Facteurs Pronostiques de Nmo

Facteurs pronostiques de la première attaque dans des
maladies du spectre de la neuromyélite optique et

associées à l’anticorps anti-MOG
Maxime Guillaume
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Maxime Guillaume. Facteurs pronostiques de la première attaque dans des maladies du spectre de
la neuromyélite optique et associées à l’anticorps anti-MOG. Médecine humaine et pathologie. 2020.
�dumas-02947894�
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UFR DE SANTE DE ROUEN NORMANDIE
THESE POUR LE
DOCTORAT EN MEDECINE
(Diplôme d’État)
Par
GUILLAUME Maxime
NE LE 07 JANVIER 1990
SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 25 JUIN 2020
FACTEURS PRONOSTIQUES DE LA PREMIERE

ATTAQUE DANS LES MALADIES DU SPECTRE
DE LA NEUROMYELITE OPTIQUE ET
ASSOCIEES A L’ANTICORPS ANTI-MOG
PRESIDENT DU JURY
Pr David MALTETE
CO-DIRECTEURS DE THESE
Dr Bertrand BOURRE
Dr Nicolas COLLONGUES
MEMBRES DU JURY
Pr Marie-Laure WELTER
Dr Steven GRANGE
Facteurs pronostiques de la première attaque dans les NMOSD et les MOGAD
Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les opinions émises
dans les dissertations qui lui seront présentées doivent être considérées comme
propres à leurs auteurs et qu’elle n’entend leur donner aucune approbation ni
improbation.
ANNEE UNIVERSITAIRE 2019 - 2020

U.F.R. SANTÉ DE ROUEN
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III – MEDECINE GENERALE
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Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction
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HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME
CB - Centre Henri Becquerel CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray
CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen

Tableaux ______________________________________________________________________ 1
Figures ________________________________________________________________________ 2
Remerciements _____________________________________________________________ 4
Introduction ________________________________________________________________ 7
I. Historique (1) ______________________________________________________________ 9
II. Les cibles antigéniques ______________________________________________________ 11
A. Les aquaporines _________________________________________________________________ 11
B. La glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline ______________________________________ 14
III. Les maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) _____________________ 15
A. Épidémiologie des NMOSD _________________________________________________________ 15
B. Physiopathologie des NMOSD ______________________________________________________ 17
C. Critères diagnostiques des NMOSD __________________________________________________ 25
IV. Les maladies associées à la MOG-IgG (MOGAD) _______________________________ 29
A. Épidémiologie des MOGAD (52–55) __________________________________________________ 29
B. Physiopathologie des MOGAD ______________________________________________________ 33
C. Critères diagnostiques des MOGAD __________________________________________________ 35
V. Les attaques ______________________________________________________________ 39
A. Caractéristiques cliniques __________________________________________________________ 39
B. Caractéristiques IRM (90) __________________________________________________________ 43
VI. Moyens thérapeutiques___________________________________________________ 50
A. Traitements de phase aigue ________________________________________________________ 50
B. Traitements de fond ______________________________________________________________ 53
VII. NOMADMUS____________________________________________________________ 64
VIII. État de la littérature ______________________________________________________ 65
Objectif ___________________________________________________________________69
Matériel et méthodes _______________________________________________________71
A. Collecte des données _______________________________________________________ 72
B. Critères d'inclusion et d'exclusion _____________________________________________ 74
C. Les 2 définitions de l'évolution clinique ________________________________________ 76
La 1ère définition ______________________________________________________________________ 76
La 2ème définition _____________________________________________________________________ 77
D. Analyses statistiques _______________________________________________________ 78
Résultats _________________________________________________________________79
A. Caractéristiques de la population des sujets NMOSD et MOGAD. ___________________ 80
Spécificités liées au sérotype : AQP4-IgG contre MOG-IgG _____________________________________ 80
Distribution des attaques _______________________________________________________________ 80
Sévérité clinique des attaques ___________________________________________________________ 83
Caractéristiques des myélites aiguë (MY) __________________________________________________ 86
Caractéristiques des névrites optiques (NO) ________________________________________________ 92
B. Caractéristiques thérapeutiques ______________________________________________ 95
C. Facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois ____________________________ 96
Population globale NMOSD et MOGAD ____________________________________________________ 96
Les sous-groupes sérologiques__________________________________________________________ 102
Les sous-groupes d’attaques ___________________________________________________________ 102

Discussion________________________________________________________________107
Bibliographie _________________________________________________________________ 112
Annexes _____________________________________________________________________ 125
Tableaux
Caractéristiques épidémiologiques et cliniques différentielles entre NMOSD séropositives pour

l’AQP4-IgG (NMOSD AQP4pos), MOGAD et SEP ______________________________ 38
Caractéristiques paracliniques différentielles des atteintes lésionnelles optiques, médullaires et
encéphaliques dans les MOGAD, les NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG (NMOSD
AQP4-IgGpos) et les SEP. ____________________________________________________ 49
Principaux traitements de fond étudiés, ou en étude, dans les NMOSD et les MOGAD ___ 63
Tableau comparatif des méthodes des principales études ayant étudié les facteurs prédictifs de
l’évolution des attaques de NMO et NMOSD par rapport à ce travail. _________________ 75
Caractéristiques initiales des patients et des attaques. ______________________________ 85
Caractéristiques des MY isolées_______________________________________________ 91
Caractéristiques des NO isolées _______________________________________________ 94
Facteurs prédictifs de l’évolution du score EDSS à 6 mois ajusté sur le score EDSS au nadir
dans la population entière ____________________________________________________ 97
Analyse des facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois selon la 1ère définition en
régression multinominale. __________________________________________________ 100
Analyse des facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois selon la 2ème définition en
régression multinominale ___________________________________________________ 101
dans le gpAQP4 __________________________________________________________ 103
dans le gpMOG __________________________________________________________ 104
dans le groupe MY ________________________________________________________ 105
dans le groupe NO ________________________________________________________ 106
Figures
Figure 1 Distribution des AQP1 et AQP4 dans l'encéphale. _________________________ 12

Figure 2 Prévalences des NMO et NMOSD à travers le Monde. _____________________ 16
Figure 3 Schéma de la chaine réactionnelle de l’activité pathogène liée à l’AQP4-IgG. ___ 21
Figure 4 Les MOG-IgG et les AQP4-IgG ciblent 2 populations cellulaires différentes ____ 22
Figure 5 Représentation schématique des voies de la pathogénicité des NMOSD séropositives
pour l’AQP4-IgG (NMOSD AQP4-IgG pos), doubles séronégatives (NMOSD AQP4-IgG neg
/ MOG-IgG neg) et séropositives pour la MOG-IgG (NMOSD MOG-IgG pos).__________ 24
Figure 6 Les différentes méthodes disponibles de détection des auto-anticorps circulants et leurs
performances en termes de sensibilité et de spécificité. _____________________________ 26
Figure 7 Évolution des critères diagnostique et des grands concepts autour de la neuromyélite
optique (NMO). ___________________________________________________________ 28
Figure 8 Présentation clinique des MOGAD chez l’adulte. __________________________ 30
Figure 9 Algorithme de prise en charge thérapeutique des MOGAD __________________ 32
Figure 10 Les organes circum-ventriculaires en IRM. _____________________________ 41
Figure 11 : Exemples de lésions IRM de NMOSD. ________________________________ 46
Figure 12 Exemples de lésions IRM de MOGAD. ________________________________ 47
Figure 13 Topographies lésionnelles différentielles entre NMOSD séropositive pour l’AQP4-
IgG, sujets séropositifs pour la MOG-IgG (MOGAD) et SEP. _______________________ 48
Figure 14 : Représentation schématique du principe d'un échange plasmatique. _________ 52
Figure 15 Évolution clinique précoce de 105 sujets pour un total de 207 attaques en fonction
du délai d’initiation des EP. . _________________________________________________ 68
Figure 16 Évolution clinique de 60 sujets présentant une attaque sévère définie par une EDSS
≥ 4 en fonction du délai d’instauration des EP. . __________________________________ 68
Figure 17 Echelle EDSS simplifiée (Expanded Disability Severity Scale). _____________ 73
Figure 18 Classification des 3 groupes d'évolution clinique à 6 mois dans la 1ère définition,
issue de l'étude de Kleiter et al, _______________________________________________ 76
Figure 19 Classification des 3 groupes d'évolution clinique à 6 mois dans la 2ème définition,
originale de notre étude _____________________________________________________ 77
Figure 20 Distribution des attaques au sein de la population. ________________________ 82
Figure 21 ∆EDSS dans la population globale et les principaux sous-groupes. __________ 84
Figure 22 Topographie des MY dans la cohorte entière. ____________________________ 87
Figure 23 Topographie des MY dans le gpAQP4. _________________________________ 88
Figure 24 Topographie des MY dans le gpMOG. _________________________________ 89

Figure 25 Topographie des MY dans le gpDSN. __________________________________ 90
Figure 26 Données IRM et de fond d’œil des NO en fonction du groupe sérologique._____ 93
Figure 27 Évolution clinique à 6 mois selon chacune des 2 définitions. _______________ 99
Remerciements
Au Professeur David Maltête,
Veuillez trouver ici l’expression de ma reconnaissance pour avoir accepté de présider mon jury
de thèse, et plus largement pour l’ensemble de vos enseignements, mais également de ma
profonde admiration et de mon respect pour votre érudition dans le domaine de la Neurologie
que vous avez plaisir à partager, et qui est un modèle pour vos élèves parmi lesquels j’ai
l’honneur de compter.
A mes directeurs de thèse Bertrand Bourre et Nicolas Collongues, pour m’avoir confié ce travail
passionnant, de longue haleine, qui m’a fait pas mal voyager et donné mes premiers cheveux
blancs, et surtout pour m’avoir fait confiance. Je tiens à vous remercier d’avoir cru en moi.
Aux membres de mon jury,
Au Professeur Marie Laure Welter, de me faire l’honneur d’être dans mon jury de thèse et pour
m’avoir accueilli en neurophysiologie durant un semestre qui m’a beaucoup appris, où j’ai eu
plaisir à me familiariser aux rudiments des explorations fonctionnelles, qui me paraissent
désormais un peu moins abstraites.
Au Docteur Steven Grange, pour avoir accepté avec enthousiasme de faire partie de ce jury de
thèse.
Je dédie cette thèse à ma famille, et plus spécialement à ma mère Dominique, mon père Gilbert,
Claude et Micheline pour m’avoir donné le goût d’apprendre, pour m’avoir montré
l’importance de l’effort, du travail bien fait (j’espère), de la persévérance, et, au-delà, pour
m’avoir offert un milieu sans pression, sans impératif de réussite. Je ne vous remercierai jamais
assez de m’avoir toujours soutenu, et toujours aidé sans condition, lorsque j’en ai eu besoin.
Sans vous et votre amour je ne serais pas probablement pas arrivé jusque-là.
Je la dédie également à mon petit frère Alexis, qui poursuit avec succès une brillante route dans
un domaine bien éloigné de celui-ci.
A mes amis de longue date qui se comptent sur les doigts d’une main, Manu, Etienne, Karak,
Romain, Anton. Même si les années passent et peuvent nous éloigner, elles disparaissent dès
qu’on se retrouve, et je sais que je pourrais toujours compter sur vous.
A mes co-internes passés et présents qui au fil du temps et au hasard des situations deviennent
des ami(e)s : Benoit, Anna, Alice, Laura, Liane, Pierre, Nicolas, Clément C., Bachir,
Guillaume, Salimata, Clément R., Jasmine, Clémence, Aude, Gulden, Julie, Morgane, Laura
F., Octavian, Geremy, Adèle, Elise, Clara, Anaïs, Margaux, Mathilde Baril, Mélina, PAF,
Linda, Simon, Florian, Jean Bouchart, Matthieu, Anaïs, le jeune Jean Loup, Gégé, Antoine,
Lucie, Camille, Laura, Flora, Coline, Daphnée, Léa, Raphaël, Agathe, Benjamin, Lou.
A toute l’équipe de Neurologie du CHU, Floriane, Bertrand, Evelyne, Nicolas, Damien, Aude,
Ozlem, Patrick, David W., Romain, Aline, Marie-Laure, Lucie, Alexandre, Nathalie, Axel, à
toutes les infirmières, aides-soignantes, ASH et aux techniciennes de neurophysio d’accepter
mes demandes d’EEG même à 16h40.
A Audrey, pour m’avoir pris sous ton aile lorsque j’ai débarqué insouciant au premier jour
d’internat à l’UNV en ne sachant pas faire une visite, ni même prescrire un anti-hypertenseur,
merci !
A l’équipe de neuro du Havre, Omar, le grand maitre zen JP Cochin, Dr Vaschalde, Sophie,
Alexis, qui m’ont montré, après l’UNV, que la neurologie pouvait se pratiquer sur un autre
rythme.
Aux neurologues libéraux, Jacques, Jérôme, Laurent, Sophie, Thibault, Jean-Paul et Olivier de
m’avoir ouvert les portes de vos cabinets pendant quelques mois, et fait goûter aux attraits du
libéral, faire de la neurologie variée, intéressante, efficace et avoir le temps à côté de faire autre
chose, d’avoir la belle vie.
Au Docteur Rigault et à l’équipe de réanimation de Dieppe, François, Jean-Pierre, Stéphanie,

Marion, Antoine, Pierre-Louis, d’avoir accueilli un neurologue qui voulait se croire
réanimateur, de m’avoir permis d’entrevoir l’exigence de votre pratique, les compétences

nécessaires à ce que vous faites presque facilement tous les jours, et de m’avoir appris
l’importance du travail d’équipe. Dieppe, définitivement une terre d’exception.
Au neurochirurgiens, Stéphane Derrey, Olivier Langlois, Vianney, Alexis, Damien, Anne-

Claire. Pour l’avoir connu quelques mois, je n’envie pas votre métier que je n’aurais jamais su
faire, ni votre emploi du temps que ne n’aurais jamais pu tenir, mais j’admire votre art.
A Benedetta Bodini, Bruno Stankoff et toute l’équipe de l’ICM pour m’avoir accueilli pour un
an de Master 2.
Aux membres de la SOMENOCAM, Ghislain, Jacques, Dominique, Thibault, Thierry,

Alexandre M., Alexandre V., Gilles, Patrick, Françoise, Linda, Louis, pour cette aventure
humaine hors des sentiers battus dans les dispensaires et hôpitaux sans moyen de la région du
Mbam, après ça on relativise la situation de l’hôpital public français.
Et pour finir, car j’ai voulu garder le meilleur pour la fin, je dédie cette thèse à Mathilde,
calimero au caractère trempé, contre qui s’est produite la collision des scènes de nos deux vies
il y a bientôt 6 ans, avec qui depuis je déambule dans l’existence, en étant chaque jour ravi.
C’est passé vite ce temps, on a fait beaucoup de choses mais encore si peu. Je voulais inscrire
ici l’importance de tes mots, de ton regard, de tes pensées, de tes goûts et tes dégouts, dire que
sans ta poésie je n’imagine plus la vie. Je te remercie évidemment infiniment pour toute ton
aide, tout le temps que tu m’as accordé au long de l’écriture de cette thèse, elle ne sera pas la
même sans ton œil attentif, tes remarques et tes corrections précises, mais là n’est pas le plus
important. En revanche, ce qui l’est c’est que ce travail maintenant déposé qui nous a couté un
paquet de journées et de nuits, ouvre les portes de nombreuses nouvelles péripéties,
d’évènements que je ne connais pas, que j’espère inattendus, surprenants et que je veux
connaitre avec toi, les yeux grands ouverts. Alors continuons à partager, chanter, jouer, danser,
s’aimer, l’histoire ne fait que commencer !
Introduction
Les maladies du spectre de la neuromyélite optique (neuromyelitis optica spectrum disorders,
NMOSD) et les maladies associées à l’anticorps anti-MOG (MOG-antibody associated
diseases, MOGAD) sont des pathologies acquises du système nerveux central (SNC) entrainant
une démyélinisation.
Depuis la découverte d’un auto-anticorps dirigé contre l’Aquaporine-4 (AQP4) en 2004, la

neuromyélite optique (NMO) est la première pathologie inflammatoire du SNC à bénéficier
d’un biomarqueur sérique permettant sa distinction nosologique de la sclérose en plaques
(SEP).
Cependant, lorsqu’il existe une dissémination spatiale de lésions présentant une localisation et
des caractéristiques IRM spécifiques, la séropositivité n’est pas indispensable pour retenir le
diagnostic, définissant les NMOSD séronégatives pour l’anticorps anti-AQP4.
Au sein de ce groupe des NMOSD séronégatives pour l’anticorps anti-AQP4, le spectre

immunologique s’est enrichi et complexifié depuis l’identification d’un auto-anticorps dirigé
contre la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOG) chez un nombre important de
sujets, donnant naissance à l’entité des MOGAD.
Bien que ces formes sérologiques semblent avoir des mécanismes physiopathologiques
différents, leur distinction lors de la 1ère attaque est difficile car ces dernières partagent des
caractéristiques clinico-radiologiques très proches.
I. Historique (1)
Le terme français de « Neuro-Myélite Optique aiguë », a été utilisé pour la première fois par
Eugène Devic (1858-1930) dans un article publié en 1894.
« Ces seize cas de myélite aiguë accompagnés de névrite optique sont suffisants pour
légitimer la création […] d’un syndrome auquel on pourrait donner le nom de neuro-myélite
optique »
La même année, Fernand Gault (1873-1936), étudiant de E. Devic, publie sa thèse de doctorat,
intitulée « De la neuro-myélite optique aiguë », dans laquelle est produite une revue de la
littérature et une analyse clinico-pathologique du syndrome décrit par E. Devic. Puis en 1907,
un médecin de Constantinople, P. Acchioté (1870-1916), propose dans un article co-publié avec
J. Babinski (1857-1932) de faire de Devic l'éponyme de NMO.
« L'association d’une névrite optique avec une myélite diffuse constitue l'affection dénommée
par M. Devic […] « neuromyélite optique aiguë » et qu'il serait juste […] de désigner sous le
nom de maladie de Devic. »
En choisissant la terminologie de « maladie », P. Acchioté introduit une divergence par rapport

à la définition initiale de la NMO comme un « syndrome ». Cette ambiguïté existait toutefois
depuis les premiers temps car Gault écrivait dans l’introduction de sa thèse :
« Le syndrome […] constitue cependant une entité morbide bien distincte et ayant droit de
cité dans le cadre nosologique ».
Les 120 dernières années ont vu de nombreux critères se succéder pour le diagnostic des NMO,
et, par conséquent, la signification exacte du terme a progressivement changé. Si E. Devic et F.
Gault pensaient en la spécificité de l’entité, pour d'autres, la NMO n’était qu’une forme
particulière de la SEP, variant par la chronologie et l’intensité des manifestations. Ce n’est que
depuis la découverte du rôle des anticorps anti-AQP4 (AQP4-IgG) que la distinction entre les
deux est devenue indiscutable, entrainant un changement de paradigme. Cela a permis pour la
première fois d'apprécier les chevauchements entre NMO et SEP en terme de présentation
clinico-radiologique.
La découverte des AQP4-IgG a questionné la pertinence du terme « NMO ». En effet, l'absence

de séropositivité AQP4-IgG dans un sous-groupe de patients, susceptibles d’avoir d’autres
pathologies associées (connectivites, pathologies infectieuses ou paranéoplasiques) pouvant
donner des tableaux identiques par d’autres voies biologiques, a fourni des éléments en faveur
de l’hétérogénéité des NMO sur le plan physiopathologique. Les méthodes de test actuelles sont
capables de détecter les AQP4-IgG même en période de rémission et sous traitement
immunosuppresseur, ce qui exclut pratiquement toute possibilité de faux négatif. Cette
hétérogénéité est dernièrement renforcée par l’identification de différences cliniques et
paracliniques significatives entre les patients séropositifs et séronégatifs pour l’AQP4-IgG, et
la découverte d'anticorps dirigés contre la MOG chez une partie des patients séronégatifs pour
l’AQP4-IgG.
L'utilisation de critères et d'une désignation commune pour les NMO séropositives et

séronégatives est utile afin de distinguer la NMO de la SEP. Mais cela peut être problématique
quand il s'agit de traiter les patients. Bien que la démonstration d'un effet pathogène des AQP4-
IgG justifie des traitements ciblant les lymphocytes B chez les sujets séropositifs, il y a moins
de preuves de leur rôle et de celui d’un auto-anticorps chez les séronégatifs.
A la lumière des connaissances actuelles, le terme « NMO » ne devrait pas être synonyme de
maladie en tant qu’entité recouvrant des mécanismes causaux constants, mais plus comme la
désignation d’un phénotype clinique ou d’un syndrome (caractérisé par une névrite optique et
une myélite). C’est dans ce contexte qu’a émergé le concept de « maladies du spectre de la
NMO », ou NMOSD, résultant de l’identification d’un éventail de manifestations cliniques plus
large qu'on ne le pensait antérieurement, et de formes plus restreintes telles que la myélite
transversale étendue longitudinalement isolée ou la névrite optique isolée, qui, chez les patients
séropositifs pour l’AQP4-IgG, évoluent souvent en NMO.
II. Les cibles antigéniques
A. Les aquaporines
Les aquaporines (AQP) constituent une famille de canaux membranaires apparentés (plus de
10 membres) dont la plupart sont sélectifs pour le transport de l'eau. Les échanges hydriques
sont constants à travers les tissus. Dans le corps humain, le volume hydrique échangé a été
estimé à environ 100 litres par jour. Il existe plusieurs sous-types d’AQP chez les mammifères,
subdivisés en trois groupes fonctionnels, selon leurs caractéristiques de perméabilité : les
Aquaporines, dont fait partie l’AQP4, perméables à l'eau ; les Aquaglycéroporines, perméables
à l'eau, au glycérol et à l'urée ; et les Neutral Solute Channels qui sont perméables à l'eau, au
glycérol, à l'urée, aux purines, aux pyrimidines et aux monocarboxylates (2).
L’AQP4 présente deux isoformes majeures dans toutes les cellules exprimant l’AQP4 : une
isoforme longue (M1) et une isoforme courte (M23). Les monomères AQP4 s'assemblent sous
forme de tétramères, qui s'associent dans la membrane plasmique de la cellule au sein de grands
agrégats supra-moléculaires, appelés réseaux orthogonaux de particules (OAP) (3).
La moelle épinière et les nerfs optiques, sites lésionnels préférentiels des NMOSD, expriment
fortement l’AQP4. Dans le SNC, où elle est majoritaire, l’AQP4 est majoritairement exprimée
par les astrocytes, particulièrement dans leurs prolongements podaux situés au contact des
cellules endothéliales micro-capillaires, et formant la barrière hémato-encéphalique (BHE) et
l’interface sang-LCR (glie limitante externe) (Figure 1) (4). L’expression d’AQP4 prédomine
dans la substance grise, où la densité en micro-capillaires est plus importance que dans la
substance blanche. D’autres types cellulaires expriment l’AQP4, comme les cellules
épendymaires à l’interface parenchyme cérébral-LCR (glie limitante interne) (Figure 1).
L’AQP4 est également exprimée dans le cervelet, l’hippocampe, l'hypothalamus, le néocortex,
la stria terminalis et dans le noyau habenular médial, en faisant une molécule assez largement
distribuée dans le SNC. Toutefois, son expression est absente dans les cellules neuronales.
Figure 1 Distribution des AQP1 (en bleu) et AQP4 (en orange) dans l'encéphale. On distingue 4 topographies
d'expression privilégiées : a. AQP4 sur le pôle basal des épendymocytes ; b. AQP1 sur la membrane apicale
des plexus choroïdes ; c. AQP4 sur les pieds des astrocytes et sur la membrane piale ; d. AQP4 dans le noyau
supraoptique de l’hypothalamus et dans d’autres régions osmo-sensibles. Dans le néo cortex, le gradient
d’expression augmente des feuillets les plus profond aux plus superficiels. Dans le cervelet, un gradient
inverse, de la couche des cellules granulaires à la couche moléculaire, est observé.
En encart : vue des canaux AQP4 en microscopie électronique : Lc = capillaire ; E = pieds astrocytaires.
Issue de Amiry-Moghaddam,et al. 2003

Le rôle fonctionnel des AQP4 est multiple et encore imparfaitement connu (5) :
1- Facilitation des mouvements d’eau entre le sang, le parenchyme cérébral et le LCR. La
régulation des transferts d’eau est une fonction cruciale car l’œdème cérébral représente une
cause majeure de morbidité, commune à de nombreuses affections. On distingue 2 types
d’œdèmes cérébraux. L'œdème cytotoxique, qui résulte d'un mouvement excessif de l'eau
intra cérébrale à travers une BHE intacte, et l'œdème vasogénique, conséquence d'une fuite
de liquide à travers une BHE perturbée. Les modèles animaux ont montré que les AQP4
allaient permettre de mobiliser les molécules d’eau à travers la BHE selon un mécanisme
de guidage en cas d’œdème cytotoxique, et de réabsorption en cas d’œdème vasogénique
(6,7).
2- Facilitation de la migration astrocytaire. Il a été montré que les modèles animaux
n’exprimant pas l’AQP4 avaient une migration astrocytaire diminuée, ainsi qu’une capacité
de cicatrisation gliale altérée (8).
3- Régulation de la neuro-transmission. Un déficit d’expression en AQP4 entraine une
dépolarisation neuronale augmentée en termes de durée et de propagation. Des travaux
suggèrent que les AQP4 interviennent dans l’équilibre du potassium, favorisant sa clairance
(9).
4- Rôle pro-inflammatoire. En réponse en une agression antigénique, les modèles animaux
n’exprimant pas l’AQP4 vont présenter une réaction inflammatoire atténuée et une sécrétion
réduite de médiateurs cytokiniques (TNFa et IL6) (10).
La fonction de l’AQP4 dans la régulation des interfaces apparait centrale. Dans l’espace péri-
vasculaire, l’expression des AQP4 sur les pieds astrocytaires participe au contrôle du volume
de ce milieu, afin d’assurer la perfusion sanguine cérébrale. Leur présence permet de maintenir
l’intégrité des jonctions intercellulaires, en éliminant rapidement l'excès d'eau résultant des
modifications dans l'espace extracellulaire. Dans la substance blanche, les AQP4 exprimés par
les astrocytes péri-nodaux contribuent également au maintien des jonctions intercellulaires et
des nœuds de Ranvier. De même, dans l’espace péri-ventriculaire, l’expression des AQP4 sur
le pôle basal des cellules épendymaire, plaide pour leur rôle dans le contrôle des interfaces (11).
Les AQP4-IgG reconnaissent sélectivement l’isoforme M23 de l’AQP4, seule capable de

former des OAP, qui sont des sites préférentiels de liaison de la protéine du complément C1q
(12,13). De plus, l’expression des protéines membranaires CD59, CD46 et CD55, qui assurent
une fonction d’inhibition du complément, est absente au niveau des pieds des astrocytes (14).
Ces différents éléments, qui distinguent le tissu cérébral des autres organes exprimant l’AQP4
(rein, muscle…), apportent des clés d’explication au tropisme pathogénique cérébral des AQP4-
IgG.
B. La glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline
La MOG a été identifiée pour la première fois il y a 40 ans comme une cible antigénique
d’anticorps démyélinisants chez le rongeur (15). Depuis les 30 dernières années, cette protéine
est utilisée comme immunogène dans des modèles d’encéphalomyélites auto-immunes
expérimentales (MOG-EAE). Le caractère encéphalo-pathogène de la MOG implique la
médiation des lymphocytes T et du complément.
La MOG est une glycoprotéine encodée par un gène hautement conservé chez l’humain, et son
expression est spécifique des oligodendrocytes du SNC (16). Il s’agit d’une protéine minoritaire
de la myéline (0,05%), située sur le feuillet externe des gaines de myéline (17).
La présence de MOG, restreinte au corps calleux à la naissance, va progressivement s’étendre

à l’ensemble du SNC. Son expression est plus tardive que celle des autres protéines de la
myéline, en faisant un marqueur de la maturité oligodendrocytaire et de l’état compacté de la
gaine myélinique (18). On retrouve, chez les primates, plusieurs isoformes de MOG dont les
domaines extracellulaires présentent un site de liaison aux immunoglobulines identique (19).
Le rôle biologique de la MOG est encore imparfaitement connu (20) :

1- Récepteur cellulaire
2- Molécule d’adhésion
3- Fonction de stabilisation des microtubules
On suppose que la MOG occupe une place importante dans les fonctions de maintien et de
stabilisation de la myélinisation des axones dans le SNC.
III. Les maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
A. Épidémiologie des NMOSD
Les NMOSD présentent une prédominance féminine, même si le rapport femme / homme est
fortement dépendant du statut sérologique : 9-10 / 1 pour les NMOSD séropositives pour
l’AQP4-IgG, et 2 / 1 pour les NMOSD séronégatives (21). De même, une large majorité (> 90
%) des sujets avec une forme récurrente sont des femmes.
La prévalence moyenne des NMOSD varie de 0,4 à 4,4 pour 100 000 personnes, avec un pic
de prévalence en Martinique (10 pour 100 000) (Figure 2) (22). En Europe, des taux de
prévalence allant de 0,72 à 4,4/100 000 sont rapportés, avec une maximale retrouvée dans le
Sud du Danemark (23).
Ces chiffres sont néanmoins globalement stables à travers le Monde, sans gradient lié à la
latitude, questionnant l’influence de l’appartenance ethnique et du bagage génétique, et écartant
le rôle de l’exposition solaire et de la vitamine D, dans le risque de développer la pathologie.
Ces dernières années, une tendance à l’augmentation de la fréquence des NMOSD est constatée,
possiblement liée à l’amélioration des méthodes diagnostiques.
L'incidence des NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG est plus élevée dans les populations
afro-caribéennes, de l’Ouest de l’Inde, asiatiques, et afro-américaines (24), alors qu’une
prédominance caucasienne est constatée dans les NMOSD séronégatives. L’incidence
géographique des NMOSD s’étire de 7,3/1 000 000 personnes/année en Martinique à 4/1 000
000 dans le sud du Danemark.
L'âge moyen de début des NMOSD est de 39 ans, s’étendant de 30 ans, en Iran, à 39,5 ans, le
plus élevé, au Pays de Galles (25).
Figure 2 Prévalences des NMO (critères 2006) et NMOSD (critères 2015) à travers le Monde. (/ 100 000
personnes)
Issu de Mori et al., JNNP, 2018

B. Physiopathologie des NMOSD
Considérées initialement comme variantes de la SEP, les NMOSD s’en différencient par les
cibles et les sites lésionnels, l’évolution clinique, de même que la réponse thérapeutique. La
séropositivité pour l’AQP4-IgG est très spécifique de la NMO, mais n’est pas constante, et non
nécessaire pour retenir le diagnostic de NMOSD.
NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG
Bien qu’initialement considérés comme marqueurs sériques des lésions astrocytaires, il est
désormais prouvé que les AQP4-IgG sont les acteurs pathogènes. Les AQP4-IgG ne sont pas
produits en intrathécal mais en périphérie (26). Leur persistance plasmatique chez des sujets
traités par anti-CD20 suggère l’implication de plasmocytes à longue durée de vie dans leur
production. Le mode initial d’accès des AQP4-IgG au SNC reste incertain et plusieurs
hypothèses coexistent :
- Une inflammation initiale aspécifique, où l’activation des lymphocytes T résidents du SNC
va permettre, en rendant perméable la BHE, la pénétration des AQP4-IgG
sériques (mécanisme indirect)
- Une pénétration directe des AQP4-IgG à travers la micro-vascularisation cérébrale
(mécanisme direct)
En faveur de cette dernière hypothèse, il a été montré, chez le rat, que les AQP4-IgG étaient
capables de pénétrer le SNC à travers une BHE intacte, et d’induire par eux-mêmes les lésions
astrocytaires (27). Un autre travail a identifié des anticorps dirigés contre les cellules
endothéliales des micro vaisseaux dans le sérum des NMOSD (28). Par ailleurs, il est important
de remarquer que les sites lésionnels préférentiels des NMOSD correspondent à des zones
d’immaturité (moelle épinière, nerf optique) ou de fenestration (organes circumventriculaires)
de la BHE. Néanmoins, une grande variété de facteurs, dont les épisodes infectieux, peuvent
favoriser une altération transitoire de la BHE.
Depuis 2010, des travaux ont identifié des taux élevés d’interleukine-6 (IL6), un médiateur pro-
inflammatoire, dans le LCR et le plasma des sujets NMOSD (29,30). Ce profil cytokinique
distingue les NMOSD d’autres pathologies inflammatoires du SNC (telles que la SEP), et de
pathologies non inflammatoires du SNC. En promouvant la différenciation des lymphocytes T
naïfs en lymphocytes T helper (Th17), qui vont eux-mêmes favoriser, d’une part, la
différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’AQP4-IgG, et d’autre part,
l’activité sécrétrice et la survie de ces derniers, l’IL6 semble jouer un rôle central dans la
pathogénèse des NMOSD et de leurs manifestations cliniques (31–33).
Les AQP4-IgG, en se complexant à leur cible membranaire, sont susceptibles d’entrainer :

(a) Une altération de la fonction de transport hydrique de l’AQP4
(b) Une endocytose des AQP4 et la réduction de leur expression à la surface cellulaire
(c) Une cytotoxicité médiée par le complément (CDC) via les protéines du complément
(d) Une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) via les
cellules NK (Natural Killer)
(e) Une excitotoxicité glutamatergique.
• Des études ont montré que la CDC était le principal mécanisme impliqué dans la
pathogenèse lésionnelle des NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG. Les AQP4-IgG
induisent l’activation de la voie classique du complément par l’interaction de leur fragment
Fc avec la protéine C1q. L’activation du complément à la membrane entraine une cascade
transcriptionnelle de médiateurs de l’immunité au sein des astrocytes (cytokines,
chemokines, molécules d’adhésion, facteurs de stress oxydatif…), et conduit à la formation
de complexes d'attaque membranaire, produisant les lésions astrocytaires. Ces évènements
initiaux sont suivis par le recrutement local, médié par certaines protéines du complément
(C3a and C5a), de cellules inflammatoires, granulocytaires (neutrophiles et éosinophiles)
puis macrophagiques, qui vont amplifier la réponse inflammatoire.
• En plus de la CDC, les AQP4-IgG vont entrainer l'activation de cellules immunitaires

effectrices, dont les cellules NK. Ce mode de cytotoxicité à médiation cellulaire, appelée
ADCC, implique la liaison des cellules granulocytaires au fragment Fc de l’AQP4-IgG,
résultant en leur activation et leur dégranulation, ce qui va produire des lésions astrocytaires
(34). En plus de celle des cellules NK et des leucocytes, on observe chez les NMOSD une
augmentation des taux de cellules Th17 (35). L’influence du microbiote intestinal dans la
différenciation des lymphocytes naïfs en Th17 a été récemment suggérée. Les NMOSD se
distinguent par des concentrations intestinales élevées de Clostridium Perfringens, évoquant
un rôle potentiel de la flore commensale dans sa pathogénèse (36).
D’autres mécanismes ont été également proposés, toutefois leur implication reste à l’heure
actuelle sujette à controverse et leur rôle apparait donc quoi qu’il en soit subsidiaire.
• L’excitotoxicité résulte d’un déficit de recapture de neuro-médiateurs excitateurs, tels que

le glutamate, ainsi que d’une internalisation de leurs récepteurs par les astrocytes lésés
(37,38). Ce processus conduirait à une augmentation des concentrations glutamatergiques
extracellulaires, induisant des dommages oligodendrocytaires et une perte myélinique.
• La liaison des AQP4-IgG à l’AQP4 serait susceptible d’induire son internalisation puis sa
dégradation (39). Une étude a récemment proposé un nouveau mécanisme de pathogenèse
dans lequel l’isoforme M1 serait rapidement internalisée par les astrocytes, contrairement à
l’isoforme M23 (site de liaison des AQP4-IgG), ayant pour conséquence une augmentation
de la charge membranaire en OAP et une amplification de la CDC (40).
• Constatant un œdème intra-myélinique autour des lésions, certains auteurs ont émis
l’hypothèse que ce phénomène était lié à un blocage de la fonction homéostasique des
canaux AQP4 (40). Cependant, du fait de leur dimension respective, n’autorisant que la
liaison d’un AQP4-IgG par tétramère d’AQP4, qui contient 4 pores d'eau séparés, il est
improbable que cette liaison puisse inhiber seule la perméabilité des AQP4.
L’ensemble de ces mécanismes, dont l’existence est plus ou moins établie, va conduire à la
création d’un environnement local inflammatoire qui va promouvoir l’altération de la BHE,
l’amplification de la réaction immunitaire et les lésions oligodendrocytaires. Cette chaine
réactionnelle débutant par la lésion astrocytaire va finalement entrainer une démyélinisation et
une perte axono-neuronale (41) (Figure 3). Ces données indiquent que les astrocytes constituent
la cible primitive de l’auto-immunité des NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG (reflété par
l’augmentation du taux de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP)), et que les lésions
démyélinisantes sont secondaires (Figure 4).
Dans les NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG, les anticorps persistent au cours de
l’évolution de la maladie, y compris lors des phases de rémission. Cependant, leur titre sérique
varie et une augmentation est constatée durant les périodes d’activité, soulignant l’importance
du titre d’auto-anticorps dans la survenue des attaques (42).
Les voies par lesquelles les sujets NMOSD perdent la tolérance pour l’AQP4 restent encore
mystérieuses. Certaines auteurs suggèrent un mimétisme moléculaire de l’AQP4 avec un
constituant du Clostridium Perfringens, et donc une implication du microbiote intestinal (36).
Figure 3 Schéma de la chaine réactionnelle de l’activité pathogène liée à l’AQP4-IgG.
1. Traversée d’AQP4-IgG de l’endothélium

2. Fixation à la cible antigénique membranaire (canaux AQP4) sur les pieds des astrocytes et activation du
complément (CDC)
3. Recrutement de cellules inflammatoires (polynucléaires)
4. Dégranulation des polynucléaires
5. Mort astrocytaire et recrutement des macrophages
6. Démyélinisation et lésions axonales par phagocytose de la myéline et entretien des processus inflammatoires
locaux.
Issu de Dutra, 2018

Figure 4 Les MOG-IgG et les AQP4-IgG ciblent 2 populations cellulaires gliales différentes, respectivement les
oligodendrocytes (Olig.) et les astrocytes (A). La production des immunoglobulines de classe 1 (IgG-1),
auxquelles appartiennent ces 2 auto-anticorps, intervient en dehors du SNC, et nécessite la participation de
lymphocytes T helper (Tfh), afin de promouvoir la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes. Les MOG-
IgG, et possiblement les AQP4-IgG, ne deviennent pathogènes qu’à la suite d’une réaction inflammatoire,
possiblement initiée par des lymphocytes T effecteurs spécifiques (Teff). Cette inflammation primitive va
conduire au recrutement local de cellules immunitaires : cellules granulaires (NMOSD AQP4pos) et/ou
lymphocytes (MOGAD). Cela va provoquer une altération de la barrière hémato-encéphalique (Blood-brain
barrier) facilitant la pénétration des anticorps dans le SNC. De plus, en se complexant à leur cible, les AQP4-
IgG vont activer la voie classique du complément, amplifiant les dommages astrocytaires.
Issu de Zamvil et al. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation, 2015

NMOSD séronégatives pour l’AQP4-IgG
Malgré l'amélioration des performances des méthodes de détection des auto-anticorps, certains
sujets remplissant les critères cliniques de NMOSD demeurent séronégatifs pour l’AQP4-IgG
(12 à 24 %) (43). En raison de l’absence de biomarqueur, le diagnostic est rendu difficile dans
cette population, expliquant en partie le faible nombre de sujets séronégatifs pour l’AQP4-IgG
collecté dans les études.
Ces patients présentent des spécificités démographiques et cliniques qui les distinguent des
sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG. Les études constatent un sex ratio F/H plus équilibré (1,1
à 2,5), une prédominance caucasienne, ainsi qu’un début de la maladie plus tardif. Ayant plus
fréquemment une présentation clinique optico-médullaire, proche de celle historiquement
décrite par Devic, les sujets séronégatifs pour l’AQP4-IgG sont décrits comme ayant plus
souvent une évolution monophasique avec un taux de rechute plus faible, un score EDSS plus
faible et moins d'attaques de NO sévères (acuité visuelle < 0,1). Il n’existe pas de différence
nette sur les caractéristiques de l'IRM cérébrale (44,45).
Il est important d’avoir à l’esprit que les sujets NMOSD séronégatifs pour l’AQP4-IgG ne
représentent probablement pas une entité homogène. La découverte d’une séropositivité pour
l’anticorps anti-MOG (MOG-IgG) dans une partie de cette population a conduit certains
observateurs à envisager une dichotomie, selon laquelle les AQP4-IgG seraient associés à une
maladie récurrente sévère, et les MOG-IgG à une maladie présentant une moindre activité et un
meilleur pronostic, remise en cause depuis (43). Aujourd’hui, la physiopathologie de ces formes
séronégatives reste inconnue, et il est probable que les prochaines années verront
l’identification de nouveaux auto-anticorps et l’émergence de nouvelles pistes étiologiques,
enrichissant le spectre des NMOSD (Figure 5).
pos neg neg pos

NMOSD AQP4-IgG NMOSD AQP4-IgG / MOG-IgG NMOSD MOG-IgG
Plasmocyte
Plasmocyte
MOG-IgG
AQP4-IgG
Astrocyte Astrocyte
Absence d’effet des

IgG-MOG sur les
astrocytes
Figure 5 Représentation schématique des voies de la pathogénicité des NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG
(NMOSD AQP4-IgG pos), doubles séronégatives (NMOSD AQP4-IgG neg / MOG-IgG neg) et séropositives pour
la MOG-IgG (NMOSD MOG-IgG pos).
Issue de Bernard-Valnet et al., 2015.

C. Critères diagnostiques des NMOSD
En 1999, Wingerchuk et al. ont publié la première grande revue des données démographiques,
cliniques, d’imagerie et biologiques des cas de NMO monophasiques et récidivantes,
permettant d’établir les premiers critères diagnostiques performants (46). Ils avaient une
sensibilité de 85% et une spécificité 48% sur une évaluation de 96 patients avec NMO.
En 2004, Lennon et al. ont fait l'observation que la plupart des patients avec NMO exprimaient
un auto-anticorps sérique dirigé contre le canal membranaire AQP4, changeant ainsi de manière
profonde notre compréhension de la pathologie (47). Initialement détectés en ELISA, le
développement de la technique de Cell Based Assay (CBA), consistant à transfecter des cellules
humaines HEK (Human Embryonic Kidney) avec une version humanisée de l’antigène d’intérêt
dans sa configuration native, a permis d’augmenter la spécificité (99,8%) et la sensibilité
(76,7%) du test, en faisant la méthode de référence (48) (Figure 6).
Cette découverte a conduit à une révision nécessaire des critères en 2006 (49). Ainsi, la NMO
était définie par la survenue simultanée ou séquentielle d’une névrite optique (NO) et d’une
myélite aigue (MY) transverse, associée à la présence de 2 des 3 critères mineurs :
- Lésion médullaire mesurant au moins 3 vertèbres de hauteur
- Présence d’une IRM cérébrale normale
- Séropositivité pour l’AQP4-IgG.
Basée sur une cohorte de 129 patients NMO et SEP, les critères révisés de 2006 avaient une
sensibilité de 94% et une spécificité de 96% pour la NMO.
Les patients séropositifs présentant des manifestations monophasiques ou récurrentes de NO

ou de MY transverses isolées ont été qualifiés de « trouble du spectre des NMO ». Ces sujets
présentaient souvent des signes d'auto-immunité systémique associés et une IRM évocatrice de
NMO. Bien que ne répondant pas strictement aux critères de 2006, ces présentations cliniques
ont été considérées comme des formes frustes de la maladie.
Figure 6 Les différentes méthodes disponibles de détection des auto-anticorps circulants (A) et leurs performances
en termes de sensibilité et de spécificité (B). RIPA : méthode de radio-immuno-précipitation ; FIPA méthode
d’immuno-précipitation en fluorescence ; ELISA : enzyme-linked immunoabsorbent assay ; FACS : cytométrie de
flux ; CBA : cell-based assay ; IIF : immunofluorescence indirecte.
Issu de Waters et al., Clin Exp Neuroimmunol. 2014

Un groupe international pour le diagnostic des NMO (IPND) a été ensuite formé en 2011 afin
de développer de nouveaux critères diagnostiques basés sur les informations les plus récentes
(50). Prenant en compte les données de plusieurs études montrant que l’évolution clinique, le
traitement et la physiopathologie des sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG ne différaient pas de
ceux des patients remplissant les critères NMO de 2006, le terme de maladies du spectre de la
NMO, ou NMOSD, a été choisi. Par ailleurs, comme environ 25% des patients répondant aux
critères NMO antérieurs demeuraient séronégatifs pour l’AQP4-IgG, des critères de diagnostic
distincts pour les NMOSD séronégatives ont été formulés en utilisant une association de critères
cliniques et radiologiques. Dans ces nouveaux critères, six présentations cliniques typiques
(« clinical core manifestations ») ont été définies par leur site anatomique : nerf optique, moelle
épinière, area postrema, diencéphale, tronc cérébral et cérébral (Figure 7). L’abandon des
critères de 2006 au profit de ceux de 2015 a entrainé une augmentation significative du nombre
de sujets remplissant les critères de NMOSD (51).
Figure 7 Évolution des critères diagnostique et des grands concepts autour de la neuromyélite optique (NMO). MATLE : myélite aigue transverse longitudinalement
étendue.
IV. Les maladies associées à la MOG-IgG (MOGAD)
La glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOG) est un composant minoritaire de la

myéline, membre de la superfamille des immunoglobulines. Son expression tardive au cours du
développement du SNC en fait un marqueur de la maturation oligodendrocytaire.
A. Épidémiologie des MOGAD (52–55)
En 2011, un sous-groupe de sujets séropositifs pour la MOG-IgG a été identifié au sein des
NMOSD séronégatives à l'AQP4-IgG, par la technique du CBA (17). Le sex ratio y est équilibré
(rapport 1/1), et l’âge médian des premières manifestations y est plus précoce que chez les
NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG (Tableau 1). Les sujets séropositifs pour la MOG-IgG
représentent, selon les séries, de 20% à près de 50% des NMOSD séronégatives pour l’AQP4-
IgG (56–58), et de 6 à 20 % du total des NMOSD. La possibilité d’une double séropositivité
pour les MOG-IgG et AQP4-IgG a été suggérée dans quelques publications portant sur de
petites cohortes (1,3 à 11,2% des sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG) mais cette réalité reste
controversée (17,59,60). Il est cependant vrai que les MOG-IgG coexistent souvent avec
d’autres auto-anticorps circulants, marqueurs du terrain dysimmunitaire sous-jacent (53).
Le spectre des manifestations cliniques de l'auto-immunité liée aux MOG-IgG englobe et

déborde celui des NMOSD. Il inclut une grande variété d’atteintes démyélinisantes du SNC,
parmi lesquelles : encéphalomyélites aigue disséminées (ADEM) ; NO ; MY transverses ; MY
+ NO ; lésions sous-tentorielles ; et corticales focales (43,61) (Figure 8). L’âge semble
influencer le tropisme lésionnel puisqu’il existe une prédominance d’ADEM dans l’enfance et
d’atteinte optico-médullaire à l’âge adulte (19). Chez l’adulte, les sujets présentent souvent un
phénotype clinico-radiologique évocateur de NMO, mais limité à une seule topographie
lésionnelle (ex. NO ou MY) (62). Il a été estimé que les MOGAD constituaient la 2ème cause de
NO après la SEP au sein des populations européennes (63). L’existence d’une atteinte bilatérale
ou récurrente en cas de NO, ou de MY transverse longitudinalement étendue (MATLE) est
classique (56,64,59). De plus, une fréquence accrue de lésions impliquant le tronc cérébral
(protubérance et pédoncules cérébelleux et cérébraux), les thalami et les noyaux gris centraux
a été décrite, sans qu’un phénotype radiologique spécifique ne puisse être décrit (65).
Figure 8 Présentation clinique des MOGAD chez l’adulte. A. Phénotype clinique parmi 95 sujets MOG-IgG
séropositifs. B. Fréquence des manifestations cliniques au cours de la maladie parmi 50 patients MOGAD. C.
Fréquence de patients MOGAD (n=50) ayant présenté une atteinte optico-spinale (MY + NO), une atteinte optique
isolée (NO) ou une atteinte médullaire (MY) isolée. ON : névrite optique, mON : névrite optique monophasique,
rON : névrites optiques récidivantes, MY : Myélite, LETM : Myélite aigue transverse longitudinalement étendue,
TC : Tronc cérébral.
Issu de Jarius et al. 2016. Part 1 & 2.
L’évolution des MOGAD se fait souvent par poussées, ou attaques, avec un taux annualisé
estimé à 0,92. Bien que ces attaques semblent présenter une réponse thérapeutique favorable
aux traitements de phase aigüe (66,67), il existe une tendance à la récidive des symptômes au
moment de l’arrêt de ces traitements (53,68). De plus, même si les études suggèrent un pronostic
visuel et moteur meilleur que chez les sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG, les attaques de
MOGAD sont susceptibles d’avoir un retentissement fonctionnel sévère, pouvant être
responsables de para- ou tétraparésie pour les atteintes médullaires et de cécité pour les atteintes
optiques, notamment en cas de retard diagnostique (65). Ces situations peuvent donc rendre
nécessaire une immunosuppression de fond (53,53,69).
A la lumière des données actuelles un algorithme de prise en charge thérapeutique a été proposé,
préconisant le recours à une escalade thérapeutique en phase aigüe, puis à une
immunosuppression de fond en cas de persistance de la séropositivité pour la MOG-IgG et/ou

de séquelles fonctionnelles (70) (Figure 9).
Manifestation clinique initiale

Atteinte démyélinisante aigüe du SNC d’étiologie dysimmunitaire suspectée
Diagnostic de MOGAD ou MOG-EM

Séropositivité MOG-IgG + arguments clinico-radiologiques
Traitement de phase aigüe Traitement en prévention secondaire
CTC à forte dose (MPIV) Facteurs de risque de récurrence* et/ou handicap

1 gramme par jour pdt 5 à 7 jours *Persistance de la séropositivité MOG-IgG à 6 mois
incomplète
Réponse
Échanges plasmatiques (EP) Absent Présent

3 à 5 cycles
Corticostéroïdes per os Corticostéroïdes per os
Avec décroissance Avec décroissance
progressive
+
Surveillance rapprochée Immunosuppression orale
(AZA, MM, MTX)
Ou
Récidive Immunoglobulines IV
Échec
1 gramme/kg/mois
Anticorps monoclonal
Rituximab
Figure 9 Algorithme de prise en charge thérapeutique des MOGAD
Issu de Wynford-Thomas et al., 2018

B. Physiopathologie des MOGAD
Le phénotype clinique des MOGAD est sous la dépendance d’une balance entre lymphocytes
T et MOG-IgG, avec une prédominance d’ADEM en cas d’excès de lymphocytes T, et
d’atteintes démyélinisantes confluentes en cas de prédominance de la MOG-IgG (71). Ce
phénotype lésionnel est également influencé par le polymorphisme des gènes du complexe
majeur d’histocompatibilité (72).
La séropositivité pour les MOG-IgG existe dès les premières manifestations et persiste, y
compris lors des phases de rémission (52). Cependant, le titre des MOG-IgG a tendance à
diminuer en période de rémission, jusqu’à parfois descendre en dessous du seuil de détection,
tandis qu'il augmentent lors des attaques (73). Comme pour les AQP4-IgG, les MOG-IgG
peuvent être présents dans la circulation sanguine sans donner de manifestation clinique, à
moins d’accéder au SNC. Cela montre que la présence de la MOG-IgG est insuffisante pour
induire une attaque, et que d’autres facteurs doivent participer (stimulation antigénique,
élévation de leur titre sérique, état de la BHE, cellules lymphocytaires effectrices, etc…). La
production des MOG-IgG par les cellules plasmocytaires a lieu en périphérie, puis ils vont
accéder au SNC à travers une BHE altérée ou par diffusion passive (52). Contrairement aux
AQP4-IgG, les MOG-IgG semblent incapables de pénétrer par eux seuls le SNC à travers une
BHE intacte, ce que corrobore une atteinte plus rare des organes circumventriculaires, sites
lésionnels privilégiés dans les NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG, où la BHE est plus
!"#$%&'()!*+&,
permissive (74). Une augmentation du rapport !"#$%&'é%&,
chez plus d’un tiers des sujets
atteste d’ailleurs d’une altération de la BHE chez les MOGAD (53).
Les MOG-IgG, comme les AQP4-IgG, sont de type IgG1 et peuvent entrainer :
(a) Une CDC, par activation de la cascade du complément (17,75)
(b) Une ADCC.
(c) Une altération de la fonction de la protéine cible MOG
In vivo, l’effet exact des MOG-IgG est inconnu.
• In vitro, la MOG est capable de se lier à la protéine C1q, initiatrice de la voie classique du
complément (76). Cependant, ces résultats ne sont pas reproduits in vivo dans les modèles
murins, où l’injection de la MOG-IgG, contrairement aux AQP4-IgG, n’induit pas de CDC
(75,77). Ces données histopathologiques révèlent que les IgG-MOG ne reconnaissent que
la MOG humaine et que leur mécanisme lésionnel est, au moins partiellement, indépendant
du complément.
• L’ADCC apparait comme le mécanisme lésionnel principal dans l’immunité liée à la MOG-
IgG. Des travaux ont montré que l’inflammation, initialement liée à l’activation des
lymphocytes T par la MOG, était amplifiée en présence de MOG-IgG, qui permettent
d’augmenter la capture de MOG par les cellules présentatrices d’antigènes (78). Ces
données soulignent le caractère central d’une médiation cellulaire dans les MOGAD et le
rôle indirect des MOG-IgG.
• En se complexant à son domaine extracellulaire, la MOG-IgG entraine une dysfonction de

la MOG, induisant une déstabilisation de la structure des gaines de myéline et, par
conséquent, une altération de la capacité de conduction de l’axone (77). Des études
suggèrent que les MOG-IgG peuvent affecter le cytosquelette de la myéline sans entrainer
de lyse cellulaire, ainsi qu’une démyélinisation en absence de lésion astrocytaire et sans
inflammation, conférant au processus un caractère plus réversible (77).
Les marqueurs histopathologiques des MOGAD sont une démyélinisation primitive, un respect
des axones, une diminution de l’expression de MOG et une augmentation du nombre
d’oligodendrocytes immatures n’exprimant pas la MOG (79,80). Contrairement aux lésions
astrocytaires primitives des NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG, les MOGAD se
caractérisent donc par une atteinte oligodendrocytaire directe et une démyélinisation primaire,
reflétées par l’élévation du taux de protéine basique de la myéline (MBP) (81).
C. Critères diagnostiques des MOGAD
De 20 à 32% des sujets séropositifs à la MOG-IgG remplissent in fine les critères IPND 2015
des NMOSD (53). Par ailleurs, certains sujets séropositifs pour la MOG-IgG sont susceptibles
de présenter des lésions typiques, et même de remplir les critères diagnostiques de SEP. Ces
chevauchements, associées à l’hétérogénéité de ses manifestations cliniques, ont questionné la
place des MOGAD au sein des maladies inflammatoires du SNC. La diversité des
manifestations cliniques liées à la MOG-IgG a longtemps été, et reste encore, un argument
allant à l’encontre de la pertinence nosologique de cet anticorps. Néanmoins, une telle variété
d’atteintes est reconnue au sein d’autres pathologies bien définies et individualisées, comme les
NMOSD et d’autres pathologies inflammatoires systémiques. Les critères IPND 2015 des
NMOSD retiennent notamment un large éventail de manifestations cliniques comme
évocatrices et compatibles. Cela a conduit les premiers observateurs à voir dans la MOG-IgG,
l’anticorps responsable du champ des NMOSD séronégatives pour l’AQP4-IgG. Cependant,
malgré une prédilection pour les localisations optiques et médullaires, la plupart des sujets
MOG-IgG conservent une forme limitée de la maladie (65).
C’est dans ce climat que plusieurs groupes internationaux ont récemment publié des critères
consensuels de diagnostic pour faire de la séropositivité pour la MOG-IgG une entité distincte,
appelée encéphalomyélite à MOG-IgG (MOG-Encephalomyelitis, MOG-EM) (82), ou
maladies associées à la MOG-IgG (MOG-IgG associated diseases, MOGAD) (83).
Critères diagnostiques MOG-EM proposés par Jarius et al. en 2018 (82) :
1- Survenue sur un mode monophasique ou récurrent des atteintes lésionnelles suivantes :

NO, myélite aigue, atteinte du TC ou encéphalite, isolées ou en association.
2- Éléments d’IRM ou électrophysiologiques (ex. PEV) compatibles avec une atteinte
démyélinisante du SNC
3- Séropositivité pour la MOG-IgG en CBA
Critères diagnostiques MOGAD proposés par Juryńczyk et al. en 2018 (83) :
1- Syndromes évocateurs parmi : ADEM monophasique ou multiphasique, NO + MY, NO

bilatérale et/ou avec œdème papillaire, NO récidivante, MATLE, atteinte du tronc
cérébral ou encéphalite avec atteinte corticale.
Ou
2- Critères IPND 2015 pour NMOSD séronégative pour l’AQP4-IgG
Et
3- Séropositivité pour la MOG-IgG en CBA.
MOGAD NMOSD NMOSD
SEP
MOG-IgGpos AQP4-IgGpos AQP4-IgGneg et MOG-IgGneg
Age de début 31 ans 39 ans 40 25 – 29 ans
Sex ratio (F : H) 1-2 : 1 9-10 : 1 1:1 3:1
Prévalence
1-4 1-4 Inconnue 80-300
(/100 000)
Marqueur sérique MOG-IgG AQP4-IgG Aucun Aucun
Ethnie Aucune Asiatique / afro-caribéenne Caucasienne Caucasienne
NO (60%) MATLE (47%) NO bilatérale (30-60%) NO

MATLE (20%) NO (45%) MY + NO (25%) TC ou cérébelleux
Mode d’entrée
MY + NO (10%) Sd diencéphalique MATLE Myélite partielle
TC Area postrema ou TC Encéphale Cérébrale
Récurrente ou Récurrente ou
Évolution Récurrente Récurrente
monophasique. monophasique (25%)
Forme progressive Non Non Non Oui

Démyélinisation, lésions
Neuropathologie Oligodendrocytopathie Astrocytopathie Inconnue axonales et gliose
astrocytaire
Pleiocytose (20-70%) Pleiocytose (50%) Pleiocytose Faible cellularité

LCR PNN PNN/PNEo PNN
BOC rares (< 10%) BOC (< 10%) BOC (20%) BOC > 90%
Tableau 1 Caractéristiques épidémiologiques et cliniques différentielles entre NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG (NMOSD AQP4-IgGpos), NMOSD
séronégatives (NMOSD AQP4-IgGneg et MOG-IgGneg), MOGAD et SEP.
Issues de :
Jarius et al, Journal of Neuroinflammation, 2012
Alves do Rego et al, Revue Neurologique, 2018
Jarius et al, Journal of Neuroinflammation, 2016
V. Les attaques
A. Caractéristiques cliniques
Certaines présentations cliniques sont particulièrement évocatrices de NMOSD (84):

- Une névrite optique bilatérale, impliquant le chiasma, associée une perte visuelle sévère
- Une myélite aigue responsable d’un syndrome médullaire complet
- Un syndrome de l’area postrema
Au sein du spectre clinique des MOGAD chez l’adulte, les attaques sont dominées par les NO,
suivies des MY, des atteintes du TC, des atteintes cérébelleuses, et des atteintes encéphaliques
sus-tentorielles.
Névrite Optique
Plusieurs facteurs, tels qu’une forte expression d'AQP4 et des différences locales de
perméabilité de la BHE, rendent le nerf optique plus vulnérable. De plus, sa constitution
anatomique sous forme d'un long faisceau densément myélinisé, limitant la diffusion et
l’élimination des anticorps et des médiateurs de l’inflammation, une activation microgliale
locale accrue, ainsi que la demande métabolique intense des cellules ganglionnaires rétiniennes
(nécessaire à la transmission des informations visuelles), participent à augmenter le risque de
lésion et leur retentissement fonctionnel.
Dans les NMOSD, la fonction visuelle est habituellement sévèrement affectée. L'acuité visuelle
(AV) au moment de l’attaque est plus dégradée chez les patients NMOSD (médiane 0,01) que
chez les patients SEP ou présentant une NO isolée idiopathique (médiane 0,1). La bilatéralité
de l’atteinte est fréquente et la récupération est classiquement mauvaise.
Dans les MOGAD, la NO constitue la 1ère manifestation en fréquence. Il existe également un

retentissement fonctionnel potentiellement important puisque près de 70% des patients auront
une attaque cécitante (AV ≤ 0,1) au cours de la maladie, et environ un tiers un handicap visuel
sévère (AV ≤ 0,5) à long terme dont la majorité avec une AV ≤ 0,1 (53). Une atteinte bilatérale
est là aussi fréquente.
On notera également la fréquence des atteintes optiques infra-cliniques, objectivées par un

allongement des latences P100 lors des potentiels évoqués visuels, chez des sujets ayant eu une
autre atteinte lésionnelle (53).
Myélite aigüe
Les sujets NMOSD présentent habituellement un syndrome médullaire complet caractérisé par
une paraparésie sévère ou une tétraparésie, ainsi que des troubles sensoriels et/ou sphinctériens.
Les spasmes toniques et les douleurs se retrouvent plus fréquemment dans les NMOSD que
dans la SEP (85). Il semble exister une plus grande sévérité des atteintes médullaires en cas de
séropositivité pour l’AQP4-IgG, qu’en cas de séronégativité (86). A la suite d’une MY, de
nombreux patients NMOSD vont conserver un handicap moteur permanent.
Les sujets MOGAD présentent fréquemment une atteinte motrice para- ou tétra-parétique,
également sévère. Cependant, les manifestations sensitives caractérisées par des manifestations
douloureuses et/ou des dysesthésies, ainsi que les manifestations vésico-génito-sphinctériennes
dominent (53). D’autre part, les MY s’associent plus fréquemment à d’autres localisations
lésionnelles simultanées, soulignant le rôle du titre circulant de MOG-IgG sur l’intensité des
manifestations cliniques, puisqu’il a été montré que leur titre était plus élevé lors des MY que
lors des NO (52,53).
Encéphale
Des troubles de vigilance et de conscience, des céphalées accompagnées d’un syndrome

méningé ou une hémiparésie peuvent être observés chez les patients NMOSD ou MOGAD
présentant des lésions sus-tentorielles.
Dans les NMOSD, des lésions hypothalamiques (diencéphale) bilatérales peuvent provoquer
une hypersomnie par diminution des taux d'hypocrétine 1 dans le LCR, reproduisant une
narcolepsie, ou induire un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.
Tronc cérébral (TC) et cervelet
Les organes circumventriculaires (OCV) sont formés de plusieurs structures situées autour des
3ième et 4ième ventricules, fortement vascularisées par des capillaires fenêtrés sans BHE
restrictive, en faisant des sites propices à la pénétration des anticorps dans le SNC (Figure 10)
(87). Ces organes jouent un rôle central dans l'équilibre entre le SNC et l’espace intra-
vasculaire. Les OCV sont impliqués dans diverses fonctions dont l'équilibre hydro-sodé, la
régulation cardiovasculaire, l'homéostasie alimentaire et énergétique, l'immuno-modulation et
les vomissements.
Figure 10 Les organes circumventriculaires en IRM. A : Coupe anatomique sagittale T1 des OCV (ronds
blancs). Les structures sensitives sont l'organe vasculaire de la lamina terminalis (OVLT), l'organe sub-
fornical (SFO) et l'area postrema (AP). Les structures sécrétrices sont l’éminence médiane (ME), la post-
hypophyse (PP) et la glande pinéale (PG). B : Coupe sagittale FLAIR montrant des lésions ciblant les
OCV et les zones périventriculaires dans les NMOSD.
Issu de Dutra et al., RadioGraphics, 2018.
Dans les NMOSD, les atteintes du TC sont retrouvées chez environ un tiers des patients (88).
Ces atteintes sont sévères puisqu’elles ont été reconnues comme la cause principale de mortalité
(46). Le syndrome de l’area postrema (SAR), qui en est l’atteinte la plus fréquente, est
caractérisé par un hoquet réfractaire (environ 20%), des nausées ou des vomissements
persistants pendant plus de 48 heures (environ 30%) en association avec des lésions péri-
épendymaires à la partie postérieure du bulbe rachidien. Les atteintes oculomotrices, diplopies

et oscillopsies, sont également fréquentes, rapportées dans environ 20% des cas. Le prurit est
également un symptôme souvent retrouvé puisqu’il a été constaté dans 12% des cas en
association avec une autre atteinte du TC dans la cohorte de Kremer et al.. Viennent ensuite des
signes cliniques plus rares (< 5%), parmi lesquelles les atteintes de paires crâniennes (VIII, VII,
V…) et les atteintes cérébelleuses (89). Aucune différence quant à la fréquence ou au type
d’atteinte du TC n’a été retrouvée entre patients séropositifs et séronégatifs pour l’AQP4-IgG.
Dans les MOGAD, l’implication du TC, associée dans la plupart des cas à des lésions
médullaires ou optiques, semble, de la même manière, relativement fréquente puisqu’elle est
notée chez 30% des sujets dans la cohorte de Jarius et al. (54). Les atteintes du TC liées à la
MOG-IgG sont graves puisqu’elles sont associées à une plus forte agressivité de la maladie,
que ce soit en termes de handicap ou de taux d’attaques, et qu’une défaillance ventilatoire aiguë
a été constatée dans plusieurs cas. La protéine MOG étant ubiquitaire dans le SNC, les attaques
sont susceptibles de concerner l’ensemble des structures cérébrales sous-tentorielles. Les signes
cliniques rapportés sont semblables à ceux constatés dans les NMOSD. Les OCV sont
fréquemment impliquées du fait de leur propriétés, et le SAR, initialement supposé comme
spécifique de la séropositivité pour l’AQP4-IgG, est retrouvé dans les MOGAD. Dernièrement,
l’ophtalmoplégie inter-nucléaire, classiquement considérée comme une manifestation de SEP,
est également décrite dans les MOGAD.
B. Caractéristiques IRM (90)
Nerf(s) Optique(s)
Pendant les phases aiguës et subaiguës, la NO est identifiée en IRM comme un épaississement
du nerf avec un hypersignal T2, rehaussé en T1 après injection le gadolinium (Figure 11-A &
B). Dans les stades chroniques, une atrophie des nerfs optiques et une hyperintensité variable
sur les images pondérées en T2 sont observées.
Dans les NMOSD, la NO est typiquement caractérisée par une atteinte bilatérale étendue,
affectant plus de 50% de la longueur du nerf optique. Elle implique de manière préférentielle
le segment optique postérieur comprenant le segment intracrânien des nerfs optiques, jusqu’au
chiasma et au tractus optique (Figure 13).
Dans les MOGAD, la NO est également souvent bilatérale et étendue. Il existe, à l’inverse, un
tropisme pour les segments antérieurs, intra-orbitaires, des nerfs optiques, bien qu’une atteinte
chiasmatique soit également possible (Figure 13). Une péri-névrite (réhaussement de la gaine
et de l’environnement immédiat du, ou des, nerfs optiques) est fréquemment observée (Figure
12-A, B & E).
Moelle Épinière
• Myélite aigue transverse longitudinalement étendue (MATLE)
Dans les NMOSD, la MATLE constitue la lésion médullaire typique, se caractérisant par une
atteinte longitudinale de la moelle épinière sur au moins 3 segments vertébraux adjacents
(Figure 11-C). Ces lésions sont centrales et touchent > 50% de la surface du cordon sur les
coupes axiales. A la phase aigüe, il existe un œdème médullaire irrégulièrement rehaussé par le
gadolinium (combinaison de zones hypointenses et de lésions rehaussées). Ce rehaussement de
signal en T1 est très évocateur. Après la rémission, une atrophie médullaire et une tendance à
la fragmentation de la lésion initiale peuvent être observées. Les segments rachidiens cervicaux,
thoraciques ou cervico-thoraciques sont habituellement impliqués (Figure 13). Lorsque le
rachis cervical est impliqué, l'extension vers le tronc cérébral, généralement jusqu’à l’area
postrema, est souvent constatée (Figure 11-E & F).
Dans les MOGAD, la majorité des atteintes médullaires remplissent aussi les caractéristiques
de MALTE. Une caractéristique fréquente des MOGAD est l’atteinte pluri-focale de la moelle
épinière, décrite dans environ 70% des cas, faisant coexister MATLE et atteintes médullaires
non étendues. En phase aiguë, il existe un œdème médullaire, souvent rehaussé par le
gadolinium, dont l’étendue est variable (Figure 12, H & I). Concernant leur topographie, les
lésions médullaires liées à la MOG-IgG affectent majoritairement les régions cervico-
thoraciques, toutefois des localisations basses, lombo-coniques, sont classiques (Figure 13)
(53,91). Ces lésions peuvent être centrales ou périphériques. Plus exceptionnellement, certaines
MY peuvent avoir une IRM médullaire normale (92,93).
• Myélite aigue transverse courte (MATC)
La MATC se définit comme une lésion s’étendant sur moins de 3 segments vertébraux. Les
MATC partagent les caractéristiques d'imagerie des lésions médullaires typiques, dont la
localisation centrale préférentielle touchant plus de 50% de la surface de la section transversale.
Les MATC ont une extension longitudinale plus importante que celle des lésions de SEP.
Chez les sujets NMOSD, les MATC représentent 14% des manifestations médullaires initiales.
Dans les MOGAD, les MATC sont plus fréquemment retrouvées (40%), et leur association
simultanée avec une lésion médullaire longitudinalement étendue n’est pas rare.
Encéphale
Dans les NMOSD, la prévalence des lésions cérébrales est variable, survenant chez 24 à 89%
des patients. Elles se présentent sous forme d'hypersignaux FLAIR/T2 confluents, souvent
asymétriques, localisés dans les zones péri-épendymaires, suivant la surface des ventricules
latéraux, des 3ième et 4ième ventricules, et en particulier à proximité de l'aqueduc de Sylvius
(Figures 11-G & I et 13). Ces lésions sont caractéristiques mais inhabituellement retrouvées.
Le corps calleux est typiquement impliqué sur sa face épendymaire et sur plus de 50% de sa
longueur. En phase aigüe, on observe habituellement un hypersignal hétérogène en FLAIR/T2,

d’apparence dite « marbrée ». (Figure 11-D). Des lésions cérébrales pseudo tumorales (> 3 cm
de grand axe) peuvent être présentes, en particulier chez les sujets séropositifs pour l’AQP4-
IgG. Des anomalies diencéphaliques situées autour du 3ème ventricule, comprenant les régions
hypothalamiques et thalamiques sont également fréquentes.
Dans les MOGAD, des lésions sus-tentorielles sont retrouvées chez près de la moitié des sujets
au cours de l’histoire de la maladie (53). Elles touchent les régions périventriculaires (25%), le
corps calleux (17%) (dont l’atteinte est là aussi parfois étendue sur plus de 50% de sa longueur),
les zones corticales et juxta-corticales, ainsi que les thalami et les noyaux gris centraux (Figures
12-C, D, F & G et 13). Ces lésions, souvent peu nombreuses et mal limitées, sont partiellement
rehaussées par le gadolinium, témoignant de la rupture de la BHE. Les critères de dissémination
spatiale utilisés dans la SEP (94) ne sont finalement remplis que dans une minorité des cas
(jusqu’à 15% dans la cohorte de Jarius et al. (53)).
Atteintes sous tentorielles
En raison de leur charge élevée en AQP4, les zones péri-aqueducales constituent une
localisation habituelle chez les sujets NMOSD. Initialement considérée comme spécifique de
cette pathologie, l’atteinte de l’area postrema, observée chez 7 à 46% des patients, donne une
lésion péri-épendymaire à la partie dorsale du bulbe rachidien (Figures 11-C & H). Elle s'étend
généralement jusqu'à la moelle épinière cervicale, prenant une forme linéaire (Figure 13).
Dans les MOGAD, bien qu’une implication préférentielle des structures du TC soit constatée
(protubérance dans 85%, bulbe dans 60%, pédoncules cérébelleux dans 30%, mésencéphale
dans 15%), des lésions diencéphaliques et cérébelleuses sont retrouvées (Figures 12-G et 13)
(54). Et les OCV, dont l’area postrema, peuvent aussi être impliqués.
Figure 11 Exemples de lésions IRM de NMOSD. A. Hypersignaux T1 postérieurs des 2 nerfs optiques
(flèches) après injection de gadolinium. B. atteinte chiasmatique en hypersignal T2 (en pointillés). C.
MATLE cervico-thoracique avec extension bulbaire (T2). D. Hypersignal T2 de la face épendymaire
du corps calleux. E & F : Lésion médullaire centrale en hyposignal T1 (E) et hypersignal T2, appelé
« bright spotty lesion » (F). G. Hypersignaux FLAIR périventriculaires (flèches) et du faisceau
cortico-spinal droit (en pointillés). H. Atteinte de l’Area Postrema (partie postérieure du bulbe
rachidien). I. Hypersignal FLAIR autour du 4ème ventricule.
Issues de Dutra, 2018 et Wingerchuk 2015 (H).

Figure 12 Exemples de lésions IRM de MOGAD. A & B. Coupes T1 coronales montrant un réhaussement de la
portion intra orbitaire des nerfs optiques associé à un réhaussement de la gaine du nerf optique et de la zone péri-
neurale chez un sujet avec une NO. C & D. Coupe T2 axiale (C) and FLAIR coronale (D) montrant une lésion large
et confluente dans le lobe temporal. E. Coupe T1 axiale montrant un rehaussement par le gadolinium le long de la
portion intra orbitaire du nerf optique droit. F. Coupe FLAIR sagittale montrant une lésion du corps calleux G.
Coupe FLAIR sagittale montrant des lésions du corps calleux et une lésion diencéphalique s’étendant jusqu’à la
protubérance. H. Coupe médullaire sagittale T2 révélant une MATLE pan-médullaire associée à un œdème du
cordon médullaire. On notera la coexistence d’une MATC cervicale et d’une MATLE cervico dorsale. I. Coupe
médullaire sagittale T2 montrant un hypersignal étendu de la protubérance jusqu’en C5.
Issues de Jarius, 2016.

Figure 13 Topographies lésionnelles différentielles entre NMOSD séropositive pour l’AQP4-IgG, sujets
séropositifs pour la MOG-IgG (MOGAD) et SEP.
Issue de Dutra, 2018

MOGAD NMOSD
SEP
MOG-IgG pos AQP4-IgG pos
Atteintes optiques
Bilatéralité Fréquente Fréquente Rare
HS >50% du NO Fréquente Fréquente Rare
Péri-névrite Très fréquente Peu fréquente Rare
Œdème papillaire Fréquent Possible Rare
Atteinte chiasmatique Rare Fréquente Rare
Atteintes médullaires
Type MATLE MATLE Myélite courte
Rehaussement au
Peu fréquent Fréquent Fréquent
gadolinium
Topographie conique Fréquente Peu fréquente Rare
Localisation Centrale Centrale Périphérique
Évolution Régression Atrophie Récidives
Atteintes encéphaliques
Charge lésionnelle Faible Faible Importante
Morophologie Mal limitée ± pseudo-tumorale Bien limité, ovoïdes
Substance blanche, Périventriculaire,

Topographie OCV
Corticale Juxta-corticale
Tableau 2 Caractéristiques paracliniques différentielles des atteintes lésionnelles optiques, médullaires

et encéphaliques dans les MOGAD (MOG-IgG pos), les NMOSD séropositives pour l’AQP4-IgG
(NMOSD AQP4-IgG pos) et les SEP.
Issu de Shor et al, en pré publication, 2020.

VI. Moyens thérapeutiques
A. Traitements de phase aigue
L’objectif du traitement des attaques est de stopper l'inflammation aiguë et de minimiser les
lésions irréversibles du SNC.
Corticostéroïdes
Principes
S'appuyant sur l’expérience des corticostéroïdes dans la SEP, et d'autres maladies
inflammatoires, les corticostéroïdes par voie intra veineuse, dont la méthylprednisolone à forte
dose (MPIV), ont été largement adoptés comme agents anti-inflammatoires de première ligne.
La dose initiale habituelle pour le traitement des attaques est de 1000 milligrammes (mg) par
jour pendant 3 à 5 jours, suivie généralement d'un relais par corticothérapie orale pendant 2 à 8
semaines selon la gravité de l'attaque.
Efficacité
Chez les sujets NMOSD, le traitement de phase aigüe par MPIV est d’une efficacité médiocre
puisqu’il permet une récupération complète dans seulement 17 à 35 % des attaques (95,96).
Chez les sujets MOGAD, Jarius et al. rapportent une bonne récupération (complète ou quasi
complète) dans 50 % des attaques ayant reçues un traitement de phase aiguë par MPIV (53).
Échanges plasmatiques ou Immuno-absorption
Principes
Il a été démontré depuis plusieurs années que l'utilisation des échanges plasmatiques (EP), ou
de l’immuno-absorption (IA), avait sa place dans la prise en charge des attaques de NMOSD,
notamment en cas d’inefficacité des corticostéroïdes (97,98). Ces méthodes reposent sur le
principe de l’aphérèse, consistant à séparer le sang total en ses différents éléments (globules
rouges, globules blancs, plasma) afin d’en extraire les éléments du plasma impliqués dans le du
processus inflammatoire (immunoglobulines, complexes immuns circulants, médiateurs
solubles de l’inflammation telles que les protéines du complément…) (Figure 14). Le traitement
par EP ou IA est par conséquent susceptible de diminuer les taux circulants d’auto-anticorps.
Deux techniques sont disponibles, d’efficacité similaire en l’absence d’étude comparative :

- EP : extraction du plasma par filtration (selon la taille moléculaire), ou centrifugation
(selon le poids moléculaire), qui est ensuite substitué par de l’albumine humaine,
restituée simultanément aux autres composants du sang (99).
- IA : extraction sélective de certains composants du plasma (anticorps et complexes
immuns), ne requérant pas de substitution plasmatique.
Des essais prospectifs, comparant les 2 méthodes vont être menés dans les mois à venir (100).
Trois facteurs sont importants à prendre en compte :
1. Le volume plasmatique à échanger (de 1 à 1,5 volumes en fonction de la sévérité)
2. La fréquence des séances (quotidiennes ou tous les 2 jours)
3. Le nombre de séance (généralement de 5 à 7)
Efficacité
De récentes publications soulignent l’importance du délai d’initiation des EP/IA dans le
traitement des attaques sévères de NMOSD, avec une probabilité de récupération complète
passant de 50% en cas d’initiation à J0 à moins de 5% au-delà de J20 (101). Le traitement par
EP/IA initié précocement semble améliorer le pronostic à court terme des attaques de NMOSD,
quelque-soit le statut sérologique (102). L’académie américaine de neurologie (AAN) et la
société américaine des traitements par aphérèse (AFSA) recommandent les EP et IA dans le
traitement aigu des attaques (103,104).
Les effets indésirables sont rares et peu nombreux, surtout liés à l’abord vasculaire,
l’anticoagulation nécessaire à la circulation extracorporelle, les troubles ioniques (risque
d’hypocalcémie en cas d’utilisation de citrate) et les possible réactions anaphylactoïdes. Ce
traitement nécessite cependant un plateau technique adapté, ce qui limite son accessibilité.
Figure 14 : Représentation schématique du principe d'un échange plasmatique. Le sang total est extrait du
sujet puis séparé en composants plasmatiques et cellulaires dans deux circuits différents. Le plasma du
sujet est collecté et substitué, classiquement par de l’albumine humaine qui rejoint le circuit des
composants cellulaires reconstituant ainsi du sang total. Ce sang total reconstitué et débarrassé de ses
médiateurs de la réponse inflammatoire, est finalement réchauffé puis réinjecté au patient.
Immunoglobulines intraveineuses
Principes
Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont depuis longtemps utilisées dans le traitement
de diverses pathologies dysimmunitaires du SNC, dont le syndrome de Guillain-Barré et la
myasthénie auto-immune, toutefois leur efficacité dans les pathologies inflammatoires
démyélinisantes du SNC est moins évidente.
Efficacité
Dans une série de 10 sujets avec NMOSD ne répondant pas aux MPIV ± EP, les IgIV ont
montré leur efficacité dans 50% des cas (105).
Traitements à l’étude
D’autres traitements de phase aigüe plus spécifiques de la NMOSD ont été récemment étudiés.
Dans une étude préliminaire, l’utilisation d’un inhibiteur de la cascade classique du complément
(inhibiteur de la C1-estérase) améliorait l’évolution de 9 sujets atteints de NMOSD sur 10,
permettant un retour à l’état neurologique antérieur après une attaque de NO ou MY (106).
B. Traitements de fond
Que ce soit dans les NMOSD et les MOGAD, les attaques se caractérisent par des déficits
neurologiques sévères, et résultent en un handicap résiduel significatif, traduisant une
récupération souvent médiocre. Un traitement de fond immunoactif est donc essentiel afin de
diminuer l’activité de la pathologie et d’éviter les nouvelles attaques.
1. Données rétrospectives
Après la mise sur le marché des traitements de fond dans la SEP, ces molécules ont été utilisées
par extension dans les NMOSD. Malheureusement, ces immuno-modulateurs (interféron ß,
natalizumab, fingolimod, diméthyl fumarate, alemtuzumab) se sont révélés inefficaces, voire
potentiellement aggravants (107). Jusqu’à très récemment (2019), aucun essai contrôlé contre
placebo ne permettait de juger objectivement du bénéfice et de guider le choix du traitement à

long terme dans ces pathologies. L’efficacité supposée était basée sur des travaux
observationnels rétrospectifs et des opinions d’experts.
Corticothérapie
Principes
Les corticostéroïdes à faible dose constituent un traitement largement utilisé dans les
pathologies inflammatoires, notamment en phase d’instauration de traitement
immunosuppresseur dont l’efficacité n’est atteinte qu’après plusieurs mois. Une corticothérapie
orale à faible dose (1 mg/kg/jour) et en décroissance peut donc être menée en relais du
traitement de phase aigüe afin de couvrir le délai jusqu’à la pleine efficacité de certains
traitements de fond. Cependant, du fait de ses effets secondaires fréquents et importants (prise
de poids, diabète, dyslipidémie, ostéoporose, troubles ioniques, thromboses, hypertension
artérielle, gastrite, infections, hypercorticisme), l’usage d’une corticothérapie de longue durée
doit être réservée à des situations particulières et sur une durée la plus limitée possible.
Efficacité
Au sein des NMOSD, les données sur l’efficacité de la corticothérapie de longue durée sont
limitées. Quelques études suggèrent une diminution du taux annualisé d’attaques (108,109).
Chez les sujets MOGAD ayant une forme récurrente, l’efficacité de la corticothérapie de longue
durée sur la diminution du taux annualisé d’attaques a été montrée dans plusieurs travaux
(53,110).
Les immunoglobulines intraveineuses
Efficacité
Dans une petite série rétrospective de 6 sujets NMOSD traités par cures d’IgIV mensuelles, une
diminution du taux annualisé d’attaques de 0,75 à 0,15 a été constatée (111).
Dans les MOGAD, l’étude de Ramanathan et al. publiée en 2018, rapporte une rémission chez
4 sujets sur 7 traités par IgIV (110). Jarius et al. rapportent eux aussi le cas d’un sujet resté libre
de nouvelle attaque pendant 23 mois, dont 12 après arrêt des cures (53).
Azathioprine
Principes
L’azathioprine (AZA) est un anti-métabolite, antagoniste de la purine, qui interfère avec la
synthèse d'ADN des cellules à prolifération rapide, en particulier les lymphocytes et les
granulocytes. L’AZA a un effet anti-prolifératif et immuno-suppresseur. La posologie est de 2-
3 mg/kg/jour, et la période d’instauration de 6 à 12 mois. Durant cet intervalle, il est nécessaire
de maintenir une couverture immuno-modulatrice grâce aux corticostéroïdes oraux. L’AZA est
responsable d’effets secondaires fréquents, survenant chez 60% des patients, d'ordre gastro-
intestinaux (cytolyse hépatique, nausées, vomissements), hématologiques (cytopénies,
favorisées par une déficience congénitale en thiopurine méthyl-transférase) et infectieux. Les
complications graves (leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), cancers cutanés)
restent rares.
Efficacité
Dans les NMOSD, l'AZA permettait de prévenir les nouvelles attaques chez 37 à 57% des
sujets. Le taux annualisé d’attaques dans la cohorte de la Mayo Clinic chutait de 2,20 à 0,52
chez ceux prenant plus de 2 mg/kg/jour, et passait de 2,09 à 0,82 chez ceux prenant moins de 2
mg/kg/jour, suggérant un effet dose-dépendant (112). Dans une autre étude, l’AZA permettait
de diminuer le taux annualisé d’attaques de 1 à 0,51 et de diminuer l’EDSS moyen de 2,4 à
1,95. Dans ce travail, 54 % des sujets traités étaient en rémission à 1 an (113). Aucune
différence d’efficacité selon le statut sérologique n’a été observée.
Dans les MOGAD, bien que les données disponibles soient issues de petites séries, l’AZA
semblent offrir une efficacité médiocre, puisque sur 17 patients traités sur une durée médiane
de 10 mois dans la cohorte de Jarius et al., 82,4% ont eu au moins une nouvelle attaque, avec
une médiane de 1,5 attaques par sujet (de 1 à 6 attaques par sujet) et un taux annualisé de 0,99
attaque (53). Bien que 40% de ces attaques soient survenues dans les 6 premiers mois,
confirmant l’importance d’une corticothérapie concomitante, le taux annualisé d’attaques
demeurait élevé même au-delà de cette période. Dans une étude franco-espagnole publiée en
2019, sur 19 patients traités, l’AZA était associée à une réduction du taux annualisé d’attaques
de 1,07 à 0,43 (114). De plus, 54,5 % des sujets sont restés libres de nouvelle attaque et aucun
d’entre eux n’a eu de progression du handicap sous traitement. Ces données sont à nuancer par
le nombre important d’arrêts de traitement en raison d’intolérance ou d’effets secondaires.
Mycophénolate Mofétil
Principes
Le Mycophénolate Mofétil (MMF), comme l'AZA, est un anti-métabolite, analogue de la
purine, qui va inhiber la synthèse de guanosine par l’intermédiaire du blocage de l’inosine 5-
monophosphate déshydrogénase, et interférer avec la prolifération lymphocytaire B et T. La
dose initiale recommandée est de 500 mg deux fois par jour avec une augmentation de la dose
toutes les 6 semaines jusqu'à une dose journalière entre 1500 et 3000 mg et l’obtention d’une
numération lymphocytaire absolue cible de 1000 à 1500/μL (115). Une corticothérapie
concomitante est généralement utilisée jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes cibles soit
atteint. En ciblant davantage la guanosine que l'adénosine, les effets secondaires sont plus
limités et sont essentiellement hématologiques (leucopénie), gastro-intestinaux (diarrhée,
vomissements) et septiques. Le risque néoplasique est faible et apparait surtout lorsque le MMF
est associé à d’autres immuno-suppresseurs.
Efficacité
Dans les NMOSD, plusieurs études suggèrent une bonne efficacité du MMF avec obtention
d’une rémission chez 50 à 60% des sujets (115,116). Certains travaux, comparant le MMF à
l’AZA, ont même constaté une efficacité légèrement supérieure du MMF en terme de taux
annualisé d’attaques, associée à une meilleure tolérance (117,118). Dans une étude française
du groupe NOMADMUS publiée en 2016, le taux annualisé d’attaques sous MMF diminuait
de 0,88 en prétraitement à 0 sous traitement (119).
Chez les sujets MOGAD, l’étude de Cobo-Calvo et al. montrait sur 12 sujets traités, que le
MMF était associé à une réduction du taux annualisé d’attaques de 1,20 à 0,23, l’absence de
nouvelle attaque chez 72,7% des sujets et de progression du handicap dans 100% des cas (114).
Parmi ces sujets, le motif dominant d’arrêt du traitement était le manque d’efficacité (4/12), et
non l’intolérance ou les effets secondaires comme avec l’AZA.
L’étude publiée par le groupe NOMADMUS était basée sur une population composée à la fois
de NMOSD (n=65) et de MOGAD (n=5) (119). Dans ce travail rétrospectif, le MMF a permis
une rémission chez 49 % des sujets et une stabilité, ou une diminution, du handicap chez 83 %
d’entre eux. Le taux de rémission complète était de 46,7% parmi les sujets NMOSD séropositifs
pour l’AQP4-IgG, 80% parmi les MOGAD, et 61,3% parmi les sujets NMOSD séronégatifs
pour l’AQP4-IgG, soulignant l’intérêt du MMF, et cela quelque-soit le statut sérologique (120).
Rituximab
Principes
Le RTX est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20, une protéine de surface des
lymphocytes B matures. Le RTX entraîne une déplétion des lymphocytes B matures circulants,
précurseurs des plasmocytes, et entraine donc indirectement une diminution de la production
d’anticorps. Le schéma d’instauration le plus couramment utilisé consiste en une perfusion de
375 mg/m2 par semaine pendant 4 semaines, ou alternativement en deux perfusions de 1000
mg à deux semaines d’intervalle, assurant une déplétion en lymphocytes B pendant 6 à 8 mois.
En pratique, une nouvelle perfusion de 1000 mg est réalisée de manière systématique tous les
6 mois. Dans le cadre de la recherche, un monitoring du taux des lymphocytes B
CD19+/CD20+, ou de celui des lymphocytes B mémoires CD27+, peut être réalisé pour adapter
le rythme des perfusions à la reconstitution du pool cellulaire. Un dépistage des infections
actives (tuberculose, hépatite B…), ainsi qu’une mise à jour du calendrier vaccinal, doivent être
réalisés avant de débuter le RTX. L'effet indésirable le plus fréquent est la réaction
anaphylactoïde à la perfusion (rash cutané, prurit, hyperthermie, céphalées) liée à la lyse des
lymphocytes circulants et à la libération de cytokines. Cette réaction peut être prévenue par une
prémédication. Les complications graves cardiovasculaires (arythmie, décompensation
cardiaque) ou cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) sont rares. De plus,
aucun cas de LEMP n’a été rapporté.
Efficacité
Dans la NMO, depuis la publication en 2005 d’une étude qui, pour la première fois, a montré
une diminution du taux annualisé d’attaques chez 8 sujets traités, et compte tenu de son
mécanisme d’action ciblé, le recours au RTX est fréquent (121). Des études rétrospectives
comparant l'AZA, le MMF et RTX ont depuis montré la supériorité du RTX, permettant des
taux de rémission allant jusqu’à 83%, une diminution du taux annualisé d’attaques jusqu’à 0,1,
et une réduction de l’EDSS moyen (108,113,122–124).
Chez les sujets MOGAD, au sein de la cohorte de Jarius et al., le RTX a permis une rémission
chez 3 des 9 sujets traités. Chez les 6 autres, des attaques sont survenues sous traitement,
souvent précocement (53). Dans l’étude de Cobo-Calvo et al., chez 30 sujets MOGAD, le RTX
a permis une diminution du taux annualisé d’attaques de 1,08 à 0,43, et l’absence de nouvelle
attaque ainsi que de progression du handicap chez 73,1 % et 88,5 % des individus (114).
Méthotrexate
Principes
Le MTX est un autre anti-métabolite, agissant comme un antagoniste des folates et entrainant
une inhibition de la synthèse de l’ADN et l’ARN par l’intermédiaire du blocage de la
dihydrofolate réductase. Le MTX qui présente à la fois des effets immuno-suppresseurs et anti-
inflammatoires, a été étudié au sein des pathologies dysimmunitaires du SNC. Ses effets
secondaires sont principalement gastro-intestinaux (cytolyse hépatique, diarrhée,
vomissements) et hématologiques (cytopénies).
Efficacité
Dans les NMOSD, plusieurs études rétrospectives ont suggéré que le MTX à la dose
hebdomadaire de 50 mg, en monothérapie ou en association avec les corticostéroïdes ou le
cyclophosphamide, pouvait apporter une rémission dans environ 2/3 des cas, et une diminution
du taux annualisé d’attaques chez 64 à 87% des sujets (125–127).
Dans les MOGAD, le MTX présente un profil d’efficacité intéressant bien que les données
reposent sur de petits effectifs. Dans la cohorte de Jarius et al., sur 6 patients et une période de
suivi cumulé sous MTX de 22,5 années, seulement 5 attaques ont été dénombrées, faisant chuter
le taux annualisé d’attaques à 0,22 (contre 0,95 dans la cohorte entière) (53).
Mitoxantrone
Principes
La Mitoxantrone (MITO) est un traitement antinéoplasique intercalant, inhibiteur de la
topoisomérase II, qui va altérer les fonctions lymphocytaires B (sécrétion d’anticorps) et T
(activation, sécrétion de médiateurs de l’immunité). La posologie est de 12 mg/m2 de surface
corporelle répétée tous les 1 à 3 mois. Les effets indésirables principaux sont la cardiotoxicité,
apparaissant au-delà d’une dose cumulée de 72 mg/m2, le risque de leucémie aigüe myéloïde
(évalué à 0,4-0,5% à 5 ans) et les complications infectieuses.
Efficacité
Dans les NMOSD, la MITO est susceptible d’entraîner jusqu'à 70% de remission (128). Des
événements indésirables graves observés dans ces petites cohortes, contrastent cependant avec
ces résultats favorables.
Dans la cohorte de MOGAD de Jarius et al., l’unique patient traité par MITO a présenté 5
attaques (3 MY et 2 NO) en 5 mois malgré 3 perfusions (53).
Tocilizumab
Principes
Le Tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de
l’IL6, qui va induire le blocage des voies de signalisation de l’IL6, et donc de la survie des
plasmocytes ainsi que de leur production d’IgG. La posologie est de 8 mg/kg en perfusion IV
mensuelle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions à la
perfusion, les manifestations gastro-intestinales (diarrhée, gastrite, cytolyse hépatique), les
céphalées, les infections non graves (cystites récidivantes), mais sont dans la plupart des cas
transitoires.
Efficacité
Deux études pilotes sur une population totale de 15 sujets NMO et NMOSD séropositifs pour
l’AQP4-IgG, ont évalué l’efficacité du TCZ en adjonction à un autre traitement immuno-actif.
Dans la première étude portant sur 7 sujets, le TCZ a permis une rémission chez 5 sujets, une
réduction du taux annualisé d’attaques de 2,9 à 0,4, ainsi qu’une diminution du score EDSS
(129). Dans la seconde, portant sur 8 sujets, qui a étudié l’efficacité du TCZ sur une plus longue
période (jusqu’à 51 mois), le TCZ a permis une rémission chez 3 patients, et une réduction
majeure du taux annualisé d’attaques, passant de 4,0 à 0,4 sous traitement (130). Quatre des 8
attaques sous TCZ sont survenues au cours des 3 premiers mois et à une dose sous optimale
pour la plupart (3/4). Une étude prospective comparant l’efficacité du TCZ à l’AZA est
actuellement terminé et les résultats seront publiés dans les prochains mois (131).
Aucune étude n’a à ce jour étudié le rôle du TCZ dans les MOGAD.
2. Données prospectives
Inebilizumab
Principes
L’inebilizumab (INZ) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le CD19, entrainant
la déplétion d’une large population cellulaire de la lignée lymphocytaire B qui exprime cette
protéine membranaire, dont les plasmocytes produisant l’AQP4-IgG. Le schéma d’induction
est de deux perfusions de 300 mg à 15 jours d’intervalle, sous couverture d’une courte
corticothérapie orale. L’INZ s’administre par voie IV, et la posologie d’entretien est de 300 mg
tous les 6 mois. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les épisodes
infectieux (urinaires, oro-pharyngés), les symptômes douloureux (arthralgies, dorsalgies,
céphalées) et les réactions à la perfusion. Un monitoring de la numération-formule sanguine est
nécessaire afin de ne pas méconnaitre l’installation de cytopénies profondes. L’apparition
d’anticorps anti-INZ a été constatée dans un faible nombre de cas, et sera à rechercher en cas
de perte d’efficacité.
Efficacité
Dans l’étude N-MOmentum, publiée en 2019, l’INZ en monothérapie dans les NMOSD
permettait une diminution du risque de nouvelle attaque de 77% à 28 semaines
comparativement au placebo (132). Dans la population entière, 12% des sujets traités ont
présenté une attaque (contre 39% dans le groupe placebo), et une aggravation de l’EDSS a été
moins souvent constatée dans le groupe INZ. La population était majoritairement composée de
sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG (93%), limitant l’extrapolation des résultats à la population
des séronégatifs. Considérant uniquement cette sous-population de sujets NMOSD séropositifs
pour l’AQP4-IgG, seulement 11% (18/161) des sujets sous INZ ont présenté une nouvelle
attaque contre 42% (22/52) des participants dans le groupe placebo.
Parmi les sujets séronégatifs pour l’AQP4-IgG de cette étude, 7 (41%) étaient séropositifs pour
la MOG-IgG, permettant quelques données préliminaires dans les MOGAD (132). Dans cette
sous-population, 3 attaques sont survenues, exclusivement dans le bras INZ. Malheureusement
en raison du faible effectif dans le bras placebo et de l’absence d’attaque, aucune donnée
statistique sur l’efficacité de l’INZ n’a pu être obtenue.
Eculizumab
Principes
L’Eculizumab (ECZ) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la protéine terminale
du complément C5, bloquant son clivage en C5a, médiateur pro-inflammatoire, et C5b, qui va
coordonner la formation du complexe d’attaque membranaire. L’ECZ s’administre par voie IV.
L’instauration du traitement consiste en une dose hebdomadaire de 900 milligrammes pendant
4 semaines, relayée par une dose de 1200 milligrammes tous les 15 jours. Les effets indésirables
les plus représentés sont les infections des voies aériennes supérieures et les céphalées. Le profil
de tolérance semble globalement rassurant, toutefois un sur-risque d’infection à méningocoque
rend la vaccination anti-méningococcique indispensable.
Efficacité
Dès 2013, une première étude portant sur des sujets NMOSD séropositifs pour l’AQP4-IgG
avait suggéré une efficacité prometteuse de l’ECZ, mais sur un échantillon faible de 14 sujets
(133). Puis en 2019, un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contre placebo, a
confirmé l’efficacité de l’ECZ en adjonction (AZA, MMF ou corticothérapie orale) ou en
monothérapie (24%), dans une population de 143 sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG (134).
Dans ce travail, moins de nouvelles attaques sont survenues dans le groupe ECZ que dans le
groupe placebo (3/96, 3% contre 20/47, 43%), entrainant une réduction significative du taux
annualisé de nouvelle attaque (0,02 contre 0,35). Par ailleurs, dans le sous-groupe des sujets
traités en monothérapie, aucune nouvelle attaque n’est survenue sous ECZ contre 7 dans le
groupe placebo (0/21, 0% contre 7/13, 54%).
Il n’existe pas à ce jour de données sur l’ECZ dans les MOGAD.
Satralizumab
Principes
Le Satralizumab (STZ) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur à l’IL6
sous ses formes solubles et membranaires, bloquant par sa liaison la cascade de l’IL6, voie
centrale de la pathogénèse des NMOSD. Comparativement à d’autres anti-récepteurs à l’IL6,
le STZ va se dissocier de sa cible d’une manière pH-dépendante, le rendant à nouveau capable
de se lier sur une nouvelle cible et prolongeant ainsi sa ½ vie plasmatique. Le STZ s’administre
par voie sous cutanée. La posologie du STZ est de 120 milligrammes tous les 15 jours pendant
1 mois, puis de façon mensuelle. Ses effets secondaires rapportés sont de nature infectieuses et
cutanées (réactions à la perfusion).
Efficacité
Dans les NMOSD, deux essais internationaux de phase 3 randomisés, en double aveugle et
contre placebo, ont étudié le STZ, d’abord en adjonction d’une autre molécule parmi l’AZA, le
MMF, ou une corticothérapie orale, puis en monothérapie (135,136). Dans ces travaux, le STZ
a permis de diminuer significativement le risque de nouvelle attaque, quelque-soit le statut
sérologique, en monothérapie comme en adjonction. Dans ces deux études, l’efficacité du STZ
apparaissait plus importante chez les sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG que chez les sujets
séronégatifs (137). En monothérapie, le STZ a permis une diminution du risque de nouvelle
attaque de 55% comparativement au placebo. Au sein des 95 sujets de la cohorte, une rémission
a été observée chez 72,1% des sujets traités contre 51,2% des sujets placebo au terme des 96
semaines de suivi. Aucune alerte de sécurité n’a été constatée.
Classe Molécules
Corticostéroïdes Prédnisone
Azathioprine
Anti-métabolites Mycophenolate mofetil
Methotrexate
Agent intercalant Mitoxantrone (anti-topoisomérase type II)
Rituximab (anti CD20)
Tocilizumab (anti-récepteur à l’IL6)
Anticorps monoclonaux Satralizumab (anti-récepteur à l’IL6)
Eculizumab (anti-complément C5)
Inebilizumab (anti CD19)
Aphérèse Échanges plasmatiques ou immunoadsorption
Anti-complément
Inhibiteur de la C1 estérase
Anti-lymphocytes
Ublituximab (anti CD20)
TanCART-19/20 (lymphocytes T anti CD19 et CD20)
Bortezomib (inhibiteur de protéasome)
Anti-granulocytes
Sivelestat (anti-neutrophile)
Cetirizine (anti-éosinophile)
Traitements potentiels à l’étude Ketolifen (anti-mastocyte)
Anti-AQP4
Aquaporumab
Restauration de la BHE
Bevacizumab (anti VEGF)
Diminution de la surexpression d’AQP4
Resverastrol (anti-oxydant)
Atorvastatine
Levetiracetam (anti-transport vésiculaire synaptique)
Acetazolamide (inhibiteur de l’anhydrase carbonique)
Tableau 3 Principaux traitements de fond étudiés, ou en étude, dans les NMOSD et les MOGAD
Issu de Collongues et al, Drugs, 2019 (138).

VII. NOMADMUS
NOMADMUS est le nom d’un projet visant à constituer une cohorte et une base de données
sur les NMOSD et les syndromes neurologiques apparentés, telles que les MOGAD. Celui-ci
poursuit plusieurs objectifs épidémiologiques et biologiques :
• Décrire les caractéristiques cliniques, biologiques et d’imagerie des patients atteints de

NMO aiguë de Devic (NOMAD) et de syndromes neurologiques apparentés (MOGAD…).
• Rechercher d’éventuels facteurs pronostiques (cliniques, biologiques et radiologiques voire
génétiques).
• Évaluer les différentes stratégies thérapeutiques actuellement utilisées, afin de proposer des
protocoles et des essais thérapeutiques structurés dans cette maladie rare.
• Améliorer les tests de détection de l’AQP4-IgG et de la MOG-IgG.
• Déterminer la valeur diagnostique des AQP4-IgG et MOG-IgG (sensibilité, spécificité,
valeur prédictive) dans une cohorte représentative de l’activité clinique de routine.
• Déterminer la valeur prédictive des AQP4-IgG et MOG-IgG dans le risque de rechute et
l’efficacité des traitements, dans différents sous-groupes de patients issus de la cohorte
clinique.
Afin de répondre à ces objectifs, une biothèque (sang, sérum, LCR, tissus) a été créé au sein du
centre de ressources biologiques Neurobiotec des Hospices Civils de Lyon.
VIII. État de la littérature
Au cours des NMOSD comme des MOGAD, une évolution vers une forme progressive est rare,
et le handicap s’accumule en raison d’une mauvaise récupération des attaques. Dans les
NMOSD, il a été estimé qu’au terme de 3 attaques médullaires, la majorité des sujets étaient
confinés au fauteuil, et qu’une cécité survenait après 1,5 attaques de NO (139,140). Les
MOGAD ne sont pas moins graves, puisque les NO sont responsables d’une cécité uni- ou
bilatérale à long terme chez 25% des sujets, et les MY de déficits moteurs modérés à sévères
altérant significativement la marche et l’équilibre chez 1 sujet sur 5 (53). Un traitement efficace
des attaques est, par conséquent, décisif.
Si aujourd’hui, les traitements de fond ont indiscutablement montré leur capacité à réduire le
taux de nouvelles attaques dans les NMOSD (107) et les MOGAD (53,110), les progrès
concernant le traitement de phase aigue des attaques sont plus restreints. Actuellement les
attaques de NMOSD et MOGAD sont prises en charge comme n’importe quelle poussée
inflammatoire du SNC, par corticostéroïdes à forte doses (MPIV) et échanges plasmatiques
(EP), sans consensus à propos du délai de leur instauration ou des stratégies d’escalade
thérapeutique.
Plusieurs travaux ont cherché à évaluer les différentes modalités de traitement en phase aigüe
des attaques de NMO et NMOSD. Deux travaux publiés en 2009 et 2015, reposant sur des
cohortes rétrospectives, ont comparé un traitement par MPIV seule à une association MPIV +
EP sur des attaques de NMOSD séropositives et séronégatives pour l’AQP4-IgG (95,98). Ces
études suggéraient qu’une intensification par EP, initiés au cours de la deuxième semaine en
cas de non-réponse aux corticostéroïdes, dans les attaques les plus sévères (EDSS médian : 7,9
[2009] ; 7,75 [2015]), améliorait leur pronostic. L’évolution clinique était significativement
meilleure dans le groupe MPIV + EP, quelque-soit le type d’attaque, le statut sérologique et le
niveau de handicap antérieur. La diminution de l’EDSS médian était de 1,25 à 2,7 points dans
le groupe MPIV + PE, contre 0,5 à 1,2 points dans le groupe MPIV seul.
En 2016, l’équipe de Kleiter et al. a publié une grande analyse rétrospective de 871 attaques de
NMOSD (96). Les auteurs ont inclus tous les patients remplissant les critères de 2006 et les
sujets AQP4-IgG positifs issus du registre allemand NEMOS. Leur critère principal de
jugement était la récupération clinique précoce à la suite de l’attaque. Trois groupes de

récupération ont été définis : complète (RC), partielle (RP), ou nulle (RN) lorsqu'il n'y avait
aucune amélioration (Figure 17). Dans ce travail, une RC a été constatée dans 19,1%, une RP
dans 64,5%, et une NR dans 16,4% des cas. Bien que les stratégies thérapeutiques étaient
hétérogènes (54 combinaisons identifiées), chaque étape d'escalade thérapeutique a amélioré la
récupération, et en particulier diminué la proportion de NR. Les stratégies thérapeutiques les
plus fréquentes étaient : MPIV seule (57,4%), MPIV puis EP (8,0%), 2 cures de MPIV (7,1%),
EP seuls (6,0%), et 2 cures de MPIV suivies d’EP (2,7%). Parmi les 693 attaques ayant reçu un
traitement par MPIV en première ligne, 17,0% ont montré une RC, 65,4% une RP, et 16,2%
une RN. Dans le groupe de 63 sujets ayant reçu les EP en première ligne, 30,1% ont montré
une RC, 50,8% une RP, et 17,5% une RN. Indépendamment des traitements administrés, la
récupération était significativement plus favorable pour les NO isolées que pour les MY isolées
(p <0,001) ou l’association MY + NO (p <0,010).
Les éléments suivants ont été identifiés comme prédicteurs indépendants de RC :

• L’âge (OR = 0,97, IC95% = [0,95-0,99], p = 0,011)
• La présence d’une MY (OR = 0,38, 95% CI95% = [0,21-0,70], p = 0,002)
• La RC d'une attaque précédente (OR = 6.85, IC95% = [3,55-12,84], p <0,001)
• L’usage des EP en première ligne (OR = 4,38, IC95% = [1,54-12,50], p < 0,006).
Ni le sexe, ni le statut sérologique, ou la durée de la maladie n’étaient prédictifs de la RC.
Cependant, cette étude souffrait de plusieurs biais :

• Une inclusion basée sur les critères 2006 et la séropositivité AQP4-IgG, négligeant une
grande partie des formes cliniques de NMOSD séronégatives, les sujets séropositifs pour la
MOG-IgG et les doubles séronégatifs.
• Un recueil limité des caractéristiques paracliniques des attaques.
• Une définition subjective de la récupération, non basée sur l’EDSS.
• Des facteurs confusionnels (à l’évaluation de l’efficacité des traitements de phase aigüe),
constitués par la possible coexistence d’un traitement de fond et par une histoire antérieure
de la maladie très variable.
Désormais, plusieurs études rétrospectives suggèrent que le délai de mise en route des
traitements de phase aigüe joue un rôle central dans leur efficacité, et les données soulignant
l’importance d’une initiation urgente et prioritaire des EP en cas d’attaque sévère s’accumulent.
Plusieurs équipes ont observé que le taux de RC diminuait de manière inversement
proportionnelle à l’augmentation du délai d’instauration des EP (Figures 16 et 17)
(98,141,96,142,143). Néanmoins, le fait que la plupart de ces travaux ne prenaient en
considération ni les NMOSD séronégatives pour l’AQP4-IgG, ni les MOGAD, ni l’existence
de traitements de fond immunoactifs lors des attaques, dessine les limites de la généralisation
de leurs conclusions, et rend nécessaire des études complémentaires.
Considérant ces données et prenant le parti du clinicien, nous avons décidé d’étudier
uniquement les 1ère attaques évocatrices de NMOSD et de MOGAD, au moment où le
diagnostic est incertain, le statut sérologique encore inconnu, mais dont l’efficience de la prise
en charge est susceptible d’avoir un impact déterminant sur les capacités fonctionnelles futures
du patient.
Figure 15 Évolution clinique précoce de 105 sujets pour un total de 207 attaques en fonction du délai
d’initiation des EP. RC obtenue seulement lorsque les échanges plasmatiques ont été instaurés
précocement. Aucune RC n'a été retrouvé lorsque le délai d'instauration des EP dépassait 20 jours. EP :
échanges plasmatiques ; RC : récupération complète ; RP : récupération partielle ; RN : récupération
nulle.
Issue de Kleiter et al, 2018
Figure 16 Évolution clinique de 60 sujets présentant une attaque sévère définie par une EDSS ≥ 4
en fonction du délai d’instauration des EP. EP : échanges plasmatiques.
Issu de Bonnan et al, 2018

Objectif
Nous avons choisi d’analyser les premières attaques de patients NMOSD et MOGAD issus du
registre français NOMADMUS afin d’identifier les facteurs pronostiques de l’évolution
clinique à 6 mois.
Matériel et méthodes
A. Collecte des données
Nous avons étudié rétrospectivement les sujets issus du registre français NOMADMUS où sont
collectées les données des sujets NMOSD et MOGAD, obtenues grâce à la coopération de
nombreux centres sur le territoire français (144).
Afin d'assurer la qualité des données, une fiche d'évaluation prédéfinie a été utilisée (cf
annexes). Pour chaque sujet nous avons collecté les informations démographiques, la date et
les caractéristiques des différentes attaques, les données sur le traitement de phase aiguë et le
traitement de fond à long terme, ainsi que l'évolution clinique. Les données ont été collectées
soit par un neurologue local pour 7 centres, soit par un neurologue se déplaçant dans les
différents centres pour Toulouse, Marseille, Lille et Rouen.
L'évolution a été jugée grâce à un score, basé sur l’échelle clinique EDSS (Figure 17) , recueilli
à la phase initiale de l’attaque, avant l'instauration du traitement, puis 6 mois plus tard
(6mEDSS) (145).
Une attaque était définie par un déficit neurologique de novo s’installant progressivement et
durant au moins 24h, en l'absence d’hyperthermie. Deux attaques étaient considérées comme
distinctes si elles étaient séparées d'au moins 30 jours.
Une ligne de traitement était définie par n’importe quelle modalité thérapeutique instaurée dans
le but de promouvoir la récupération. Nous avons collecté la posologie et la chronologie
d'instauration pour chaque ligne de traitement lorsque ces informations étaient disponibles.
L'escalade thérapeutique était définie comme une combinaison de traitements de phase aigüe
administrés de façon séquentielle dans le but d'améliorer les symptômes d'une seule et même
attaque.
Figure 17 Echelle EDSS simplifiée (Expanded Disability Severity Scale). Le score EDSS est fondé sur l’examen de 8 systèmes fonctionnels, divisées en 4
majeurs (pyramidal, cérébelleux, sensitif et tronc cérébral) et 4 mineurs (visuel, sphinctérien, mental et autres).
Issu de Kurtzke et al, 1983.

B. Critères d'inclusion et d'exclusion
Nous avons inclus des sujets remplissant les critères IPND révisés de 2015 de NMOSD ou
ayant une présentation clinique typique de NMOSD avec une séropositivité pour l'anticorps
MOG-IgG.
Pour chaque attaque, afin d'écarter l'influence de traitements immunoactifs et de déficits

neurologiques préexistants, nous avons uniquement étudié la première attaque pour une
localisation, ou topographie, donnée parmi les atteintes médullaires (MY), optiques (NO), du
tronc cérébral (syndrome aigu du tronc cérébral), encéphalique (syndrome encéphalique aigu),
isolées ou en association. L'attaque était exclue si un traitement immunoactif avait été reçu par
le sujet dans les 6 mois précédents.
Les tests sérologiques ont été réalisés grâce à la méthode de référence du CBA et devaient être
effectués pour chacun des 2 auto-anticorps (AQP4-IgG et MOG-IgG) afin que nous puissions
classer les sujets en 3 groupes : les sujets séropositifs pour l'anticorps AQP4-IgG (gpAQP4),
les sujets séropositifs pour l’anticorps MOG-IgG (gpMOG), et les sujets séronégatifs pour les
deux anticorps (doubles séronégatifs, ou gpDSN).
Toutes les IRM et les fonds d’œil ont été collectés s'ils avaient été réalisés durant les 3 mois
suivant le début de l'attaque.
Le suivi devait être d'au moins 6 mois afin de recueillir notre critère de jugement principal.
Toutes les données ont été collectées rétrospectivement à partir des dossiers cliniques des
patients. En respect de la législation française tous les patients ont donné leur consentement
éclairé et la collecte des données a été approuvé par la CNIL.
Kleiter et al. 2015 & 2018 Seok et al. 2016 Notre étude
Critères NMOSD IPND de 2015 /
Population Critères NMO de 2006 NMOSD séropositive pour l’AQP4-IgG MOGAD avec attaque typique de
NMOSD
Score EDSS à court terme

Critère de jugement Score EDSS à 1 an Score EDSS à 6 mois
(absence de délai explicite)
Caractéristiques des Toutes les attaques pour chaque sujet Uniquement la première attaque pour
Informations sur la topographie
attaques Informations sur la topographie une localisation donnée
Pas d’information sur le moment de Pas de traitement immunoactif au cours

Traitement de fond Non collecté
l’instauration des 6 mois précédents l’attaque
Tableau 4 Tableau comparatif des méthodes des principales études ayant étudié les facteurs prédictifs de l’évolution des attaques de NMO et NMOSD par
rapport à ce travail.
C. Les 2 définitions de l'évolution clinique
En se basant sur le score EDSS recueilli 6 mois après l’attaque, nous avons utilisé deux
définitions différentes afin de classer chaque attaque parmi 3 groupes évolutifs.
La 1ère définition
La 1ère définition repose sur les 3 groupes définis dans l'étude de Kleiter et al. publiée en 2015
(96). Le statut évolutif était défini comme tel (Figure 18) :
- Récupération complète (RC) lorsque le score EDSS à 6 mois revenait à la valeur du
score EDSS avant l'attaque
- Récupération partielle (RP) lorsque la récupération était incomplète
- Absence de récupération (récupération nulle, RN) lorsqu'il n'y avait pas d'amélioration
ou une détérioration clinique.
« Récupération
complète »
= EDSS à 0
« Récupération partielle »
= diminution de l’EDSS
n’atteignant pas 0
« Récupération nulle »
= pas de changement d’EDSS
Figure 18 Classification des 3 groupes d'évolution clinique à 6 mois dans la 1ère définition
Issue de l'étude de Kleiter et al, 2015

La 2ème définition
La 2ème définition a été conçue pour évaluer plus précisément l'évolution fonctionnelle.
Considérant l’hétérogénéité des situations existantes et cachées dans le groupe RP de la 1ère
définition, induisant une approximation importante, nous avons souhaité créer un outil
d'évaluation du handicap plus pertinent et plus sensible à des modifications cliniques plus
discrètes (Figure 19).
En se basant cette fois sur la différence du score EDSS entre le nadir de l’attaque et 6 mois
(∆EDSS), nous avons classé l’évolution des attaques là aussi selon 3 groupes :
- Bons répondeurs (BR), lorsqu’il existait une amélioration fonctionnelle significative,
définie par une diminution du score EDSS à 6 mois d'au moins 2 points si le score EDSS
au nadir était ≥ 3, et d’au moins 1 point si le score EDSS au nadir était < 3.
- Mauvais répondeurs (MR) lorsque le score EDSS à 6 mois diminuait par rapport à
l’EDSS au nadir mais au-dessous des seuils définissant le groupe BR.
- Non répondeurs (réponse nulle, RN) lorsque les attaques n’avaient pas présenté
d'amélioration à 6 mois, englobant stabilité et dégradation.
« Bons Répondeurs »
= baisse ≥ 2 pts si EDSS initial ≥
3 ou ≥ 1 pt si EDSS initial < 3
« Mauvais Répondeurs »
= diminution de l’EDSS en
dessous des seuils de BR
« Non répondeurs »
= pas de changement d’EDSS
Figure 19 Classification des 3 groupes d'évolution clinique à 6 mois dans la 2ème définition
Originale de notre étude.

D. Analyses statistiques
Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel R (version 3. 5. 0) et Rstudio
comme interface graphique.
Les variables qualitatives sont présentées comme nombre (pourcentage), et les variables
quantitatives, sauf si autrement spécifié, sont présentées comme moyenne ± écart-type (ds).
La comparaison entre les populations gpAQP4 et gpMOG ont été réalisées par :
- Test du χ2 pour les variables qualitatives (ou test exact de Fisher quand les conditions
de validité pour le test du χ2 n'étaient pas remplies)
- Test de Student pour les variables quantitatives
Concernant l'ensemble de la cohorte NMOSD et MOGAD, des modèles de régression linéaire

multinomiales ont été utilisés afin d'étudier l’influence des différentes variables d’intérêt, d’une
part sur l'évolution clinique à 6 mois (6mEDSS) ajustée sur le score EDSS initial, et d’autre
part sur l'évolution clinique à 6 mois selon nos 2 définitions.
Pour 4 sous-groupes dont l’effectif était suffisant (gpAQP4, gpMOG, groupe des myélites
aigues et groupe des névrites optiques), des modèles de régressions linéaires multinomiales ont
été utilisés afin d'étudier l’influence des différentes variables d’intérêt sur l'évolution clinique
à 6 mois (6mEDSS) ajustée sur le score clinique EDSS initial.
Les analyses multivariées ont été ajustées sur l'âge et le genre, et nous avons considéré dans le
modèle uniquement les variables ayant une p-value inférieure à 0,20 dans l'analyse univariée.
Pour tous les tests le seuil de significativité statistique retenu était de p-value < 0,05.
Résultats
A. Caractéristiques de la population des sujets NMOSD et MOGAD.
Les caractéristiques démographiques de la population sont reportées dans le Tableau 5.
Nous avons collecté et inclus 211 attaques chez 183 sujets (1,15 attaque par sujet) issus de 11
centres. Au sein de cette population, 144 sujets (78,7%) remplissaient les critères IPND 2015
pour les NMOSD et 39 (21,3%) avaient une présentation clinique typique de NMOSD associée
à une séropositivité MOG-IgG sans remplir strictement les critères IPND 2015.
Spécificités liées au sérotype : AQP4-IgG contre MOG-IgG
Plusieurs caractéristiques démographiques étaient significativement différentes entre le

gpAQP4 et le gpMOG. En effet, un âge plus élevé au moment de l’attaque était observé dans
le gpAQP4 (p = 0,02) ainsi qu’une prédominance féminine (p < 0,001).
Les MY isolées étaient plus fréquentes dans le gpAQP4 (54,5% vs. 25,4%) alors que les NO
isolées prédominaient dans le gpMOG (52,2% vs. 28,1%) (p = 0,002) (Figure 20).
Sur le versant thérapeutique, les sujets du gpAQP4 ont plus fréquemment reçu des EP (36,7%
vs. 28,8%) et des cures itératives de MPIV à forte dose (10,8% vs. 1,5%), alors que les sujets
du gpMOG avaient plus souvent été traités par une seule cure de MPIV à forte dose (60,6% vs.
49,2%) (p = 0,02) (Tableau 5).
Distribution des attaques
La distribution des différentes attaques au sein de la population et de chaque sous-groupe

sérologique est présentée dans la Figure 20.
MY et NO étaient associées à un autre site lésionnel respectivement dans 11,4% (n = 24) et
10,9% (n = 23) de l'ensemble des attaques.
L'association lésionnelle la plus fréquente était l'association MY + NO (n = 16, 7,6%). Le
groupe « autres », regroupant les associations les moins fréquentes, était constitué par 4 NO +
MY + TC (1,9%), 1 NO + TC (0,5%), 1 NO + atteinte encéphalique (0,5%). Trois cas de
pseudo-ADEM ont été collectées (1,4%), toutes dans le gpAQP4.
A Topographie des attaques dans la cohorte (n=211)
MY isolée 93 (44.1%)
NO isolée 73 (34.6%)
MY + NO 16 (7.6%)
MY + TC 11 (5.2%)
TC isolé 7 (3.3%)
Autres 6 (2.8%)
ADEM 3 (1.4%)
Encéphalite seule 2 (1.0%)
0 20 40 60 80 100
B Topographie des attaques dans le gpAQP4 (n=121)
MY + TC 6 (5.0%)
MY + NO 6 (5.0%)
TC isolé 5 (4.1%)
ADEM 3 (2.5%)
NO + MY + TC 1 (0.9%)
0 15 30 45 60 75
C Topographie des attaques dans le gpMOG (n=67)
MY + NO 5 (7.5%)
MY + TC 4 (6.0%)
Autres 2 (3.0%)
Encéphalite seule 2 (3.0%)
TC isolé 2 (3.0%)
0 10 20 30 40
D Topographies des attaques dans le gpDSN (n=23)
MY + NO 5 (21.7%)
NO + MY + TC 2 (8.7%)
MY + TC 1 (4.4%)
NO + TC 1 (4.4%)
0 3 6 9 12
Figure 20 Distribution des attaques au sein de la population.
A : Cohorte entière ; B : gpAQP4 ; C : gpMOG ; D : gpDSN

Sévérité clinique des attaques
Le score EDSS médian au nadir de l’attaque était de 5,0 points (min-max [1,0 ; 9,5]), attestant
de la sévérité globale des attaques.
L'évolution des scores EDSS entre le nadir et 6 mois pour l'ensemble des attaques comme pour
celle de chaque sous-groupe sérologique est présentée dans le Tableau 5.
La sévérité initiale des MY isolées était plus importante dans le gpAQP4 que dans le gpMOG
(respectivement 7,0 [1,0 ; 9,5] contre 4,0 [1,0 ; 9,0]), alors que l'inverse était observé pour
les NO isolées (respectivement 3,5 [1,0 ; 5,0] contre 4,0 [1,0 ; 5,0]), ainsi que pour l'association
MY + NO (4,5 [1,0 ; 8,0] contre 8,0 [3,0 ; 8,0]).
La Figure 21 présente le ∆EDSS dans les 3 différents sous-groupes sérologiques, et les 2

principaux sous-groupes d’attaque (MY et NO isolées).
Evolution de l'EDSS dans la cohorte entière Evolution de l'EDSS dans le gpAQP4

10 10
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
EDSS au nadir EDSS à 6 mois EDSS au nadir EDSS à 6 mois
Evolution de l'EDSS dans le gpMOG Evolution de l'EDSS dans le gpDSN

10 10
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
Evolution de l'EDSS dans le groupe NO isolées Evolution de l'EDSS dans le groupe MY isolées
10 10
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
Figure 21 ∆EDSS (EDSS au nadir en rouge et EDSS à 6 mois en vert) dans la population globale et les principaux
sous-groupes. A : cohorte entière ; B : gpAQP4 ; B : gpMOG ; D : gpDSN ; E : groupe des NO isolées ; F : groupe
des MY isolées.
Cohorte gpAQP4 gpMOG gpDSN

a. Patients, n 183 104 60 19
Sexe, n (%)
Femme 126 (68,9) 88 (84,6) 32 (53,3) 10 (52,3)
Homme 57 (31,1) 16 (15,4) 28 (46,7) 9 (47,4)
Rapport femme/homme 2,2 5,5 1,1 1,1
Age médian au début de la maladie, années

38.5 [13-80] 41,1 [15-80] 35,5 [14-75] 33,6 [13-64]
[min-max]
b. Attaques, n 211 121 67 23
Age moyen lors des attaques, années (ds) 38.4 (15,1) 40,8 (15,5) 35.6 (14,5) 33,8 (12,8)
Modalités de traitement
Ø Première ligne
Attaques, n 199 116 61 22
Délai d’initiation, jours (ds) 14,3 (18,0) 15,2 (18,3) 11,9 (13,1) 16.4 (26,1)
MPIV, n 193 115 58 20
Posologie moyenne, grammes (ds) 5,1 (2,8) 5,6 (3,5) 4,7 (2,4) 4,1 (2,0)
EP, n 3 1 0 2
Nombre moyen d’EP/patient (ds) 7,5 (6,4) 5,5 (3,0) /// 7,5 (6,4)
IgIV, n 1 0 1 0
Ø Deuxième ligne
Attaques, n 94 60 22 12
Délai depuis la 1ère ligne, jours (ds) 17,2 (20,2) 16,3 (14,8) 10,3 (8,7) 33,6 (41,0)
MPIV, n 24 16 3 5
Posologie moyenne, grammes (ds) 4,5 (2,3) 4,5 (2,6) 6,0 (1,4) 3,9 (1,3)
EP, n 66 40 19 7
Nombre moyen d’EP/patient (ds) 7,8 (4,6) 8,1 (5,4) 7,6 (3,3) 7,1 (2,3)
IgIV, n 4 4 0 0
Ø Troisième ligne
Attaques, n 12 8 0 4
Delai depuis la 2ième ligne, jours (ds) 15.9 (22,4) 8.5 (9.1) /// 30,8 (34,7)
MPIV, n 7 5 0 2
Posologie moyenne, grammes (ds) 5.9 (2,7) 5.4 (2,4) /// 7.0 (4,2)
EP, n 4 3 0 1
Nombre moyen d’EP/patient (ds) 10,0 (4,8) 10,3 (5,8) /// 9.0 (0,0)
IgIV, n 1 0 0 1
EDSS
EDSS au nadir, médiane [min-max] 5,0 [1,0 ; 9,5] 5,0 [1,0 ; 9,5] 4,0 [1,0 ; 9,0] 6.0 [2,0 ; 8,0]
EDSS à 6 mois, médiane [min-max] 2,5 [0 ; 10,0] 3,5 [0 ; 10,0] 1,5 [0 ; 10,0] 3,5 [0 ; 7,0]
Délai moyen d’initiation des EP, jours (ds) 26.3 (26,4) 26.6 (22,4) 19.8 (14,2) 38.3 (52,2)
Tableau 5 Caractéristiques initiales des patients (a) et des attaques (b). gpAQP4 : NMOSD séropositive
pour l’AQP4-IgG, gpMOG : MOGAD, gpDSN : NMOSD séronégative pour l’AQP4-IgG et la MOG-
IgG. MPIV: méthyl-prednisolone intra veineuse; EP: Echanges Plasmatique; IgIV : Immunoglobulines
intra veineuses.
Caractéristiques des myélites aiguë (MY)
Les données cliniques concernant les MY isolées sont résumées dans le Tableau 6.
Les caractéristiques IRM des MY dans la population globale et les différents sous-groupes
sérologiques sont présentées dans les Figures 22 à 25.
Les données d’imagerie révélaient une atteinte prédominante de la région cervico-thoracique
(n = 47/127, 37,0%), puis de la région thoracique seule (n = 32/127, 25,2%), de la région
cervicale seule (n = 21/127, 16,5%) et de la région cervico-thoraco-lombaire (n = 14/127,
11,0%). Les autres topographies, comme les MY de topographie bifocale ou les lésions du cône
médullaire, représentaient 7,1% de l'ensemble des MY.
La majorité des MY présentaient un aspect évocateur de MATLE (n = 98/127, 77,2%), et cet
aspect radiologique était majoritairement présent à travers tous les groupes sérologiques :
70,4% dans le gpMOG, 78,1% dans le gpAQP4 et 83,3% dans le gpDSN.

Caractéristiques des atteintes médullaires (n=127)
2
10
11
Inconnue
Partielle
MATC
MATLE
104
Topographies des atteintes médullaires

50 47
40
32
30
21
20
14
10
5
2 3
1 1 0 0 0 0
0
C
CL
CCo
CTL
CTCo
CTLCo
TL
LCo
Co
CT
TLCo
Figure 22 Topographie des MY dans la cohorte entière. C : cervicale, T : Thoracique, L : Lombaire,

Co : Cône.
Myélites dans le gpAQP4 (n=82)
1 4
Inconnue
Partielle
MATC
MATLE
68
Topographie des myélites dans le gpAQP4

50
40
33
30
23
20
13
10 8
2 1 2
0 0 0 0 0 0
0
CTLCo
TL
C
CL
CCo
CTL
CTCo
TLCo
LCo
Co
CT
Figure 23 Topographie des MY dans le gpAQP4. C : cervicale, T : Thoracique, L : Lombaire, Co : Cône

Myélites dans le gpMOG (n=27)
Partielle
2
MATC
MATLE
20
Topographie des myélites dans le gpMOG

10
8
8
6
6
4 4
4
2
2
1 1 1
0 0 0 0 0
0
CTL
CTCo
CTLCo
TL
CT
T
C
CL
CCo
TLCo
LCo
Co
Figure 24 Topographie des MY dans le gpMOG. C : cervicale, T : Thoracique, L : Lombaire, Co : Cône

Myélites dans le gpDSN (n=18)
1
1
Inconnue
Partielle
MATLE
16
Topographie des myélites dans le gpDSN

10
8
6
6
4
4
3
2
2
1 1
0 0 0 0 0 0 0
0
CTL
CTCo
CTLCo
TL
LCo
CT
T
C
CL
CCo
TLCo
Co
Figure 25 Topographie des MY dans le gpDSN. C : cervicale, T : Thoracique, L : Lombaire, Co : Cône

Tableau 6 Caractéristiques des MY isolées
Variables MY isolées (n = 93)

Age au moment de l'attaque, en année (ds) 40,0 (15,82)
Sexe, n
Femme 66
Homme 27
Groupe sérologique, n
gpAQP4 66
gpMOG 17
gpDSN 10
Schéma thérapeutique
1 ligne de MPIV 43
PE seuls 1
MPIV + EP 36
Plusieurs lignes de MPIV 7
Aucun 4
EDSS
EDSS au nadir, médiane [min-max] 6,5 [1 ; 9,5]
EDSS à 6 mois, médiane [min-max] 4 [0 ; 9]
Délai moyen au traitement, jours (ds) 16,35 (20,96)

Délai moyen d'initiation des EP, jours (ds) 25,05 (28,03)
Nombre de poussée dans l'année, moyenne (ds) 0,39 (0,71)

Traitement de fond instauré dans l'année, n (%) 68 (73%)
Caractéristiques des névrites optiques (NO)
Les caractéristiques des NO isolées sont resumées dans le Tableau 7.
Considérant l’ensemble des NO, un œdème papillaire, ou papillite, au fond d’œil était retrouvé
dans 50,6% des cas (n = 43/85, information manquante pour 11 attaques). Cette caractéristique
était plus fréquemment constatée au sein des NO du gpMOG (n = 28/40, 70,0%) que dans celles
des gpAQP4 (n = 13/35, 37.1%) et gpDSN (n = 2/10, 20,0%).
Les NO étaient unilatérales dans 58,5% des cas, bilatérales dans 41,5% des cas (n = 39/94,
information manquante pour 2 attaques). Une atteinte bilatérale des nerfs optiques était plus
fréquemment associée à la MOG-IgG (n = 20/41, 47.6%) et au gpDSN (n = 6/12, 50,0%), qu’à
l’AQP4-IgG (n = 13/41, 31,7%).
Les données comparatives de l’ensemble des NO en fonction du groupe sérologique sont

présentées dans la Figure 26.
Figure 26 Données IRM et de fond d’œil des NO en fonction du groupe sérologique. A : gpAQP4 ; B : gpMOG ; C : gpDSN.
HS : hypersignal T2/FLAIR
Tableau 7 Caractéristiques des NO isolées
Variables NO isolées (n=73)
Age au moment de l'attaque, en année (ds) 33,0 (13,56)
Sexe, n
Femme 50
Homme 23
Groupe sérologique, n
gpAQP4 34
gpMOG 35
gpDSN 4
1 ligne de MPIV 44
MPIV + EP 19
Plusieurs lignes de MPIV 6
Aucune 3
Délai moyen au traitement, jours (ds) 9,97 (8,89)

Délai moyen d'initiation des EP, jours (ds) 27,67 (20,49)
EDSS
EDSS au nadir, médiane [min-max] 4 [1 ; 6,5]
EDSS à 6 mois, médiane [min-max] 2 [0 ; 5]
Nombre de poussée dans l'année, moyenne (ds) 0,46 (0,73)

Traitement de fond instauré dans l'année, n (%) 39 (53%)
B. Caractéristiques thérapeutiques
Le détail des modalités thérapeutiques est présenté dans le Tableau 5.
Une large majorité des attaques a reçu au minimum une ligne de traitement (94,8%), 44,5% des
attaques ont reçu une 2ème ligne thérapeutique et 5,7% des attaques une 3ème ligne. Cela signifie
que 47,2% des attaques ayant reçu une 1ère ligne ont également reçu une 2ème ligne, et que
12,8% des attaques qui ont reçu une 2ème ligne ont reçu ensuite une 3ème ligne.
La MPIV était l’option thérapeutique la plus fréquemment choisie en 1ère ligne (97,0%),
suivie, beaucoup moins fréquemment, des EP (1,5%).
De nombreuses associations thérapeutiques ont été observées, sur 94 attaques ayant reçu une
escalade thérapeutique, 62,8% ont été traitées par l’association MPIV + EP (n = 59/94), 18,1%
par plusieurs cures successives de MPIV (n = 17/94), 5,3% par l’association MPIV + EP +
MPIV (n = 5/94), et 4,3% ont reçu le schéma MPIV + MPIV + EP (n = 4/94). D’autres
associations plus rares encore ont été constatées.
Nous avons constaté que même si environ la moitié des attaques avaient reçu une escalade
thérapeutique, les attaques les plus sévères étaient les plus susceptibles d’en bénéficier
(respectivement 22,2% lorsque l’EDSS au nadir était ≤ 3 points contre 56,6% quand l’EDSS
au nadir était > 3 points).
C. Facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois
Population globale NMOSD et MOGAD
Évolution du score EDSS à 6 mois
Les facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois dans la population de NMOSD et

MOGAD sont présentés dans le Tableau 8.
Comparativement au gpAQP4, l’appartenance au gpMOG, et donc la séropositivité pour la

MOG-IgG, était associée à une meilleure évolution clinique avec un effet de -1,73 points sur
l’EDSS à 6 mois (IC95% [-2,91 ; -0,54], p-value = 0,005). Le gpDSN ne présentait quant à lui,
aucune différence significative par rapport au gpAQP4.
Bien que le délai global d’instauration du traitement n’ait pas montré d’influence
statistiquement significative sur l’évolution du score EDSS à 6 mois, le délai spécifique
d’initiation des EP avait lui un effet négatif de + 0,028 points sur l’EDSS à 6 mois pour chaque
jour de délai supplémentaire (IC95% [-0,01 ; 0,05], p-value = 0,002).
Aucune des différentes modalités thérapeutiques (MPIV, PE, IgIV), qu’elles soient en
monothérapie ou en association, n’a montré d’influence significative sur l’évolution clinique
des attaques à 6 mois. Seule une escalade thérapeutique jusqu’à une 3ème ligne a révélé, dans
l’analyse univariée, un rôle statistiquement significatif, avec un effet péjoratif de + 1,15 points
sur l’EDSS à 6 mois (IC95% [0,03 ; 2,28], p-value = 0,04). Cependant, du fait d’un trop petit
nombre d’attaques concernées par cette situation, cette variable n’a pas pu être intégrée et traitée
dans l’analyse multivariée.
Concernant les caractéristiques lésionnelles, aucune des localisations d’attaques, ou des

topographies d’atteintes médullaires au sein des MY, n’a montré d’influence significative sur
l’évolution de l’EDSS à 6 mois dans notre analyse statistique.
Univarié Multivarié
Variables
Effet [IC 95%] p value Effet [IC 95%] P value
Age à l’attaque, par année 0,03 [0,01 ; 0,04] 0,002 0,024 [-0,01 ; 0,06] 0,11
Sexe masculin -0,23 [-0,79 ; 0,33] 0,41 /// ///
Groupe sérologique
gpAQP4 0 0
gpMOG -1,37 [-1,92 ; -0,83] < 0,001 -1,73 [-2,91 ; -0,54] 0,005
gpDSN 0,03 [-0,77 ; 0,83] 0,94 -.,28 [-1,64 ; 1,09] 0,69
Type d’attaque
MY isolée 0 0
NO isolée -0,56 [-1,20 ; 0,09] 0,09 0,30 [-1,18 ; 1,79] 0,68
MY + NO 0,47 [-0,54 ; 1,48] 0,36 0,43 [-0,95 ; 1,80] 0,54
MY + TC -0,77 [-1,96 ; 0,41] 0,2 -0,86 [-2,75 ; 1,03] 0,37
Topographie des MY
Cervicale 0 /// ///
Cervico-thoracique 0,232 [-0,86 ; 1,32] 0,67
Thoracique 0,342 [-0,80 ; 1,48] 0,55
Pan médullaire 0,246 [-1,11 ; 1,60] 0,72
MATLE 0,513 [-0,52,1,54] 0,32 /// ///
1 ligne de MPIV 0 /// ///
MPIV + PE 0,595 [-0,05 ; 1,24] 0,07
Plusieurs cures de MPIV 0,262 [-0,70 ; 1,22] 0,59
Aucun 0,137 [-0,96 ; 1,24] 0,81
Escalade thérapeutique
1 ligne 0 /// ///
2 lignes 0,472 [-0,14 ;1,08] 0,13
3 lignes 1,15 [0,03 ; 2,28] 0,04
Délai au traitement, par jour 0,016 [0,001 ; 0,03] 0,03 -0,013 [-0,06 ; 0,03] 0,55
Délai aux PE, par jour 0,028 [0,01 ; 0,05] 0,002 0,028 [-0,01 ; 0,05] 0,002
Tableau 8 Facteurs prédictifs de l’évolution du score EDSS à 6 mois ajusté sur le score EDSS au nadir
dans la population entière
Évolution clinique selon nos deux définitions
L’évolution clinique à 6 mois des attaques selon nos deux définitions est présentée dans la
Figure 27. Les facteurs prédictifs de l’évolution clinique à 6 mois selon la 1ère définition sont
reportés dans le Tableau 9, et dans le Tableau 10 pour la 2ème définition.
La séropositivité pour la MOG-IgG, comparativement à la séropositivité pour l’AQP4-IgG,

était associée à une plus forte probabilité d’avoir une RC qu’une RP, et d’avoir une RP qu’une
absence de récupération (RN) selon la 1ère définition.
Dans la 2ème définition également, la séropositivité pour la MOG-IgG était associée à de plus
fortes chances d’avoir une BR qu’une MR, et d’avoir une MR qu’une absence de réponse (RN),
que la séropositivité pour l’IgG-AQP4.
Une initiation retardée des EP était péjorative pour l’évolution clinique. Selon la 1ère définition,
le retard d’initiation des EP était associé à une diminution des chances d’avoir une RC qu’une
RP, et une RP qu’une absence de récupération (NR).
De la même façon, selon notre 2ème définition, le retard d’initiation des EP était corrélé à de
moindres chances d’être dans le groupe des BR que dans celui des MR, et des MR que dans
celui des non répondeurs (NR).
A 250
200
40
150 134
121
100
27
50
50 50
0
Définition 1 Définition 2
B 140
ère
120 1 définition
17
100 RC
67
80
68
RP
60 20
RN
18
40 54
41 2
20 36 36 12 ème
12 2 définition
7 2
5 5 9 9
0
Definition 1 Definition 2 Definition 1 Definition 2 Definition 1 Definition 2 BR
gpAQP4
AQP4gp gpMOG
MOGgp gpDSN
DSNgp
MR
C 100
RN
10
80
56
60 23
68 50
40
29
22
20 2
15 15 21 21
0
Definition 1 Definition 2 Definition 1 Definition 2
Isolated
MYAcute Myelitis
isolées Isolated
NOOptic Neuritis
isolées
Figure 27 Évolution clinique à 6 mois selon chacune des 2 définitions. A : Évolution clinique de l’ensemble des
attaques. B : Évolution clinique des 2 principales localisations d’attaques. C : Évolution clinique des attaques
des 2 principaux groupes sérologiques.
Récupération Récupération Récupération

Variables OR [IC95%] p value
Complète Partielle Nulle
Âge à l’attaque en années, n (ds) 34 (12) 40 (16) 39 (15) 0,99 [0,97 ; 1,01] 0,18
Sexe masculin, n (%)

Non 25 (62,5) 83 (68,6) 39 (78,0) 1
Oui 15 (37,5) 38 (31,4) 11 (22,0) 1,61 [0,91 ; 2,87] 0,11
Groupe sérologique, n (%)

gpAQP4 17 (42,5) 68 (56,2) 36 (72,0) 1
gpMOG 21 (52,5) 41 (33,9) 5 (10,0) 3,49 [1,90 ; 6,55] < 0,001
gpDSN 2 (5,0) 12 (9,9) 9 (18,0) 0,63 [0,26 ; 1,51] 0,3
Type d’attaque, n (%)

MY isolée 10 (25,0) 68 (56,2) 15 (30,0) 1
NO isolée 23 (57,5) 29 (24,0) 21 (42,0) 1,27 [0,69 ; 2,35] 0,44
MY + ON 3 (7,5) 6 (5,0) 7 (14,0) 0,50 [0,17 ; 1,47] 0,21
Autres localisations 2 (5,0) 11 (9,0) 5 (10,0) 0,71 [0,27 ; 1,87] 0,49
Topographie des MY, n (%)

Cervicale 6 (40,1) 9 (11,1) 7 (28,0) 1
Cervico-thoracique 2 (13,3) 37 (45,7) 11 (44,0) 0,65 [0,21 ; 1,96] 0,45
Thoracique 5 (33,3) 23 (28,4) 4 (16,0) 1,38 [0,41 ; 4,65] 0,60
Pan médullaire 2 (13,3) 12 (14,8) 3 (12,0) 0,99 [0,25 ; 3,96] 0,98
MATLE, n (%)
Non 7 (46,7) 14 (16,5) 6 (24,0) 1
Oui 8 (53,3) 71 (83,5) 19 (76,0) 0,56 [0,21 ; 1,45] 0,24
Schéma thérapeutique, n (%)

1 ligne de MPIV 27 (67,5) 56 (47,5) 25 (51,0) 1
MPIV + PE 7 (17,5) 46 (39,0) 17 (34,7) 0,63 [0,35 ; 1,13] 0,12
Plusieurs cures de MPIV 2 (5,0) 11 (9,3) 5 (10,2) 0,58 [0,22 ; 1,52] 0,27
Aucun 4 (10,0) 5 (4,2) 2 (4,1) 1,69 [0,48 ; 5,89] 0,41
Lignes de traitements, n (%)

0 4 (10,0) 6 (5,0) 2 (4,0) 1
1 27 (67,5) 55 (45,5) 23 (46,0) 0,66 [0,20 ; 2,20] 0,50
2 9 (22,5) 52 (43,0) 21 (42,0) 0,38 [0,11 ; 1,29] 0,12
3 0 (0,0) 8 (6,6) 4 (8,0) 0,23 [0,05 ; 1,10] 0,07
Délai au traitement en jours, n (ds) 14 (18) 13 (15) 17 (24) 0,99 [0,98 ; 1,01] 0,27
Délai aux EP en jours, n (ds) 16 (9) 20 (14) 47 (41) 0,96 [0,93 ; 0,98] 0,002
Tableau 9 Analyse des facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois selon la 1ère définition
en régression multinomiale.
Bonne Mauvaise Réponse

Variables OR [IC 95%] p value
réponse réponse nulle
Âge à l’attaque en années, n (ds) 37 (15) 46 (16) 39 (15) 0,99 [0,97 ; 1,00] 0,11
Homme, n (%)
Non 89 (66,4) 19 (70,4) 39 (78,0) 1
Oui 45 (33,6) 8 (29,6) 11 (22,0) 1,59 [0,87 ; 2,99] 0,14
Groupe sérologique, n (%)

gpAQP4 67 (50,0) 18 (66,7) 36 (72,0) 1
gpMOG 55 (41,0) 7 (25,9) 5 (10,0) 3,83 [1,93 ; 8.11] < 0,001
gpDSN 12 (9,0) 2 (7,4) 9 (18,0) 0,78 [0,33 ; 1,89] 0,57
Type d’attaque, n (%)

MY isolée 56 (41,8) 22 (81,5) 15 (30,0) 1
NO isolée 50 (37,3) 2 (7,4) 21 (42,0) 1,08 [0,58 ; 2,06] 0,80
MY + ON 8 (6,0) 1 (3,7) 7 (14,0) 0,48 [0,17 ; 1,39] 0,17
Autres localisations 12 (9,0) 1 (3,7) 5 (10,0) 1,03 [0,37 ; 3,16] 0,95
Topographie des MY, n (%)

Cervicale 13 (17,6) 2 (9,1) 7 (28,0) 1
Cervico-thoracique 31 (41,9) 8 (36,4) 11 (44,0) 1,29 [0,46 ; 3,54] 0,62
Thoracique 19 (25,7) 9 (40,9) 4 (16,0) 1,37 [0,46 ; 4,03] 0,57
Pan médullaire 11 (14,9) 3 (13,6) 3 (12,0) 1,51 [0,42 ; 5.68] 0,53
MATLE, n (%)
Non 16 (21,3) 5 (20,0) 6 (24,0) 1
Oui 59 (78,7) 20 (80,0) 19 (76,0) 1,08 [0,45 ; 2,47] 0,86
Schéma thérapeutique, n (%)

1 ligne de MPIV 69 (52,7) 14 (51,9) 25 (51,0) 1
MPIV + PE 43 (32,8) 10 (37,0) 17 (34,7) 0,91 [0,50 ; 1,68] 0,76
Plusieurs cures de MPIV 12 (9,2) 1 (3,7) 5 (10,2) 1,02 [0,37 ; 3,11] 0,97
Aucun 7 (5,3) 2 (7,4) 2 (4,1) 1,07 [0,32 ; 4,16] 0,92
Lignes de traitements, n (%)

0 8 (6,0) 2 (7,4) 2 (4,0) 1
1 68 (50,7) 14 (51,9) 23 (46,0) 0,87 [0,23 ; 2,82] 0,83
2 51 (38,1) 10 (37,0) 21 (42,0) 0,76 [0,20 ; 2,50] 0,67
3 7 (5,2) 1 (3,7) 4 (8,0) 0,60 [0,11 ; 3,04] 0,54
Délai au traitement en jours, n (ds) 13 (14) 16 (20) 17 (24) 0,99 [0,97 ; 1,00] 0,12
Délai aux EP en jours, n (ds) 20 (15) 17 (8) 47 (41) 0,97 [0,94 ; 0,99] 0,003
Tableau 10 Analyse des facteurs pronostiques de l’évolution clinique à 6 mois selon la 2ème définition
en régression multinomiale
Les sous-groupes sérologiques
Dans le gpAQP4, à l’exception du fait qu’être un homme apparaissait comme un facteur ayant
une influence négative sur l’évolution du score EDSS à 6 mois avec un effet de + 2,25 points
(IC95% [0,79 ; 3,72], p-value = 0,003), aucun autre facteur, qu’il concerne les caractéristiques
des attaques ou les modalités thérapeutiques n’avait d’influence significative sur l’évolution
dans l’analyse multivariée. Il est cependant intéressant de constater que dans l’analyse
univariée, le délai d’initiation des EP montrait une influence significative avec un effet de +
0,03 points sur l’EDSS à 6 mois par jour de délai supplémentaire (IC95% [0,003 ; 0,06], p-
value = 0,03) (Tableau 11).
Dans le gpMOG, ni l’âge, ni le genre, ni les caractéristiques des attaques ou les modalités
thérapeutiques n’avaient d’influence significative sur le score EDSS à 6 mois (Tableau 12).
Les sous-groupes d’attaques
Dans le sous-groupe des MY isolées, en analyse univariée, le délai d’initiation du traitement

global et des EP (avec un effet respectif de + 0,02 points, IC95% [0,01 ; 0,04], p-value = 0,02,
et de + 0,03 points, IC95% [0,01 ; 0,05], p-value = 0,02), de même qu’appartenir au gpMOG
(effet : - 1,36 points, IC95% [- 2,38 ; - 0,34], p-value = 0,01) influençaient significativement
l’évolution du score EDSS à 6 mois (Tableau 13).
Pour finir, dans le sous-groupe des NO isolées, en univariée, seule l’appartenance au gpMOG
influençait significativement l’évolution du score EDSS à 6 mois avec un effet de – 1,22 points
(IC95% [- 1,92 ; - 0,53], p-value < 0,001) (Tableau 14).
Variables
Effet [IC 95%] p value Effet [IC 95%] p value
Age à l’attaque, par an 0,02 [-0,01 ; 0,04] 0,12 0,03 [-0,01 ; 0,06] 0,15
Sexe masculin 1,10 [0,13 ; 2,06] 0,03 2,25 [0,79 ; 3,72] 0,003
Localisation d’attaque
MY isolée 0 /// ///
NO isolée -0,20 [-1,08 ; 0,68] 0,66
MY + NO 1,56 [-0,06 ; 3,17] 0,06
MY + TC -0,53 [-2,13 ; 1,07] 0,51
NO bilatérale 1,58 [0,44 ; 2,73] 0,008 /// ///

HS étendu du NO 1,40 [0,21 ; 2,59] 0,02 /// ///
MATLE 0,51 [-0,78 ; 1,81] 0,43 /// ///
MPIV + EP 0,62 [-0,24 ; 1,48] 0,16
Plusieurs lignes de MPIV -0,16 [-1,33 ; 1,00] 0,78
Aucun -1,05 [-3,07 ; 0,96] 0,3
0 0 /// ///
1 ligne 0,79 [-1,01 ; 2,59] 0,38
2 lignes 1,30 [-0,59 ; 3,20] 0,18
3 lignes 1,40 [-0,87 ; 3,68] 0,22
Délai au traitement, par jour 0,01 [-0,01 ; 0,03] 0,14 -0,02 [-0,07 ; 0,03] 0,44
Délai aux EP, par jour 0,03 [0,003 ; 0,06] 0,03 0,03 [-0,003 ; 0,06] 0,07
Tableau 11 Facteurs prédictifs de l’évolution du score EDSS à 6 mois ajusté sur le score EDSS au
nadir dans le gpAQP4
/// : variables n’ayant pu être intégrée dans l’analyse multivariée

Variables
Age à l’attaque, par an 0,03 [0,00 ; 0,05] 0,05 0,02 [-0,003 ; 0,05] 0,09
Sexe masculin -0,18 [-0,95 ; 0,58] 0,63 /// ///
Localisation d’attaque
MY isolée 0 /// ///
NO isolée -0,14 [-1,07 ; 0,82] 0,74
MY + NO -0,17 [-1,76 ; 1,43] 0,83
MY + TC -0,50 [-2,23 ; 1,22] 0,56
NO bilatérale -0,60 [-1,44 ; 23,0] 0,15 -0,68 [-1,40 ; 0,03] 0,06

HS étendu du NO -0,12 [-0,97 ; 0,74] 0,78 /// ///
MATLE 0,02 [-1,64 ; 1,70] 0,97 /// ///
MPIV + EP -0,04 [-1,02 ; 0,94] 0,93
Plusieurs lignes de MPIV 0,95 [-2,28 ; 4,18] 0,55
Aucun 0,90 [-0,47 ; 2,26] 0,19
0 0 /// ///
1 ligne -1,02 [-2,36 ; 0,32] 0,13
2 lignes -0,50 [-2,00 ; 1,00] 0,51
Délai au traitement, par jour 0,01 [-0,04 ; 0,04] 0,65 /// ///
Délai aux EP, par jour -0,001 [-0,09 ; 0,09] 0,98 /// ///
nadir dans le gpMOG

Variables
Age à l’attaque, par an 0,03 [0,01 ; 0,06] 0,02 0,025 [-0,02 ; 0,07] 0,23
Sexe masculin 0,15 [-0,72 ; 1,02] 0,73 1,93 [0,41 ; 3,44] 0,01
Groupe sérologique
gpAQP4 0 0
gpMOG -1,36 [-2,38 ; -0,34] 0,01 -0,74 [-2,96 ; 1,49] 0,5
gpDSN 0,14 [-1,12 ; 1,40] 0,82 0,92 [-1,43 ; 3,28] 0,43
Topographie
Cervicale 0 /// ///
Cervico-thoracique -0,54 [-1,93 ; 0,84] 0,44
Thoracique -0,23 [-1,60 ; 1,13] 0,73
Pan médullaire -0,39 [-2,14 ; 1,35] 0,65
MATLE 0,26 [-0,92 ; 1,43] 0,66 /// ///
MPIV + EP 0,58 [-0,47 ; 1,62] 0,28
Plusieurs lignes de MPIV -0,21 [-1,71 ; 1,29] 0,78
Aucun -0,27 [-2,30 ; 1,75] 0,79
0 0 /// ///
1 ligne 0,28 [-1,75 ; 2,31] 0,78
2 lignes 0,49 [-1,67 ; 2,64] 0,65
3 lignes 0,98 [-1,72 ; 3,69] 0,47
Délai au traitement, par jour 0,02 [0,01 ; 0,04] 0,02 0,01 [-0,07 ; 0,09] 0,74
Délai aux EP, par jour 0,03 [0,01 ; 0,05] 0,02 0,02 [-0,01 ; 0,04] 0,26
nadir dans le groupe MY

Variables
Age à l’attaque, par an 0,02 [-0,01 ; 0,04] 0,26 0,022 [-0,01 ; 0,05] 0,13
Sexe masculin -0,85 [-1,62 ; -0,08] 0,03 -0,62 [-1,53 ; 0,29] 0,18
Groupe sérologique
gpAQP4 0
gpMOG -1,22 [-1,92 ; -0,53] < 0,001 -0,63 [-1,65 ; 0,39] 0,22
gpDSN 0,51 [-1,02 ; 2,04] 0,51 1,29 [-0,34 ; 2,92] 0,12
NO bilatérale 0,06 [-0,74 ; 0,86] 0,88 /// ///

HS étendu du NO 0,82 [0,02 ; 1,62] 0,04 0,78 [-0,02 ; 0,11] 0,06
MATLE /// /// /// ///
1 ligne de MPIV 0 0
MPIV + EP 0,84 [-0,06 ; 1,74] 0,07 0,49 [-0,90 ; 1,89] 0,48
Plusieurs lignes de MPIV 1,06 [-0,35 ; 2,47] 0,14 0,61 [-0,28 ; 1,50] 0,17
Aucun -0,40 [-2,26 ; 1,47] 0,67 -0,44 [-2,14 ; 1,26] 0,61
0 0 /// ///
1 ligne -0,01 [-1,62 ; 1,61] 0,75
2 lignes 0,77 [-0,94 ; 2,48] 0,63
3 lignes 1,55 [-1,13 ; 4,24] 0,28
Délai au traitement, par jour 0,03 [-0,01 ; 0,08] 0,13 /// ///
Délai aux EP, par jour 0,01 [-0,02 ; 0,06] 0,33 /// ///
nadir dans le groupe NO

Discussion
Nous avons collecté et analysé 211 premières attaques de NMOSD et de MOGAD (121 dans
le gpAQP4, 67 dans le gpMOG et 21 dans le gpDSN) issues de la base de données collaborative
française NOMADMUS, dans le but d’identifier des facteurs influençant leur évolution clinique
à 6 mois. Il s’agit du premier travail dédié à la prise en charge des premières attaques, ou
poussées, dans les populations séropositives pour les AQP4-IgG et les MOG-IgG, ainsi que
dans les NMOSD double séronégatives. La force de cette étude repose sur un recrutement et
une couverture nationale des cas, et sur une analyse précise de l’évolution clinique grâce à
l’apport de notre 2ème définition. Nous avons ainsi pu observer que le délai d’initiation des
traitements, et notamment des EP, à la phase aiguë, semble avoir une influence déterminante
sur l’évolution clinique à 6 mois. Les modalités prise en charge de phase aigüe sont capables
d’apporter un bénéfice significatif puisqu’une bonne réponse clinique a été constatée dans
63,5% des attaques. Notre analyse a révélé des facteurs pronostiques importants, dont certains
ne peuvent être modifiés, tels que le statut sérologique, et d’autres se caractérisent par leur
caractère modifiable, comme le délai d’initiation des EP, soulignant l’importance du médecin
à la fois dans l’orientation diagnostique et dans la prise de décision quant à la prise en charge.
Le résultat principal de ce travail est le rôle pronostique du statut sérologique. Nos analyses ont
montré que le fait d’être séropositif pour la MOG-IgG était nettement associé à une meilleure
évolution clinique des attaques que la séropositivité pour l’AQP4-IgG, que ce soit dans la 1ère
définition, la 2ème définition, ou l’évolution du score EDSS à 6 mois par rapport au score initial.
L’étude MOGADOR avait précédemment montré que la séropositivité pour la MOG-IgG était
associée à une évolution globalement meilleure, à un nombre de poussées moins important et à
un moindre risque d’atteindre un EDSS 3, comparativement à la séropositivité pour l’AQP4-
IgG (65). Nous avons pour la première fois, obtenu des données sur l’influence des modalités
de prises en charge thérapeutiques en phase aigüe de la première attaque dans les MOGAD.
Même si la puissance statistique des analyses en sous-groupes était affaiblie par des effectifs
réduits pour chaque variable d’intérêt, des différences ont pu être observées entre le gpMOG et
le gpAQP4, dans lequel le délai d’initiation des EP influençait significativement l’évolution
dans le modèle univarié. Les différences entre les groupes sérologiques (caractéristiques des
attaques, histoire naturelle de la maladie, réponse thérapeutique) reposent vraisemblablement
en grande partie sur des particularités physiopathologiques, en terme de cible antigénique (une
protéine de la gaine de myéline pour la MOG-IgG et le canal membranaire AQP4 pour les
AQP4-IgG), de population cellulaire gliale impliquée (les oligodendrocytes pour la MOG-IgG
et les astrocytes pour l’AQP4-IgG) et de mécanismes pathogènes. Les voies impliquées dans la
pathogenèse associée à la MOG-IgG, semblent conférer un caractère plus réversible aux lésions
(17,77). Nos résultats soutiennent ceux de plusieurs autres publications qui ont précédemment
suggéré une meilleur réponse aux traitements immunoactifs dans les MOGAD (67,91). Ces
données sont susceptibles d’avoir des conséquences pratiques dans un futur proche, afin de
dessiner de nouvelles stratégies de prises en charge thérapeutiques spécifiques, reposant sur le
statut sérologique.
Notre travail a souligné, à nouveau, l’importance du délai à l’initiation des EP, et qu’un retard
d’instauration avait une influence péjorative sur l’évolution du score EDSS à 6 mois, de même
que sur les chances d’avoir une récupération complète et une bonne réponse. Publié en 2017,
une étude rétrospective de Bonnan et al., avait montré que la probabilité d’avoir une
récupération complète avait une relation inversement proportionnelle au délai de mise en route
des EP. Cela signifie que les chances de meilleure évolution diminuaient de manière continue
avec l’augmentation du délai d’initiation des EP, allant de 50% lorsque l’initiation avait lieu à
J0-J1, à 5% ou moins après J20 (101). Au sein de cette cohorte de 115 attaques cliniquement
sévères de NMOSD séropositives et séronégatives pour l’AQP4-IgG, le délai médian
d’initiation des EP était de 7,0 jours, et 63% des sujets avaient reçu les EP dans les 10 jours à
partir des premières manifestations, rendant cette population très différente de la nôtre, où le
délai médian était de 16 jours. De manière concordante, sur un échantillon de 207 attaques de
NMOSD traitées par EP, l’équipe de Kleiter et al. a montré que 40% des sujets avaient une
récupération complète lorsque les EP étaient débutés dans les 48 premières heures suivant le
début des signes cliniques de l’attaque. Ils ont, de plus, constaté que cette proportion diminuait
à 29% en cas d’initiation dans les 5 premiers jours, avec une chute importante et rapide au-delà,
puisqu’aucun cas de récupération complète n’avait été constaté en cas d’initiation après J20
(142). Ces résultats ont une importance majeure compte tenu du caractère modifiable de ce
facteur thérapeutique, et du fait que dans notre cohorte, l’effet favorable des EP demeurait
significatif bien que les délais médians et moyens d’initiation étaient plus élevés. Le moment
d’initiation des traitements apparait donc comme une variable déterminante, et une initiation
précoce des EP, en association possible avec la MPIV, semble prédictive d’une évolution
clinique plus favorable. Notre travail suggère que les EP doivent être envisagés dans les
attaques inflammatoires sévères de NMOSD et de MOGAD, de la manière la plus précoce
possible. Ces résultats confirment les données de la littérature, et les nuancent en partie, en
montrant qu’une initiation des EP même relativement tardive après les premiers signes
cliniques garde une influence significative sur l’évolution clinique. De plus, l’effet des EP
semble intervenir de manière plus particulière chez les sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG et
en cas d’attaque médullaire, puisque c’est au sein de ces deux sous-groupes que le délai aux EP
montrait une influence statistiquement significative en analyse univariée. L’accessibilité limitée
des EP, uniquement disponibles dans un nombre restreint de centres offrant un plateau
technique adapté, nécessitera, si ces données se confirment, une réflexion sur l’organisation des
filières de soins, afin que les sujets NMOSD et MOGAD pour lesquelles sera retenu leur
indication, puissent en bénéficier sans retard.
Cette étude exploratoire rétrospective est grevée des limites inhérentes à son design. En faisant
le choix d’inclure uniquement les premières attaques, nous avons sélectionné une population
plus comparable, et évité les biais liés à un handicap clinique et aux lésions préexistantes. Le
critère de jugement principal était recueilli lorsque le score EDSS était mentionné dans le
dossier médical du patient, ou si les informations issues de celui-ci étaient assez détaillées pour
le calculer à postériori. Les biais de classement dues à la méthode de recueil rétrospective, ont
été atténués par la définition de 3 groupes d’évolution. Les conséquences potentielles liées à la
subjectivité inévitable de chaque investigateur étaient faibles dans la 1ère définition, risquant
essentiellement de réduire l’effectif du groupe RC, et restaient modérées dans la 2ème définition,
conçue de façon à être sensible aux changements plus discrets du ∆EDSS, et à explorer de
manière plus précise l’espace d’incertitude dissimulé sous la définition de la récupération
partielle dans la 1ère définition. L’analyse des facteurs pronostiques à travers les sous-
populations a fait face à des limites importantes. En prenant le parti de considérer une
population large et hétérogène (intégrant des sujets séropositifs pour l’AQP4-IgG, séropositifs
pour la MOG-IgG, et des doubles séronégatifs), afin de se situer au plus proche de la pratique
clinique réelle, les effectifs d’attaques pour chaque variable étaient réduits dans les sous-
groupes, affaiblissant malheureusement la puissance des analyses statistiques.
Ce travail rétrospectif, fruit d’une collaboration nationale, a permis d’identifier des moyens
potentiels d’amélioration de la prise en charge en phase aiguë des attaques de NMOSD et de
MOGAD. L’influence du délai d’initiation des EP plaide pour une prise en charge aiguë plus
“agressive”, nécessitant une identification précoce des attaques inflammatoires sévères
évocatrices de ces pathologies, et susceptibles de bénéficier d’un recours urgent aux EP afin
de permettre leur évolution favorable. D’un autre côté, le rôle pronostique central du statut
sérologique, attesté par une plus forte probabilité d’avoir une récupération complète et une
bonne réponse chez les patients séropositifs pour la MOG-IgG remplissant les critères IPND
2015, questionne le concept même de NMOSD et oriente inexorablement vers une redéfinition
nécessaire prenant en considération les spécificités des MOGAD.
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Annexes
Étude NOMADMUS – Fiche d’inclusion

Date de première visite :
Jour Mois Année
IDENTITÉ NOM : Date de naissance :

DU Prénom : Jour Mois Année
PATIENT Nom de naissance : Homme Femme
IDENTITÉ NOM : Tél. / fax :

DU Prénom : E-mail :
MÉDECIN Adresse postale :
Antécédents du patient
Le patient est caucasoïde : Oui Non ... Si non, préciser :
Maladie auto-immune : Non Oui ... Si oui, préciser :
Tumeur : Non Oui ... Si oui, préciser :
1. HISTORIQUE DES ÉPISODES NEUROLOGIQUES
Phase A B Phase C D E
rémittente progressive
1ère poussée Nouvelle poussée Sans poussée inaugurale Avec poussée inaugurale Poussée surajoutée
Début maladie
Date de début de l’épisode : Jour / Mois
Année
Type de l’épisode (selon classification ci-dessus) :
Sémiologie de l’épisode
Troubles de la marche ou de l’équilibre
Gêne des membres inférieurs
Gêne des membres supérieurs
Troubles sensitifs subjectifs (douleurs, paresthésies...)
Troubles sphinctériens
Troubles sexuels
Troubles oculomoteurs
Atteinte motrice du visage
Atteinte sensitive du visage
Vertiges, hypoacousie
Troubles de la parole ou de la déglutition
Troubles cognitifs
Troubles psychiatriques
Symptômes paroxystiques
Fatigue
Autre(s) : si oui, préciser
Ne sait pas
Syndrome clinique
MYÉLITE TRANSVERSE
Extensive / Non extensive
NÉVRITE OPTIQUE
Unilatérale : Droite - Gauche / Bilatérale
AUTRE : si oui, préciser
Caractéristiques de l’épisode
Score moteur maximal (DSS de Kurtzke/EDMUS GS)
Score visuel maximal (Échelle visuelle) OD/OG
Récupération Complète / Incomplète / Nulle
Traitement Non / Oui
corticoïde Si oui : i.v. / i.m. / oral
Échanges plasmatiques Non / Oui
Immunoglobulines i.v. Non / Oui
Immunosuppresseur Non / Oui
Si oui, préciser
2. HISTORIQUE DU HANDICAP IRRÉVERSIBLE

Handicap moteur (DSS de Kurtzke / EDMUS GS) Handicap visuel
Mois Année OD Année OG Année
ou gêne fonctionnelle significative, mais autre que locomotrice
mouvements utiles des membres supérieurs

et al.
Étude NOMADMUS – Fiche d’inclusion ( ) © Fondation Eugène Devic EDMUS, Lyon

Jour Mois Année

NOM, Prénom : Date de naissance :
Étude NOMADMUS – Fiche de suivi
Jour Mois Année

Date de la visite d’évaluation :
1. ÉPISODES NEUROLOGIQUES depuis la dernière visite
Une nouvelle poussée, ou le début de la phase progressive, a-t-il eu lieu depuis la dernière visite ?
Oui Non
Si oui, complétez le tableau suivant :
Phase B Phase C D E
rémittente progressive
Nouvelle poussée Sans poussée inaugurale Avec poussée inaugurale Poussée surajoutée
Date de début de l’épisode : Jour / Mois

Année
Type de l’épisode (selon classification ci-dessus) :
Sémiologie de l’épisode
Troubles de la marche ou de l’équilibre
Gêne des membres inférieurs
Gêne des membres supérieurs
Troubles sensitifs subjectifs (douleurs, paresthésies...)
Troubles sphinctériens
Troubles sexuels
Troubles oculomoteurs
Atteinte motrice du visage
Atteinte sensitive du visage
Vertiges, hypoacousie
Troubles de la parole ou de la déglutition
Troubles cognitifs
Troubles psychiatriques
Symptômes paroxystiques
Fatigue
Autre(s) : si oui, préciser
Ne sait pas
Syndrome clinique
MYÉLITE TRANSVERSE
Extensive / Non extensive
NÉVRITE OPTIQUE
Unilatérale : Droite - Gauche / Bilatérale
AUTRE : si oui, préciser
Caractéristiques de l’épisode
Score moteur maximal (DSS de Kurtzke / EDMUS GS)
Score visuel maximal (Échelle visuelle) OD/OG
Récupération Complète / Incomplète / Nulle
Traitement Non / Oui
corticoïde Si oui : i.v. / i.m. / oral
Échanges plasmatiques Non / Oui
Immunoglobulines i.v. Non / Oui
Immunosuppresseur Non / Oui
Si oui, préciser
2. HANDICAP IRRÉVERSIBLE depuis la dernière visite

Handicap moteur (DSS de Kurtzke / EDMUS GS) Handicap visuel
Mois Année OD Année OG Année
3 Périmètre de marche (PM) illimité, mais ne peut courir ;
ou gêne fonctionnelle significative, mais autre que locomotrice
4 Marche sans aide ; PM limité mais > 500 mètres d’une traite
6 Marche avec aide uni- ou bilatérale permanente ;
PM < 100 mètres d’une traite 3 Amblyopie, AV = 2/10
7 Confiné à l’intérieur ; quelques pas à l’aide des murs et
meubles ; PM < 20 mètres d’une traite
8 Confiné au fauteuil ; incapable de faire un pas ; 7 Absence de perception lumineuse
mouvements utiles des membres supérieurs
10 Décès (Score visuel d’après Kurtzke, 1983 & Wingerchuk et al., 1999)
Étude NOMADMUS – Fiche de suivi (2015-01-09) 1/3 © Fondation Eugène Devic EDMUS, Lyon
Introduction :
Dans les maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) et associées à l’anticorps
MOG-IgG (MOGAD), le handicap est lié aux attaques. Potentiellement sévères, ces dernières
présentent, dans les deux pathologies, des caractéristiques très proches rendant leur distinction
difficile. Peu d’études ont exploré leurs facteurs pronostiques, nous avons donc voulu identifier
les facteurs prédictifs de l’évolution des attaques aux sein des NMOSD et des MOGAD.
Méthode :
Nous avons analysé les dossiers de 438 patients issus du registre français sur les NMO et les
maladies apparentées (NOMADMUS). Afin de limiter les biais, nous avons uniquement inclus
la première attaque pour chaque localisation typique (myélite aigue, névrite optique, atteinte du
tronc cérébral et encéphalique sus-tentorielle). Tous les sujets devaient avoir été testé pour
l’AQP4-IgG (anticorps anti-aquaporine 4) et la MOG-IgG (anticorps anti-MOG). Notre critère
de jugement principal était le score EDSS 6 mois après l’attaque (6mEDSS). Nous avons classé
les sujets en 3 groupes évolutifs selon une 1ère définition : récupération complète (RC),
récupération partielle (RP) et récupération nulle (RN). Et de manière à être plus sensible à des
changements d’EDSS plus faibles mais ayant un impact fonctionnel significatif, nous avons
conçu une 2ème définition. Dans celle-ci, il existait une bonne réponse (BR) lorsque le 6mEDSS
diminuait de ≥ 2 points si le score initial était ≥ 3 pts, ou ≥ 1 pt si le score initial était < 3 pts,
et une mauvaise réponse (MR) si la diminution n’atteignait pas ces seuils.
Résultats :
Nous avons inclus 211 premières attaques chez 183 sujets (104 NMOSD AQP4pos, 60 MOGAD
et 19 NMOSD AQP4neg/MOGneg). Les 305 lignes thérapeutiques recueillies comprenaient des
corticostéroïdes intraveineux (IV) à forte dose (n=214), des échanges plasmatiques (EP, n=73),
des immunoglobulines IV (n=6), avec un délai global moyen d’initiation à 14,3 ± 18 jours. Dix-
neuf pourcents des sujets ont eu une RC (n=40), 57% une RP (n=121) et 23% une RN (n=50).
Selon la 2ième définition, 63% des sujets ont présenté une BR (n=134) et 13% une MR (n=27).
Dans les 2 définitions, la séropositivité MOG-IgG était associée à un meilleur pronostic que la
séropositivité AQP4-IgG (p<0,001). D’autre part, chaque jour supplémentaire avant l’initiation
des EP entrainait une augmentation de +0,028 pts du 6mEDSS (p=0,002).
Conclusion :
Les stratégies thérapeutiques actuelles permettent une évolution clinique favorable chez une
majorité de patients. Néanmoins, nous avons constaté que la séropositivité AQP4-IgG ainsi
qu’une initiation retardée des EP constituaient des facteurs de mauvais pronostique.

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Facteurs pronostiques de la première attaque dans des

maladies du spectre de la neuromyélite optique et

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Les sous-groupes d’attaques ___________________________________________________________ 102

Caractéristiques épidémiologiques et cliniques différentielles entre NMOSD séropositives pour

Figure 1 Distribution des AQP1 et AQP4 dans l'encéphale. _________________________ 12

Figure 24 Topographie des MY dans le gpMOG. _________________________________ 89

Aux membres de mon jury,

Au Docteur Rigault et à l’équipe de réanimation de Dieppe, François, Jean-Pierre, Stéphanie,

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Au neurochirurgiens, Stéphane Derrey, Olivier Langlois, Vianney, Alexis, Damien, Anne-

Aux membres de la SOMENOCAM, Ghislain, Jacques, Dominique, Thibault, Thierry,

Depuis la découverte d’un auto-anticorps dirigé contre l’Aquaporine-4 (AQP4) en 2004, la

Au sein de ce groupe des NMOSD séronégatives pour l’anticorps anti-AQP4, le spectre

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