ANSM Rapport NACOs Avril 2014

Rapport
Les anticoagulants
en France en 2014 :
état des lieux, synthèse
et surveillance
Avril 2014
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Messages clés
Les anticoagulants sont des médicaments indispensables pour la prévention et le traitement des pathologies
thrombo-emboliques.
Ils ont un rapport bénéfice/risque bien établi et sont utilisés depuis plus de 60 ans dans de nombreuses
situations cliniques.
Ils concernent une population de plus en plus large, souvent âgée et fragile.
Le risque majeur associé à leur utilisation est le risque hémorragique. Cette iatrogénie est liée à leur
mode d’action pharmacologique et est majorée dans certaines situations : patients âgés, polypathologie,
insuffisance rénale, insuffisance hépatique, faible poids corporel, interactions médicamenteuses, gestes
à risque hémorragique. Des cas d’administrations inappropriées ou d’erreurs médicamenteuses peuvent
également être à l’origine d’un risque hémorragique.
Une nouvelle classe d’anticoagulants oraux directs est disponible depuis 2009 ; il s’agit de médicaments
inhibant la thrombine (médicament anti-IIa) ou le facteur X activé (médicaments anti-Xa). Ces anticoagulants
oraux directs (AOD), communément appelés NACO (pour nouveaux anticoagulants oraux) représentent,
selon les indications, une alternative aux antivitamines K (AVK) et/ou aux héparines de bas poids moléculaire
(HBPM).
Ces AOD sont d’utilisation complexe ; c’est une classe de médicaments hétérogènes en termes de
recommandations d’utilisation et de profils pharmacologiques. Ils représentent en cela une pratique
d’utilisation nouvelle et peuvent être à l’origine d’une utilisation inappropriée.
Par ailleurs, il n’existe pas de recommandations robustes concernant :
la mesure de l’activité anticoagulante des AOD dans certaines situations (surdosage/surexposition,
chirurgie/acte invasif urgents à risque hémorragique, etc.),
la prise en charge des saignements graves survenant chez les patients recevant un AOD, en l’absence
d’antidote spécifique ou de protocole validé permettant la neutralisation rapide de l’effet anticoagulant
(protocole d’antagonisation).
L’attention des professionnels de santé est attirée sur le fait que le rapport bénéfice/risque positif des
anticoagulants, toutes classes confondues, est conditionné par leur bon usage, c’est-à-dire :
une très bonne connaissance et le strict respect par les prescripteurs des conditions d’utilisation des
AMM de ces médicaments (indications, posologies, schéma d’administration, durées de traitement,
contre-indications et précautions d’emploi, prise en compte des interactions médicamenteuses, etc.),
le respect des recommandations de bon usage de la Haute autorité de santé (HAS),
un usage adapté à chaque patient et la surveillance en cours de traitement avec réévaluation régulière
de la tolérance et de l’efficacité,
une coordination optimale du parcours de soins,
une bonne adhésion des patients (information, observance, éducation thérapeutique).
Il est recommandé de recourir à la base de données publique des médicaments qui est un référentiel
permettant d’accéder à un même endroit à des informations sur les médicaments actuellement
commercialisés. Les informations émanent des différentes institutions en charge du médicament, la
Haute autorité de santé (HAS), la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS)
et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).
3
Dans ce cadre, il faut rappeler l’importance de l’accompagnement à la fois des patients dans leur
traitement mais aussi des prescripteurs prenant en charge ces derniers afin de favoriser le bon usage
de ces médicaments anticoagulants. Des outils ont ainsi été développés : des carnets de suivi et des
cartes de surveillance pour les patients et des guides de prescription pour les médecins. Des entretiens
pharmaceutiques ont également été mis en place au sein des officines pour faciliter le suivi des patients.
Ces médicaments anticoagulants font l’objet d’une surveillance, particulièrement renforcée pour les plus
récents (AOD). À ce titre, l’ANSM rappelle que les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable
suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance au centre régional de pharmacovigilance
(CRPV) dont ils dépendent géographiquement. Les coordonnées sont disponibles sur le site Internet de
l’ANSM. Les patients et les associations agréées de patients peuvent également signaler tout effet indésirable
à leur centre régional de pharmacovigilance.
Ont participé à la rédaction de ce rapport : Mouna Abane, Lotfi Boudali, Bénédicte Hay, Delphine Pallot
(Direction des médicaments en cardiologie, endocrinologie, gynécologie, urologie), Kim Bouillon,
Mahmoud Zureik (Direction de la stratégie et des affaires internationales), Tiphaine Canarelli (Direction
de la communication et de l’information), Marie-Laure Veyries (Direction de la surveillance).
Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux, synthèse et surveillance – Avril 2014
4
Introduction
Le traitement et la prévention des événements thrombo-emboliques représentent un enjeu majeur de
santé publique en raison :
de la surmortalité et de la sévérité des séquelles fonctionnelles liées à ces événements ;
du nombre croissant de sujets atteints ;
des conséquences médicales, sociales et économiques.
Les anticoagulants sont des médicaments indispensables et incontournables dans de nombreuses situations
cliniques, pour le traitement et/ou la prévention des événements thrombo-emboliques. Leur efficacité en
termes de réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire a été largement démontrée par des données
cliniques robustes.
Cependant, ces médicaments sont associés à un risque hémorragique élevé. Ce risque est inhérent à leur
effet pharmacologique anticoagulant et majoré par la coexistence de facteurs de risques hémorragiques.
Ces médicaments sont les plus forts pourvoyeurs de iatrogénie médicamenteuse, et les antivitamines K
(AVK) en particulier sont la première cause d’hospitalisation pour effets indésirables graves. La prévention
et la prise en charge de ce risque iatrogène constitue un enjeu majeur de santé publique.
Le bon usage de ces médicaments contribue à répondre à un double enjeu :
traiter et prévenir de façon efficace les événements thrombo-emboliques ;
réduire au maximum le risque hémorragique.
L’utilisation des anticoagulants n’a pas cessé d’augmenter au cours des dernières années, avec un doublement
des ventes des anticoagulants oraux entre 2000 et 2012, et une croissance plus marquée depuis 2011.
Au cours de l’année 2013, on estime que 3,12 millions de patients ont reçu au moins un anticoagulant.
Les ventes des AVK ont également doublé entre 2000 et 2011, avec une décroissance en 2013. Cette
décroissance paraît liée à la mise à disposition récente (2009) en France des anticoagulants oraux directs
(AOD), également appelés NACO (nouveaux anticoagulants oraux), dont les ventes ont progressé très
rapidement. Concernant les anticoagulants injectables, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
occupent largement la tête des ventes avec une augmentation sensible entre 2001 et 2013.
L’exposition aux anticoagulants augmente avec l’âge : 13,7 % des sujets âgés de 65 ans et plus ont été
exposés au moins une fois à un anticoagulant en 2013 (13,4 % en 2011).
L’héparine, découverte en 1916, a été utilisée dès les années 1940-50 comme anticoagulant. Puis, l’arsenal
thérapeutique s’est progressivement enrichi de nouvelles molécules. Les premières utilisations thérapeutiques
des anticoagulants oraux, représentés par les antivitamines K (AVK), remontent aux années 1940. La fin
des années 1980 et le début des années 1990 ont vu l’arrivée des héparines de bas poids moléculaire
(HBPM) qui ont significativement modifié le traitement anticoagulant héparinique et ont constitué une
pratique nouvelle du fait des conditions d’utilisation différentes de celles de l’héparine non fractionnée.
Le fondaparinux et la bivalirudine ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2004.
Enfin, après l’échec du premier AOD, le mélagatran/ximélagatran (AMM octroyée en 2003 puis abrogée
en 2006 en raison de son hépatotoxicité), d’autres ont fait leur apparition dès la fin des années 2000 : le
dabigatran, le rivaroxaban (AMM européennes en 2008) et l’apixaban (AMM européenne en 2011).
5
Les anticoagulants oraux directs (AOD), principalement utilisés en alternative des AVK, sont des médicaments
destinés à une large population, souvent fragile, et pour de longues durées de traitement. Ils sont complexes
d’utilisation car :
ils représentent une classe non homogène de molécules en termes de caractéristiques pharmacodynamiques
(le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine tandis que le rivaroxaban et l’apixaban sont des
inhibiteurs directs du facteur X activé) et pharmacocinétiques ;
comme tout anticoagulant, leur utilisation est associée à un risque hémorragique ;
il existe un risque potentiel d’utilisation inappropriée de ces médicaments en raison :
––de la nouveauté de la pratique,
––des recommandations posologiques différentes en fonction des indications et des facteurs de risque
hémorragique à prendre en compte (âge, fonction rénale qui doit être systématiquement évaluée
avant la mise en route du traitement et pendant son suivi, poids, co-médications, etc.),
––de l’évolution régulière des indications et de l’information sur ces produits,
––de l’absence de recommandations robustes validées concernant :
• la mesure de l’activité anticoagulante des AOD dans certaines situations (surdosage/ surexposition,
chirurgie/acte invasif urgents à risque hémorragique, etc.). Des tests biologiques spécifiques existent
mais ne sont pas encore disponibles en pratique courante ; de plus, il n’existe pas de recommandation
claire quant à leur interprétation,
• la prise en charge des saignements graves survenant chez les patients recevant un AOD, en
l’absence d’antidote spécifique ou de protocole d’antagonisation validé permettant la neutralisation
rapide de l’effet anticoagulant.
Aussi, cette nouvelle classe de médicaments fait l’objet d’un plan d’actions comprenant une surveillance
renforcée tant au niveau national qu’au niveau européen. Cette surveillance passe par un suivi rapproché
de pharmacovigilance ainsi que la mise en place d’un Plan de Gestion des Risques (PGR) au niveau européen.
En complément de ces actions, l’ANSM a mis également en place d’autres actions, notamment :
la réalisation de deux études pharmaco-épidémiologiques en collaboration avec la CNAMTS ;
l’analyse et la surveillance des données de vente et d’utilisation des AOD ;
l’évaluation particulièrement étroite, dans le cadre du contrôle a priori, assuré par l’ANSM, des publicités
destinées aux professionnels de santé ;
la communication régulière d’informations auprès des professionnels de santé.
Ce rapport thématique qui ne doit pas être confondu avec un référentiel de bonne pratique clinique,
s’inscrit dans la continuité de ce plan d’actions et a pour objectif d’apporter une information actualisée sur
les anticoagulants disponibles en France en 2014, les données de consommation, les principaux risques
liés à leur utilisation ainsi que les règles de bon usage permettant d’optimiser leur rapport bénéfice/risque.
6
Sommaire
1. Les principaux anticoagulants disponibles en 2014 10

1.1. Les anticoagulants oraux 10
1.1.1. Antivitamines K (AVK) 10
1.1.2. Anticoagulants oraux directs (AOD) ou nouveaux anticoagulants oraux (NACO) 10
1.1.2.1. Inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa) 10
1.1.2.2. Inhibiteurs directs du facteur Xa (anti Xa) 11
1.2. Les anticoagulants injectables 11
1.2.1. Héparines 11
1.2.1.1. Héparines standards non fractionnées (HNF) 11
1.2.1.2. Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) 12
1.2.2. Fondaparinux 12
1.2.3. Autres anticoagulants injectables 13
1.2.3.1. Antithrombine 13
1.2.3.2. Argatroban 13
1.2.3.3. Bivalirudine 13
1.2.3.4. Danaparoïde 13
1.2.3.5. Défibrotide 14
1.2.3.6. Protéine C 14
2. Données d’utilisation nationale 15

2.1. Évolution des ventes d’anticoagulants de 2000 à 2013 15
2.1.1. Anticoagulants oraux 15
2.1.2. Anticoagulants injectables 16
2.2. Description des données d’utilisation des anticoagulants 17
2.2.1. Évolution annuelle de la prévalence d’utilisation des anticoagulants de 2007 à 2013 17
2.2.1.1. Anticoagulants oraux 17
2.2.1.2. Anticoagulants injectables 19
2.2.2. Caractéristiques des utilisateurs d’anticoagulants en 2013 19
2.2.2.1. Anticoagulants oraux 19
2.2.2.2. Anticoagulants injectables 20
2.3. Discussion et conclusion 20
3. Les risques liés à l’usage des anticoagulants et actions de l’ANSM

pour les minimiser 22
3.1. Le risque hémorragique 22
3.1.1. Antivitamines K 22
3.1.2. Anticoagulants oraux directs 23
3.1.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire 25
3.1.5. Bivalirudine 26
7
3.2. Les risques non hémorragiques 27
3.2.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire 29
3.3. Erreurs médicamenteuses et administrations inappropriées 31
3.4. Actions de l’ANSM pour minimiser les risques 32
3.4.1. Antivitamines K : Documents destinés aux professionnels de santé et aux patients 32
3.4.2. Anticoagulants oraux directs : communications, plan de gestion des risques et suivi
de pharmacovigilance 33
3.4.2.1. Dabigatran 34
3.4.2.2. Rivaroxaban 34
3.4.2.3. Apixaban 34
4. Initiation et suivi d’un traitement anticoagulant 36

4.1. Antivitamines K 36
4.1.1. Une posologie strictement individuelle, adaptée à partir d’un test biologique, l’INR 36
4.1.2. Rythme des contrôles biologiques 37
4.1.3. Evaluation de la fonction rénale et de la fonction hépatique 37
4.1.4. Profils pharmacologiques des antivitamines K 38
4.1.5. Interactions médicamenteuses des antivitamines K 39
4.1.6. Surveillance clinique 41
4.1.7. Relais de traitement 41
4.1.7.1. Héparines vers AVK 41
4.1.7.2. AVK vers héparines 42
4.1.7.3. AVK vers AOD 42
4.1.7.4. AOD vers AVK 43
4.1.8. Mesures d’urgence/antagonisation 44
4.1.9. Outils de minimisation du risque 44
4.2. Anticoagulants oraux directs 45
4.2.1. Profils pharmacocinétiques des AOD 45
4.2.1.1. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des AOD 46
4.2.1.2. Populations particulières des AOD 48
4.2.1.3. Interactions médicamenteuses avec les AOD 49
4.2.2. Suivi du traitement 51
4.2.2.1. Surveillance clinique 51
4.2.2.2. Evaluation de la fonction rénale 51
8
4.2.2.3. Evaluation de la fonction hépatique 51
4.2.2.4. Surveillance biologique de l’activité anticoagulante dans les situations particulières 51
4.2.3. Relais de traitement 55
4.2.3.1. AOD vers AVK 55
4.2.3.2. AVK vers AOD 56
4.2.3.3. AOD vers anticoagulant parentéral 57
4.2.3.4. Anticoagulant parentéral vers AOD 57
4.2.3.5. AOD vers AOD 57
4.2.4. Mesures d’urgence 58
4.2.4.1. Mesures en cas de chirurgie et actes invasifs 58
4.2.4.2. Mesures en cas de surdosage et hémorragies graves 58
4.2.5. Outils de minimisation du risque 59
4.2.5.1. Guide prescripteurs 59
4.2.5.2. Carte patient/Carnet de suivi 59
4.3. Héparines de bas poids moléculaire et héparines standards 60
4.3.1. Profils pharmacologiques des héparines 60
4.3.2. Héparines de bas poids moléculaire 60
4.3.2.1. Contrôle de l’activité anti-Xa 60
4.3.2.2. Temps de céphaline avec activateur (TCA) 61
4.3.2.3. Evaluation de la fonction rénale et de la fonction hépatique 61
4.3.2.4. Antidote : le sulfate de protamine 61
4.3.2.5. Surveillance de la numération plaquettaire au cours d’un traitement par HBPM 62
4.3.3. Héparines standards 63
4.3.3.1. Surveillance biologique 63
4.3.3.2. Surveillance de la numération plaquettaire 63
4.3.3.3. Antidote : le sulfate de protamine 63
4.4. Fondaparinux 64
4.5. Bivalirudine 64
5. Annexes 65
9
Liste des abréviations

AAS Acide acétylsalicylique
AINS Anti-inflammatoire non stéroïdien
ALAT Alanine aminotransférase
AMM Autorisation de mise sur le marché
AOD Anticoagulant oral direct
ASAT Aspartate aminotransférase
ASC Aire sous la courbe
AVC Accident vasculaire cérébral
AVK Antivitamine K
CAT Conduite à tenir
CCP Concentré de complexe prothrombinique
ClCr Clairance de la créatinine
CNAMTS Caisse Nationale de l’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés
DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
DDJ Dose définie journalière
EGB Echantillon généraliste des bénéficiaires
EMA Agence européenne des médicaments
EP Embolie pulmonaire
ETEV Evènement thrombo-embolique veineux
FA Fibrillation auriculaire
HAS Haute Autorité de Santé
HBPM Héparine de bas poids moléculaire
HNF Héparine non fractionnée
ICP Intervention coronaire percutanée
IDM Infarctus du myocarde
INR International Normalized Ratio
IRSNA Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
ISRS Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
IV Intraveineux(se)
NSTEMI Infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST
PD Pharmacodynamique
PK Pharmacocinétique
PGR Plan de Gestion des Risques
PMSI Programme de médicalisation des systèmes d’information
PRAC Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance de l’EMA
PSUR Rapport périodique actualisé de pharmacovigilance
RCP Résumé des caractéristiques du produit
SC Sous-cutané(e)
SCA Syndrome coronarien aigu
SNIIRAM Système National d’Information Inter-Régimes de l’Assurance Maladie
STEMI Infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST
TCA Temps de céphaline avec activateur
TIH Thrombopénie induite par l’héparine
TP Temps de prothrombine
TTR Temps passé dans la fenêtre d’efficacité de l’INR (Time in Therapeutic Range)
TVP Thrombose veineuse profonde
UAH Unité anti héparine
UI Unités internationales
10
1. Les principaux anticoagulants disponibles

en 2014
1.1. Les anticoagulants oraux
1.1.1. Antivitamines K (AVK)
Les médicaments AVK commercialisés en France sous forme orale sont les coumariniques et les dérivés
de l’indanedione.
Les coumariniques regroupent l’acénocoumarol commercialisé sous le nom de Sintrom® et Minisintrom®
et la warfarine commercialisée sous le nom de Coumadine®.
Un dérivé de l’indanedione, la fluindione, est commercialisé sous le nom de Previscan®.
Ils sont indiqués dans :
la prévention des complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes et des infarctus
du myocarde (IDM) compliqués ;
le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), ainsi que la
prévention de leurs récidives.
Tableau 1 : AVK commercialisés en France et leurs indications
Dénomination
Famille
commune Nom commercial Indications
pharmacologique
internationale
Sintrom® 4 mg, • Cardiopathies emboligènes : prévention
comprimé quadrisécable des complications thrombo-emboliques
Acénocoumarol en rapport avec certains troubles
Minisintrom® 1 mg,
comprimé sécable du rythme auriculaire (fibrillations
Coumarinique auriculaires, flutter, tachycardie
Coumadine® 2 mg, atriale), certaines valvulopathies
comprimé sécable mitrales, les prothèses valvulaires.
Warfarine
Coumadine 5 mg,
®
• Prévention des complications thrombo-
comprimé sécable emboliques des infarctus du myocarde
compliqués : thrombus mural, dysfonction
ventriculaire gauche sévère, dyskinésie
emboligène..., en relais de l’héparine.
Dérivés de Previscan® 20 mg,
Fluindione • Traitement des thromboses veineuses
l’indanedione comprimé sécable
profondes et de l’embolie pulmonaire
ainsi que la prévention de leurs
récidives, en relais de l’héparine.
1.1.2. Anticoagulants oraux directs (AOD) ou nouveaux anticoagulants oraux (NACO)

1.1.2.1. Inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa)
Le dabigatran etexilate est commercialisé sous le nom de Pradaxa® depuis fin 2008. Il s’administre par
voie orale.
11
1.1.2.2. Inhibiteurs directs du facteur Xa (anti Xa)
Le rivaroxaban (Xarelto®) et l’apixaban (Eliquis®) sont des inhibiteurs sélectifs du facteur Xa s’administrant
par voie orale. Le rivaroxaban est commercialisé depuis 2009, l’apixaban depuis 2012.
Les indications des différents anticoagulants et leurs dosages sont indiqués dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 : indications des AOD en fonction de l’anticoagulant et de son dosage
DCI Nom commercial Indication
75 mg Prévention des événements thrombo-emboliques
dabigatran Pradaxa®
110 mg veineux chez des adultes bénéficiant d’une intervention
rivaroxaban Xarelto ®
10 mg chirurgicale programmée de la hanche ou du genou
apixaban Eliquis®
2,5 mg (prothèse totale de hanche ou de genou)
110 mg
dabigatran Pradaxa®
150 mg Prévention des accidents vasculaires cérébraux
15 mg (AVC) et des embolies systémiques chez des adultes
rivaroxaban Xarelto®
20 mg atteints de fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire
2,5 mg et présentant un ou plusieurs facteur de risque
apixaban Eliquis®
5 mg
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP)
15 mg
rivaroxaban Xarelto® et des embolies pulmonaires (EP) et prévention des
20 mg
récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte
Xarelto® 2,5 mg Co-administré avec de l’acide acétylsalicylique (AAS) seul
ou avec de l’AAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine :
rivaroxaban Dosage non disponible prévention des événements athérothrombotiques
à ce jour en France chez des adultes suite à un syndrome coronarien aigu
(SCA) avec élévation des biomarqueurs cardiaques
Il est à noter que la dose et le nombre de prises quotidiennes diffèrent selon l’indication pour un même
anticoagulant et selon l’anticoagulant pour une même indication, et peuvent exposer à un risque d’erreur
médicamenteuse (cf. tableau en annexe).
1.2. Les anticoagulants injectables

1.2.1. Héparines
1.2.1.1. Héparines standards non fractionnées (HNF)
Les HNF combinent une activité anti-IIa et une activité anti-Xa équivalentes. L’héparine sodique (Héparine
Choay® et Héparine sodique Panpharma®) s’administre par voie intraveineuse. L’héparine calcique
(Calciparine®) s’administre par voie sous-cutanée.
Elles sont indiquées dans :
le traitement curatif en phase aiguë des thromboses veineuses profondes constituées, des embolies
pulmonaires, des IDM et angors instables et des embolies artérielles extra cérébrales. L’héparine sodique
est également indiquée en traitement curatif de certains cas de coagulopathie ;
le traitement préventif des accidents thrombo-emboliques veineux et/ou artériels en milieu chirurgical
y compris la chirurgie vasculaire artérielle, en cas d’affection médicale aiguë, en cas de cardiopathie
emboligène ; et l’anticoagulation des circuits de circulation extracorporelle et d’épuration extra-rénale
pour l’héparine sodique.
12
1.2.1.2. Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
Les HBPM ont une activité anti-Xa prédominante sur l’activité anti-IIa dans un rapport variable de 2 à 4
en fonction des molécules.
Quatre molécules (nadroparine, daltéparine, enoxaparine et tinzaparine) sont commercialisées sous la
forme de 5 produits différents (Fraxiparine® et Fraxodi®, Fragmine®, Lovenox®, et Innohep®).
Elles sont indiquées dans :
le traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie dans les situations
à risque modéré ou élevé, en chirurgie oncologique, chez les patients alités pour une affection médicale
aiguë, et dans l’anticoagulation des circuits en hémodialyse ;
le traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées, des embolies pulmonaires, de
l’angor instable et de l’IDM à la phase aiguë.
Chaque produit est commercialisé sous plusieurs dosages. Les indications diffèrent en fonction des produits
et des dosages (cf. tableau en annexe).
En dehors de l’indication en hémodialyse, les HBPM s’administrent par voie sous-cutanée.
1.2.2. Fondaparinux
Le fondaparinux (Arixtra®) est un inhibiteur sélectif du facteur Xa, commercialisé depuis 2002, qui s’administre
sous forme injectable par voie sous-cutanée. Le fondaparinux est un petit polysaccharide (pentasaccharide)
synthétique dérivé de la portion de l’héparine se liant à l’antithrombine.
Ses indications, en traitement préventif ou curatif, varient en fonction du dosage (cf. tableau en annexe).
Il est indiqué dans :
la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) en chirurgie orthopédique majeure
du membre inférieur de l’adulte (fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou) ;
la prévention des ETEV en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme étant à haut
risque de complications thrombo-emboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale
pour cancer ;
la prévention des ETEV chez l’adulte considéré comme étant à haut risque d’événements thrombo-
emboliques veineux, alités pour une affection médicale aiguë (insuffisance cardiaque/trouble respiratoire
aigu/maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës) ;
le traitement de l’angor instable ou de l’IDM sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) chez les adultes
pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive (intervention coronaire percutanée) en
urgence (< 120 mn) n’est pas indiquée ;
le traitement de l’IDM avec sus décalage du segment ST (STEMI) chez les adultes soit pris en charge par
un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre technique de reperfusion ;
le traitement des thomboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës
de l’adulte, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une
thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire ;
le traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres
inférieurs de l’adulte, sans thrombose veineuse profonde associée.
13
1.2.3. Autres anticoagulants injectables
Ces anticoagulants ont des indications très précises, et sont réservés à des niches thérapeutiques.
1.2.3.1. Antithrombine
L’antithrombine humaine, inhibiteur physiologique de la coagulation, est commercialisée sous le nom
d’Aclotine®. Ses indications thérapeutiques sont les déficits constitutionnels et acquis sévères en antithrombine.
1.2.3.2. Argatroban
Commercialisé sous le nom d’Arganova® depuis 2011, l’argatroban est un inhibiteur direct de la thrombine.
Il est indiqué pour l’anticoagulation chez des adultes ayant une thrombopénie induite par l’héparine (TIH)
de type II, nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie parentérale.
Le traitement doit être initié par un médecin ayant l’expérience des troubles de la coagulation.
1.2.3.3. Bivalirudine
La bivalirudine est un inhibiteur direct de la thrombine, commercialisée sous le nom d’Angiox® depuis 2005.
Ce médicament est indiqué :
en tant qu’anticoagulant chez les patients bénéficiant d’une intervention coronaire percutanée (ICP),
notamment chez les patients atteints d’un IDM STEMI subissant une ICP primaire ;
pour le traitement des patients atteints d’un angor instable/IDM NSTEMI devant bénéficier d’une
intervention urgente ou précoce. Il doit être administré avec de l’aspirine et du clopidogrel.
À noter que la durée d’utilisation de la bivalirudine est courte durant l’ICP et dans les suites immédiates
de cette procédure.
1.2.3.4. Danaparoïde
Commercialisé sous le nom d’Orgaran® depuis plus de 15 ans, le danaparoïde s’administre par voie
sous-cutanée.
Il est indiqué dans le traitement prophylactique :
de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique ;
des manifestations thrombo-emboliques chez les patients atteints de TIH de type II aiguë sans complications
thrombo-emboliques ; ou chez les patients ayant des antécédents documentés de TIH de type II et
nécessitant un traitement préventif anti-thrombotique par voie parentérale.
Il est également indiqué dans le traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients :
atteints de TIH de type II aiguë ;
ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement anti-thrombotique
par voie parentérale.
14
1.2.3.5. Défibrotide
Commercialisé sous le nom Defitelio®, le défibrotide est indiqué dans le traitement de la maladie veino-
occlusive hépatique sévère, également appelée syndrome obstructif sinusoïdal dans le cadre de la
transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Il est indiqué chez les adultes, les adolescents, les
enfants et les nourrissons âgés de plus d’un mois.
1.2.3.6. Protéine C
La protéine C est une glycoprotéine vitamine K dépendante, inhibitrice de la coagulation. Commercialisée
sous le nom de Protexel®, elle est indiquée dans :
les déficits constitutionnels sévères en protéine C, homozygotes ou hétérozygotes composites du
nouveau-né responsables d’une thrombose veineuse sévère et massive et de l’adulte lors du relais
héparine/AVK pour éviter la nécrose cutanée ;
la prévention de la thrombose chez l’hétérozygote lors d’interventions chirurgicales et de césariennes,
en cas d’inefficacité ou de contre-indication du traitement héparine/AVK.
15
2. Données d’utilisation nationale

L’analyse de l’évolution d’utilisation d’anticoagulants repose sur deux sources de données :
les déclarations de ventes que reçoit l’ANSM des laboratoires pharmaceutiques ;
l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs
Salariés (CNAMTS).
Les données de ventes présentées dans ce chapitre sont celles que l’ANSM reçoit des laboratoires
pharmaceutiques de 2000 à 2012. Les ventes de 2013 ont été estimées à partir des données publiées par
le GERS (Groupement pour l’Elaboration et la Réalisation de Statistiques). Contrairement aux déclarations
ANSM, elles n’incluent pas les ventes aux départements d’outre-mer. Ces données de ventes portant sur
les anticoagulants oraux et injectables ont été converties en nombre de doses définies journalières (DDJ).
Établie sous l’égide de l‘OMS, la DDJ constitue une posologie de référence pour un adulte de soixante-dix
kilos dans l’indication principale de chaque molécule. Cette dose moyenne constitue un étalon de mesure
qui, en éliminant les problèmes liés aux tailles de conditionnement et aux dosages différents d’une même
substance active, permet de comparer les niveaux de consommation des médicaments.
L’EGB est un échantillon au 1/97e des bénéficiaires des régimes obligatoires de l’Assurance Maladie (régime
général, régime agricole et régime des salariés indépendants), qu’ils aient, ou non, perçu des remboursements
de soins(1). Les analyses des données de remboursements des anticoagulants présentés dans ce chapitre
portent sur la période du 01/01/2007 au 31/12/2013 pour les bénéficiaires appartenant au régime général
seulement, dans la mesure où les données du régime agricole et celles du régime des salariés indépendants
n’ont été incluses qu’à partir de l’année 2011. Elles ont porté sur les données disponibles en mars 2014. Ces
données permettent d’estimer la prévalence d’utilisateurs d’anticoagulants oraux et injectables en France.
Les caractéristiques des utilisateurs d’anticoagulants en 2013 sont également décrites dans ce chapitre.
2.1. Évolution des ventes d’anticoagulants de 2000 à 2013

2.1.1. Anticoagulants oraux
Les données de ventes annuelles de l’ANSM (Figure 1) montrent que :
les ventes d’anticoagulants oraux ont doublé entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et
394 millions de DDJ en 2012), avec une croissance nettement plus marquée depuis 2011 ;
les ventes des AVK ont pratiquement doublé entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et
361 millions de DDJ en 2012), puis ont commencé à décroître (environ 313 millions de DDJ en 2013) ;
les ventes des AOD ont progressé très rapidement depuis leur introduction sur le marché français en
2009 (1 million de DDJ en 2009 et 117 millions en 2013).
(1) de Roquefeuil L, Studer A, Neumann A, Merlière Y. L’Échantillon généraliste de bénéficiaires : représentativité, portée et limites. Points de
repère n° 25. 2009.
16
Figure 1 : évolution annuelle des ventes des AOD et des AVK en nombre de DDJ, données ANSM
Millions de DDJ
500
450
400
350
300 AVK
AOD
250
Total
200
150
100
50
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
2.1.2. Anticoagulants injectables

Concernant les anticoagulants injectables, les HBPM sont largement en tête des ventes avec 181 millions de
DDJ (Figure 2) en 2012, ce nombre est de 24 millions pour les HNF et 14 millions pour les autres anticoagulants
injectables. Le groupe « autres anticoagulants » contient l’antithrombine III, le danaparoïde, la protéine
C humaine, l’argatroban, la bivalirudine, et le fondaparinux. Parmi ceux-ci, la vente de fondaparinux
représente 98 % de l’ensemble des ventes en 2013.
On observe une augmentation globale des ventes des HBPM entre 2001 (146 millions de DDJ) et 2013
(188 millions de DDJ).
Les ventes des HNF sont relativement stables au cours du temps entre 20 et 24 millions de DDJ.
Les ventes de fondaparinux, commercialisé depuis 2003, ont augmenté progressivement jusqu’en 2010
(16 millions de DDJ) et semblent s’être stabilisées depuis.
17
Figure 2 : évolution annuelle des ventes d’anticoagulants injectables en nombre de DDJ, données
ANSM
Millions de DDJ
200
180
160
140
120 HNF
HBPM
100
Autres
80 anticoagulants
60
40
20
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
2.2. Description des données d’utilisation des anticoagulants

Au cours de l’année 2013, 23 655 bénéficiaires ont perçu au moins un remboursement d’anticoagulants.
En extrapolant ces données à la population française, le nombre de sujets ayant consommé au moins un
anticoagulant en 2013 peut être estimé à 3,12 millions.
2.2.1. Évolution annuelle de la prévalence d’utilisation des anticoagulants de 2007

à 2013
2.2.1.1. Anticoagulants oraux
L’évolution de la prévalence d’utilisation des AOD et des AVK est relativement similaire à celle des ventes,
avec une diminution d’utilisation des AVK à partir de 2012 (1,9 % à 1,7 % des bénéficiaires du régime général
en 2013) et une augmentation rapide d’utilisation des AOD à partir de 2011 (0,1 % à 0,6 % en 2013) (Figure 3).
Comme la fluindione est le principal AVK utilisé en France (80 % des utilisateurs d’AVK en 2013), son
évolution influence celle des AVK. L’utilisation d’acénocoumarol et celle de la warfarine sont du même
ordre de grandeur. Cependant, on observe une diminution lente d’utilisation d’acénocoumarol (0,23 %
en 2007 et 0,14 % en 2013) et une augmentation quasi symétrique d’utilisation de la warfarine (0,09 %
en 2007 et 0,24 % en 2013) (Figure 3).
L’utilisation des AOD augmente très rapidement de 2011 à 2013 (0,1 % à 0,6 % des bénéficiaires du régime
général) probablement due à l’extension de l’indication des AOD à la prise en charge des fibrillations
auriculaires non-valvulaires à partir de la seconde moitié de l’année 2012. Les niveaux d’utilisation
du dabigatran et du rivaroxaban sont similaires jusqu’en 2012 (0,16 % pour dabigatran et 0,13 % pour
rivaroxaban) puis l’utilisation du rivaroxaban dépasse celle du dabigatran en 2013 (0,34 % vs 0,22 %).
18
Figure 3 : évolution annuelle d’utilisation (en %) des AOD et des AVK de 2007 à 2013, données EGB
2,0
1,5 AOD
AVK
Apixaban
Rivaroxaban
1,0 Dabigatran
Warfarine
Fluindione
0,5 Acénocoumarol
0,0
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Une description plus fine de l’évolution d’utilisation des AOD et des AVK a été réalisée en observant les
données mensuelles à partir de juin 2012 (Figure 4). Jusqu’en avril 2013, l’utilisation du dabigatran était plus
élevée que celle du rivaroxaban. À partir de cette date, l’utilisation du dabigatran reste stable (autour de
0,12 à 0,13 %) alors que celle du rivaroxaban augmente lentement jusqu’en octobre 2013 puis se stabilise
autour de 0,17 %.
Figure 4 : évolution mensuelle d’utilisation (%) des AOD et des AVK de juin 2012 à décembre 2013,
données EGB
1,2
1,0
AOD
AVK
0,8
Apixaban
Rivaroxaban
0,6 Dabigatran
Warfarine
0,4 Fluindione
Acénocoumarol
0,2
0,0
-12
-12
-12
-12
-12
12
12
-13
-13
-13
-13
-13
-13
-13
-13
-13
-13
13
13
11-
12-
11-
12-
06
07
08
09
10
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
19
2.2.1.2. Anticoagulants injectables
La figure 5 montre une utilisation quasi constante des HBPM (entre 2,35 % et 2,51 % des bénéficiaires du
régime général), de fondaparinux (entre 0,36 % et 0,41 %), et des HNF (entre 0,08 % et 0,09 %) au cours
du temps. Parmi les utilisateurs d’HBPM, deux tiers ont utilisé de l’énoxaparine et un tiers de la tinzaparine.
Figure 5 : évolution annuelle d’utilisation (%) des HNF, HBPM et de fondaparinux de 2007 à 2013,
données EGB
3,0
2,5
Fondaparinux
2,0
HBPM
Tinzaparine
1,5 Enoxaparine
Daltéparine
1,0 Nadroparine
Héparine
0,5
0,0
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
2.2.2. Caractéristiques des utilisateurs d’anticoagulants en 2013

2.2.2.1. Anticoagulants oraux
En 2013, 11 310 bénéficiaires de la CNAMTS ont perçu au moins un remboursement d’anticoagulants oraux,
soit 2,1 % de la population couverte par le régime général. En extrapolant ces données à la population
française, le nombre de sujets traités en 2013 est estimé à environ 1,49 millions.
Parmi ces bénéficiaires, 77,5 % (n=8 761) ont débuté leur traitement avant 2013 et 22,5 % ont débuté leur
traitement au cours de l’année 2013.
La répartition des bénéficiaires par types d’anticoagulants oraux est la suivante : fluindione (62,1 %),
rivaroxaban (12,6 %), warfarine (9,8 %), dabigatran (9,1 %), acénocoumarol (6,1 %) et apixaban (0,3 %).
La répartition des patients selon le sexe est similaire quel que soit l’anticoagulant oral (la proportion
d’hommes est de 51,3 % dans le groupe AVK, 50,3 % dans le groupe AOD). Cependant, les utilisateurs d’AVK
semblent être plus âgés que ceux d’AOD (âge moyen de 73,7 ans versus 71,3 ans, p<0,001). La proportion
de 80 ans et plus s’élève à 41,0 % pour les AVK et 30,3 % pour les AOD.
Au cours du suivi, en 2013, 7,3 % (n=826) ont changé de traitement au moins une fois. Parmi ceux-ci, 20 %
(n=167) d’entre eux ont changé 2 fois ou plus.
20
Lors du premier changement de traitement, les bénéficiaires sont passés d’un AVK à un AOD (46,5 %,
n=384), d’un AOD à un AVK (24,3 %, n=201), d’un AVK à un autre AVK (16,9 %, n=140), d’un AOD à un autre
AOD (12,2 %, n=101). Les cinq substitutions les plus fréquentes sont les suivantes : fluindione/rivaroxaban
(28 %, n=231), rivaroxaban/fluindione (10,4 %, n=86), fluindione/dabigatran (9,7 %, n=80), fluindione/
warfarine (9,1 %, n=75) et dabigatran/fluindione (8,0 %, n=66).
2.2.2.2. Anticoagulants injectables

En 2013, 14 797 bénéficiaires ont perçu au moins un remboursement d’anticoagulants injectables, soit
2,76 % de la population couverte par le régime général. En extrapolant ces données à la population
française, le nombre de sujets traités en 2013 est estimé à environ 1,95 million.
Les remboursements d’anticoagulants injectables en 2013, concernent à 85,5 % (n=12 653) une HBPM,
11,8 % (n=1 748) le fondaparinux et 2,7 % (n=396) une HNF. Parmi les HBPM, l’énoxaparine représente 65,3 %
(n=8 268), la tinzaparine 29,7 % (n=3 761), la daltéparine 3,5 % (n=437) et la nadroparine 1,5 % (n=187).
Les caractéristiques des utilisateurs d’HNF diffèrent de celles des utilisateurs d’HBPM ou fondaparinux.
En effet, la proportion de sujets de sexe masculin est de 51,8 % dans le groupe HNF alors qu’elle est de
39,0 % dans le groupe HBPM et 41,1 % dans le groupe fondaparinux. De même les utilisateurs d’HNF sont
nettement plus âgés (âge moyen de 73,1 ans versus 54,8 ans dans le groupe HBPM et 55,5 ans dans le
groupe fondaparinux).
2.3. Discussion et conclusion

L’utilisation des anticoagulants augmente au cours du temps, le nombre de sujets ayant consommé au
moins un anticoagulant au cours de l’année est estimé à 2,6 millions en 2011 et 3,12 millions en 2013.
L’utilisation des anticoagulants oraux est elle-même croissante, le nombre de sujets ayant reçu un
anticoagulant oral en 2013 est estimé à 1,49 millions. L’augmentation de l’utilisation des AOD se ralentit à
partir d’avril 2013 et se stabilise à partir d’octobre 2013. Cette tendance semble être le résultat des actions
de sensibilisation menées conjointement par l’ANSM, la Haute Autorité de Santé (HAS), et la Caisse Nationale
de l’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS).(2)
Les utilisateurs d’AOD sont dans l’ensemble légèrement plus jeunes que ceux d’AVK. Cette différence peut
s’expliquer notamment par le maintien sous AVK des patients stabilisés sous ce traitement, et par une
proportion croissante d’initiation sous AOD. De plus, les AOD sont également utilisés dans la prévention
primaire des maladies veineuses thrombo-emboliques après une chirurgie orthopédique, une indication
qui peut toucher particulièrement une population plus jeune.
Le pourcentage des utilisateurs des HBPM est relativement stable au cours du temps (Figure 5) alors que
la vente de ces produits estimée en nombre de DDJ augmente (Figure 2). Cette augmentation peut être
expliquée principalement par la commercialisation des seringues d’HBPM contenant une plus forte dose
de substance active à partir de 2011. Les différences de profil des utilisateurs d’HBPM ou fondaparinux et
d’HNF (population plus âgée avec prédominance de sexe masculin) peut être expliquée par le fait que ces
dernières sont prescrites en particulier aux insuffisants rénaux.
(2) ANSM. Les nouveaux anticoagulants oraux (Pradaxa, Xarelto, Eliquis) : des médicaments sous surveillance renforcée – Point d’information
– Actualisé le 09/10/2013 (ansm.sante.fr)
21
Les données utilisées dans cette section sont celles disponibles en mars 2014. À cette date, la proportion
de remboursements des anticoagulants dispensés en décembre 2013 est estimée à 92 % au minimum.
Par conséquent, les valeurs absolues présentées ici sont susceptibles de varier lorsque l’exhaustivité des
remboursements sera atteinte, mais de façon très minime.
Dans le cadre du suivi de l’utilisation des anticoagulants oraux, l’ANSM collabore avec la CNAMTS et
communique régulièrement sur les données disponibles. Elle a ainsi mené une conférence de presse en
novembre 2013 dont les documents sont disponibles sur le site de l’ANSM.(3)
(3) CNAMTS. Nouveaux anti-coagulants oraux : une étude de l’Assurance Maladie souligne la dynamique forte de ces nouveaux médicaments
et la nécessité d’une vigilance accrue dans leur utilisation. Novembre 2013 (ansm.sante.fr)
22
3. Les risques liés à l’usage des anticoagulants

et actions de l’ANSM pour les minimiser
À noter que seuls les anticoagulants les plus fréquemment utilisés seront abordés. Les autres anticoagulants
(antithrombine, protéine C, défibrotide, danaparoïde, et argatroban) relevant d’une utilisation limitée,
spécialisée et dans des contextes particuliers ne seront pas traités dans cette partie. Il convient donc de
se référer aux Résumés des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.
3.1. Le risque hémorragique

Le risque majeur des anticoagulants est le risque hémorragique. Il est impératif de respecter les schémas
thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement), les contre-indications, les mises en garde
spéciales et précautions d’emploi ainsi que les interactions médicamenteuses, afin de minimiser ce risque.
Les manifestations hémorragiques peuvent survenir dans différentes zones, par exemple : hémorragie ou
hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire.
Il peut également s’agir d’hémorragies non graves comme par exemple : hématome, épistaxis, gingivorragie.
Le risque hémorragique est particulièrement élevé dans certaines situations : patients âgés, pathologies
associées, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, faible poids corporel, interactions médicamenteuses,
interventions associées à un risque hémorragique particulier.
Avant l’instauration du traitement et lors du suivi, il est important de prendre en compte les facteurs de
risque pouvant majorer le risque hémorragique chez un patient (voir partie 4 « Initiation et suivi d’un
traitement anticoagulant »).
Le risque hémorragique est également majoré en cas de traitement associé aux agents antiplaquettaires.
3.1.1. Antivitamines K
Malgré les recommandations existantes, les AVK tiennent toujours une place importante dans la iatrogénie
médicamenteuse (accidents hémorragiques et récidives thrombotiques).
L’enquête ENEIS 1 et 2(4) a mis en évidence que les anticoagulants, dont les AVK, arrivent en France au
premier rang des médicaments responsables d’accidents iatrogènes graves (37 % en 2004 et 31 % en
2009 des événements indésirables graves rapportés liés au médicament).
L’étude EMIR(5) en 2007 avait montré que les AVK correspondaient toujours à la plus forte incidence
d’hospitalisation pour effets indésirables (12,3 %).
On estime à environ 5 000 le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an.
(4) E NEIS : Étude Nationale sur les Événements Indésirables graves liés aux Soins. DREES. Études et Résultats n° 398, mai 2005 et Série Étude
et Recherche n° 110, septembre 2011.
(5) EMIR : Effets indésirables des Médicaments : Incidence et Risque sur les hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux.
Coordination CRPV de Bordeaux. Décembre 2007
23
3.1.2. Anticoagulants oraux directs
Comme avec les autres anticoagulants, le risque hémorragique existe. Les saignements ont été fréquemment
rapportés au cours des essais cliniques. Des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir, menacer
le pronostic vital, voire même conduire à une issue fatale.
Globalement, les incidences des événements hémorragiques rapportés au cours des essais cliniques sont
comparables entre les AOD et la warfarine. Cependant, il a été observé que les AOD étaient associés à
des taux d’hémorragies intracrâniennes plus faibles que la warfarine, et des taux d’hémorragies gastro-
intestinales plus élevés que ce même comparateur.
Le tableau 3 présente les incidences des événements hémorragiques rapportés au cours des essais
cliniques de chaque AOD.
Avertissement : en l’absence d’études cliniques comparant un AOD à un autre, aucune hiérarchisation ou

classification préférentielle générale de ces médicaments ne peut être faite à partir de la comparaison
des résultats des études ci-après présentés. Le choix de l’anticoagulant oral doit être adapté à chaque
patient dans le strict respect des conditions de l’AMM.
Tableau 3 : incidence des événements hémorragiques observés au cours des essais cliniques (RE-LY,
ROCKETT AF, REMODEL…), classés par indication
Prévention des AVC et ES chez les patients atteints de FA non valvulaire (AOD vs. warfarine)
PRADAXA XARELTO ELIQUIS
Dose recommandée 150 mg/12h 20 mg/24h 5 mg/12h
Dose réduite 110 mg/12h 15 mg/24h 2,5 mg/12h
Tous événements RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE
hémorragiques 110 mg : 14,7 % vs. 18,24 % 35,5 % vs. 33,8 % 25,2 % vs. 32,7 %
confondus 150 mg : 16,53 % vs. 18,24 %
RE-LY
Hémorragies ROCKET AF ARISTOTLE
150 mg : 3,32 % vs 3,57 %
majeures 5,43 % vs. 5,36 % 3,60 % vs. 5,10 %
110 mg : 2,87 % vs 3,57 %
RE-LY
ROCKET AF ARISTOTLE
Hémorragies fatales 150 mg : 5,9 % vs. 8,3 % 0,36 % vs. 0,75 % 0,11 % vs. 0,41 %
110 mg : 6,1 % vs. 8,3 %
RE-LY ROCKET AF
Mortalité toutes ARISTOTLE
110 mg : 3,75 % vs. 4,13 % 1,87/100 patients-année vs. 3,52 %/an
causes vs. 3,94 %/an
150 mg : 3,64 % vs. 4,13 % 2,21/100 patients-année
TTR* médian 67 % 58 % 66 %
CHADS2 moyen 2,1 3,47 2,1
Prévention des ETEV après prothèse totale de hanche ou de genou (AOD vs. enoxaparine)
PRADAXA XARELTO ELIQUIS
Dose recommandée 220 mg/24h 10 mg/24h 2,5 mg/12h
Dose réduite 150 mg/24h
REMODEL (PTG) ADVANCE 3 (PTH)
220 mg/j : 17,1 % vs. 19,7 % 11,7 % vs. 12,6 %
150 mg/j : 18,5 % vs. 19,7 %
Tous événements RENOVATE (PTH) RECORD 1 et 2 ADVANCE 2 (PTG)
hémorragiques 220 mg : 12,3 % vs. 11,4 % (incidences poolées) : 6,9 % vs. 8,4 %
confondus 150 mg : 12,2 % vs. 11,4 % 1,8 % vs. 1,47 %
REMOBILIZE
220 mg/j : 2 % vs. 2,6 %
150 mg : 1,1 % vs. 2,6 %
24
220 mg
RE-NOVATE (PTH) RECORD 1 (PTH) ADVANCE 3 (PTH)
2,0 % vs. 1,6 % 0,3 % vs. 0,1 % 0,8 % vs. 0,7 %
Hémorragies RE-MODEL (PTG) RECORD 3 (PTG) ADVANCE2 (PTG)
majeures 1,5 % vs. 1,3 % 0,6 % vs. 0,5 % 0,6 % vs. 0,9 %
150 mg
RE-NOVATE : 1,3 % vs. 1,6 %
RE-MODEL : 1,3 % vs. 1,3 %
Traitement des TVP/EP et la prévention de leur récidive (AOD vs. enoxaparine/warfarine)
XARELTO
Dose recommandée
15 mg/12h puis 20 mg/24h
Tous événements Incidences poolées
hémorragiques EINSTEIN DVT et PE
confondus 28,3 % vs. 28,0 %
EINSTEIN DVT
0,8 % vs. 1,2 %
Hémorragies EINSTEIN EP
majeures 1,1 % vs. 2,2 %
EINSTEIN extension
0,7 % vs. 0
EINSTEIN DVT
Mortalité toutes 2,4 % vs. 3,0 %
causes EINSTEIN PE
2,6 % vs. 2,1 %
* TTR (Time in Therapeutic Range) : temps passé dans la fenêtre cible de l’INR
Les AOD font l’objet d’une surveillance très étroite tant au niveau européen qu’au niveau national, notamment
en ce qui concerne le risque hémorragique.
Au niveau européen, le comité de pharmacovigilance et d’évaluation des risques (PRAC) évalue les données
de sécurité disponibles dans les rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR) de façon
semestrielle. Au niveau national, le profil de sécurité de ces molécules est également suivi et un bilan est
présenté en comité technique de pharmacovigilance tous les 6 mois.
En octobre et en décembre 2013, après examen des données des derniers PSUR du dabigatran, du
rivaroxaban et de l’apixaban, le PRAC a conclu à l’absence de nouveaux signaux de sécurité remettant en
question la balance bénéfice/risque de ces molécules ou nécessitant la mise à jour des informations produit.
Au niveau national, le dernier bilan de suivi de pharmacovigilance, portant sur tous les effets indésirables
graves rapportés depuis le début de la commercialisation du dabigatran et du rivaroxaban, a été présenté
au comité technique de pharmacovigilance du 12 novembre 2013. Ce bilan a montré que les effets
hémorragiques sont les effets indésirables les plus fréquents et en rapport avec la pharmacodynamie
de ces produits. Cependant, leur taux de notification apparaît stable dans le temps. Certains facteurs de
risque fréquemment associés à ces effets hémorragiques ont pu être mis en évidence : insuffisance rénale,
sujets âgés, interactions médicamenteuses, posologies excessives, etc.
Par ailleurs, des accidents thrombotiques ont été rapportés depuis la commercialisation des AOD, accidents
qui sont le plus souvent en rapport avec la pathologie sous-jacente ou avec un manque d’efficacité
anticoagulante.
25
Le dernier bilan de suivi de pharmacovigilance n’a pas mis en évidence de mésusage important, et les
indications rapportées sont majoritairement conformes à l’AMM.
À noter que l’étude menée par l’Assurance Maladie à partir des données du Système National d’information
Inter-Régimes de l’Assurance Maladie (SNIIRAM) et du Programme de médicalisation des systèmes d’information
(PMSI) a identifié des situations à risque hémorragique majoré ou des utilisations inappropriées au cours
de certaines prescriptions d’AOD.
Concernant l’apixaban, le dernier bilan de suivi national de pharmacovigilance, portant sur tous les effets
indésirables rapportés en France depuis la commercialisation d’Eliquis® jusqu’au 31 décembre 2013, présenté
au Comité Technique de Pharmacovigilance le 18 février 2014, ne met en évidence aucun signal particulier.
Les effets indésirables rapportés sont principalement attendus et conformes à ce qui est décrit dans
l’information produit. Peu de mésusage a été mis en évidence, avec des indications majoritairement
conformes à l’AMM.
Suite à une alerte émanant des autorités japonaises en août 2011, qui a fait état de la survenue d’accidents
hémorragiques fatals chez des patients traités par dabigatran (patients âgés et de petit poids), l’agence
européenne des médicaments (EMA) a réévalué toutes les données disponibles, y compris celles provenant
de la surveillance après commercialisation, sur le risque d’hémorragies graves ou fatales lié au dabigatran.
Des modifications du RCP ont été implémentées afin de préciser ses conditions d’utilisation et de surveillance,
en particulier en ce qui concerne la fonction rénale qui doit être systématiquement évaluée avant la mise
en route du traitement, puis en cours de traitement en fonction du statut rénal du patient ou en cas de
détérioration avérée ou suspectée pour adapter si besoin les doses journalières du produit.
En décembre 2012, l’EMA a décidé de contre-indiquer l’utilisation du dabigatran chez les patients porteurs
de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques nécessitant un traitement anticoagulant. Cette décision
fait suite à la mise en évidence, dans une étude clinique (RE-ALIGN), d’un risque plus important de manque
d’efficacité (de type thromboses de valve ou AVC) et d’événements hémorragiques chez les patients ayant
bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique et traités par dabigatran par
rapport aux patients traités par un anticoagulant de la famille des AVK, la warfarine.
3.1.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire

Des manifestations hémorragiques ont été très fréquemment observées.
L’incidence des accidents hémorragiques et des décès liés au traitement héparinique observée au cours
des études cliniques varie entre 0 et 7 % (0 à 2 % de décès) avec les héparines non fractionnées, et entre
0 et 3 % (0 à 0,8 % de décès) avec les HBPM.
À noter qu’un traitement prolongé au-delà de la durée maximale préconisée de 10 jours représente un
facteur de risque d’accidents hémorragiques graves. L’insuffisance rénale est par ailleurs l’un des facteurs
de risque hémorragique les plus fréquemment mis en cause.
3.1.4. Fondaparinux
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont les effets
hémorragiques, survenant dans diverses localisations et incluant de rares cas de saignements intracrâniens/
intracérébraux ou rétropéritonéaux.
26
Tableau 4 : incidences des hémorragies majeures et des décès, toutes causes rapportées, au cours
des essais cliniques
Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM NSTEMI)
Fondaparinux 2,5 mg Enoxaparine 1 mg/kg
Hémorragies majeures 2,10 % 4,10 %
Mortalité toutes causes 2,90 % 3,50 %
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM STEMI)
Fondaparinux 2,5 mg Traitement habituel (placebo ou HNF)
Mortalité toutes causes 7,80 % 8,90 %
Traitement des thromboses veineuses profondes
Fondaparinux 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg Enoxaparine 1 mg/kg
Traitement des embolies pulmonaires
Fondaparinux 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg HNF
Un suivi national de pharmacovigilance a été mis en place en janvier 2007. Le dernier bilan, présenté en
Commission Nationale de Pharmacovigilance en septembre 2011, couvrant la période du 1er octobre 2008
au 31 mars 2011, met en évidence une utilisation hors AMM persistante, en cause dans plus de 50 % des
accidents hémorragiques.
En effet, alors que le taux de notification des événements hémorragiques diminue avec les formes curatives,
il augmente avec la forme préventive à 2,5 mg, suggérant que cette forme est utilisée chez des patients
présentant une altération de la fonction rénale (ClCr < 50 ml/mn), patients à risque hémorragique élevé
pour lesquels cette dose n’est pas adaptée.
Il est donc rappelé l’importance de respecter les contre-indications et précautions d’emploi du fondaparinux
chez les patients dont la fonction rénale est altérée, à savoir ne pas utiliser la forme à 2,5 mg et considérer
d’autres alternatives thérapeutiques à la place.
3.1.5. Bivalirudine
Les effets hémorragiques sont les effets indésirables les plus fréquents avec la bivalirudine. Ils peuvent
survenir dans diverses localisations, mais la plupart surviennent au niveau du site d’accès artériel chez les
patients bénéficiant d’une intervention coronaire percutanée. Au cours des essais cliniques, l’incidence
des saignements majeurs, tous sites confondus, variait entre 0,01 et 0,1 %.
27
3.2. Les risques non hémorragiques
De très rares cas de nécrose cutanée localisée, peut-être en rapport avec un déficit congénital en protéine C
ou en son co-facteur (la protéine S), ont été rapportés au cours de traitement par AVK. Des nécroses
cutanées peuvent aussi survenir quand les AVK sont réintroduits trop précocement après la survenue
d’une thrombopénie immuno-allergique à l’héparine.
Des manifestations immuno-allergiques ont été observées avec les AVK. Ces effets indésirables paraissent
plus fréquents et plus importants avec les dérivés de l’indanedione qu’avec les dérivés coumariniques :
les dérivés coumariniques (warfarine et acénocoumarol) peuvent provoquer des éruptions cutanées
allergiques à type d’urticaire et de prurit, réversibles après l’arrêt du traitement. De très rares cas de
vascularite et d’atteinte hépatique ont également été décrits ;
les dérivés de l’indanedione (fluindione) peuvent induire chez certains patients des états d’hypersensibilité
humorale ou cellulaire. Le tableau clinique peut associer différents symptômes :
––œdème local, œdème de Quincke, prurit, urticaire, cytopénie par atteinte périphérique ou médullaire
(leuco-neutropénie, voire agranulocytose, thrombopénie, exceptionnellement pancytopénie),
––insuffisance rénale par néphrite tubulo-interstitielle ou par atteinte glomérulaire secondaire à une
vascularite allergique, des cas d’aggravations d’insuffisance rénale préexistante ont été rapportés.
Une altération de la fonction rénale survenant en début de traitement nécessite d’envisager le rôle de
la fluindione et d’évoquer le diagnostic d’une atteinte rénale d’origine immunoallergique. Si celui-ci
est confirmé, le traitement doit être interrompu et une corticothérapie pourra être éventuellement
proposée et débutée au plus tôt après le diagnostic,
––augmentation des transaminases, Alanine Aminotransférase (ALAT) et Aspartate Aminotransférase (ASAT),
et phosphatases alcalines voire hépatite avérée le plus souvent mixte à prédominance cholestatique,
rarement une dyspnée peut être le témoin d’une pneumopathie interstitielle,
––rarement vascularite cutanée volontiers très purpurique, stomatite,
––eczéma, éruption maculo-papuleuse, desquamante, vésiculo-bulleuse, pustuleuse ; fièvre,
hyperéosinophilie qui peuvent être isolées et constituer chacune le premier signe du développement
d’un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS syndrome (« Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms » syndrome).
Ces manifestations immuno-allergiques non dose-dépendantes sont des complications plus rares que les
manifestations hémorragiques. Elles imposent l’arrêt définitif du traitement, qui est en général suivi d’une
guérison sans séquelle.

Indépendamment du risque hémorragique, d’autres effets indésirables ont été mis en évidence avec les
AOD au cours des essais cliniques et après leur mise sur le marché.
28
Les principaux effets rapportés sont les suivants (pour une information complète, se reporter aux RCP) :
Effets gastro-intestinaux
Les nausées ont été fréquemment rapportées avec le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban.
Les diarrhées et les douleurs abdominales ont été fréquemment rapportées avec le dabigatran.
De plus, des cas d’ulcère de l’œsophage associés à une mauvaise administration du produit (ouverture
des gélules, administration avec une faible quantité d’eau) ont été rapportés avec le dabigatran.
Ainsi, les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau, afin de faciliter la délivrance au niveau
gastrique et la tolérance gastro-intestinale.
Effets hépatiques
Des anomalies de la fonction hépatique ont été observées avec le dabigatran, le rivaroxaban et
l’apixaban, avec des fréquences différentes, respectivement fréquentes, rares et peu fréquentes (voir le
RCP correspondant).
Des augmentations des ALAT et des ASAT ont été fréquemment observées avec le rivaroxaban et peu
fréquemment observées avec la dabigatran et l’apixaban.
Ces produits font l’objet d’un suivi renforcé de pharmacovigilance concernant les atteintes hépatiques.
Quelques cas d’hépatites cholostatiques ou mixtes ont été rapportés avec le rivaroxaban, mais ces cas
nécessitent un meilleur niveau de documentation avant de pouvoir valider un éventuel lien causal avec
le médicament.
Thrombopénie
Les cas de thrombopénies ont été peu fréquemment rapportés avec le dabigatran, le rivaroxaban et
l’apixaban.
Infarctus du myocarde
Dans l’étude de phase III RE-LY (voir rubrique 5.1 du RCP), le taux global d’IDM a été respectivement
de 0,82 % ; 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour,
dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour
le dabigatran 110 mg deux fois par jour de 29 % et de 27 % pour le dabigatran 150 mg deux fois par jour
par rapport à la warfarine.
Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d’IDM a été observé dans les sous-groupes
suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d’IDM, patients âgés de 65 ans et
plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire
gauche < à 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé
d’IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l’aspirine et du clopidogrel ou
du clopidogrel seul.
29
Effets cutanés
Des cas de prurit/éruption cutanée ont été peu fréquemment rapportés avec le rivaroxaban.
De rares cas d’angiœdèmes et de réactions anaphylactiques ont été rapportés avec le dabigatran.
Quelques cas d’hypersensibilité à type de DRESS, vascularite, ainsi que des réactions anaphylactiques et
anaphylactoïdes ont été rapportés. Ces effets indésirables font actuellement l’objet d’un suivi renforcé
de pharmacovigilance.
Insuffisance rénale
Des cas d’insuffisance rénale ont été peu fréquemment rapportés avec le rivaroxaban et avec le dabigatran.
Ces derniers étant peu documentés, le lien de causalité entre la prise du dabigatran et la survenue de ces
atteintes ne peut être établi à l’heure actuelle, mais ce risque est étroitement surveillé.
3.2.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire

Thrombopénies
Les thrombopénies sont de deux types :
les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5e jour)
et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement ;
la moins fréquente, de type II, d’origine immunologique induite par l’héparine, dite TIH. Elle est grave car
elle est associée à la survenue de thromboses artérielles ou veineuses. Cette TIH est moins fréquemment
observée avec une HBPM qu’avec une HNF. Cependant sa prévalence est encore mal évaluée.
Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute
relative des plaquettes de plus de 30 % par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement.
Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l’instauration du traitement héparinique
(avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement,
lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent et en cas d’exposition préalable à
l’héparine. Des cas isolés ont été rapportés au delà de 21 jours. De tels antécédents doivent donc être
systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans
tous les cas, la survenue d’une TIH constitue une situation d’urgence et nécessite une prise en charge
spécialisée. Toute baisse significative de la numération plaquettaire (> 30 % de la valeur initiale) doit donner
l’alerte, avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du
nombre de plaquettes impose, dans tous les cas, un contrôle immédiat de la numération et la suspension
du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l’absence
d’une autre étiologie évidente.
Pour plus d’information sur la surveillance du risque de TIH basée sur la numération plaquettaire, se
reporter à la partie 4 « Initiation et suivi d’un traitement anticoagulant ».
30
Nécroses cutanées
De rares cas de nécroses cutanées au point d’injection ont été observés avec les héparines. Elles peuvent
être précédées d’un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés ou douloureux. Leur survenue impose
la suspension du traitement et un contrôle de la numération plaquettaire (TIH possible).
Ostéoporose
Un risque d’ostéoporose ne peut être exclu en cas de traitement prolongé par HBPM comme par HNF.
Calcinoses cutanées
Les HNF peuvent induire de rares cas de calcinoses au point d’injection ; ces cas ont été observés
essentiellement chez les patients insuffisants rénaux sévères.
Élévation de la numération plaquettaire

Les HBPM peuvent induire des élévations asymptomatiques et réversibles des plaquettes.
Manifestations d’hypersensibilité
Ces réactions sont peu fréquentes, localisées ou généralisées : notamment urticaire, prurit, éruption,
érythème, conjonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d’oppression, fièvre, frissons,
œdème angio-neurotique, et rarement choc anaphylactique. Dans certains cas leur existence doit conduire
à l’arrêt du traitement.
3.2.4. Fondaparinux
Réactions allergiques incluant de rares cas d’angioedème, de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes.
Troubles gastro-intestinaux de type nausées et vomissements (peu fréquents).
Troubles hépato-biliaires avec augmentation des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique
(peu fréquents).
Risque de thrombose de cathéter au cours d’une ICP lorsque le fondaparinux est utilisé comme seul
agent anticoagulant. Par conséquent, pendant une ICP non primaire, un traitement héparinique devra
être ajouté conformément aux pratiques médicales standards.
3.2.5. Bivalirudine
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été peu fréquemment rapportées (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) dans les études
cliniques. Les mesures nécessaires doivent être mises en place pour faire face à cette éventualité. Les
patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité qui comportent des
réactions urticariennes, une urticaire généralisée, une sensation d’oppression dans la poitrine, une respiration
31
sifflante, de l’hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, il faut appliquer les normes médicales
actuelles pour le traitement du choc.
Thromboses de stent précoces (ou thromboses de stent aigues) :

Des thromboses de stent précoces (< 24 heures) sont survenues chez des patients atteints d’un IDM STEMI
bénéficiant d’une ICP primaire et ont dû être prises en charge selon une procédure de revascularisation
du vaisseau cible. Après une ICP primaire, les patients doivent rester un minimum de 24 heures dans un
service hospitalier pouvant traiter les complications ischémiques et être étroitement surveillés afin de
détecter tout signe ou symptôme correspondant à une ischémie myocardique.
3.3. Erreurs médicamenteuses et administrations inappropriées

L’ANSM a reçu plusieurs signalements faisant mention d’une erreur ou d’un risque d’erreur médicamenteuse
lié à l’étroite ressemblance des comprimés quadrisécables en forme de trèfle (ou forme snap-tab) de
Previscan® 20 mg avec ceux d’autres médicaments, notamment à visée cardiovasculaire tel que le Lisinorpil
EG 20 mg(6).
Un nouveau conditionnement de Préviscan® en plaquettes prédécoupées permettant l’identification de
chaque comprimé est disponible depuis 2013(7).
En attendant la mise en place d’autres mesures permettant une meilleure reconnaissance des comprimés de
Previscan® (par exemple modification de la couleur) par les patients, l’ANSM recommande aux établissements de
santé d’informer l’ensemble des professionnels de santé de ce risque d’erreur et de conserver les médicaments
dans leur blister de façon à pouvoir identifier les comprimés jusqu’au moment de l’administration au patient.

Les AOD représentent une classe complexe et inhomogène de médicaments, avec des posologies et des
schémas d’administration différents en fonction des indications et des populations concernées. Aussi,
des cas d’erreurs médicamenteuses et de confusions ont été rapportés, ayant parfois conduit à des
complications hémorragiques graves. Cette complexité de maniement des AOD doit être prise en compte,
en particulier lors des situations de relais d’un anticoagulant à un autre (voir le tableau Indications et
posologies en annexe).
3.3.3. Fondaparinux
Une utilisation hors AMM persistante a été mise en évidence avec la forme préventive du fondaparinux
2,5 mg. En effet, il a été observé que cette forme était utilisée chez des patients à risque hémorragique
élevé, notamment chez des patients présentant une altération de la fonction rénale (ClCr < 50 mL/mn)
(6) http://www.ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Risque-de-confusion-entre-comprimes-de-Previscan-20-
mg-et-de-Lisinopril-EG-20-mg-Communique/(language)/fre-FR
(7) http://www.ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Previscan-Mise-a-disposition-d-un-
nouveau-conditionnement-afin-de-limiter-les-risques-d-erreurs-medicamenteuses-Lettre-aux-professionnels-de-sante/(language)/fre-FR
32
pour lesquels cette dose n’est pas adaptée. Cette utilisation apparaît comme étant en cause dans plus de
50 % des accidents hémorragiques.
Il est donc rappelé aux professionnels de santé l’importance de respecter les contre-indications et précautions
d’emploi du fondaparinux chez ces patients, à savoir ne pas utiliser la forme à 2,5 mg et considérer d’autres
alternatives thérapeutiques à la place.
3.3.4. Bivalirudine
Des erreurs d’administration ont été signalées avec la bivalirudine, correspondant à l’absence de perfusion
IV immédiatement après le bolus, ce qui a conduit à un sous-dosage et donc à un défaut d’efficacité anti-
thrombotique durant les ICP.
De ce fait, une information(8) a été diffusée aux professionnels de santé en janvier 2013 afin de leur rappeler
le schéma d’administration permettant une protection ischémique efficace durant une ICP.
Aussi, les professionnels de santé doivent s’assurer que la dose de bivalirudine requise pour obtenir
une protection ischémique est respectée et maintenue pendant au moins toute l’intervention coronaire
percutanée. À cette fin, chez les patients bénéficiant d’une ICP, une injection en bolus IV de 0,75 mg/kg
de poids corporel doit être immédiatement suivie d’une perfusion IV de 1,75 mg/kg/heure pendant au
moins toute la durée de l’intervention.
3.4. Actions de l’ANSM pour minimiser les risques

L’ensemble des anticoagulants font l’objet d’une surveillance, particulièrement rapprochée pour les AOD,
notamment du fait de leur utilisation dans de larges populations.
Par ailleurs, les publicités destinées aux professionnels de santé relatives aux anticoagulants font l’objet
d’une évaluation particulièrement étroite, dans le cadre du contrôle a priori assuré par l’ANSM, avec une
attention particulière portée aux AOD (plus de 20 % de refus de visa de publicité depuis janvier 2012).
3.4.1. Antivitamines K : Documents destinés aux professionnels de santé et aux patients

Du fait de son potentiel iatrogène, l’utilisation des AVK fait, depuis de nombreuses années, l’objet de
recommandations de l’Agence. Ainsi trois campagnes d’information ciblées sur les AVK ont déjà été menées
en 2001, 2004 et 2008. Un message a également été diffusé en 2005 dans les recommandations relatives
à la prévention de la iatrogénie médicamenteuse chez le sujet âgé.
Pour aider les professionnels de santé concernés dans la prise en charge des patients traités par AVK, des
documents d’information sont disponibles sur le site de l’Agence :
schéma commun des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) des spécialités AVK (22/07/2011) ;
« Bon usage des médicaments antivitamine K (AVK) » (actualisation : 18/07/2012) ;
« Médicaments antivitamine K : conseils pratiques pour le personnel soignant » (04/05/2009).
De plus, des documents à l’attention des patients ont été conçus dès 2004 afin d’informer et de sensibiliser
les patients sur l’intérêt du traitement et de l’observance, des risques liés au traitement et des précautions
(8) http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0c79bf75ae5b03bdbb1d25d54588c046.pdf
33
à prendre, avec pour objectif, de réduire la fréquence des accidents iatrogéniques qui sont considérés
comme évitables ou potentiellement évitables dans plus de 2 cas sur 5 :
« Vous suivez un traitement anticoagulant par AVK (antivitamine K) - les 7 règles d’or » (24/09/2008) ;
un document « questions/réponses » : Traitement anticoagulant oral par antivitamine K (AVK) (04/05/2009) ;
u n carnet patient « Carnet de suivi AVK » (actualisation : 10/06/2011).
L’utilisation du carnet AVK est recommandée dans l’AMM des spécialités concernées. Il permet au patient
de noter régulièrement les résultats de son INR, indice qui évalue l’action de l’AVK sur la fluidité du sang,
calculé à partir d’un examen de laboratoire indispensable dans le suivi du traitement anticoagulant.
3.4.2. Anticoagulants oraux directs : communications, plan de gestion des risques et

suivi de pharmacovigilance
Les AOD représentent une classe non homogène de molécules en termes de caractéristiques
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Par ailleurs, ces médicaments, destinés à une population
importante et souvent fragile, sont d’utilisation complexe.
De ce fait, et compte tenu de leur caractère innovant et de leur nouveauté, ces produits font l’objet d’un
suivi renforcé de pharmacovigilance afin d’apprécier au mieux leur profil de sécurité en vie réelle.
En complément de ce suivi renforcé, des Plans de Gestion des Risques (PGR) ont été mis en place au niveau
européen, comprenant :
des études d’utilisation, visant à vérifier leur bon usage ;
des études de cohorte non-interventionnelles visant à évaluer la sécurité d’emploi en pratique courante ;
des documents d’information portant sur le risque de saignement, et validés par l’ANSM :
––un guide de prescription afin de sensibiliser les prescripteurs au risque potentiel de saignement et de
fournir des recommandations sur la prise en charge de ce risque,
––une carte de surveillance à remettre aux patients.
Concernant l’utilisation en France et son impact en termes de risques hémorragiques, deux études pharmaco-
épidémiologiques sont en cours, avec la CNAMTS :
une étude de cohorte, ayant pour but de comparer, à partir des données de l’Assurance maladie (base
de données exhaustive du SNIIRAM) les profils de risques, en particulier hémorragiques, entre les patients
traités par AOD en relais d’un traitement par AVK et ceux restés sous AVK. L’étude porte également sur
l’analyse des événements cardiovasculaires survenus dans ces deux groupes ;
une étude de cohorte, dont l’objectif est de suivre de manière prospective les patients pour lesquels
sont initiés des traitements par AVK ou AOD. L’objectif étant d’étudier la survenue des événements
hémorragiques et cardiovasculaires dans chacun des deux bras de l’étude.
Les résultats de ces deux études seront disponibles au cours du premier semestre 2014.
Par ailleurs, l’ANSM communique régulièrement depuis la mise à disposition des AOD dans la prévention
des accidents thrombo-emboliques chez les patients atteints de FA, afin de sensibiliser les professionnels
de santé sur les risques liés à l’utilisation des AOD, et la nécessité d’utiliser ces médicaments dans le strict
cadre des conditions de l’AMM, à savoir leurs indications thérapeutiques et contre-indications, posologies,
mises en garde et précautions d’emploi ainsi que leurs interactions médicamenteuses :
point d’information sur l’utilisation des NACO dans la fibrillation auriculaire (avril 2012) ;
34
rapport thématique sur l’état des lieux et la surveillance des anticoagulants en France en 2012 (juillet
2012) actualisé ici ;
point d’information rappelant la nécessité d’utiliser ces médicaments dans le strict cadre des conditions
de leur AMM. Diffusion à l’occasion de la publication par la HAS en juillet 2013 d’une fiche de bon usage
des NACO dans la FA non valvulaire (août 2013) ;
lettre aux professionnels de santé sur les risques hémorragiques liés à l’utilisation des NACO rappelant
les règles de bon usage en lien avec les recommandations issues de l’EMA (septembre 2013) ;
p oint d’information sur la surveillance des anticoagulants oraux (septembre 2013, actualisé en octobre 2013) ;
questions/réponses sur les anticoagulants et les NACO (octobre 2013).
3.4.2.1. Dabigatran
Le PGR européen du dabigatran(9) comprend principalement :
le suivi des accidents hémorragiques, des IDM, des atteintes hépatiques et de l’utilisation chez les
patients porteurs de valves cardiaques et chez des populations à risque (insuffisants rénaux sévères,
patients ayant une atteinte hépatique, femmes enceintes et allaitant, patients de moins de 18 ans et
patients de petit poids) ;
des études observationnelles chez des patients recevant du dabigatran dans le cadre d’une chirurgie
orthopédique ;
des études observationnelles chez des patients atteints d’une FA ;
des enquêtes qui seront menées auprès des prescripteurs et des patients afin d’évaluer l’efficacité des
documents du plan de minimisation du risque à destination des prescripteurs et des patients.
3.4.2.2. Rivaroxaban
Le PGR européen du rivaroxaban(10) comprend principalement :
le suivi des accidents hémorragiques, du risque de toxicité embryo-fœtale, d’interactions médicamenteuses
et de l’utilisation chez des populations particulières (femmes enceintes ou qui allaitent, enfants, insuffisants
rénaux sévères, etc.) ;
une étude de surveillance active des prescriptions en Angleterre ;
des études d’utilisation menées sur des bases de données en Allemagne, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni ;
des enquêtes auprès des prescripteurs et des patients afin d’évaluer l’efficacité des documents du plan
de minimisation du risque à destination des prescripteurs et des patients.
3.4.2.3. Apixaban
Le PGR européen de l’apixaban(11) comprend principalement :
le suivi des accidents hémorragiques, des atteintes hépatiques et de l’utilisation du produit chez les
populations à risque (enfants, femmes enceintes ou allaitant, patients présentant une insuffisance rénale
ou hépatique sévère, etc.) ;
(9) http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/Medicaments-
faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion-des-Risques-PGR2/PRADAXA-75mg-gelule-PRADAXA-110mg-gelule-PRADAXA-150mg-gelule
(10) http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/
Medicaments-faisant-l-objet-d-un-Plan-de-Gestion-des-Risques-PGR2/XARELTO-10-mg-comprime-pellicule-XARELTO
-15-mg-comprime-pellicule-XARELTO-20-mg-comprime-pellicule
(11) h ttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR. Public_assessment_report/human/002148/WC500107726.pdf (pages 55 et 62)
35
d eux études d’utilisation en Suède et aux Pays-Bas, visant à décrire le profil d’utilisation d’apixaban sur
les 3 premières années de commercialisation du produit.
3.4.3. Fondaparinux
Le fondaparinux fait l’objet d’un suivi national de pharmacovigilance ainsi que d’un PGR européen,
comprenant notamment :
la surveillance du risque hémorragique, du risque de TIH (risque potentiel), de l’utilisation chez l’enfant
et des utilisations hors AMM ;
deux études observationnelles visant à évaluer le bon usage et la sécurité d’emploi du fondaparinux chez
les patients bénéficiant d’une ICP dans le cadre de la prise en charge des syndromes coronaires aigus.
Par ailleurs, une fiche de bon usage a été mise en place avec l’accord de l’ANSM, de façon à rappeler les
règles de bon usage d’Arixtra notamment dans les situations à risque hémorragique accru (insuffisance
rénale, âge avancé, faible poids corporel, etc.).
Cette fiche est disponible auprès du laboratoire titulaire d’AMM.
3.4.4. Bivalirudine
En janvier 2013, suite à des signalements d’erreurs d’administration d’Angiox® conduisant à un sous-dosage
des patients, une information(12) a été adressée aux professionnels de santé afin de leur rappeler le schéma
d’administration permettant une protection anti-thrombotique efficace durant une ICP(13).
Par ailleurs, une carte de bon usage, validée par l’ANSM, a été diffusée. Cette carte vise à rappeler les
posologies et schémas thérapeutiques à respecter au cours d’une angioplastie primaire ou programmée.
Cette carte est disponible auprès du laboratoire titulaire d’AMM.
De plus, deux études observationnelles ont été mises en place au niveau européen dans le cadre du PGR
d’Angiox®. Ces études visent à évaluer l’impact des mesures de minimisation du risque mises en œuvre
pour limiter le risque d’administration inappropriée dans le cadre d’une ICP.
(12) http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0c79bf75ae5b03bdbb1d25d54588c046.pdf
(13) http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0c79bf75ae5b03bdbb1d25d54588c046.pdf
36
4. Initiation et suivi d’un traitement

anticoagulant
La prescription de tout anticoagulant doit prendre en compte :
les conditions d’utilisation prévues par l’AMM : indications, posologies, contre-indications, mises en
garde spéciales et précautions d’emploi ;
les recommandations de bon usage de la Haute Autorité de Santé ;
l’évaluation individuelle des risques thrombotique et hémorragique, des interactions possibles avec les
médicaments concomitants et les pathologies associées ;
le contexte médicosocial, l’âge et les fonctions cognitives du patient, de façon à apprécier les capacités
d’adhérence au traitement ;
les risques d’interactions médicamenteuses.
À noter qu’un traitement par anticoagulant efficace et bien toléré ne devrait pas être remplacé par un
autre anticoagulant, sans raison médicale ou de disponibilité.
Avant l’instauration du traitement, le statut rénal et hépatique du patient doit être documenté et une
surveillance régulière en cours de traitement (périodicité en fonction du statut rénal ou hépatique) doit
être mise en place.
La prescription doit être accompagnée d’éléments d’éducation thérapeutique, comme notamment le fait
de prendre le traitement sans oubli, tous les jours à la même heure ou rapporter à son médecin tout effet
indésirable, particulièrement les saignements même mineurs.
Pour les AVK, un carnet de suivi doit être remis au patient et régulièrement consulté (carnet AVK). De
même, pour les AOD, la remise d’une carte de surveillance au patient est indispensable. L’utilisation d’un
carnet issu d’un groupe d’experts tel qu’il en existe actuellement (carnet patient GITA ou EHRA)(14) peut
également être considérée.
Sur toute demande de bilan biologique, et particulièrement en cas de demande de tests d’hémostase, il
est recommandé aux prescripteurs de mentionner les informations relatives au traitement anticoagulant
du patient tel que le nom du médicament, la posologie et les horaires de prises. En effet, l’absence de telles
informations peut conduire à des interprétations erronées de ces tests et à des mesures potentiellement
inappropriées.
Tout au long du traitement, le rapport bénéfice/risque ainsi que l’adhérence au traitement (information,
observance, éducation thérapeutique) doivent faire l’objet d’une réévaluation régulière.
4.1. Antivitamines K
4.1.1. Une posologie strictement individuelle, adaptée à partir d’un test biologique, l’INR
Le test biologique adapté à la surveillance des AVK est l’INR (International Normalized Ratio).
L’INR fait partie des marqueurs qui permettent de surveiller certains facteurs sanguins impliqués dans la
coagulation. C’est un taux calculé qui permet de pallier aux grandes variabilités du taux de prothrombine
(TP) entre les différents laboratoires d’analyse médicale.
(14) Voir en annexes
37
En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal est ≤ 1,2.
À l’exception de certaines situations spécifiques (valvulopathies et prothèses de valve cardiaque mécaniques
notamment), un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifie que :
l’INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,
un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,
un INR supérieur à 3 traduit un excès d’anticoagulation.
Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à une majoration significative du risque hémorragique.
À noter qu’un changement dans le régime alimentaire (notamment aliments riches en vitamine K) peut
perturber l’INR et compliquer sa stabilisation.
L’apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier, afin de ne pas perturber l’équilibre de l’INR.
Les aliments les plus riches en vitamine K sont : les choux (choux frisés, choux de Bruxelles, choux blancs,
brocolis…), les épinards, les asperges. Se reporter au carnet de suivi AVK pour plus de renseignements.
Même dans les meilleures conditions d’utilisation, le TTR obtenu avec les AVK est inférieur à 70 % ; autrement
dit, durant au moins un tiers du temps passé sous traitement AVK, l’anticoagulation est soit trop élevée,
soit trop basse.
4.1.2. Rythme des contrôles biologiques

Avant l’initiation du traitement, il est recommandé de faire un bilan d’hémostase (TP, TCA) afin de détecter
d’éventuels troubles de l’hémostase et de pouvoir ainsi adapter au mieux la posologie initiale.
Ensuite, le premier contrôle doit s’effectuer après la 3e prise d’AVK (c’est-à-dire le matin du 4e jour), afin de
dépister une hypersensibilité individuelle : un INR supérieur à 2 annonce un surdosage avant l’obtention
de l’équilibre et doit faire réduire la posologie.
Le deuxième contrôle s’effectue en fonction des résultats du premier INR, afin d’apprécier l’efficacité
anticoagulante (selon les cas entre 3 et 6 jours après le 1er contrôle). Le clinicien peut s’appuyer sur des
nomogrammes pour la conduite des relais héparine/AVK.
Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués 1 à 2 fois par semaine jusqu’à stabilisation de l’INR, puis avec
un espacement progressif jusqu’à un intervalle maximal de 1 mois. L’équilibre du traitement n’est parfois
obtenu qu’après plusieurs semaines.
Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait 3 jours après la modification et les
contrôles doivent être répétés jusqu’à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).
À noter qu’un contrôle biologique doit être envisagé 2 à 3 jours après toute situation susceptible de
perturber l’INR (fièvre, déshydratation, décompensation cardiaque, ajout ou retrait d’un autre médicament,
infections, etc.) afin d’adapter la posologie de l’AVK si besoin.
4.1.3. Evaluation de la fonction rénale et de la fonction hépatique

Les AVK sont contre-indiqués en cas d’insuffisance hépatique sévère et déconseillés en cas d’insuffisance
rénale sévère.
La dose initiale est habituellement plus faible et la surveillance de l’INR plus rapprochée chez les sujets
âgés, les patients de petit poids (< 50 kg), les insuffisants hépatiques et les insuffisants rénaux.
Aussi, il est important de documenter les fonctions rénale et hépatique du patient à l’initiation et au cours
du traitement.
38
4.1.4. Profils pharmacologiques des antivitamines K
Les AVK sont caractérisés par une longue durée d’action et une variabilité inter et intra individuelle
importante requérant une adaptation posologique individuelle déterminée par les résultats de l’INR.
Tableau 5 : principales caractéristiques pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) des
AVK disponibles en France
Fluindione Warfarine Acénocoumarol

Absorption Rapide Rapide Rapide
Biodisponibilité Importante (60 %)
Tmax 2-3h
Variabilité
Intra/interindividuelle Importante Importante Importante
Distribution
Volume distribution (Vd) Vd = 0,16 à 0,22 L/kg
Liaison protéines Forte (97 %) Forte (97 %)
plasmatiques Formes liées inactives Formes liées inactives
Passage Oui Oui Oui
placenta/lait maternel
Métabolisme Forme libre uniquement Forme libre uniquement
Paramètres PK
CYP450 2C9
Principales voies Induction enzymatique Induction enzymatique CYP1A2
CYP2C19
Métabolites Inactifs Inactifs Inactifs
Interactions
médicamenteuses Nombreuses Nombreuses Nombreuses
d’origine métabolique
60 % rénale -
Rénale Rénale 29 % fécale
Élimination Directe ou après Directe ou après Surtout après
métabolisation métabolisation métabolisation
t1/2 vie 31h 35-45h 8-11h
Principaux facteurs Sujets âgés Sujets âgés Sujets âgés
d’augmentation Insuffisance rénale Insuffisance rénale Insuffisance rénale
de l’exposition
Indirecte
Activité anticoagulante Action sur la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation
(facteurs II, VII, IX, X, protéines C et S)
Délai d’action 36-72h
Durée d’action 3-4 jours 4 jours 2-4 jours
Paramètres PD
Surveillance biologique INR

Sujet âgé
Insuffisance hépatique
Principaux facteurs Poids < 50 kg
perturbant l’équilibre Événement pathologique intercurrent, épisode infectieux aigu
de l’INR Hypoprotidémie
Polypathologie
Alimentation riche en vitamine K
Médicaments/Plantes agissant sur le métabolisme hépatique
39
4.1.5. Interactions médicamenteuses des antivitamines K
Les interactions médicamenteuses avec les AVK sont nombreuses, et certaines sont contre-indiquées.
Certains traitements concomitants peuvent déstabiliser l’INR, d’où la nécessité de contrôler systématiquement
l’INR en cas de modification des traitements associés.
Aussi, la bonne utilisation des AVK est notamment conditionnée par la bonne connaissance du profil de
leurs interactions.
Tableau 6 : interactions médicamenteuses avec les AVK (acénocoumarol, fluindione, warfarine)
Niveau de l’interaction et
Substances Risque recommandations
Contre-indication
• des doses anti-inflammatoires d’acide
acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou
≥ 3 g/jour)
• des doses antalgiques ou antipyrétiques
(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/jour) et en
cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal.
Association déconseillée avec :
Majoration du risque • des doses antalgiques ou antipyrétiques
hémorragique, notamment en (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/jour) en
+ Acide acétylsalicylique cas d’antécédent d’ulcère l’absence d’antécédent d’ulcère
gastro-duodénal gastro-duodénal
• des doses antiagrégantes (de 50 à
375 mg par jour) et en cas d’antécédent
d’ulcère gastro-duodénal. Nécessité
d’un contrôle le cas échéant, en
particulier du temps de saignement.
À prendre en compte avec :
• des doses antiagrégantes
(de 50 à 375 mg par jour)
Contre-indication
• avec la phénylbutazone.
Augmentation du risque
+ Anti-inflammatoires non hémorragique de l’anticoagulant Association déconseillée :
stéroïdiens oral (agression de la muqueuse • avec les autres AINS.
gastroduodénale par les AINS) Si l’association ne peut être évitée,
surveillance clinique étroite, voire
biologique.
Hémorragies imprévisibles,
+ Miconazole Contre-indication
éventuellement graves
Diminution des concentrations
plasmatiques de l’AVK, en raison
de son effet inducteur
enzymatique, avec risque de
baisse d’efficacité voire
d’annulation de l’effet dont les
conséquences peuvent être
+ Millepertuis Contre-indication
éventuellement graves
(événement thrombotique). En
cas d’association fortuite, ne pas
interrompre brutalement la prise
de millepertuis mais contrôler
l’INR avant puis après l’arrêt du
millepertuis.
40
Pour toutes les formes de
phénylbutazone, y compris
locales : augmentation du risque
+ Phénylbutazone hémorragique (inhibition de la Contre-indication
fonction plaquettaire et
agression de la muqueuse
gastroduodénale par les AINS).
Association déconseillée
+ Anti-infectieux : Si l’association ne peut être évitée,
sulfaméthoxazole Augmentation importante de contrôle plus fréquent de l’INR et
+ Cytotoxique : fluorouracile l’effet de l’AVK et du risque adaptation de la posologie de l’AVK
+ Antitussif morphinique : hémorragique. pendant le traitement par cotrimoxazole
noscapine et après son arrêt.
Glucocorticoïdes (voies générale
et rectale) : impact éventuel de la
corticothérapie sur le Précaution d’emploi
métabolisme de l’AVK et sur celui Lorsque l’association est justifiée,
+ Glucocorticoïdes des facteurs de la coagulation. renforcer la surveillance : le cas échéant,
(sauf hydrocortisone en Risque hémorragique propre à la contrôle biologique au 8e jour, puis tous
traitement substitutif) corticothérapie (muqueuse les 15 jours pendant la corticothérapie et
digestive, fragilité vasculaire) à après son arrêt.
fortes doses ou en traitement
prolongé supérieur à 10 jours.
Précaution d’emploi
Renforcer la surveillance clinique et,
+ HBPM et apparentés (doses Augmentation du risque le cas échéant, biologique.
curatives et/ou sujet âgé) hémorragique N.B. La période de relais HBPM/AVK est
une situation à risque hémorragique
augmentée.
Précaution d’emploi
+ Inhibiteurs sélectifs de la Augmentation du risque Renforcer la surveillance clinique et,
recapture de la sérotonine hémorragique le cas échéant, biologique.
+ Certains antifongiques :
itraconazole, fluconazole,
voriconazole, éconazole.
+ Antibiotiques : certaines
céphalosporines, cyclines, les
fluoroquinolones, macrolides
(sauf spiramycine), sulfafurazol,
sulfaméthizol
+ Antiparasitaire : proguanil
+ Antiarythmiques :
amiodarone, dronédarone, Précaution d’emploi
propafénone Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation
Augmentation de l’effet de l’AVK
+ Hypolipémiants : fibrates, éventuelle de la posologie de
et du risque hémorragique
inhibiteurs de l’anticoagulant oral pendant la durée de
l’HMGCoa-réductase l’association et à son arrêt
+ Cytotoxiques
+ Autres : alpha-tocophérol,
androgènes, cisapride,
colchicine, danazol,
disulfirame, hormones
thyroïdiennes,
méthyprednisolone, orlistat,
paracétamol fortes doses
(4 g/jour), pentoxyphilline,
tamoxifène, tibolone tramadol.
41
+ Anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques : carbamazépine,
phénytoïne, fosphénytoïne,
phénobarbital, primidone Précaution d’emploi
+ Anti-infectieux : rifampicine, Diminution de l’effet de l’AVK par Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation
éfavirenz, névirapine, augmentation de son éventuelle de la posologie de l’AVK
griséofulvine, inhibiteurs de métabolisme hépatique par pendant le traitement par
protéases du VIH boostés par l’anticonvulsivant inducteur. l’anticonvulsivant inducteur et 8 jours
ritonavir après son arrêt.
+ Immunodépresseurs :
mercaptopurine, azathiprine
+ Autres : aminoglutéthimide,
aprépitant, bosentan, sucralfate
4.1.6. Surveillance clinique

Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique appropriée est recommandée pendant
toute la durée du traitement, à la recherche d’éventuels signes de saignement extériorisé ou de signes
pouvant évoquer un saignement non extériorisé (asthénie, dyspnée, polypnée, pâleur, hypotension,
tachycardie, céphalée ne cédant pas au traitement, malaise, chute brutale du taux d’hémoglobine, etc.).
4.1.7. Relais de traitement

Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais de tout anticoagulant par un
autre anticoagulant, pour éviter tout risque de sur-anticoagulation (risque hémorragique) ou de sous-
anticoagulation (risque thrombotique).
D’où l’importance de se conformer aux strictes recommandations de relais mentionnées dans les RCP.
À noter que la prise d’AOD perturbe les résultats de l’INR dont les résultats deviennent non interprétables.
4.1.7.1. Héparines vers AVK

En raison du temps de latence de l’action anticoagulante des AVK, l’héparine doit être maintenue à dose
inchangée pendant toute la durée nécessaire, au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone
thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs.
Héparines
Début AVK
Dosages INR : arrêt anticoagulant parentéral dès

que INR cible atteint pendant 2 jours consécutifs
Jours
42
4.1.7.2. AVK vers héparines
Cette situation se présente notamment en cas d’acte chirurgical programmé.
Dans ce cas, l’INR doit être mesuré après l’interruption de l’AVK et le traitement par héparine pourra être
débuté dès lors que l’INR sera inférieur à 1,5.
AVK Arrêt AVK
Dosages INR
Début héparines si besoin

dès que l’INR < 2
Jours
Intervention chirurgicale
dès que INR < 1,5
Des algorithmes d’aide à la prise en charge sont détaillés dans les recommandations HAS/GEHT 2008
sur la « Prise en charge des surdosages en AVK, des situations à risque hémorragique et des accidents
hémorragiques chez les patients traités par AVK en ville et en milieu hospitalier »(15), et sont également
présentés dans les RCP des AVK (rubriques 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et
4.9 « Surdosage »).
4.1.7.3. AVK vers AOD

Le traitement par un AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par AOD peut débuter dès que l’INR est :
< 2,0 pour apixaban et dabigatran dans la prévention des AVC et des embolies systémiques ;
≤ 2,5 pour rivaroxaban dans le traitement des TVP, EP et en prévention des récidives ;
≤ 3,0 pour rivaroxaban dans la prévention des AVC et des embolies systémiques.
AVK Arrêt AVK Début AOD
Dosages INR Dans la FA

dabigatran et apixaban : dès que l’INR < 2
rivaroxaban : dès que l’INR ≤ 3
Dans la TVP/EP
rivaroxaban : dès que l’INR ≤ 2,5
Jours
(15) Haute Autorité de Santé – Recommandations professionnelles - Prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations à risque
hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier – Avril 2008 -
http: //www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-_
recommandations_v2.pdf
43
4.1.7.4. AOD vers AVK
Pour rivaroxaban et apixaban
Le traitement par AOD doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par
AVK. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la
posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Après 2 jours de co-administration de l’AOD
et de l’AVK, l’INR doit être mesuré.
Le résultat d’INR pouvant être perturbé par la prise d’AOD, il est recommandé d’effectuer le prélèvement
pour la mesure d’INR à distance maximale de la dernière dose d’AOD (soit juste avant la prise suivante d’AOD).
Poursuivre la co-administration de l’AOD et de l’AVK jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0.
Pour dabigatran
L’initiation d’un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr, comme suit :
ClCr ≥ 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l’arrêt du dabigatran ;
30 ≤ ClCr < 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l’arrêt du dabigatran.
Le dabigatran pouvant contribuer à l’augmentation de l’INR, avant toute mesure de l’INR, un délai d’au
moins deux jours doit être respecté après la dernière prise de l’AOD.
AOD
Début AVK
dabigatran : - si ClCr ≥ 50 mL/min : co-administration pendant 3 jours

- si 30 ≤ ClCr < 50 mL/min : co-administration pendant 2 jours
Dosages INR (avant la prise dʼAOD)
rivaroxaban ou apixaban
co-administration jusquʼà ce que lʼINR ≥ 2
Jours
Il convient de rappeler que l’INR doit être mesuré juste avant la prise suivante d’AOD pendant la période
de co-administration car l’INR est perturbé par l’AOD.
ATTENTION : l’INR doit être remesuré 24 heures après la dernière prise d’AOD (c’est-à-dire au début du
traitement par AVK seul) pour s’assurer d’une anticoagulation adéquate.
44
4.1.8. Mesures d’urgence/antagonisation
Un INR supérieur ou égal à 5 est associé à un risque hémorragique.
En cas de surdosage asymptomatique ou d’hémorragie non grave, la vitamine K est administrée par voie
orale quand la valeur de l’INR est supérieure ou égale à 6, comme décrit dans le tableau suivant :
Tableau 7 : mesures d’urgence/antagonisation avec les AVK
INR mesuré INR cible 2,5 (fenêtre 2 - 3) INR cible ≥ 3 (fenêtre 2,5 – 3,5 ou 3 – 4,5)
• Pas de saut de prise
INR < 4
• Pas d’apport de vitamine K
• Saut d’une prise • Pas de saut de prise
4 ≤ INR < 6
• Pas d’apport de vitamine K • Pas d’apport de vitamine K
• Saut d’une prise
• Un avis spécialisé (ex. cardiologue si le patient est
• Arrêt du traitement par AVK
porteur d’une prothèse valvulaire mécanique)
6 ≤ INR < 10 • 1 à 2 mg de vitamine K per os (1/2 à
est recommandé pour discuter un traitement
1 ampoule buvable forme pédiatrique)
éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K per os
(1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique)
• Arrêt du traitement par AVK
• 5 mg de vitamine K per os (1/2 ampoule • Un avis spécialisé sans délai ou une
INR ≥ 10 buvable forme adulte) hospitalisation est recommandé(e), notamment
• Avis spécialisé recommandé en l’absence chez les porteurs de prothèses valvulaires
de cause évidente à ce surdosage
En cas d’hémorragie grave, quelle que soit la valeur de l’INR, du CCP (concentré de complexe prothrombinique)
est administré en urgence, en association à de la vitamine K (par voie orale ou intraveineuse).
En cas de procédures invasives urgentes ou programmées, en fonction des risques thrombotiques et
hémorragiques, l’interruption du traitement AVK et l’instauration d’un traitement héparinique en relais
des AVK peuvent être recommandés selon les cas. L’administration de vitamine K et de CCP peut être
également nécessaire dans des situations d’urgence.
Des algorithmes d’aide à la prise en charge sont détaillés dans les recommandations HAS/GEHT 2008,
sur la prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations à risque hémorragique et des
accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier(16), et
sont également présentés dans les RCP des AVK (rubriques 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi » et 4.9 « Surdosage »).
4.1.9. Outils de minimisation du risque

Pour aider les professionnels de santé concernés dans la prise en charge des patients traités par AVK, des
documents d’information sont disponibles sur le site de l’Agence de façon à optimiser le bon usage des
AVK et limiter le risque associé à leur utilisation :
Schéma commun des Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) des spécialités AVK (22/07/2011) ;
(16) H aute Autorité de Santé – Recommandations professionnelles - Prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations à
risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier – Avril 2008
- http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-09/surdosage_en_avk_situations_a_risque_et_accidents_hemorragiques_-_
recommandations_v2.pdf
45
« Bon usage des médicaments antivitamine K (AVK) » (18/04/2009) ;
« Médicaments antivitamine K : conseils pratiques pour le personnel soignant » (04/05/2009).
De plus, des documents à l’attention des patients ont été conçus dès 2004 afin de les informer et les éduquer
à l’intérêt, au risque et à la bonne prise de leur médicament afin de réduire la fréquence des accidents
iatrogéniques qui sont considérés comme évitables ou potentiellement évitables dans plus de 2 cas sur 5 :
« Vous suivez un traitement anticoagulant par AVK (antivitamine K) - les 7 règles d’or » (24/09/2008) ;
un document « questions/réponses » : Traitement anticoagulant oral par antivitamine K (AVK) (04/05/2009) ;
un carnet patient « Carnet de suivi AVK » (actualisation : 10/06/2011).
L’utilisation du carnet AVK est recommandée dans l’AMM des spécialités concernées. Il permet au patient
de noter régulièrement les résultats de son INR.
Par ailleurs, depuis juin 2013, le dispositif d’accompagnement par le pharmacien des patients sous traitement
chronique par AVK a été mis en place et a pour finalité de garantir les meilleures conditions d’initiation, de
suivi, d’observance et d’évaluation du traitement pour les patients chroniques sous traitement par AVK
pour une durée consécutive, prévisible ou effective supérieure ou égale à 6 mois(17).
4.2. Anticoagulants oraux directs

4.2.1. Profils pharmacocinétiques des AOD
Les AOD représentent une classe non homogène de molécules en termes de profils pharmacocinétiques.
Avertissement : les caractéristiques pharmacocinétiques sont issues des RCP du dabigatran, du rivaroxaban
et de l’apixaban et sont présentées ci-après à titre informatif. Elles ne sont pas de nature à permettre une
hiérarchisation ou un classement préférentiel général de ces médicaments.
En effet, ces caractéristiques participent à la compréhension de l’action des AOD et permettent de constater
certaines différences entre eux. Cependant, elles ne constituent pas le seul paramètre permettant d’adapter
la conduite à tenir (CAT) dans certaines situations particulières. Ces données peuvent même varier en
fonction des indications dans lesquelles l’AOD a été étudié. Les données cliniques issues des études pivots,
le niveau de connaissance antérieure sur la sécurité d’emploi de ces produits sont d’autres paramètres
qui contribuent aux recommandations de CAT.
Ces CAT sont d’ailleurs issues d’un consensus européen lors de l’octroi des AMM et sont susceptibles
d’évoluer au fil des connaissances sur ces produits, toujours dans le cadre d’un consensus européen. Aussi,
dans les cas où l’information entre les caractéristiques pharmacocinétiques (PK) présentées ci-dessous
dans les tableaux 8 et 9 et la CAT peuvent apparaître discordantes, les CAT énoncées clairement dans les
RCP dans les rubriques 4.2, 4.3 ou 4.4 devront toujours être privilégiées aux éventuelles interprétations
qui peuvent être faites à partir des seules données pharmacocinétiques.
Les principaux niveaux de CAT sont représentés par le code couleur suivant dans les tableaux 9, 10 et 11
ci-dessous :
Rouge : contre-indiqué
Orange : non recommandé ou déconseillé
Jaune : prudence/surveillance/adaptation posologique
(17) Avenant n° 1 à la convention nationale pharmaceutique, publié au Journal Officiel du 27/06/2013
46
4.2.1.1. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des AOD
Tableau 8 : principales caractéristiques pharmacocinétiques des AOD
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Anti-IIa direct Anti-Xa direct Anti-Xa direct
Prodrogue Oui Non Non
Dabigatran etexilate
Absorption Faible Importante Modérée
Alimentation/dose
dépendante
Biodisponibilité 6,5 % < 15 mg : 80-100 % 50 %
≥ 15 mg : 66 % à jeun
100 % avec nourriture
Influence Pas d’effet sur ≥ 15 mg : Biodisponibilité Pas d’effet sur
de la nourriture biodisponibilité + 39 % biodisponibilité
Tmax retardé de 2 heures Prise au cours Prise possible au cours
Prise possible au cours des repas uniquement ou en dehors des repas
ou en dehors des repas < 15 mg : Prise possible
au cours ou en
dehors des repas
Influence de l’intégrité Si ouverture de la gélule : Pas d’influence
de la gélule ou biodisponibilité + 75 % Peut être écrasé/mélangé
du comprimé Ne pas ouvrir/ à repas liquide (compote,
croquer les gélules eau) et administré par
sonde gastrique
Variabilité
intraindividuelle 20 %
30-40 %
interindividuelle 70 % après une prise 30 %
post-opératoire
Distribution
Volume Distribution 60-70 litres 50 litres 21 litres
Liaison protéines
34-35 % 92-95 % 87 %
plasmatiques
Important
Métabolisme Très faible Important
Voies multiples
Métabolites Actifs Inactifs Inactifs
Conjugaison CYP3A4 CYP3A4/5
Principales voies
Substrat de la P-gp Substrat de la P-gp Substrat de la P-gp
Principales interactions
Inhibiteurs/inducteurs/ Inhibiteurs/inducteurs Inhibiteurs/inducteurs
médicamenteuses
substrats P-gp CYP3A4 et P-gp CYP3A4 et P-gp
d’origine métabolique
85 % rénale directe 2/3 après métabolisation Surtout fécale
Élimination
(sous forme inchangée) 1/3 rénale directe Après métabolisation
+++ ++ +
33 % sous forme
Élimination rénale 85 % de la dose 14 % de la dose
inchangée
absorbée, soit 4 % de administrée, soit 27 %
33 % sous forme
la dose administrée de la dose absorbée
de métabolites
- + ++
25 % de la dose
Élimination fécale 33 % sous forme administrée sous forme
6 % de la dose absorbée
de métabolites de métabolites, soit 50 %
de la dose absorbée
47
12-14h
Principaux paramètres PK 5-9h chez sujets jeunes
Prolongée si
t1/2 vie 11-13h chez sujets âgés 12h
insuffisance rénale
0,5-2h après la prise
Tmax 6h après une prise 2-4h après la prise 3-4h après la prise
post-opératoire
Tmin 12-24h après la prise 16-24h après la prise 12-24h après la prise
Principaux facteurs Insuffisance rénale Insuffisance rénale
Age
d’augmentation Age Age
Petit poids
de l’ASC* Insuffisance hépatique Petit poids
Femmes
Possible Peu efficace
Hémodialyse Diminution Non dialysable Diminution
de l’ASC de 50-60 % de l’ASC de 50-60 %
* Voir la présentation des paramètres d’exposition dans les populations particulières dans le tableau suivant
Avertissement : les caractéristiques pharmacocinétiques présentées ci-dessus, le sont à titre informatif et
n’autorisent pas une hiérarchisation ou un classement préférentiel général de ces médicaments.
Tableau 9 : données pharmacocinétiques des AOD dans les populations particulières

ClCr normale (ClCr ≥ 80 mL/min) t1/2 vie 13,4h (11,0-21,6)
Légère (50 ≤ ClCr < 80 mL/min) t1/2 vie 15,3h (11,7-34,1) ASC + 40 % ASC + 16 %
Modérée (30 ≤ ClCr < 50 mL/min ) ASC + 80-130 % t1/2 vie 18,4h (13,3-23,0) ASC + 50 % ASC + 29 %
Sévère (15 ≤ ClCr < 30 mL/min ) ASC + 500 % t1/2 vie 27,2h (21,6-35,0) ASC + 60 % ASC + 44 %
Sujets âgés (≥ 75-80 ans)
ASC ASC + 40-60 % ASC + 50 % ASC + 32 %
Pas d’augmentation
Cmax C max + 25 %
Cmax
Cmin C min + 31 %
Insuffisance hépatique
Légère (stade A de Child et Pugh) Pas d’influence. Non recommandé ASC + 20 % Prudence
Modérée (stade B de Child et Pugh) Pas d’influence. Non recommandé ASC + 130 % Prudence
Contre-indiqué Non recommandé
si coagulopathie sauf si
Sévère (stade C du Child et Pugh) Contre-indiqué
associée, y compris coagulopathie :
Child B et C contre-indiqué
Incidence
Poids extrêmes
mineure
> 100-120 kg Cmin - 20 % ASC - 30 %
< 50 kg Augmentation ASC ASC + 30 %
Augmentation Augmentation
Femmes Augmentation
mineure mineure
ASC ASC + 40-50 % ASC + 18 %
Cmin Cmin + 30-50 %
Code couleur : Rouge : contre-indiqué ; Orange : non recommandé ou déconseillé ; Jaune : Prudence / surveillance / adaptation posologique.
* Voir les modalités d’ajustement posologique, de surveillance ou de contre-indication dans les RCP car elles ne s’appliquent pas toujours à
tous les dosages, ni à toutes les indications, et peuvent s’appliquer uniquement à certaines situations ou catégories de patients.
Avertissement : les caractéristiques pharmacocinétiques présentées ci-dessus, le sont à titre informatif et
n’autorisent pas une hiérarchisation ou un classement préférentiel général de ces médicaments.
48
4.2.1.2. Populations particulières des AOD
Tableau 10 : populations particulières des AOD et conduites à tenir recommandées
Populations particulières
ETEV FA ETEV FA TVP/EP ETEV FA
Contre Contre
ClCr < 15 Déconseillé Déconseillé Déconseillé Déconseillé Déconseillé
Indiqué Indiqué
ClCr (Cockcroft) en mL/min
Prudence
Contre Contre Prudence Prudence
15 < ClCr < 30 Prudence Ø posologie Prudence

Indiqué Indiqué Ø posologie Ø posologie
> J21 si besoin
Prudence Prudence
Prudence Prudence
30 < ClCr < 50 Ø posologie Ø posologie
Ø posologie Ø posologie
si besoin > J21 si besoin
Crsérique ≥ 133 µM/L
Prudence
+ ≥ 80 ans ou
Ø posologie
≤ 60 kg
Contre Contre
IH ou MH
Indiqué Indiqué
Atteinte hépatique (AT)
AT + coagulopathie Contre Contre Contre Contre Contre

et RSCS Indiqué Indiqué Indiqué Indiqué Indiqué
ASAT/ALAT
Déconseillé Déconseillé Prudence Prudence
> 2 x LSN
IH sévère Déconseillé Déconseillé
IH légère/modérée Prudence Prudence
Prudence
Prudence Prudence Prudence
Entre 75 et 80 ans Ø posologie Prudence Prudence Prudence
Personnes âgées
Ø posologie si + AAS si + AAS

si besoin
Prudence Prudence Prudence
> 80 ans Prudence Prudence Prudence
Ø posologie si + aspirine si + aspirine
≥ 80 ans Prudence
+ Crsérique ≥ 133 µM/L Ø posologie
< 50 kg Prudence Prudence
≤ 60 kg Prudence
Poids
+ Crsérique ≥ 133 µM/L Ø posologie

> 110 kg Prudence
Prudence
Gastrite, oesophagite,
Prudence Ø posologie
reflux gastro-intestinal
si besoin
Code couleur : Rouge : contre-indiqué ; Orange : non recommandé ou déconseillé ; Jaune : Prudence / surveillance / adaptation posologique
AAS : Acide acétylsalicylique ; AT : Atteinte hépatique ; ClCr : Clairance de la créatinine ; Crsérique : Créatinine sérique ; IH : Insuffisance hépatique ;
LSN : Limite supérieure de la normale ; MH : Maladie hépatique susceptible d’avoir un impact sur la survie ; RSCS : Risque de saignement
cliniquement significatif.
Avertissement : les recommandations présentées ci-dessus, issues des RCP de ces médicaments, n’autorisent
pas une hiérarchisation ou un classement préférentiel général de ces médicaments. Elles permettent le
choix du traitement anticoagulant oral le mieux adapté à chaque patient, dans le respect des conditions
de l’AMM de chaque produit.
À noter que pour les adaptations posologiques relatives à ces différentes situations à risque, il convient
de se référer au RCP de chaque produit.
49
4.2.1.3. Interactions médicamenteuses avec les AOD
Du fait notamment de leur profil pharmacocinétique spécifique, les interactions médicamenteuses liées
aux AOD sont propres à chaque médicament.
Aussi, une bonne prise en compte du profil des interactions médicamenteuses de chaque AOD permet de
favoriser le bon usage de ces médicaments.
Tableau 11 : interactions médicamenteuses avec les AOD
Voie Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
ASC + 60 %
Augmentation
Amiodarone Compétition P-gp ETEV : réduire
mineure ASC
posologie
Compétition P-gp et
Dronédarone ASC + 70 à 140 % Données limitées
inhibition CYP3A4
Digoxine Compétition P-gp Pas d’effet Pas d’effet Pas d’effet
ASC + 50 %
Augmentation
Quinidine Compétition P-gp ETEV : réduire
mineure ASC
posologie
ASC + 20 à 150 %
Compétition P-gp
ETEV + FA : réduire Augmentation
Vérapamil (et faible inhibition
posologie et prendre mineure ASC
CYP3A4)
simultanément
AINS en Risque Risque Risque
traitement hémorragique hémorragique hémorragique
prolongé + 50 % augmenté augmenté
Risque Risque Risque
Aspirine hémorragique hémorragique hémorragique
+ 12 à 24 % augmenté augmenté
Risque Risque
Clopidogrel ASC + 30 % hémorragique hémorragique
augmenté augmenté
Prasugrel Pas de donnée
Ticagrelor ASC + 46 à 56 % Pas de donnée
Héparines Risque Risque Risque
de Bas Poids hémorragique hémorragique hémorragique
Moléculaire augmenté augmenté augmenté
Risque Risque Risque
Héparine non
hémorragique hémorragique hémorragique
fractionnée
augmenté(1) augmenté(1) augmenté(1)
Compétition P-gp
Augmentation
Diltiazem (et faible inhibition
mineure ASC
CYP3A4)
Atorvastatine Pas d’effet
inhibition CYP3A4
Inducteur P-gp,
Carbamazépine BCRP, CYP3A4 ASC diminuée ASC diminuée ASC diminuée
et CYP2J2
Inducteur P-gp,
Phénytoïne BCRP, CYP3A4 ASC diminuée ASC diminuée ASC diminuée
et CYP2J2
50
Voie Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Inhibiteurs de Incidence sur P-gp
Pas de donnée ASC + 150 % ASC + 100 %
la protéase et inhibition CYP3A4
ASC + 50 %
Clarithromycine ASC + 20 % cliniquement
inhibition CYP3A4
non pertinent
ASC + 30 %
Erithromycine cliniquement
inhibition CYP3A4
non pertinent
ASC + 40 %
Inhibition modérée
Fluconazole cliniquement
CYP3A4
non pertinent
Compétition
Itraconazole P-gp et BCRP et ASC augmentée ASC augmentée ASC augmentée
inhibition CYP3A4
Compétition
Kétoconazole P-gp et BCRP et ASC + 140 à 150 % ASC + 160 % ASC + 100 %
inhibition CYP3A4
Compétition
Posaconazole P-gp et BCRP et ASC augmentée ASC augmentée ASC augmentée
inhibition CYP3A4
Inducteur P-gp,
Rifampicine BCRP, CYP3A4 ASC – 66 % ASC – 50 % ASC – 54 %
et CYP2J2
Ciclosporine Compétition P-gp Pas de donnée
Tacrolimus Compétition P-gp Pas de donnée
Inhibiteurs
Pas d’effet Pas d’effet
pompe à protons
Ranitidine Pas d’effet
Inducteur P-gp,
Millepertuis BCRP, CYP3A4 ASC diminuée ASC diminuée ASC diminuée
et CYP2J2
Risque
IRSNA hémorragique
augmenté
Risque
ISRS hémorragique
augmenté
Code couleur : Rouge : contre-indiqué ; Orange : non recommandé ou déconseillé ; Jaune : Prudence / surveillance / adaptation posologique
(1) Sauf dans le cas d’un relais de traitement pour ou à partir d’AOD ou lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir
la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central.
Avertissement : les caractéristiques et/ou recommandations présentées ci-dessus, issues des RCP de ces
médicaments, n’autorisent pas une hiérarchisation ou un classement préférentiel général de ces médicaments.
Elles permettent le choix du traitement anticoagulant oral le mieux adapté à chaque patient, dans le respect
des conditions de l’AMM de chaque produit.
51
4.2.2. Suivi du traitement
4.2.2.1. Surveillance clinique
Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique appropriée est recommandée pendant
toute la durée du traitement, à la recherche d’éventuels signes de saignement extériorisé ou de signes
pouvant évoquer un saignement non extériorisé (asthénie, dyspnée, polypnée, pâleur, hypotension,
tachycardie, céphalée ne cédant pas au traitement, malaise, chute brutale du taux d’hémoglobine, etc.).
4.2.2.2. Evaluation de la fonction rénale

La fonction rénale doit être systématiquement évaluée, par le calcul de la clairance de la créatinine (ClCr)
selon la méthode de Cockcroft-Gault, avant la mise en route du traitement afin :
d’exclure la mise sous traitement par le dabigatran en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ;
d’éviter la mise sous traitement par le rivaroxaban ou l’apixaban en cas d’insuffisance rénale terminale
(ClCr < 15 mL/min).
Elle doit être réévaluée en fonction du statut rénal du patient, en cas de détérioration avérée ou suspectée
(par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec certains médicaments), et
d’une manière générale tous les 3 ou 4 mois après la mise en place du traitement chez les plus de 75 ans,
afin d’adapter si nécessaire la posologie de l’AOD.
À noter que la méthode d’évaluation de la fonction rénale (ClCr en mL/min) qui a été utilisée lors du développement
clinique des AOD est celle de Cockcroft-Gault, d’où la recommandation de se baser sur cette méthode.
La formule Cockcroft-Gault est la suivante :
Si la créatininémie est exprimée en µmol/L :
1,23 x (140-âge [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes)
créatininémie [µmol/L]
Si la créatininémie est exprimée en mg/dL :
(140-âge [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes)
72 x créatininémie [mg/dL]
4.2.2.3. Evaluation de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être évaluée avant l’initiation du traitement par AOD, puis être ré-évaluée
régulièrement, notamment en cas d’événements intercurrents susceptibles de l’altérer.
4.2.2.4. Surveillance biologique de l’activité anticoagulante dans les situations particulières

L’utilisation du dabigatran, du rivaroxaban et de l’apixaban ne requiert pas de suivi de l’activité anticoagulante
en routine.
Cependant, dans certaines situations telles que les situations de surdosage, d’hémorragies, d’interventions
urgentes ou d’inobservance, la mesure de l’anticoagulation liée à ces molécules peut être utile.
Il n’existe pas à ce jour de recommandations précises validées concernant la surveillance biologique
des AOD, la prise en charge des saignements graves, des interventions urgentes ou programmées chez
52
les patients recevant un AOD. Ce rapport présente un état des lieux des connaissances de base issues
des RCP des différents AOD. Des travaux effectués par des groupes d’experts et des sociétés savantes,
disponibles dans la littérature, apportent des réflexions et des propositions complémentaires dans ce
domaine, notamment :
pour la prise en charge des complications hémorragiques graves et de la chirurgie en urgence chez
les patients recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Propositions du Groupe d’intérêt
en Hémostase Périopératoire (GIHP)(18) ;
pour la prise en charge des chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un
anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Propositions du Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire
(GIHP) et du Groupe d’études sur l’hémostase et la thrombose (GEHT)(19) ;
pour l’utilisation des AOD chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire(20) ;
Dabigatran, Rivaroxaban et tests de biologie médicale(21).
Quels tests ?
Tableau 12 : tests de l’hémostase recommandés dans les situations particulières
Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
INR NA NA NA
Temps Quick – TP (PT*) Test qualitatif
NA NA
Test non spécifique Peu sensible
TCA (aPTT*) Test qualitatif
Non linéaire à doses élevées NA NA
Test non spécifique
Temps Thrombine – TT NA NA NA
Temps Thrombine Modifié Test quantitatif NA NA
Test spécifique
Temps Ecarine – ECT Test quantitatif NA NA
Anti-IIa Test quantitatif NA NA
Test spécifique
Anti-Xa chromogénique NA Test quantitatif Test quantitatif
Test spécifique
NA non approprié/applicable
* dénomination anglo-saxonne
Les tests quantitatifs doivent être privilégiés de manière générale. Des tests spécifiques ont été développés
par les laboratoires Hyphen et Stago. Ils sont disponibles pour le dabigatran, le rivaroxaban, et l’apixaban.
Pour une mesure exacte, ces tests nécessitent l’utilisation de plasmas calibrés spécifiques, selon l’AOD
mesuré. Ces tests sont de préférence effectués dans des laboratoires spécialisés.
(18) Pernod G, Albaladejo P, Godier A, Samama CM, Susen S, Gruel Y, Blais N, Fontana P, Cohen A, Llau JV, Rosencher N, Schved JF, de Maistre
E, Samama MM, Mismetti P, Sié P. Prise en charge des complications hémorragiques graves et de la chirurgie en urgence chez les patients
recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Propositions du Groupe d’intérêt en Hémostase Périopératoire (GIHP) - mars
2013. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2013 Oct ;32(10):691-700
(19) S ié P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV, van der Linden P, Pernod G, Lecompte T, Gouin-Thibault I, Albaladejo P. Chirurgies
et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Annales Françaises d’Anesthésie
et de Réanimation. 2011 Sep ; 30(9):645-50.
(20) Heidbuchel H1, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P ; European Heart Rhythm Association.
European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation.
Europace. 2013 May ; 15(5):625-51.
(21) http://site.geht.org/UserFiles/file/NACO/Dabigatran_tests_biologiques_GEHT.pdf
http://site.geht.org/UserFiles/file/NACO/Rivaroxaban_tests_biologiques_GEHT.pdf
53
Les tests qualitatifs TP et TCA peuvent être utilisés pour les situations d’urgence (acte invasif urgent,
hémorragie grave…). Ce sont des tests d’hémostase usuels simples, disponibles à tout moment, dans tous
les centres d’urgence.
D’une manière générale, les tests identifiés comme non appropriés sont déconseillés après la prise d’AOD.
En effet, il a été démontré que la prise d’AOD perturbait les résultats de certains tests, et notamment de l’INR.
C’est pourquoi, afin d’éviter toute erreur d’interprétation pouvant conduire à une pratique dangereuse,
il est recommandé, pour toute prescription de bilan biologique, et particulièrement de tests d’hémostase,
de mentionner les informations relatives au traitement anticoagulant du patient telles que le nom du
médicament, la posologie et les horaires de prises.
À quel moment effectuer la mesure ?
A u Tmin :
Mesure juste à la fin de l’intervalle de doses, c’est-à-dire avant la prise suivante, soit :
––environ 20-28 heures après la prise de l’AOD, en cas de prise une fois par jour ;
––environ 10-16 heures après la prise de l’AOD, en cas de prise deux fois par jour.
Il est recommandé, dans la mesure du possible, d’effectuer les mesures au Tmin, afin d’obtenir les valeurs
résiduelles, qui sont considérées comme les valeurs les plus fiables pour la surveillance des AOD.
Les valeurs résiduelles, encore appelées valeurs au nadir ou valeurs à la vallée, correspondent à l’effet
minimal (Cmin) de l’AOD.
A u Tmax :
Mesure environ 2-4 heures après la prise de l’AOD.
Les mesures effectuées au Tmax sont à éviter dans la mesure du possible car les valeurs maximales
recherchées sont beaucoup plus fluctuantes que les valeurs résiduelles.
Les valeurs maximales, encore appelées valeurs au pic, correspondent à l’effet maximal (Cmax) de l’AOD.
E n urgence :
Dans les situations d’urgence (saignement grave, acte invasif devant être réalisé en urgence), une première
mesure devra être effectuée rapidement et devra être « datée » en fonction de l’heure de la dernière prise
de l’AOD et/ou de la prise suivante prévue, afin de déterminer où se situe la mesure dans l’intervalle de doses
(comparaison approximative aux valeurs maximales de référence et/ou aux valeurs résiduelles de référence).
Dans la mesure du possible, une deuxième mesure devra être réalisée à la fin de l’intervalle de doses
(Tmin), afin de permettre une comparaison plus précise aux valeurs résiduelles de référence.
Comment interpréter les tests ?
Pour une bonne interprétation des tests, le professionnel de santé doit connaître :
l’heure de la mesure par rapport à la prise de l’AOD (voir paragraphe ci-dessus) ;
l’indication et la dose d’AOD absorbée par le patient, car la posologie varie en fonction de l’indication,
afin de pouvoir se référer aux valeurs de référence les plus adaptées à la situation du patient ;
les caractéristiques du patient (âge, poids, fonction rénale, etc.) qui peuvent influer sur la pharmacocinétique
des AOD.
Valeurs résiduelles de référence (source RCP – valeurs observées dans les études cliniques) :
> mesures prises au moment de la fin de l’intervalle de doses (soit mesures prises juste avant la nouvelle
dose prévue), c’est-à-dire environ 20-28 h après la prise de l’AOD, en cas de prise 1 fois par jour et
environ 10-16 h après la prise de l’AOD, en cas de prise 2 fois par jour ;
> valeurs présentées : moyennes géométriques, percentiles ou intervalles de confiance (IC).
54
Tableau 13 : valeurs résiduelles de référence des AOD (moyennes géométriques, percentiles ou
intervalles de confiance (IC) – Source RCP
Prévention AVC
20 mg 1x/j :
Percentiles 5-95 : 12 - 26 s
15 mg 1x/j :
Temps Quick – TP
Traitement ETEV
15 mg 2x/j :
20 mg 1x/j :
Prévention ETEV Prévention ETEV Prévention ETEV
220 mg 1x/j 10 mg 1x/j 2,5 mg 2x/j
Concentrations ou 22 ng/mL 14 µg/L 0,84 UI/mL
activités anti-Xa Percentiles 25-75 : IC90 % 4 ‑ 51 Percentiles 5-95 : 0,37‑1,8 UI/mL
Temps Thrombine 13,0‑35,7 ng/mL
Modifié Prévention AVC
Temps Ecarine – ECT Prévention AVC 5 mg 2x/j
Anti-IIa Traitement ETEV
150 mg 2x/j 1,54 UI/mL
Anti-Xa 20 mg 1x/j
91,0 ng/mL Percentiles 5-95 : 0,61 - 3,43 UI/mL
chromogénique 32 µg/L
Percentiles 25-75 : 2,5 mg 2x/j
IC90 % 6 - 239
61,0-143 ng/mL 1,18 UI/mL
Percentiles 5-95 : 0,51 - 2,42 UI/mL
Valeurs résiduelles de référence pouvant être associées à un risque accru de saignement (source RCP) :
> mesures prises au moment de la fin de l’intervalle de doses (soit mesures prises juste avant la nouvelle
dose prévue) ;
> valeurs exprimées en concentrations ou en ratio par rapport aux valeurs normales.
Tableau 14 : valeurs résiduelles de référence des AOD pouvant être associées à un risque accru de
saignement (concentrations ou ratio par rapport aux valeurs normales) – Source RCP
Dabigatran
Valeurs correspondant au 90e percentile
Test Rivaroxaban Apixaban
des valeurs minimales observées
présentées dans le tableau ci-dessus
Temps Quick – TP Non disponibles
Prévention ETEV
220 mg 1x/j
TCA > 1.3 x LSN (soit allongement 51 sec)
Test non spécifique Prévention AVC
150 mg 2x/j
> 2 x LSN (soit allongement 80 sec)
Prévention AVC
Temps Ecarine – ECT 150 mg 2x/j
Test non spécifique > 3 x LSN (soit allongement 103 sec)
Prévention ETEV
Temps Thrombine Modifié 220 mg 1x/j
Anti-IIa > 67 ng/mL
Anti-Xa chromogénique Non disponibles Non disponibles
Prévention AVC
Tests spécifiques 150 mg 2x/j
> 200 ng/mL
LSN : limite supérieure de la normale
55
Valeurs maximales de référence (source RCP – valeurs observées dans les études cliniques) :
> mesures prises au début de l’intervalle de doses (soit mesures prises environ 2 à 4 heures après la prise
de l’AOD) ;
> valeurs présentées : moyennes géométriques, percentiles ou intervalles de confiance (IC).
Tableau 15 : valeurs maximales de références des AOD – Source RCP
Prévention ETEV
10 mg 1x/j
Prévention AVC
20 mg 1x/j :
Temps Quick – TP (PT) 15 mg 1x/j :
Traitement ETEV
15 mg 2x/j :
20 mg 1x/j :
Prévention ETEV Prévention ETEV Prévention ETEV
220 mg 1x/j 10 mg 1x/j 2,5 mg 2x/j
Concentrations ou 70,8 ng/mL 101 µg/L 1,3 UI/mL
activités anti-Xa Percentiles 25-75 : IC90 % 7 ‑ 273 Percentiles 5-95 : 0,67‑2,4 UI/mL
Temps Thrombine 35,2‑162 ng/mL
Modifié Prévention AVC
Temps Ecarine – ECT Prévention AVC 5 mg 2x/j
Anti-IIa Traitement ETEV
150 mg 2x/j 2,55 UI/mL
Anti-Xa 20 mg 1x/j
175 ng/mL Percentiles 5-95 : 1,36 - 4,79 UI/mL
chromogénique 215 µg/L
Percentiles 25-75 : 2,5 mg 2x/j
IC90 % 22 - 535
117‑275 ng/mL 1,84 UI/mL
Percentiles 5-95 : 1,02 - 3,29 UI/mL
4.2.3. Relais de traitement

Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais de tout anticoagulant par un
autre anticoagulant, pour éviter tout risque de sur-anticoagulation (risque hémorragique) ou de sous-
anticoagulation (risque thrombotique).
D’où l’importance de se conformer aux strictes recommandations de relais mentionnées dans les RCP.
4.2.3.1. AOD vers AVK
Pour rivaroxaban et apixaban
Le traitement par AOD doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par
AVK. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la
posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Après 2 jours de co-administration de l’AOD
et de l’AVK, l’INR doit être mesuré.
Le résultat d’INR pouvant être perturbé par la prise d’AOD, il est recommandé d’effectuer le prélèvement
pour la mesure d’INR à distance maximale de la dernière dose d’AOD (soit juste avant la prise suivante d’AOD).
Poursuivre la co-administration de l’AOD et de l’AVK jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0.
56
Pour dabigatran
L’initiation d’un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr, comme suit :
ClCr ≥ 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l’arrêt du dabigatran ;
30 ≤ ClCr < 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l’arrêt du dabigatran.
Le dabigatran pouvant contribuer à l’augmentation de l’INR, avant toute mesure de l’INR, un délai d’au
moins deux jours doit être respecté après la dernière prise de l’AOD.
AOD
Début AVK
dabigatran : - si ClCr ≥ 50 mL/min : co-administration pendant 3 jours

- si 30 ≤ ClCr < 50 mL/min : co-administration pendant 2 jours
Dosages INR (avant la prise dʼAOD)
rivaroxaban ou apixaban
co-administration jusquʼà ce que lʼINR ≥ 2
Jours
4.2.3.2. AVK vers AOD

Le traitement par un AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par AOD peut débuter dès que l’INR est :
< 2,0 pour apixaban et dabigatran dans la prévention des AVC et des embolies systémiques ;
< 2,5 pour rivaroxaban dans le traitement des TVP, EP et en prévention des récidives ;
< 3,0 pour rivaroxaban dans la prévention des AVC et des embolies systémiques.
AVK Arrêt AVK Début AOD
Dosages INR Dans la FA

dabigatran et apixaban : dès que l’INR < 2
rivaroxaban : dès que l’INR ≤ 3
Dans la TVP/EP
rivaroxaban : dès que l’INR ≤ 2,5
Jours
Il convient de rappeler que l’INR doit être mesuré juste avant la prise suivante d’AOD pendant la période
de co-administration.
À noter également que l’INR doit être remesuré 24 heures après la dernière prise d’AOD (c’est-à-dire au
début du traitement par AVK seul) pour s’assurer d’une anticoagulation adéquate.
57
4.2.3.3. AOD vers anticoagulant parentéral
Le passage d’un AOD à un anticoagulant par voie parentérale peut se faire à l’heure prévue de la dose
suivante d’AOD.
AOD Début anticoagulant parentéral
Jours
4.2.3.4. Anticoagulant parentéral vers AOD

Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, le traitement par AOD doit être débuté à l’heure
prévue pour l’administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaire, par
ex.) ou au moment de l’arrêt du médicament parentéral en cas d’administration continue (héparine non
fractionnée intraveineuse, par exemple).
Anticoagulant parentéral Début AOD
Si anticoagulant parentéral :
- en traitement continu : au moment de son arrêt
- en traitement discontinu : à lʼheure prévue de sa dose suivante
Jours
4.2.3.5. AOD vers AOD

Le passage d’un AOD par un autre AOD peut se faire à l’heure prévue de la prise du 1er.
AOD Début autre AOD
Jours
58
4.2.4. Mesures d’urgence
4.2.4.1. Mesures en cas de chirurgie et actes invasifs
Tableau 16 : mesures en cas de chirurgie et actes invasifs avec les AOD

Arrêt provisoire du traitement
> 12h avant si possible
En cas d’urgence, tenir compte du risque hémorragique majoré
en cas d’urgence
> 24h avant si risque
hémorragique standard
> 24h avant si possible, selon hémorragique faible
le risque hémorragique > 48h avant si risque
hémorragique élevé ou
hémorragique modéré/élevé
chirurgie majeure
Test biologique selon l’AOD (voir Tableau 11)
Reprise du traitement dès que possible si la situation clinique et biologique le permet
Pendant la fenêtre thérapeutique, relais par traitement héparinique
en fonction du risque thrombotique individuel
Voir également les propositions du Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) et du Groupe
d’études sur l’hémostase et la thrombose (GEHT) pour la prise en charge des chirurgies et actes invasifs
chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct(22).
4.2.4.2. Mesures en cas de surdosage et hémorragies graves

Aucun antidote spécifique au dabigatran, au rivaroxaban et à l’apixaban n’est actuellement disponible.
Tableau 17 : mesures en cas de surdosage et hémorragies graves avec les AOD
Arrêt du traitement en cas d’hémorragie sévère
Recherche origine des saignements
Test biologique selon l’AOD (voir tableau surveillance biologique)
Dialyse Charbon activé
Traitement symptomatique : hémostase chirurgicale, compression mécanique, remplissage vasculaire,
correction hémodynamique, transfusion sanguine…
Si insuffisant, traitement procoagulant (CCP, CCPA, r-FVIIa, concentrés facteurs de coagulation II, IX, X)
mais données cliniques limitées
Consultation spécialiste coagulation en cas de saignements majeurs
Reprise du traitement différée en cas d’hémorragie sévère
Voir également les propositions du GIHP pour la prise en charge des complications hémorragiques graves
et de la chirurgie en urgence chez les patients recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct(23).
(22) S ié P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV, van der Linden P, Pernod G, Lecompte T, Gouin-Thibault I, Albaladejo P. Chirurgies
et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Annales Françaises d’Anesthésie
et de Réanimation. 2011 Sep ;30(9):645-50.
(23) Pernod G, Albaladejo P, Godier A, Samama CM, Susen S, Gruel Y, Blais N, Fontana P, Cohen A, Llau JV, Rosencher N, Schved JF, de Maistre
E, Samama MM, Mismetti P, Sié P. Prise en charge des complications hémorragiques graves et de la chirurgie en urgence chez les patients
recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Propositions du Groupe d’intérêt en Hémostase Périopératoire (GIHP) - mars
2013. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2013 Oct ;32(10):691-700
59
4.2.5. Outils de minimisation du risque
Dans le cadre des PGR mis en place au niveau européen lors de l’octroi des AMM, des documents de
minimisation du risque, à destination des prescripteurs et des patients, ont été validés par l’ANSM.
4.2.5.1. Guide prescripteurs

Ce guide de prescription a pour objectif notamment de sensibiliser les prescripteurs :
aux populations potentiellement à haut risque de saignement ;
au risque potentiel de saignement et fournir des recommandations sur la prise en charge de ce risque
ou du risque de surdosage ;
à l’importance de l’évaluation régulière des fonctions rénales et hépatiques ;
à l’utilisation des tests de la coagulation et leur interprétation.
Ce guide est disponible auprès des laboratoires pharmaceutiques.
4.2.5.2. Carte patient/Carnet de suivi

Tous les patients doivent avoir en leur possession une carte patient de façon à être averti notamment :
des signes et symptômes de saignements et du moment auquel consulter un professionnel de santé ;
de l’importance de l’observance au traitement ;
de la nécessité d’informer les professionnels de santé sur les médicaments qu’ils prennent ;
de la nécessité d’informer les professionnels de santé qu’ils sont traités par AOD avant de subir toute
intervention chirurgicale ou tout geste invasif.
Ces cartes sont disponibles auprès des laboratoires pharmaceutiques.
Par ailleurs, des carnets de suivi mis en place par des sociétés savantes sont également disponibles et
peuvent être considérés (ex. des carnets EHRA et GITA, présentés en annexe). Ils rappellent les éléments
importants en vue de favoriser le bon usage des traitements anticoagulants.
Ces carnets sont disponibles sur les sites internet des sociétés savantes (voir en annexe).
60
4.3. Héparines de bas poids moléculaire et héparines standards
4.3.1. Profils pharmacologiques des héparines
Tableau 18 : principales caractéristiques PK/PD des héparines disponibles en France
HNF HBPM
Voie IV (HNF sodique) ou
Voie SC (en dehors de
SC (HNF calcique)
Absorption l’hémodialyse)
Rapide par voie IV
Rapide – proche 100 %
Diffusion lente par voie SC
Variabilité
Intra/interindividuelle Importante Faible
Distribution
Liaison protéines plasmatiques Importante Faible
Paramètres PK
Passage placenta Non Non

Passage lait maternel Non
Métabolisme Cellulaire Hépatique
Métabolites Inactifs Actifs - Inactifs
Rénale
Cellulaire et Rénale
Élimination Sous forme peu ou
Sous forme neutralisée
pas métabolisée
60-120 min par voie IV
t1/2 vie 3-4 heures
4h par voie SC
Principaux facteurs Sujets âgés
d’augmentation de l’exposition Insuffisance rénale
Activité anticoagulante Anti-Xa/Anti-IIa Anti-Xa > Anti-IIa
Immédiat par voie IV
Délai d’action Rapide
30-60 min par voie SC
3-4h si 2 injections/j
Délai d’action maximale 120-150 min par voie SC
Paramètres PD
4-6h si 1 injection/j
Courte par voie IV
Durée d’action
8-14 h par voie SC 12-20 h
TCA
Surveillance biologique Activité anti-Xa
Activité anti-Xa (héparinémie)
En fonction du poids
En fonction du poids
Posologie Adaptation en fonction
(sauf traitements préventifs)
TCA/Activité anti-Xa
4.3.2. Héparines de bas poids moléculaire

4.3.2.1. Contrôle de l’activité anti-Xa
L’utilité d’une surveillance biologique n’a pas été établie pour apprécier l’efficacité d’un traitement par HBPM.
Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l’activité anti-Xa peut être utile pour gérer le
risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.
61
Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses
administrées, quand existe :
une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de 30 ml/min à 60 ml/min) ;
un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;
une hémorragie inexpliquée.
La répétition du dosage de l’activité anti-Xa pour mesurer l’héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours,
sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification
de la dose d’HBPM sera envisagée.
Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l’activité anti-Xa générée est différente.
La surveillance biologique n’est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM
est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi
qu’au cours de l’hémodialyse.
4.3.2.2. Temps de céphaline avec activateur (TCA)

Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l’absence de pertinence clinique établie, toute surveillance
du traitement fondée sur ce test est inutile.
4.3.2.3. Evaluation de la fonction rénale et de la fonction hépatique

Les HBPM à dose curative sont contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère et déconseillées
en cas d’insuffisance rénale légère à modérée. Les HBPM à dose préventive sont déconseillées en cas
d’insuffisance rénale sévère.
En effet, l’insuffisance rénale entraîne à la fois un risque de surdosage en HBPM et augmente le risque
hémorragique.
Par ailleurs, l’insuffisance hépatique doit conduire à une surveillance renforcée du traitement.
Aussi, il est important de documenter les fonctions rénale et hépatique du patient à l’initiation et au cours
du traitement.
4.3.2.4. Antidote : le sulfate de protamine

En cas d’hémorragie, l’injection intraveineuse lente de sulfate de protamine peut être indiquée en tenant
compte des faits suivants :
son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d’un surdosage par l’héparine non
fractionnée ;
en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du
sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.
La dose de protamine utile est fonction :
de la dose d’héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l’activité de
100 UI anti-Xa d’héparine de bas poids moléculaire) ;
du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec éventuellement une réduction des doses de
l’antidote.
62
Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa.
Par ailleurs, la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation
transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à
4), réparties sur 24 heures.
4.3.2.5. Surveillance de la numération plaquettaire au cours d’un traitement par HBPM

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, mais a été
allégée dans certaines situations.
Ceci est issu des recommandations de bonnes pratiques (RBP) sur la prévention et le traitement de la
maladie thrombo-embolique veineuse en médecine éditées par l’Afssaps en décembre 2009(24).
Les RCP des HBPM concernant la surveillance plaquettaire différencient le contexte chirurgical et/ou
traumatique et le contexte médical.
Risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH)
Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la
manière suivante :
D ans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indication du traitement soit préventive ou
curative, chez tous les patients, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en
traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :
––avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,
––puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),
––puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.
E n dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indication du traitement soit préventive ou curative,
selon les mêmes modalités qu’en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :
––ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de
l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,
––atteints de comorbidités importantes (cancer notamment), compte tenu de la gravité potentielle des
TIH chez ces patients.
Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération
plaquettaire peut être réduite à :
––une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après
l’instauration du traitement ;
––une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode
thrombo-embolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection,
(24) Mismetti P, Baud JM, Becker F, Belmahdi F, Blanchard P, Constans J, Couturaud F, Debourdeau P, Drouet L, Dumarcet N, Ferrari E,
Galanaud JP, Girard P, Hay B, Laporte S, Laroche JP, Leizorovicz A, Liard F, Mahé I, Meyer G, Oger E, Parent F, Quéré I, Samama M ;
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Recommandations de bonnes pratiques : Prévention et le traitement de la
maladie thrombo-embolique veineuse en médecine. Décembre 2009 - http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/
ae4209ebc36d7164d4b7c876ddeaabab.pdf
63
toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la
possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le
cas échéant.
4.3.3. Héparines standards

4.3.3.1. Surveillance biologique
La surveillance biologique est nécessaire pour adapter les doses d’héparine non fractionnée (HNF).
La surveillance doit être au minimum quotidienne, le premier prélèvement doit avoir lieu exactement
entre les deux premières injections (soit 6 ou 4 heures après la première, selon que 2 ou 3 injections
sont prévues dans la journée pour la calciparine ; 4 à 6 heures après chaque modification de doses pour
l’héparine IV). Un prélèvement doit être effectué après chaque modification de dose.
On peut utiliser en fonction des cas :
le temps de céphaline avec activateur (TCA) qui doit se situer entre 1 fois et demie et trois fois le témoin ;
l’activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elle doit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/mL. Ce
test sera préféré en cas d’anomalies préexistantes du TCA, chez les malades de réanimation et en cas
de syndrome inflammatoire marqué.
Des recommandations de surveillance ont été émises par l’ISTH (International Society of Thrombosis and
Heamostasis)(25) et par le Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT)(26).
4.3.3.2. Surveillance de la numération plaquettaire

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que
soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
Il est recommandé de pratiquer une numération plaquettaire avant le traitement puis deux fois par semaine
pendant 21 jours. Au-delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas
particuliers, le rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
4.3.3.3. Antidote : le sulfate de protamine

En cas de surdosage, le sulfate de protamine neutralise l’héparine en formant un complexe inactif avec
l’héparine ; 100 UAH de protamine neutralisent l’activité de 100 UI d’héparine.
La dose de protamine utile est fonction de la dose d’héparine injectée et du temps écoulé depuis l’injection
de l’héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l’antidote.
Cependant, l’utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effets indésirables potentiels.
(25) Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM ; American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants : Antithrombotic Therapy
and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012
Feb ;141(2 Suppl):e24S-43S. doi: 10.1378/chest.11-2291. Review
(26) Isabelle GOUIN-THIBAULT, Thomas LECOMPTE, Pierre SIE, Virginie SIGURET. HEPARINE, DERIVES HEPARINIQUES ET ANTAGONISTES DE LA
VITAMINE K, MANIEMENT, SURVEILLANCE BIOLOGIQUE, GESTION DES COMPLICATIONS. Mise au point pour la commission pharmacologie
et thérapeutique du Groupe d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT). Relecture pour la commission pharmacologie du
Groupe d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT) : Nadine Azjenberg, Delphine Borgel, Emmanuel De Maistre, Valérie Eschwège,
Claire Flaujac, Pascale Gaussem, Yves Gruel, Silvy Laporte, Dominique Lasne, Patrick Mismetti, Pierre-Emmanuel Morange, Philippe
Nguyen, Eric Pautas, Gilles Pernod. EMC, 2013 [2-0495]
64
4.4. Fondaparinux
L’utilisation du fondaparinux ne nécessite aucun contrôle de routine en termes de surveillance biologique.
Néanmoins, comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant
toute la durée du traitement, et la fonction rénale du patient doit être surveillée.
En cas de surdosage, il n’existe pas d’antidote.
À noter l’importance de respecter les contre-indications et précautions d’emploi du fondaparinux, notamment
chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 20 et 50 mL/min) chez
qui la forme à 2,5 mg (à visée prophylactique) ne doit pas être utilisée. Par conséquent, d’autres alternatives
thérapeutiques doivent être considérées chez ces patients.
4.5. Bivalirudine
Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant toute la
durée du traitement, et la fonction rénale du patient doit être connue.
Le temps de céphaline avec activateur (TCA) peut être utilisé pour évaluer l’activité de la bivalirudine.
Il n’existe pas d’antidote, mais l’effet de la bivalirudine disparaît rapidement (t1/2 vie 35 à 40 minutes). La
bivalirudine est hémodialysable.
Des cartes d’adaptation posologique rappelant le schéma d’administration d’Angiox®, en fonction du statut
rénal du patient, validées par l’ANSM, sont disponibles auprès du laboratoire pharmaceutique.
65
5. Annexes
Les tableaux ci-après résument les différentes spécialités commercialisées et leurs indications.
Anticoagulants oraux directs : Produits et indications
Dénomination
Famille
commune Nom commercial Indications
pharmacologique
internationale
Prévention des événements thrombo-emboliques
veineux (ETEV) chez les patients adultes
PRADAXA 75 mg
bénéficiant d’une intervention chirurgicale
PRADAXA 110 mg
Inhibiteur direct dabigatran programmée de la hanche ou du genou
de la thrombine etexilate (prothèse totale de hanche ou de genou)
Prévention des AVC et des embolies systémiques chez
PRADAXA 110 mg
les adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire
PRADAXA 150 mg
et présentant un ou plusieurs facteur de risque
Co-administré avec de l’acide acétylsalicylique
(AAS) seul ou avec de l’AAS plus du clopidogrel
ou de la ticlopidine : Prévention des événements
XARELTO 2,5 mg
athérothrombotiques chez des adultes suite
à un syndrome coronarien aigu (SCA) avec
élévation des biomarqueurs cardiaques
XARELTO 10 mg bénéficiant d’une intervention chirurgicale
rivaroxaban
programmée de la hanche ou du genou
(prothèse totale de hanche ou de genou)
• Prévention des AVC et des embolies
Inhibiteurs du systémiques chez les adultes atteints de
facteur Xa fibrillation atriale non valvulaire et présentant
XARELTO 15 mg
un ou plusieurs facteur de risque
XARELTO 20 mg
• Traitement des TVP et prévention des récidives
sous forme de TVP et d’embolie pulmonaire
suite à une TVP aiguë chez l’adulte
ELIQUIS 2,5 mg bénéficiant d’une intervention chirurgicale
programmée de la hanche ou du genou
apixaban (prothèse totale de hanche ou de genou)
Prévention des AVC et des embolies systémiques chez
ELIQUIS 2,5 mg
les adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire
ELIQUIS 5 mg
et présentant un ou plusieurs facteurs de risque
66
Indications et posologies (usuelles et adaptées aux situations à risque) des anticoagulants oraux directs
Indication PRADAXA (dabigatran) XARELTO (rivaroxaban) ELIQUIS (apixaban)
Dosage 75 mg 110 mg 150 mg 2,5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 2,5 mg 5 mg
Situations à risque
Prévention des événements thrombo-emboliques hémorragique 2 gélules en 1 1 comprimé 1 comprimé 2
veineux (TEV) post-chirurgies programmées - - - - -
2 gélules en 1 prise par jour par jour fois par jour
pour prothèse totale de hanche ou de genou prise par jour
Situations Situation
Prévention de l’AVC1 et de l’embolie à risque à risque
systémique chez les patients adultes avec 2 fois Situation à risque hémorragique 1 comprimé 1 comprimé 2
- hémorragique 1 gélule - - hémorragique
fibrillation auriculaire non valvulaire associée par jour 1 comprimé par jour par jour fois par jour
1 gélule 2 fois 1 comprimé 2
à un ou plusieurs facteurs de risque par jour fois par jour
1 comprimé 2 fois par jour pendant
Traitement de la thrombose veineuse profonde 21 jours puis 20 mg/jour 1 comprimé
(TVP) et des embolies pulmonaires (EP) - - - - - par jour à - -
Prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP Situation à risque hémorragique partir de J22
1 comprimé par jour au-delà de J22*
Prévention des événements athérothrombotiques
chez des patients adultes suite à un SCA1 en 1 comprimé 2
- - - - - - - -
association avec de l’AAS1 seul ou avec de l’AAS1 fois par jour
plus du clopidogrel ou de la ticlopidine
1 AVC : Accident vasculaire cérébral ; TVP : Thrombose veineuse profonde ; SCA : syndrome coronaire aiguë ; AAS : acide acétylsalicylique
Situations à risque hémorragique nécessitant une posologie adaptée

Prévention AVC1 et embolie systémique en cas
Prévention AVC1 et embolie systémique en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire Prévention AVC1 et embolie systémique en cas
Prévention TEV post-chirurgie de fibrillation auriculaire non valvulaire Traitement TVP et EP/Prévention des récidives de fibrillation auriculaire non valvulaire
sous forme de TVP et d'EP à partir de J22 *
PRADAXA 75 mg PRADAXA 110 mg XARELTO 15 mg ELIQUIS 2,5 mg
2 gélules en 1 prise par jour 1 gélule 2 fois par jour 1 comprimé par jour 1 comprimé 2 fois par jour
• Insuffisance rénale modérée (Clcr : 30-50 mL/min) • Âge ≥ 80 ans • Chez les patients présentant au moins
• Administration concomitante de vérapamil, • Administration concomitante de vérapamil 2 des caractéristiques suivantes :
amiodarone, ou quinidine (inhibiteurs de la Pgp) En fonction du risque de saignement - âge ≥ 80 ans
• Âge ≥ 75 ans et du risque de thrombose : - poids corporel ≤ 60 kg
• Insuffisance rénale modérée (ClCr : 30-49 mL/min)
PRADAXA 75 mg • Âge 75-79 ans - créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL
1 gélule en 1 prise par jour • Insuffisance rénale modérée (ClCr : 30-50 mL/min) • Insuffisance rénale sévère (ClCr : 15-29 mL/min) (133 µmol/L)
• Gastrite, œsophagite ou reflux gastro-œsophagien
• Doit être envisagé en cas d’insuffisance • Autre patient présentant un risque • Insuffisance rénale sévère (ClCr : 15-29 mL/min)
rénale modérée + vérapamil augmenté de saignement
ClCr : clairance de la créatinine (selon la formule de Cockroft)
67
HBPM
Dénomination commune
Nom commercial
internationale
FRAXIPARINE 1 900 UI AXa/0,2 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
Nadroparine calcique FRAXIPARINE 7 600 UI AXa/0,8 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
FRAXIPARINE 9 500 UI AXa/1 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
FRAXODI 11 400 UI AXa/0,6 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
FRAXODI 15 200 UI AXa/0,8 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
FRAXODI 19 000 UI AXa/1 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
FRAGMINE 2 500 anti-XA/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie
FRAGMINE 10 000 anti-XA/1 ml, solution injectable en seringue pré-remplie
Daltéparine sodique FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie
FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/0,4 ml, solution injectable en seringue pré-remplie
LOVENOX 2 000 UI anti-Xa/0,2 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-remplie
LOVENOX 4 000 UI anti-Xa/0,4 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-rempli
Enoxaparine sodique
LOVENOX 10 000 UI anti-Xa/1 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-rempli
LOVENOX 30 000 UI anti-Xa/3 ml sol injectable (SC, IV) en seringue pré-rempli
INNOHEP 2 500 UI anti-Xa/0,25 ml sol injectable (SC) en seringue pré-remplie
Tinzaparine sodique
Indications Produits
FRAGMINE 2 500 UI, 5 000 UI, 7 500 UI et 10 000 UI
Prévention de la coagulation du circuit de circulation FRAXIPARINE (tous dosages)
extracorporelle au cours de l’hémodialyse LOVENOX 2 000 UI, 4 000 UI et 30 000 UI.
INNOHEP 2 500 UI, 3 500 UI et 4 500 UI
Traitement prophylactique des TVP chez les patients
alités pour une affection médicale aiguë :
une insuffisance cardiaque stade III ou IV (NYHA)
FRAGMINE 5 000 UI
une insuffisance respiratoire aiguë
LOVENOX 4 000 UI
un épisode d’infection aiguë ou d’affection
rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre
facteur de risque thrombo-embolique veineux
FRAGMINE 2 500 UI et 5 000 UI
Traitement prophylactique de la maladie
FRAXIPARINE (tous dosages)
thrombo-embolique veineuse en chirurgie,
LOVENOX 2 000 UI, 4 000 UI et 30 000 UI.
dans les situations à risque modéré ou élevé.
Traitement prophylactique de la maladie
thrombo-embolique veineuse en chirurgie,
dans les situations à risque modéré ou élevé
ainsi qu’en chirurgie oncologique.
68
Indications Produits
FRAXODI 11 400 UI, 15 200 UI, 19 000 UI
Traitement curatif des TVP constituées
FRAXIPARINE (tous dosages)
Traitement curatif des TVP constituées, avec ou sans
embolie pulmonaire sans signes de gravité clinique, à
LOVENOX 6 000 UI, 8 000 UI, 10 000 UI et 30 000 UI
l’exclusion des embolies pulmonaires susceptibles de
relever d’un traitement thrombolytique ou chirurgical
Traitement curatif des embolies pulmonaires
sans signes de gravité, en l’absence de
pathologie cardio-pulmonaire pré-existante et INNOHEP 10 000 UI, 14 000 UI et 18 000 UI
à l’exclusion des celles susceptibles de relever
d’un traitement thrombolytique ou chirurgical
Traitement de l’angor instable et de l’infarctus FRAGMINE 7 500 UI et 10 000 UI
du myocarde sans onde Q à la phase FRAXIPARINE (tous dosages)
aiguë, en association avec l’aspirine LOVENOX 6 000 UI, 8 000 UI, 10 000 UI et 30 000 UI.
Traitement de l’infarctus du myocarde aigu avec
sus-décalage du segment ST, en association avec un
LOVENOX 6 000 UI, 8 000 UI, 10 000 UI et 30 000 UI.
traitement thrombolytique, chez des patients éligibles
ou non à une angioplastie coronaire secondaire.
Traitement prolongé de la maladie thrombo- FRAGMINE 7 500 UI, 10 000 UI, 12 500 UI,
embolique veineuse symptomatique et prévention 15 000 UI, et 18 000 UI
de ses récidives, chez les patients cancéreux INNOHEP 10 000 UI, 14 000 UI et 18 000 UI
Fondaparinux (inhibiteur du facteur Xa)

Nom commercial Indications
Prévention des ETEV en chirurgie orthopédique majeure du
membre inférieur de l’adulte (fracture de hanche, prothèse
de hanche ou chirurgie majeure du genou)
Prévention des ETEV en chirurgie abdominale chez les patients adultes
considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques,
en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer
ARIXTRA 1,25 mg/0,3 ml sol inj
Prévention des ETEV chez l’adulte considéré comme étant à haut
risque d’événements thrombo-emboliques veineux, alités pour
une affection médicale aiguë (insuffisance cardiaque/trouble
respiratoire aigu/maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës
Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée
aiguë symptomatique des membres inférieurs de l’adulte,
sans thrombose veineuse profonde associée
Traitement de l’angor instable ou de l’IDM sans sus-décalage du segment ST
chez les adultes pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive
(intervention coronaire percutanée) en urgence (< 120 mn) n’est pas indiquée
Traitement de l’IDM avec sus décalage du segment ST chez les
adultes soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne
relevant initialement d’aucune autre technique de reperfusion
ARIXTRA 5 mg/0,4 ml sol inj Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës de l’adulte, à l’exclusion
ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml sol inj des patients hémodynamiquement instables ou des patients
ARIXTRA 10 mg/0,8 ml sol inj nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire
69
Autres anticoagulants injectables
Dénomination
Famille Nom
commune Indications
pharmacologique commercial
internationale
Déficits constitutionnels en antithrombine :
dans les traitements des accidents thrombo-emboliques, en
association avec l’héparine, lorsque l’héparine, utilisée seule,
est inefficace ;
Antithrombine dans la prévention des thromboses veineuses, en cas de
Antithrombine ACLOTINE
humaine situation à risque élevé (notamment lors d’une chirurgie ou
d’une grossesse) lorsque le risque hémorragique ne permet pas
d’utiliser des doses suffisantes d’héparine.
Déficit acquis sévère (< 60 %) en antithrombine, dans les CIVD
graves, évolutives, notamment associées à un état septique.
Anticoagulation chez des adultes ayant une thrombopénie
Inhibiteur direct
Argatroban ARGANOVA induite par l’héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement
de la thrombine
anti-thrombotique par voie parentérale
Traitement prophylactique :
de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et
orthopédique ;
des manifestations thrombo-emboliques chez les patients :
atteints de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II
aiguë sans complications thrombo-emboliques ;
ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et
Groupe de nécessitant un traitement préventif anti-thrombotique par voie
Danaparoide ORGARAN
l’héparine parentérale.
Traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez
les patients :
atteints de thromboses induites par l’héparine (TIH) de type II
aiguë ;
ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et
nécessitant un traitement anti-thrombotique par voie
parentérale.
En tant qu’anticoagulant chez les patients adultes subissant une
intervention coronaire percutanée (ICP), notamment chez les
patients atteints d’un infarctus du myocarde avec sus décalage
du segment ST (IDM STEMI) subissant une ICP primaire.
Inhibiteur direct
Bivalirudine ANGIOX Traitement des patients adultes atteints d’un angor instable/
de la thrombine
infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/
IDM NSTEMI) devant bénéficier d’une intervention urgente ou
précoce.
Angiox doit être administré avec de l’aspirine et du clopidogrel.
Déficits constitutionnels sévères en protéine C, homozygotes ou
hétérozygotes composites du nouveau-né responsables d’une
thrombose veineuse sévère et massive et de l’adulte lors du
glycoprotéine
relais héparine/anti-vitamine K pour éviter la nécrose cutanée.
vitamine K Protéine C PROTEXEL
Prévention de la thrombose chez l’hétérozygote lors
dépendante
d’interventions chirurgicales et de césariennes, en cas
d’inefficacité ou de contre-indication du traitement héparine/
antivitamine K.
Traitement de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique
sévère, également appelée syndrome obstructif sinusoïdal (SOS)
dans le cadre de la transplantation de cellules
Défibrotide DEFITELIO
souches hématopoïétiques (TCSH).
Il est indiqué chez les adultes et les adolescents, les enfants et
les nourrissons âgés de plus d’un mois.
70
Carnet AVK(27)
Comment se procurer Vous et votre traitement

le carnet AVK ? anticoagulant par AVK
(antivitamine K)
Patients
Auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre biologiste.
Médecins
Auprès de la Fédération Française de Cardiologie (FFC)
5, rue des Colonnes du Trône, 75012 Paris
Fax : 01 43 87 98 12
Mail : [email protected]
www.fedecardio.org
Biologistes ou pharmaciens
Auprès du Comité d’éducation sanitaire et sociale
de la pharmacie française (Cespharm)
TSA 500 36, 4 avenue Ruysdaël, 75379 Paris cedex 08
Commande en ligne sur le site www.cespharm.fr

(pour les pharmaciens inscrits à l’Ordre national des Pharmaciens).
Carnet d’information
et de suivi du traitement
Novembre 2013
13/12/13 15:02
Nom : ..................................................................................................... Entretiens avecmaladie

votre pharmacien
Le traitement de votre nécessite la prise
Prénom : ...............................................................................................
d’un médicament anticoagulant.
Adresse : ............................................................................................... L’utilisation de ce carnet occupe une place centrale dans la surveillance
et leUn traitement
suivi de votre antivitamine K (AVK) est unLatraitement
traitement anticoagulant. convention anticoagulant.
nationale,
.................................................................................................................
organisant les rapportsAVK
Les médicaments entre les pharmaciens
utilisés en France sont titulaires d’officine
la Coumadine ®
Tél : ......................................................................................................... et l’Assurance

(warfarine),Maladie, prévoit(fluindione),
le Préviscan ®
que votre pharmacien
le Sintrompuisse
®
ou levous
Minisintrom®
accompagner dans le suivi
(acénocoumarol). de votre traitement
Ces médicaments anticoagulant
« fluidifient par AVK.
» votre sang afin
Nom et coordonnées de votre médecin traitant : d’empêcher la formation de caillots (thrombose) ou depar dissoudre
Ainsi, votre pharmacien, au cours d’au moins 2 entretiens an, pourra
................................................................................................................. vousces caillots,
aider à mieux s’ilsmaîtriser
existentlesdéjà, et d’empêcher
notions leur migration
qu’il faut bien connaître dans
(rôle du
................................................................................................................. les vaisseaux
traitement, motif (embolie). L’AVK posologie,
de prescription, agit en s’opposant
modalités à l’action
de prise,derisques,
................................................................................................................. la vitamine IlK.pourra
observance…). Il est prescrit
également dans certaines
vous situations
repréciser comme
les conditions
la phlébite,de
de surveillance l’embolie pulmonaire,enles
votre traitement, troubles ce
particulier du qu’il
rythmefautcardiaque,
savoir
Eventuellement, nom et coordonnées d’un autre contact certains
sur vos infarctus
contrôles du myocarde ou si vous êtes porteur d’une
sanguins.
(cardiologue, chirurgien, infirmière, service hospitalier…) : valve cardiaque artificielle.
Les dates de ces entretiens avec votre pharmacien peuvent être notées 
................................................................................................................. ci-dessous :
Ce carnet est destiné à :
............................................................................................................................................................................................................................................................
...................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................
.................................................................................................................
Coordonnées du pharmacien
Date d’entretien
 rassembler des données indispensables au l’entretien
suivi de votre traitement
réalisant
 Nom de l’AVK prescrit : ............................................................... notamment les résultats de vos examens de laboratoire (INR),
.................................................................................................................  répondre à des questions pratiques :
Pour plus d’informations sur le médicament qui vous a été prescrit, • mieux comprendre votre traitement par antivitamine K,
n’oubliez pas de vous reporter à la notice contenue dans la boîte • comment le prendre,
de celui-ci. N’hésitez pas à demander plus d’informations aux
• quels sont les risques,
professionnels de santé (médecin, pharmacien, biologiste, infirmière…)
qui vous suivent et qui pourront vous aider à compléter votre carnet. • les 7 règles d’or pour bien suivre votre traitement,
• ce que vous ne devez pas faire.
 Indication thérapeutique :
Nom de mon médecin traitant :
.................................................................................................................
Médicament AVK prescrit :
Il doit également permettre de mieux informer les professionnels

 Durée prévisible du traitement : ............................................ de santé qui vous suivent.
Mon INR cible est de :
En cas d’urgence :
Cette opération de prévention est réalisée par l’ANSM,

Votre INR cible est de : .................................................................. la FFC et le Cespharm, en partenariat avec Bristol-Myers Squibb,
Novartis Pharma SAS, et Merck Serono.
Il peut varier de : .................................... à ...................................
NOM :
Vous et votre traitement anticoagulant par AVK (antivitamine K) 1
24694 ANSM carnet AVK_COUV 3.indd 2 13/12/13
24694 ANSM carnet AVK_INT 3.indd 1 13/12/13 15:02

(27) http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/08415377cc531f333b3791c50ac722c6.pdf
71
Mieux comprendre EnEndébut

début
atteigne
atteigne
dede
traitement,
la la
traitement,
valeur
valeur
desdes
souhaitée,
souhaitée,
contrôles
contrôles
appelée
appelée
sont
INR
sont
INR
effectués
effectués
cible,
cible,
et et
jusqu’à
qu’il
jusqu’à
qu’il
reste
cece
reste
que
que
stable.
l’INR
stable.
l’INR
votre traitement par AVK et et

INR
CetCet INR
valeur
cible
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haute)
peut
haute)
peut
varier
quiqui
varier
vous
vous
dans
dans
sera
une
sera
une
fourchette
donnée
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donnéeparpar
votre
acceptable
votre
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médecin.
médecin.
(valeur
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Elle
Elle
basse
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spécifique
spécifique dedevotre
votre
cas.
cas.
LaLaposologie
posologien’est
n’est
adaptée
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efficace
efficaceque
que
Comment commencer votre traitement par AVK ? si si
l’INR
l’INR
sesesitue
situe
dans
danscette
cettefourchette.
fourchette.
Généralement, ce traitement débute par des injections d’héparine ; il est
Tout
Tout
auau
long
long
dudu traitement,
traitement, vous
vous
devez
devez
contacter
contacter
votre
votre
médecin,
médecin,
si si
votre
votre
suivi par la prise d’un ou plusieurs comprimés (ou fractions de comprimés)
INR
INR
sort
sort
dedela la
fourchette
fourchette dedevaleurs
valeurs
(que
(quevous
vous
aurez
aurez
notées
notées
enen
première
première
d’antivitamine K. Au bout de quelques jours de prise simultanée de ces
page
page
dedecece
carnet
carnetavec
avec
l’aide
l’aide
dede
votre
votre
médecin).
médecin).
deux traitements anticoagulants, les injections d’héparine sont arrêtées et
les comprimés d’antivitamine K sont poursuivis. Vous
Vousdevez
devez
connaître
connaître
cesces
valeurs
valeurscarcar
: :
[[ si si
votre
votre
INRINR
dépasse
dépassecette
cette
valeur
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haute,
il yil ay un
a un
risque
risque
Comment surveiller votre traitement par AVK ? dede
saignements
saignements important
important(traitement
(traitement surdosé
surdosé 22 hémorragie)
hémorragie)
; ;
L’efficacité d’un traitement par AVK varie selon les personnes et, si si
[[ votre
votre
INRINR
estest
enen
dessous
dessous
dede
la la
valeur
valeur
basse,
basse,
il existe
il existe
unun
risque
risque
chez une même personne, elle dépend aussi d’un grand nombre de dede
formation
formationdede
caillots
caillots
(traitement
(traitement
sousdosé
sousdosé
22thrombose)
thrombose)
et et
parfois
parfois
facteurs (co-existence d’une maladie, prise d’autre(s) médicament(s), dede
récidive
récidive
dede
la la
maladie.
maladie.
alimentation…). L'effet anticoagulant des AVK est retardé de 2 à 4 jours
après la première dose et ils agissent encore quelques jours après l’arrêt Une
Unefois
fois
l’INR
l’INR
cible
cible
atteint,
atteint,lesles
contrôles
contrôles seront
seront
espacés
espacés
du traitement. progressivement,
progressivement, mais
mais
seront
serontréalisés
réalisés
auaumoins
moinsune
unefois
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parpar
mois.
mois.
Des
Des
circonstances
circonstances particulières
particulières comme
comme la la
prise
prise
d’autres
d’autresmédicaments
médicaments
Pour déterminer précisément la dose efficace que vous devez prendre, ouou
dedecertains
certains aliments
alimentspeuvent
peuvent provoquer
provoquer unundéséquilibre
déséquilibre
il faut réaliser des prises de sang au laboratoire d’analyses médicales auau
traitement
traitement anticoagulant,
anticoagulant, enenaugmentant
augmentant ouou
auau
contraire
contraire
ou à l’hôpital. Durant toute la durée du traitement, il faudra renouveler enen
diminuant
diminuant sonson
effet.
effet.
DesDescontrôles
contrôlessupplémentaires
supplémentaires dedel’INR
l’INR
régulièrement ces examens pour s’assurer que votre dose est toujours sont
sont
alors
alorsnécessaires
nécessairesafin
afin
d’adapter
d’adapterla la
dose.
dose.
adaptée (ni trop faible, ni trop forte).
Lors de ces prises de sang, on mesure l’INR (International Normalised L’INR
L’INR
doit
doitêtre
être
fait
fait
auaumoins
moinsuneune
fois
fois
parpar
mois
mois
(plus
(plus souvent
souvent
enendébut
début
Ratio). dedetraitement),
traitement), le le
matin
matinparce
parcequeque
l'AVK
l'AVK
estest
généralement
généralement pris
pris
le le
soir
soir
L’INR évalue l’action de l’AVK sur la fluidité du sang. (il(il
n'est
n'est
paspas
nécessaire
nécessaire d'être
d'être
à jeun).
à jeun).Vous
Vousdevez
devez
récupérer
récupérer
votre
votrerésultat
résultat
Cet examen est indispensable. d’INR
d’INRle le
jour
jour
même,
même, le le
noter
noterdans
dansvotre
votre
carnet
carnetet et
le le
transmettre
transmettreà votre
à votre
médecin,
médecin, quiqui
pourra
pourra adapter
adaptervotre
votreposologie
posologied’AVK
d’AVKsi si
nécessaire.
nécessaire.
Aussi, vous devez prévenir immédiatement votre médecin :

[ en cas d’INR en dehors de la zone thérapeutique,
[ en cas d’apparition de saignement, même minime,
[ en cas de signes pouvant évoquer un saignement interne.
2 Vous et votre traitement anticoagulant par AVK (antivitamine K) 3
Commentprendre
Comment prendre
24694 ANSM carnet AVK_INT 3.indd 2 2469413/12/13 Quels sont
ANSM carnet les risques
15:02AVK_INT 3.indd 3 13/12/13 15:02
votretraitement
votre traitementpar
parAVK
AVK?? d’un traitement par AVK ?
Le principal risque des traitements AVK est le risque de saignements
[ Le médicament doit être pris chaque jour à la même (hémorragie). Il est lié à l’action même du médicament ; il faut donc
heure. être vigilant.
Le médicament AVK est pris en une seule fois, de préférence le soir. Une hémorragie doit être suspectée dans les circonstances suivantes :
[ En cas d’oubli, on peut prendre la dose oubliée dans un délai [ INR supérieur à la valeur haute fixée par votre médecin traitant
de 8 heures après l’heure habituelle de prise. [ Apparition d’un saignement, même s’il semble mineur :
Passé ce délai, il est préférable de « sauter » cette prise h saignement des gencives, du nez ou œil rouge (hémorragie
et de prendre la suivante à l’heure habituelle, le lendemain. conjonctivale),
Il ne faut surtout pas prendre de dose double pour compenser h présence de sang dans les urines,
la dose manquée. h règles anormalement abondantes,
h apparition de « bleus » (hématomes),
Il faut noter cet oubli dans votre carnet et prévenir votre médecin h présence de sang rouge dans les selles ou selles noires,
(ainsi que le laboratoire, si l’oubli survient peu de temps avant h vomissements ou crachats sanglants,
la prise de sang). h saignement qui ne s’arrête pas.
[ Toute modification de dose doit être décidée [ Apparition de signes pouvant évoquer un saignement interne,
par un médecin, si possible celui qui suit votre traitement, non visible :
et jamais de votre propre initiative. h fatigue inhabituelle, essoufflement anormal,
h pâleur inhabituelle,
h mal de tête ne cédant pas au traitement,
[ En déplacement, pensez à emporter votre ordonnance,
h malaise inexpliqué.
votre traitement en quantité suffisante, ainsi que votre carnet
de suivi : certains AVK ne sont commercialisés qu’en France. Dans toutes ces situations, vous devez contacter rapidement
un médecin qui prendra les mesures nécessaires dont une prise
En cas de voyage avec décalage horaire, demandez conseil de sang pour détermination de l’INR.
à votre médecin.
Cas particulier : la grossesse
[ Conservez les comprimés dans leur emballage Informez votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte
d'origine et replacez-y les fractions de comprimés non utilisés, ou si vous souhaitez l’être. En général, l’utilisation des AVK est
immédiatement après leur découpe. Ceci pour éviter toute confusion déconseillée pendant la grossesse. Il existe d’autres types de traitement
avec d'autres médicaments ayant un aspect similaire ou la prise anticoagulant, que votre médecin pourra alors vous prescrire.
accidentelle par un enfant.
24694 ANSM carnet AVK_INT 3.indd 4 2469413/12/13

ANSM carnet
15:02AVK_INT 3.indd 5 13/12/13 15:02
72
Les77règles
Les règlesd’or d’orààrespecter
respecter Ce que
dans
danslelecadre
cadrede
devotre
votre vous ne devez pas faire
tr
traitement
aitementpar parAVK
AVK
1. N’arrêtez ou ne modifiez jamais votre traitement
1. Respectez la dose de médicament AVK qui vous a été prescrite, sans l’accord préalable de votre médecin.
et les heures de prise.
2. N’oubliez pas de faire pratiquer les contrôles d’INR,

2. Ne prenez jamais un autre médicament, même un médicament
disponible sans ordonnance (par exemple, de l’aspirine ou d’autres
qui vous ont été prescrits par votre médecin, à la date indiquée.
anti-inflammatoires) ou à base de plantes (par exemple, du
3. Signalez que vous prenez un traitement par AVK
millepertuis) SANS en parler au préalable à votre médecin
ou à votre pharmacien. Cette règle s’applique en toutes
à tout professionnel de santé que vous consultez (médecin,
circonstances, y compris dans des situations très banales telles
pharmacien, biologiste, infirmière, dentiste, kinésithérapeute,
la survenue d’une douleur, d’une crise de rhumatisme ou d’une
pédicure…).
infection (fièvre, grippe, angine…), qui doivent impérativement
4. Si vous présentez un saignement, contactez rapidement votre amener à consulter un médecin.
médecin ou allez aux urgences les plus proches.

3. Ne pratiquez pas de sport violent ou des travaux pouvant
5. Remplissez votre carnet de traitement à chaque INR (résultat de entraîner une coupure ou une chute.
l’INR, dose journalière effectivement prise depuis le précédent INR),
notez tout incident et pensez à l’apporter à chaque consultation.
6. Ayez une alimentation équilibrée et ne consommez de l’alcool Testez vos connaissances en vous connectant à
que modérément. Certains aliments contiennent de la vitamine K l’adresse internet suivante :
en grande quantité et peuvent modifier votre INR (brocolis,
asperges, épinards, choux, choux-fleurs, choux de Bruxelles). www.ansm.sante.fr
Ces aliments ne sont pas interdits, à condition de les répartir ou
dans votre alimentation de manière régulière et sans excès. www.automesure.com
7. Prenez l’avis de votre médecin AVANT toute prise de nouveau

médicament, injection, extraction dentaire, soins de pédicurie,
petite chirurgie, projet de voyage.
Date Dose journalière INR Dose journalière Remarques éventuelles Date du

24694 ANSM carnet AVK_INT 3.inddavant
6 la prise de sang modifiée après INR
2469413/12/13
ANSM carnet (oubli
15:02
AVK_INTde 3.indd
prise, autre
7 événement…)* prochain INR 13/12/13 15:02
(si nécessaire)
* Cette
* Cette
case
case
peut
peut
aussi
aussi
êtreêtre
utilisée
utilisée
parpar
votre
votre
médecin
médecin
pour
pour
signaler
signaler
un un
traitement
traitement
ponctuel
ponctuel
parpar
un un
autre
autre
médicament
médicamentou ou
touttout
autre
autre
événement.
événement.
8 9
24694 ANSM carnet AVK_INT 3.indd 8 2469413/12/13

ANSM carnet
15:02AVK_INT 3.indd 9 13/12/13 15:02
73
> L’Agence nationale de sécurité du médicament > >Comité

Comitéd’éducation
d’éducationsanitaire
sanitaireetetsociale
sociale
et des produits de santé dedelalapharmacie
pharmaciefrançaise
française(Cespharm)
(Cespharm)
L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de LeLeCespharm

Cespharm est,
est,
auausein
sein
dede
l’Ordre
l’Ordre
national
nationaldesdespharmaciens,
pharmaciens, chargé
chargé
santé (ANSM) a été créée le 1er mai 2012 en remplacement de l’Agence d’aider
d’aiderlesles
pharmaciens,
pharmaciens, quel
quelque que
soit
soit
leur
leur
mode
mode d’exercice
d’exercice(officinaux,
(officinaux,
Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps). biologistes,
biologistes, hospitaliers…),
hospitaliers…), à s’impliquer
à s’impliquerdans
dansl’éducation
l’éducationpour
pourla la
santé
santé
L’ANSM a conservé les missions de l’Afssaps et s’est vue confier de et et
la la
prévention.
prévention.
nouvelles responsabilités afin de renforcer la sécurité des patients, Il met
Il metà leur
à leurdisposition
dispositionune
unesélection
sélectiondededocuments
documents (affiches,
(affiches,
notamment en développant l’information des professionnels de santé brochures…)
brochures…) sursur
desdes
thèmes
thèmes aussi
aussi
divers
diversque
quela la
prévention
prévention
et du grand public. et et
le le
traitement
traitement desdes
maladies
maladies chroniques
chroniques(maladies
(maladies cardiovasculaires,
cardiovasculaires,
diabète…),
diabète…), lesles
vaccinations
vaccinations ouou le le
bonbon
usage
usage desdes
médicaments.
médicaments.
La mission première de l’ANSM est de garantir la sécurité des produits
LesLes
patients
patients et et
leurs
leurs
proches
prochespeuvent
peuventainsi
ainsi
s’informer
s’informer sursur
cesces
thèmes
thèmes
de santé tout au long de leur cycle de vie (médicaments, produits
auprès
auprès dedeleur
leur
pharmacien.
pharmacien.
biologiques, dispositifs médicaux, dispositifs de diagnostic in vitro,
produits cosmétiques…). Pour ce faire, elle évalue l’efficacité,
la sécurité d’emploi et la qualité de l’ensemble de ces produits. www.cespharm.fr
www.cespharm.fr
À ce titre, les traitements anticoagulants ont, au cours des dernières
années, fait l’objet d’une attention particulière de l’Agence, qui a
régulièrement produit des recommandations de bon usage et des points
d’information. En fonction de l’évolution actuelle des traitements
à visée anticoagulante, l’ANSM renouvellera l’information sur l’ensemble
de ces produits et la mettra à disposition des patients et professionnels
de santé concernés, notamment les médecins, les pharmaciens
et les biologistes.
www.ansm.sante.fr
Nom
24694 ANSM carnet AVK_INT : .....................................................................................................
3.indd 18 2469413/12/13
ANSM carnet
15:02AVK_INT 3.indd 19 Entretiens avec votre pharmacien 13/12/13 15:02
Prénom : ...............................................................................................
Adresse : ............................................................................................... L’utilisation de ce carnet occupe une place centrale dans la surveillance
et le suivi de votre traitement anticoagulant. La convention nationale,
.................................................................................................................
organisant les rapports entre les pharmaciens titulaires d’officine
Tél : d’utilité
Reconnue .........................................................................................................
publique en 1977, la Fédération Française et l’Assurance Maladie, prévoit que votre pharmacien puisse vous
de Cardiologie (FFC) se bat depuis 50 ans pour faire reculer accompagner dans le suivi de votre traitement anticoagulant par AVK.
Nom etdes
la prévalence coordonnées de votre médecin
maladies cardiovasculaires. traitantsur
Elle s’appuie :
Ainsi, votre pharmacien, au cours d’au moins 2 entretiens par an, pourra
un réseau de 300 cardiologues bénévoles qui dirigent et animent
................................................................................................................. vous aider à mieux maîtriser les notions qu’il faut bien connaître (rôle du
26 Associations de Cardiologie Régionales, plus de 210 Clubs Cœur
................................................................................................................. traitement, motif de prescription, posologie, modalités de prise, risques,
et Santé et 1 600 bénévoles.
................................................................................................................. observance…). Il pourra également vous repréciser les conditions
La FFC a pour principales missions de : de surveillance de votre traitement, en particulier ce qu’il faut savoir
Eventuellement,
1. prévenir nom et coordonnées
les maladies cardiovasculaires d’un autre contact
par l’information, sur vos contrôles sanguins.
(cardiologue,
2. financer la recherche chirurgien,
en cardiologie infirmière,
clinique,service hospitalier…) : Les dates de ces entretiens avec votre pharmacien peuvent être notées
.................................................................................................................
3. accompagner les patients cardiaques, ci-dessous :
4. mobiliser autour d’États Généraux vers un Plan Cœur,
............................................................................................................................................................................................................................................................
...................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................
.................................................................................................................
5. inciter à se former aux gestes qui sauvent. Coordonnées du pharmacien
Date d’entretien
réalisant l’entretien
Chaque Nom
année, delal’AVK prescrit
Fédération : ...............................................................
Française de Cardiologie :
h organise environ 1 500 Parcours du Cœur et le Donocœur,
.................................................................................................................
h finance plus de 40 bourses et travaux de recherche,
h diffuse
Pourgratuitement
plus d’informations près desur 2 millions
le médicament de supportsqui vous de aprévention,
été prescrit,
h aiden’oubliez pas de vousdereporter
à la réadaptation 12 000 àcardiaques.
la notice contenue dans la boîte
de celui-ci. N’hésitez pas à demander plus d’informations aux
La FFCprofessionnels
œuvre sans subventions,
de santé (médecin, grâcepharmacien,
à la générosité biologiste, infirmière…)
de sesqui
donateurs.
vous suivent 98 et%qui de pourront
ses actions vous sont
aider financées
à compléter votre carnet.
par les dons, legs et assurance-vie.
 Indication thérapeutique :
Retrouvez tous les supports de la FFC téléchargeables gratuitement

.................................................................................................................
ainsi que toutes les informations sur les maladies et les traitements
sur son
 site
Durée : www.fedecardio.org
prévisible du traitement : ............................................
Fédération Française de Cardiologie

5 rue des Colonnes du Trône – 75012 Paris
Votre INR cible est de : ..................................................................
Tel : 01 44 90 83 83 – Fax : 01 43 87 98 12
e-mail :[email protected]
peut varier de : .................................... à ...................................
NOM :
20
24694 ANSM carnet AVK_COUV 3.indd 2 13/12/
24694 ANSM carnet AVK_INT 3.indd 20 13/12/13 15:02
74
Comment se procurer Vous et votre traitement

le carnet AVK ? anticoagulant par AVK
(antivitamine K)
Patients
Auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre biologiste.
Carte à découper
et à insérer dans
votre portefeuille
Médecins
Auprès de la Fédération Française de Cardiologie (FFC)
5, rue des Colonnes du Trône, 75012 Paris
Fax : 01 43 87 98 12
www.fedecardio.org
Je prends un traitement
anticoagulant par AVK
Auprès du Comité d’éducation sanitaire et sociale
de la pharmacie française (Cespharm)
TSA 500 36, 4 avenue Ruysdaël, 75379 Paris cedex 08

Carnet d’information
et de suivi du traitement
Novembre 2013
24694 ANSM carnet AVK_COUV 3.indd 1 13/12/13 15
................................................................................... Entretiens avec votre pharmacien

...................................................................................
................................................................................... L’utilisation de ce carnet occupe une placeComment
centrale dans la surveillance se procurer Vous et votre traite
le carnet AVK ? anticoagulant pa
et le suivi de votre traitement anticoagulant. La convention nationale,
...................................................................................
organisant les rapports entre les pharmaciens titulaires d’officine
...................................................................................
(antivitam
et l’Assurance Maladie, prévoit que votre pharmacien puisse vous
accompagner dans le suivi de votre traitement anticoagulant par AVK.
nnées de votre médecin traitant :
Ainsi, votre pharmacien, au cours d’au moins 2 entretiens par an, pourra
................................................................................... Patients
vous aider à mieux maîtriser les notions qu’il faut bien connaître (rôle du
................................................................................... Auprès
traitement, motif de prescription, posologie, de votredemédecin,
modalités de votre pharmacien ou de votre biologiste.
prise, risques,
...................................................................................
Carte à découper
observance…). Il pourra également vous repréciser les conditions
etde
à insérer dans
votresurveillance de votre traitement, en particulier ce qu’il faut savoir
portefeuille
t, nom et coordonnées d’un autre contact sur vos contrôles sanguins. Médecins
irurgien, infirmière, service hospitalier…) : Les dates de ces entretiens avec votre pharmacien
Auprès depeuvent être notées
la Fédération Française de Cardiologie (FFC) 
................................................................................... ci-dessous : 5, rue des Colonnes du Trône, 75012 Paris
............................................................................................................................................................................................................................................................
...................................................................................................................................................................
......................................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................
Tél : ...................................................................................................................................................................................................................................................................
................................................................................... Fax : 01 43 87 98 12
Coordonnées du pharmacien
Date d’entretien Mail : [email protected]
réalisant l’entretien
prescrit : ............................................................... www.fedecardio.org
...................................................................................
Je prends un traitement
anticoagulant par AVK
ations sur le médicament qui vous a été prescrit,

us reporter à la notice contenue dans la boîte
ez pas à demander plus d’informations aux Auprès du Comité d’éducation sanitaire et sociale
santé (médecin, pharmacien, biologiste, infirmière…) de la pharmacie française (Cespharm)
t qui pourront vous aider à compléter votre carnet. TSA 500 36, 4 avenue Ruysdaël, 75379 Paris cedex 08
érapeutique : Mail : [email protected]
...................................................................................

ble du traitement : ............................................
e est de : .................................................................. Carnet d’in

de : .................................... à ................................... et de suivi du
NOM :
OUV 3.indd 2 24694 ANSM carnet AVK_COUV 3.indd 1 13/12/13 15:02
75
Carte patient de l’European Heart Rhythm Association(28)
Patient: instructions Carte d’anticoagulation orale

Prendre le médicament exactement comme prescrit (1x ou 2x/jour). pour la Fibrillation Atriale
Pas de médicament = pas de protection!
Ne pas arrêter le médicament sans avis du médecin.
(anticoagulants autres que les antagonistes de la vitamine K)
Ne jamais ajouter un autre médicament sans l’avis du médecin,
pas même les antalgiques obtenus sans prescription. Nom du patient: Date de naissance:
Prévenez votre dentiste, votre chirurgien ou tout autre médecin avant
une intervention.
Adresse du patient:
Médicaments concomitants
Nom: Dosage: Anticoagulant oral, dosage, temps de la prise, pendant ou hors repas:
Indication du traitement:
Date d’initiation du traitement:
Nom et adresse du médecin coordinateur du traitement NOAC:
Information pour les urgences Numéro de télephone du coordinateur ou de l’hôpital:

Les tests standard ne reflètent pas quantitativement le niveau d’anticoagulation
Nom et téléphone d’un proche à contacter en cas d’urgence:
Plus d’ information :
Groupe sanguin du patient (+ signature du médecin): www.NOACforAF.eu
www.noacforaf.eu
Consultations planifiées ou non planifiées Suivi recommandé

(voir EHRA sur www.NOACforAF.eu pour informations et conseils practiques)
Lieu: (généralis-
Date (ou inter-
te; l’hôpital; Actions/Observations:
valle de date): Controler 1. Adhérence (patient emportant ses médicaments)
cardiologue …):
à chaque 2. Evénements thrombo-emboliques?
consultation: 3. Saignements?
4. Autres effets indésirables?
5. Traitements. Concomitants et OTC
Prise de sang: • évaluation de l’activité anticoagulante non exigée!

• annuellement: Hb, fonction rénale et hépatique
• si CrCl 30-60 ml/min, >75 ans, ou fragile:
fonction rénale tous les 6 mois
• si CrCl 15-30 ml/min:
fonction rénale tous les 3 mois
• en cas de situation intercurrente ayant un impact
potentiel: fonction rénale et/ou hépatique
Créatinine Clairance de Hémo- Enzymes

Date
plasmatique créatinine globine hépatiques
(28) www.NOACforAF.eu
76
Carnet patient GITA(29)
carnetA5:carnetA5 26/03/12 17:09 Page1 carnetA5:carnetA5 26/03/12 17:09 Page2
Comité de relecture « Mi
sous la présidence du Pr M.-M. Samama
qu
VOUS et VOTRE NOUVEAU TRAITEMENT
Conseil et comité scientifiques de la LIgue française
contre la maladie VEineuse thrombo-embolique (LIVE)
et
Comité scientifique du Groupe Interdisciplinaire Trousseau
anticoagulant sur les Antithrombotiques (GITA)

• Le traitem
• Ce carnet
Eliquis , Pradaxa , Xarelto
® ® ® Dr A. Achkar
Pr P. Albaladejo
Mme S. Laporte
Pr G. Le Gal
savoir et r
• Les médic
Pr J.-F. Bergmann Pr T. Lecompte de « caill
Pr J.-P. Bassand Pr A. Leizorovicz peuvent s
Dr J.-P. Benigni Dr J. Lepercq cérébraux
Pr H. Boccalon Pr C. Leroyer • Les 3 nou
Prad
Pr A. Bura-Rivière Dr E. Marret
Xare
Dr M. Cazaubon Pr G. Meyer Eliq
Dr J. Conard Pr P. Mismetti • Votre méd
Carnet-conseils appartenant à : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pr J. Constans Pr D. Mottier période li
Dr F. Couturaud Pr D. Musset
Adresse : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dr I. Crassard Dr P. Nicolini Dans votre
Pr J.-L. Diehl Dr F. Parent nouveaux m
............................................................ Pr H. Decousus Pr I. Querré antivitamin
Pr L. Drouet Dr M.-P. Revel d’utilisation
Tel : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pr I. Elalamy Pr P.-M. Roy régulière de
Néanmoins
Pr J. Emmerich Pr C.-M. Samama l'objet d’une
Médecin Généraliste : Médecin Spécialiste : Pr E. Ferrari Pr A. Sautet Il est recom
............................. ............................. Dr P. Girard Pr F. Schiele médicamen
Pr J.-C. Gris Pr P. Sié
............................. ............................. Pr Y. Gruel Pr M. Vayssairat Les saign
Adresse : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adresse : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pr G. Helft Pr C. Vielpeau anticoagu
Dr M.-H. Horellou Pr D. Wahl
............................. ............................. De ce fait, l
............................. ............................. être à l’ori
– ecchymo
Tel : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tel : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . saignement
« Mieux vaut prévenir chirurgicale, de traumatisme, de chute, de sport violent… Il est conseillé
de surveiller la couleur de vos urines et de vos selles. Les injections
intramusculaires et les infiltrations sont contre-indiquées.
Ne prenez p
est bien info
non recomm
La survenue d’un saignement extériorisé ou l’apparition de signes Vous pouvez
ise
que guérir » évocateurs d’un saignement interne non visible (voir tableau) doit vous
conduire à informer votre médecin. S’il vous est possible de voir votre
médecin dans un délai de 12 heures, alors vous pouvez ajourner la prise
Prises m
LIVE) de votre médicament jusqu’à la consultation. Il faut respe
À lire attentivement et à relire souvent. Vous pouvez prévenir les incidents ou accidents hémorragiques :
• en limitant le risque de traumatisme et de chute, en évitant les sports
modifier vot
suivi réguli
usseau
dangereux et succès. Il ne
• en évitant la prise de certains médicaments courants comme au rythme
• Le traitement de votre maladie nécessite la prise d’un anticoagulant. l’Aspirine et médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique, médicamen
• Ce carnet-conseils a pour but de vous informer sur ce que vous devez les anti-inflammatoires, sauf s’ils vous ont été prescrits par votre acceptables
savoir et respecter concernant votre traitement. médecin. Le paracétamol sous toutes ses formes (Doliprane, Efferalgan, En cas d’ou
• Les médicaments anticoagulants vous protègent contre la survenue etc…) est autorisé. rendez com
de « caillots » ou thromboses dans les vaisseaux (phlébites, qui médicamen
peuvent se compliquer d’embolie pulmonaire, accidents vasculaires le prenez ha
cérébraux par infarctus cérébral, etc …). Saignements internes Si ce délai e
Saignements visibles
• Les 3 nouveaux médicaments disponibles par voie orale sont le : non visibles doubler la d
Pradaxa® ou dabigatran étexilate
• saignement des gencives • fatigue inhabituelle
Xarelto® ou rivaroxaban • saignement du nez ou œil rouge • essoufflement anormal Femmes
Eliquis® ou apixaban (hémorragie conjonctivale) • pâleur inattendue Enfants d
• Votre médecin vous a prescrit l’un de ces médicaments pour une • apparition de « bleus » • mal de tête ne cédant pas au
période limitée, ou prolongée dans le temps. (écchymoses, hématomes) traitement
• présence de sang dans les urines • malaise insolite Les nouvea
Dans votre cas particulier, votre médecin a jugé que l'un de ces 3 • règles anormalement abondantes ces trois ca
nouveaux médicaments était plus adapté à votre traitement que les • présence de sang rouge dans les selles ou
selles noires
antivitamines K. Il est au moins aussi efficace et sûr que ceux-ci, et
• vomissements ou crachats sanglants
Les nouv
d’utilisation plus commode puisqu’il ne nécessite pas de surveillance d’analyse
régulière de la coagulation (INR), ni d'adaptation de posologie. • saignement qui ne s’arrête pas
Néanmoins, c'est un anticoagulant puissant et, à ce titre, il doit faire
l'objet d’une attention particulière. Votre antic
Il est recommandé de lire et de relire régulièrement la notice de votre Régime alimentaire coagulation
médicament. coagulatio
Les nouveaux anticoagulants oraux ne nécessitent pas de régime traitement
Les saignements sont le principal risque de tout traitement alimentaire particulier. certaines s
anticoagulant l'action an
Médicaments associés survenue
De ce fait, les nouveaux, comme les anciens anticoagulants, peuvent urgence. Il
être à l’origine de saignements anormaux plus ou moins sévères Certains médicaments peuvent modifier l’action de votre médicament, saires.
– ecchymoses au niveau de la peau, hématomes musculaires, c’est-à-dire augmenter son action (risque de saignement) ou la
saignements de plaies ou de blessures, saignement en cas d’intervention diminuer (risque d’échec du traitement).
(29) http://www.gita-thrombose.org/Data/upload/images/carnetA5_carnetA5.pdf
77
est conseillé Ne prenez pas un autre médicament sans interroger votre médecin, qui Vos reins et votre foie vis-à-vis des nouveaux anticoagulants Pour toute
s injections est bien informé, de façon à éviter des associations médicamenteuses oraux médecin, vo
non recommandées. le cas.
n de signes Vous pouvez aussi consulter votre pharmacien. Les nouveaux anticoagulants oraux sont éliminés en plus ou moins
u) doit vous grande partie par le foie et surtout par le rein. Une maladie de ces Notez dans
e voir votre Prises médicamenteuses organes peut contre-indiquer leur emploi. événements
rner la prise Au-delà de 60 ans la fonction rénale est souvent diminuée. Avant de
Il faut respecter la dose qui vous a été prescrite. Il ne faut pas arrêter ou commencer le traitement, le médecin vérifie s’il le juge nécessaire l’état
ques : modifier votre traitement sans l’accord préalable de votre médecin. Le de fonctionnement de vos reins.
nt les sports suivi régulier attentif du traitement est nécessaire pour assurer son En cas de survenue d’une éventuelle affection médicale, le médecin
succès. Il ne faut pas oublier de prendre le médicament régulièrement Il est reco
peut être conduit à revérifier le fonctionnement de vos reins ou de votre
nts comme au rythme prescrit par votre médecin. Soyez attentif à prendre le foie pour éviter une accumulation du médicament dans votre sang, que en cas de
salicylique, médicament toujours à la même heure (une ou deux heures d’écart sont le laboratoire pourra alors confirmer.
ts par votre acceptables). prise d’un
, Efferalgan, En cas d’oubli, prenez quand même votre médicament si vous vous Que faire en cas d’intervention chirurgicale ?
rendez compte de l’oubli assez rapidement (moins de 8 heures si votre
médicament a été prescrit 1 fois par jour et moins de 4 heures si vous
Ce carnet
Prévenez le chirurgien et l’anesthésiste de votre traitement.
le prenez habituellement 2 fois par jour). consultat
ternes Si ce délai est dépassé, prenez la prise suivante à l’heure prévue, sans Que faire en cas de saignement inopiné ?
s doubler la dose.
Consultez rapidement votre médecin ou allez aux urgences les plus Ne jamais
mal Femmes enceintes – Femmes qui allaitent proches en indiquant le nom du médicament, la dose du médicament que vous
Enfants de moins de 16 ans et l’heure de la dernière prise.
le nom du
nt pas au En cas d'hémorragie importante, faites le 15 et précisez à l'urgentiste
du SAMU le traitement anticoagulant que vous prenez. avec les a
Les nouveaux médicaments sont pour l’instant contre-indiqués dans
ces trois cas. Des études sont en cours. (exemple
Que faire en cas de chirurgie dentaire ?
Les nouveaux anticoagulants oraux et le laboratoire Demandez au médecin qui vous a prescrit l’anticoagulant l’attitude à
d’analyses médicales adopter.
Que faire en cas de déplacement ou de voyage ?

Votre anticoagulant exerce un effet attendu et détectable sur la
coagulation de votre sang. En cas de prescription d’examens de la En cas de déplacement, pensez à emporter votre ordonnance, votre
coagulation, leurs résultats risquent d’être modifiés par votre traitement en quantité suffisante, ainsi que votre carnet de suivi.
de régime traitement. Votre médecin et votre biologiste sont informés. Dans En cas de voyage avec décalage horaire, demandez conseil à votre
certaines situations, votre médecin peut avoir besoin de mesurer médecin.
l'action anticoagulante de votre traitement, comme en cas de
survenue de saignement ou de nécessité d'une chirurgie en
urgence. Il saura alors prescrire et interpréter les examens néces-
médicament, saires.
ment) ou la
agulants Pour toute autre information, ne manquez pas de consulter votre

médecin, votre pharmacien, votre biologiste et/ou votre infirmière, selon Anticoagulant prescrit : ....................................................................................................
le cas.
s ou moins
adie de ces Notez dans les dernières pages de ce carnet-conseils les incidents, Dose Autres médicaments Incident
Date Renseignements
événements survenus au cours de votre traitement anticoagulant. journalière associés Accident
e. Avant de
ssaire l’état
le médecin
Il est recommandé de remplir les informations de la page 8
ou de votre
re sang, que en cas de survenue d’un incident ou accident, ou lors de la
prise d’un autre médicament.
Ce carnet doit être présenté à votre médecin lors des

t.
consultations.
ces les plus Ne jamais omettre d’indiquer à tout personnel de santé

médicament que vous êtes sous traitement anticoagulant en précisant
l'urgentiste le nom du médicament utilisé pour éviter toute confusion
avec les anciens anticoagulants et tout geste déconseillé
(exemple : injection intra-musculaire, infiltrations …).
l’attitude à
ance, votre
suivi.
seil à votre
LIgue française contre la maladie

G . I .T . A
Groupe Interdisciplinaire Trousseau
VEineuse thrombo-embolique sur les Antithrombotiques
14
3 /1
47
b
F - ou
93 le
Té 28 va
l. : 5 rd
+3 Sa An
3 in t a t
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30 de e
00 x

ANSM Rapport NACOs Avril 2014

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ANSM Rapport NACOs Avril 2014

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Rapport

1. Les principaux anticoagulants disponibles en 2014 10

2. Données d’utilisation nationale 15

3. Les risques liés à l’usage des anticoagulants et actions de l’ANSM

4. Initiation et suivi d’un traitement anticoagulant 36

Liste des abréviations

1. Les principaux anticoagulants disponibles

1.1.2. Anticoagulants oraux directs (AOD) ou nouveaux anticoagulants oraux (NACO)

1.2. Les anticoagulants injectables

2. Données d’utilisation nationale

2.1. Évolution des ventes d’anticoagulants de 2000 à 2013

2.1.2. Anticoagulants injectables

2.2. Description des données d’utilisation des anticoagulants

2.2.1. Évolution annuelle de la prévalence d’utilisation des anticoagulants de 2007

2.2.2. Caractéristiques des utilisateurs d’anticoagulants en 2013

2.2.2.2. Anticoagulants injectables

2.3. Discussion et conclusion

3. Les risques liés à l’usage des anticoagulants

3.1. Le risque hémorragique

Avertissement : en l’absence d’études cliniques comparant un AOD à un autre, aucune hiérarchisation ou

3.1.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire

3.2.2. Anticoagulants oraux directs

3.2.3. Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaire

Élévation de la numération plaquettaire

Thromboses de stent précoces (ou thromboses de stent aigues) :

3.3. Erreurs médicamenteuses et administrations inappropriées

3.3.2. Anticoagulants oraux directs

3.4. Actions de l’ANSM pour minimiser les risques

3.4.1. Antivitamines K : Documents destinés aux professionnels de santé et aux patients

3.4.2. Anticoagulants oraux directs : communications, plan de gestion des risques et

4. Initiation et suivi d’un traitement

(14) Voir en annexes

4.1.2. Rythme des contrôles biologiques

4.1.3. Evaluation de la fonction rénale et de la fonction hépatique

Fluindione Warfarine Acénocoumarol

Surveillance biologique INR

4.1.6. Surveillance clinique

4.1.7. Relais de traitement

4.1.7.1. Héparines vers AVK

Dosages INR : arrêt anticoagulant parentéral dès

AVK Arrêt AVK

Début héparines si besoin

4.1.7.3. AVK vers AOD

AVK Arrêt AVK Début AOD

Dosages INR Dans la FA

dabigatran : - si ClCr ≥ 50 mL/min : co-administration pendant 3 jours

Dosages INR (avant la prise dʼAOD)

4.1.9. Outils de minimisation du risque

4.2. Anticoagulants oraux directs

(17) Avenant n° 1 à la convention nationale pharmaceutique, publié au Journal Officiel du 27/06/2013

Tableau 9 : données pharmacocinétiques des AOD dans les populations particulières

15 < ClCr < 30 Prudence Ø posologie Prudence

AT + coagulopathie Contre Contre Contre Contre Contre

Ø posologie si + AAS si + AAS

+ Crsérique ≥ 133 µM/L Ø posologie

4.2.2.2. Evaluation de la fonction rénale

4.2.2.3. Evaluation de la fonction hépatique

4.2.2.4. Surveillance biologique de l’activité anticoagulante dans les situations particulières

4.2.3. Relais de traitement

dabigatran : - si ClCr ≥ 50 mL/min : co-administration pendant 3 jours

1. Les principaux anticoagulants disponibles en 2014 10

2. Données d’utilisation nationale 15

4. Initiation et suivi d’un traitement anticoagulant 36

(14) Voir en annexes