• Vaccinations recommandées
Ø Haemophilus influenzae et pneumocoque
Ø Diphtérie, tétanos, polyomyélite
Ø Méningocoque

Leibovici et al., Cancer 2006

 Clostridium difficile
• Incidence en augmentation : 12 à 27% des patients allogreffés
• Population à haut risque (hospitalisations prolongées,
exposition antibiotique, immunodépression, …)
• Délai médian de survenue ≈ J30
• Association avec la GVH +++
Ø Dans les 2 sens
Ø Mécanisme physiopathologique commun = altération du microbiote
• Traitement
Ø Vancomycine per os
Ø Fidaxomycine

Alonso & Marr, Curr Opin Infect Dis 2013

Debast et al., Clin Microbiol Infect 2014
Clostridium difficile

Van Nood et al., NEJM 2013; Willcox et al., NEJM 2017

 Infections virales
• 30% des décès d’origine infectieuse post-greffe de CSH

• Principalement herpes virus : CMV et EBV +++

• Réactivations liées à un déficit en LT spécifiques antiviraux

• Traitements antiviraux : toxicité et risque de développement

de résistance
 CMV
• Réplication virale chez 60 à 85% des receveurs CMV+

• Primo-infection chez 20 à 40% des receveurs CMV- si donneur

CMV+

• En l’absence de traitement, évolution dans 40 à 50% des cas

vers une maladie à CMV

• Mortalité historique de la pneumopathie à CMV ≈ 90%

• Stratégies prophylactiques (quelle drogue?) et préemptives

CMV

Schmidt-Hieber et al., Blood 2013

 CMV
R- R+

Greffes géno-id MAC (phéno-id)

D-
D+
D+ D-

HR = 1,07 [1,00 – 1,14], P = 0,06 HR = 0,91 [0,86 – 0,97], P < 0,01

Greffes phéno-id RIC (phéno-id)

D-
D-
D+
D+
HR = 1,13 [1,06 – 1,21], P = 0,0001 HR = 1,06 [0,96 – 1,16], P = 0,26

Ljungman et al., CID 2014

 CMV
• Stratégie « classique » = pré-emptive
Ø Traitement instauré devant un marqueur d’infection positif (PCR +++)
Ø Surveillance hebdomadaire au moins jusqu’à J100
• Si PCR positive au-dessus d’un certain seuil (pas de consensus!)
Ø Traitement par ganciclovir IV ou foscavir (AI ECIL)
Ø Efficacité équivalente
Ø Choix en fonction du profil de toxicité (essentiellement hématologique
pour le ganciclovir et rénale pour le foscavir)
Ø Durée = au moins 2 semaines +/- entretien
• Traitement de 2ème ligne
Ø Ganciclovir ou foscavir en fonction du choix de la 1ère ligne
• Au-delà
Ø Cidofovir
Ø Thérapie cellulaire anti-virale
CMV

Marty et al., NEJM 2017

 CMV
• Letermovir (Prevymis®)
Ø Inhibiteur du complexe terminase
Ø Spectre uniquement anti-CMV
Ø Excellente tolérance
Ø Posologie = 480 mg/j (en l’absence de ciclosporine) ou 240 mg/j (si
patient sous ciclosporine)
Ø Prix : 166 € le comprimé à 240 mg!
Ø AMM en prophylaxie de la réactivation et de la maladie à CMV chez
les receveurs CMV+ d’une greffe de CSH allogénique
Ø A réserver aux patients de haut risque?
 EBV
• Virémie à EBV fréquente et généralement peu grave après
allogreffe
• Risque = PTLD
• FDR PTLD après allogreffe
Ø T-déplétion (in vivo ou ex vivo)
Ø Mismatch sérologique EBV
Ø Greffe de sang de cordon
Ø Mismatch HLA
Ø GVH aiguë ou chronique nécessitant un traitement
immunosuppresseur intensif
Ø Charge virale EBV élevée
Ø Splénectomie
 EBV
• Stratégie pré-emptive
• Surveillance hebdomadaire de la PCR chez les patients à
risque
• Traitement pré-emptif
Ø Rituximab 375 mg/m², 1 x/sem (AII) max 4 doses
Ø Réduction de l’immunosuppression, si possible (AII)
Ø Lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques anti-EBV (si disponibles)
(CII)
Ø Les drogues antivirales ne sont pas recommandées en stratégie pré-
emptive (DII)
• Traitement curatif PTLD
Ø Idem pré-emptif en 1ère ligne
Ø Discuter CTL ou chimio +/- ritux en 2ème ligne
 Autres virus
• Prophylaxie des réactivations HSV et VZV par valaciclovir
• Vaccination anti-grippale annuelle
• Prévention des infections virales saisonnières
Ø Eviter les contacts avec les personnes malades et les enfants en
bas âge
Ø Grippe, VRS, rhinovirus, métapneumovirus, virus para-
influenzae…
Ø Le plus souvent, pas de traitement curatif!
Ø Risque = infection respiratoire basse
• Cystites hémorragiques (BK virus +++, adénovirus…)
 Infections fongiques
• Incidence cumulée des IFI à 1 an de la greffe = 3,4%
Ø 7,7% si greffe phéno
• Agents pathogènes les + fréquents
Ø Aspergillus (40 à 70% des cas)
Ø Candida (≈ 25% des cas)
Ø Zygomycetes (8% des cas)
Ø Autres filamenteux (7% des cas)
• Mortalité à 1 an très élevée
Ø ≈ 75% en cas d’aspergillose invasive
Ø ≈ 65% en cas de candidose invasive
Ø ≈ 70% en cas de zygomycose invasive
Ø > 90% en cas de fusariose invasive
Kontoyiannis et al., CID 2010
Neofytos et al., CID 2009
 Infections fongiques
• Prophylaxie des infections fongiques en aplasie
Ø Fluconazole 400 mg/j PO ou IV (recommandation AI ECIL)

Goodman et al., NEJM 1992

 Infections fongiques
• Risque non limité à la période d’aplasie!
• Rôle de l’immunité adaptative dans les infections fongiques
Ø Décrit au début des années 2000 : identification de la lymphopénie
comme facteur de risque d’infection fongique invasive (notamment
après allogreffe de CSH)
Ø Délai médian de survenue d’une aspergillose après greffe ≈ J100
Ø Rôle majeur des T CD4+ de type Th1, notamment via la sécrétion de
TNFα et d’IFNγ
Ø Implication également des Th17, en particulier dans les infections à
candida
Ø Rôle des CD8+ moins clair
 Infections fongiques
• Prophylaxie des infections fongiques en cas de GVH (aiguë ou
chronique) sous corticothérapie systémique
Ø Posaconazole 300 mg/j PO ou IV (recommandation AI ECIL)
Ø Si voie orale, privilégier la forme en comprimés

Ullmann et al., NEJM 2007

 Pneumocystose
• Particularité de la pneumocystose chez les patients non HIV+
Ø 90% des patients ont reçu des corticoïdes avant le diagnostic
(survenue pendant décroissance ou juste après arrêt)
Ø Début aigu +++, symptômes évoluant depuis 4 à 8 jours
Ø Hypoxémie sévère
Ø Elévation modérée des LDH, mauvaise sensibilité et spécificité
Ø Peu de kystes au LBA et plus de PNN
Ø Mortalité très élevée (28 à 53% des cas)
Ø Co-infections fréquentes (28 à 71% des cas)
 Pneumocystose
• Prophylaxie
Ø Trimétoprime/sulfaméthoxazole (Bactrim®) (AII ECIL)
Ø A débuter dès la prise de greffe et au moins jusqu’à 6 mois (à
poursuivre tant que le patient est sous IS)
Ø Bactrim® (80/400) 1x/j ou Bactrim forte® (160/800) 3x/sem
Ø Efficace également sur la prévention de la toxoplasmose
• Alternatives (2nde ligne +++)
Ø Aérosols de pentamidine, 300 mg/mois (AII)
Ø Dapsone, 100 mg/j (AII)
Ø Atovaquone, 1500 mg/j (BII)
 Pneumocystose
• Diagnostic
Ø TDM (pneumopathie interstitielle bilatérale, opacités en verre dépoli
dans 80-90% des cas, diffuses, à prédominance apicale ou en
mosaïque)
Ø LBA +++ : examen direct, IF, PCR quantitative
• Excellente VPN de la qPCR sur le LBA
• Débuter le traitement dès la suspicion clinique, sans attendre
les résultats du LBA
• VPP de la qPCR variable et non clairement déterminée
• Le diagnostic de PjP est hautement improbable chez un
patient prenant (et absorbant) correctement sa prophylaxie
par Bactrim®
 Pneumocystose
• Traitement curatif
Ø TMP/SMX 15-20 mg/kg (TMP) 75-100 mg/kg (SMX) pendant 3
semaines (2 semaines si forme non grave) IV ou PO
Ø L’adjonction en routine d’une corticothérapie chez les patients en
détresse respiratoire n’est pas recommandée (à discuter au cas par
cas)
Ø Prévoir une prophylaxie secondaire
GVH
 Alloréactivité

Donor T-cells Engraftment

Beneficial effects
Immune reconstitution

Graft-versus-tumor effect
Deleterious effects - GVT -

Graft-versus-host effect
- GVHD -
 Alloréactivité
Graft versus host disease

D Anti-leukemic effect R
Host versus graft reaction
 GVH : épidémiologie
• Incidence directement liée au degré de disparité HLA entre le
donneur et le receveur
• Autres FDR
Ø Age du receveur (et possiblement aussi celui du donneur)
Ø Type de conditionnement reçu (incidence plus élevée en cas de MAC)
Ø Source des cellules utilisées comme greffon (risque plus important
avec des CSP par rapport à un greffon de MO, surtout en ce qui
concerne la GVHc)
Ø Différence de sexe entre le donneur et le receveur (risque plus élevé si
D♀/R♂)
• Incidence GVHa grade II-IV ≈ 50% (40% si greffe géno-
identique)
Deeg, Blood 2007
Ferrara et al., Lancet 2009
 GVH aiguë et chronique
• Distinction classique : avant ou après J100
• Actuellement, diagnostic clinique +++
Ø GVH aiguë retardée (« Late-onset acute GVHD »)
Ø Formes frontières GVH a/c (« Overlap syndrome »)
• GVH aiguë : 3 organes
Ø Peau
Ø Tube digestif
Ø Foie
• GVH chronique
Ø Peut théoriquement atteindre tous les organes
Ø Gravité le plus souvent liée à la présence de lésions pulmonaires
Ø Impact sur la qualité de vie +++ Glucksberg et al., Transplantation 1974
Jagasia et al., BBMT 2015
 GVHa : physiopathologie
• Critères de Billingham (1966)
1) le greffon doit contenir des cellules immunocompétentes
2) le receveur doit exprimer des antigènes tissulaires qui ne sont pas
présents chez le donneur
3) le patient doit être incapable de monter une réponse effectrice pour
éliminer les cellules transplantées

• Révision de 2006
4) les lymphocytes du donneur doivent être capables de migrer dans les
tissus cibles de la GVH

Billingham, Harvey Lect 1966

Sackstein, BBMT 2006
GVHa : physiopathologie

Ferrara et al., Lancet 2009

GVHa : clinique

Ferrara & Levine, Lancet 2009

 GVHa : classification
Stade PEAU FOIE TUBE DIGESTIF

Eruption Bilirubine Diarrhée > 500 ml / 24h ou

maculopapuleuse 34 à 50 µmol / l nausées persistantes avec
1
touchant < 25 % de la confirmation histologique
surface corporelle digestive
Eruption
maculopapuleuse Bilirubine Diarrhée
2
touchant 25 à 50 % de la 51 à 102 µmol / l > 1 000 ml / 24h
surface corporelle
Eruption
maculopapuleuse Bilirubine Diarrhée
3
touchant > 50% de la 103 à 255 µmol / l > 1 500 ml / 24h
surface corporelle
Erythrodermie
généralisée avec Bilirubine Douleurs abdominales intenses
4
formation de bulles et > 256 µmol / l avec ou sans iléus
desquamation

GRADE ATTEINTE ATTEINTE ATTEINTE ALTERATION DE

CUTANEE HEPATIQUE DIGESTIVE L’ETAT GENERAL

I 1 ou 2 0 0 0
II 3 1 1 Discrète
III - 2à4 2 ou 3 Marquée

4 - 4 Extrême
IV
(Karnofsky < 30%)

D’après Glucksberg et al., Transplantation 1974

GVHc : clinique

Flowers & Martin, Blood 2015

 GVHc : clinique
Kératose pilaire
Lichen plan

Lichen scléreux

Lichen endo-
buccal

Poïkilodermie
GVH sclérodermiforme
GVHc : clinique

Ferrara et al., Lancet 2009

GVHc : classification

Jagasia et al., BBMT 2015

GVHc : classification

Jagasia et al., BBMT 2015

GVHc : classification

Jagasia et al., BBMT 2015

GVHc : classification

Jagasia et al., BBMT 2015

 GVH : prophylaxie
• Standard = ciclosporine + méthotrexate (greffes MAC)

• Ciclosporine : 2 à 3 mg/kg/j IVSE, ciclosporinémie 150 à 300 ng/mL

• MTX : 15 mg/m² J1, 10 mg/m² J3, J6 +/- J11
Storb et al., NEJM 1986
 GVH : prophylaxie
aGVHD grade II-IV cGVHD

MTX + CsA
MTX + CsA

MTX + Tacro MTX + Tacro

OS
MTX + CsA

MTX + Tacro

Ratanatharathorn et al., Blood 1998

 GVH : prophylaxie
• Ajout du SAL dans les greffes phéno-identiques

Finke et al., Lancet Oncol 2009

 GVH : prophylaxie
• Ajout du SAL dans les greffes phéno-identiques

Finke et al., Lancet Oncol 2009

 GVH : prophylaxie
• Greffes RIC
Ø SAL généralement inclus dans le conditionnement
Ø Prophylaxie par ciclo + SAL si allogreffe géno-identique
Ø Ajout mycophénolate mofétil si allogreffe phéno-identique

Slavin et al., Blood 1998

Brissot et al., BMT 2010
 GVHa : traitement
• Standard = méthylprednisolone 2 mg/kg/j
• Exceptions
Ø GVHa de stade cutané 1 ou 2 isolée : stéroïdes topiques
Ø GVHa digestive haute isolée : méthylprednisolone ou prednisone 1
mg/kg/j +/- stéroïdes topiques
• Faire plus?
Ø 10 vs 2 mg/kg/j : pas mieux!
• Faire moins?
Ø 1 vs 2 mg/kg/j : pas pire…pour les grades II

Van Lint et al., Blood 1998

Mielcarek et al., Blood 2009
 GVHa : traitement
• Faire mieux : MP2 + ?

Alousi et al., Blood 2009

 GVHa : traitement
• Faire mieux : MP2 + MMF?

Bolaños-Meade et al., Blood 2014

 GVHa : traitement de 2ème ligne
• Patients réfractaires au traitement de première ligne par
corticoïdes : survie à long-terme (très) mauvaise, de l’ordre de
5 à 30%
• Aucun standard de traitement en 2ème ligne!
• ≈ 60% de réponses dont seulement 30% de RC
• Intérêt de l’etanercept dans les formes digestives?

Martin et al., BBMT 2012

Busca et al., Am J Hematol 2007
GVHa : traitement de 2ème ligne

Martin et al., BBMT 2012

 GVHa : ruxolitinib
• 54 patients avec GVHa de grade III
ou IV
• Nombre médian de lignes
antérieures = 3
• 81,5% de réponses dont 46,3% de
RC
• [85,4% de réponses dans la GVHc]

Zeiser et al., Leukemia 2015

Zeiser et al., NEJM 2020
 GVHc : traitement
• Incidence cumulée de GVHc nécessitant un traitement
systémique = 30 à 40%
• Standard = corticoïdes 1 mg/kg/j + ciclosporine
• Importance des traitements topiques (muqueuses +++)
• Prise en charge multi-disciplinaire

Flowers & Martin, Blood 2015

GVHc : traitement de 2ème ligne

Flowers & Martin, Blood 2015

RECHUTE
Rechute post-allogreffe
5-year outcome

Horowitz et al., BMT 2018

 Rechute post-allogreffe (LAM)
• Délai médian = 7 mois
• RC chez seulement 29% des patients
• Survie à 1 an = 23%
• Importance +++ du délai de survenue de la rechute

Bejanyan et al., BBMT 2015

 Rechute post-allogreffe
• Options thérapeutiques
Ø Baisse de l’immunosuppression

Ø Réinjection des lymphocytes du donneur (DLI)

Ø Chimiothérapie

Ø Thérapeutiques ciblées (midostaurine, sorafenib,…)

Ø Agents hypométhylants (Vidaza)

Ø Inhibiteurs des points de contrôle immunologiques (anti-PD-1, anti-

PD-L1, anti-CTLA-4)

Ø 2ème greffe
 DLI

Littérature pauvre : peu d’études, faibles effectifs, hétérogénéité des

cohortes, peu d’études prospectives…
Rationnel

Horowitz, Blood 1990

 Indications

• Traitement de la rechute post-allogreffe : DLI

thérapeutique

• Chimérisme mixte, MRD+ : DLI pré-emptive

• DLI prophylactique (hémopathie à haut risque)

àImportance d’une intervention précoce +++

àDépend de la disponibilité et de la volonté du
donneur!
 Réponse aux DLI selon l’hémopathie

• LMC en phase chronique +++

• Hémopathies lymphoïdes indolentes, LCM, HL

• Résultats moins bons dans LAM, LAL, LNH agressifs,

MM
Réponse aux DLI selon l’hémopathie

Roddie & Peggs, Expert Opin Biol Ther 2011

 DLI : quelle dose?

• La dose optimale reste à définir dans la plupart des

hémopathies

• LMC : corrélation avec le stade de la maladie et le type de

donneur
Ø Besoin de doses plus faibles (<107 cellules CD3+/kg) si rechute
moléculaire ou cytogénétique ou si donneur phéno vs rechute
hématologique ou donneur géno

• Le délai entre la greffe et la DLI semble influencer la

probabilité de développer une GVH (et un effet GVL!)

• Autres facteurs influençant le déclenchement de

l’alloréactivité : FàM, âge du receveur, mismatch (HLA ou
mHAg)
 Effets « indésirables »

• GVH aiguë (environ 30% des pts) et chronique (50%)

• Aplasie médullaire (5-10%; historiquement 20% chez

pts avec LMC et rechute hématologique)

àAdministration en escalade de dose +++ (même taux

de rémission mais moins de GVH p/r à « bulk dose »)
 Exemples d’escalades de doses

Rechute MRD+/Prophylaxie Chimérisme partiel

Fréquence /6-8 semaines /8 semaines /8 semaines
Géno ou phéno 1 x 107 CD3/kg 5 x 106 CD3/kg 1 x 106 CD3/kg
10/10 5 x 107 CD3/kg 1 x 107 CD3/kg 5 x 106 CD3/kg
1 x 108 CD3/kg 5 x 107 CD3/kg 1 x 107 CD3/kg
Mismatch 9/10 1-5 x 106 CD3/kg 1 x 106 CD3/kg 0,5-1 x 106 CD3/kg
5 x 106 à 1 x 107 CD3/kg 5 x 106 CD3/kg 1,5 x 106 CD3/kg
1 x 107 à 1 x 108 CD3/kg 1 x 107 CD3/kg 0,5-1 x 107 CD3/kg
 Challenges!

•Diminuer la GVH en préservant l’effet GVL

•Augmenter l’effet GVL

 Conclusions
-Immunothérapie principalement pour des hémopathies malignes

-Les cellules souche hématopoïétique (CSH) correspondent à une sous-population très

minoritaire de progéniteurs immatures multipotents (différentiation et auto-
renouvellement)

- Les molécules du CMH sont des protéines spécifiques membranaires se trouvant sur les
cellules présentatrices d’antigènes peptidiques

- le système CMH (HLA) est polyallélique, codominant et transmis en bloc

- 3 sources de greffon: MO, CSP, USP

- déroulement d’une allogreffe

- Complications principales: infectieuses et immunologiques

- GVH aigue et chronique

-Traitements immunosuppresseurs : 3 signaux et anti-prolifératif