Synthèse Et Caractérisation D'amino-Isoxazolines Et de Tétrazoles

Université Sidi Mohammed Ben Abdellah
Faculté des Sciences et Techniques

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Année Universitaire : 2013-2014
Master Sciences et Techniques : CMBA

Chimie des Molécules Bio Actives
MEMOIRE DE FIN D’ETUDES

Pour l’Obtention du Diplôme de Master Sciences et Techniques
Synthèse et caractérisation d’amino-isoxazolines et de

tétrazoles.
Présenté par:
EZ-Zoubi Amine.
Encadré par:
-Pr: EL M. EL HADRAMI.
-Pr : A. BENTAMA.
Soutenu Le 18 juin 2014 devant le jury composé de:
- Pr : EL M. EL HADRAMI.
- Pr : A. BENTAMA.
- Pr : F. OUAZZANI.
- Pr : S. CHAKROUNE.
Stage effectué au : Laboratoire de chimie organique appliquée (LCOA) FST-Fès.
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Faculté des Sciences et Techniques - Fès
B.P. 2202 – Route d’Imouzzer – FES
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Mémoire de fin d’études pour l’obtention du Diplôme de Master Sciences et Techniques
Nom et prénom: EZ-Zoubi Amine.

Année Universitaire : 2013/2014
Titre: Synthèse et caractérisation d’amino-isoxazolines et de tétrazoles.
Résumé
Nous avons essayé de préparer de nouvelles amino-isoxazolines par réaction de

cycloaddition dipolaire-1,3 à partir du butenylmorpholine et une série d’oxydes de nitriles générés
par l’action de l’eau de javel sur les aryloximes correspondants.
En parallèle, on a préparé une autre amino-isoxazoline en générant cette fois ci l’oxyde de
nitrile à partir du chlorure d’hydroxamoyle par l’action de la triéthyle amine.
Pour le moment nous avons réussi à caractériser deux nouvelles amino-isoxazolines (J et K)
par RMN 1H et 13
C. Les autres produits synthétisés seront caractérisés dès la réception de leurs
caractéristiques spectrales.
D’un autre coté, la cycloaddition dipolaire-1,3 entre l’azoture de galactose et p-
chloroaryloxime a conduit à deux composés qui ne sont pas encore caractérisés.
Mots clés: Amino-isoxazoline, cycloaddition dipolaire-1,3 , oxyde de nitrile, eau de javel,

aryloxime, chlorure d’hydroxamoyle, triéthyle amine, cycloaddition-1, 3, azoture de galactose,
p-chloroaryloxime.
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Sommaire :
Introduction ........................................................................................................................................... 4
Chapitre 1 : ............................................................................................................................................ 6
Rappel sur la préparation d’énamines, d’oxydes de nitrile et mise au point sur les isoxazolines et
tétrazoles................................................................................................................................................. 6
1. Les énamines: ................................................................................................................................. 6
2. Les Oxydes de nitriles : ................................................................................................................. 10
3. Les réactions de cycloaddition : ................................................................................................... 14
3.1. Formation de tétrazole par cycloaddition dipolaire : .......................................................... 15
3.1.1. Préparation de tétrazole à partir de nitriles: ................................................................ 16
3.1.2. Préparation de tétrazole à partir d’oxime : .................................................................. 17
3.2. Formation d’isoxazoline par cycloaddition dipolaire : ....................................................... 18
Chapitre 2 : .......................................................................................................................................... 24
Synthèse et caractérisations d’amino-isoxazolines et de tétrazoles. ................................................ 24
1. Préparation d’énamine :............................................................................................................... 25
2. Préparation de l’oxime : ............................................................................................................... 26
3. Préparation de chlorure d’hydroxamoyle. ................................................................................... 28
4. Préparation des isoxazolines : ...................................................................................................... 29
4.1. Réaction de cycloaddition en utilisant l’eau de Javel : ....................................................... 29
4.2. Réaction de cycloaddition en utilisant le chlorure d’hydroxamoyle : ................................ 34
5. Préparation de tétrazoles : ............................................................................................................ 35
Partie expérimentale. .......................................................................................................................... 37
1. Préparation des oximes : .............................................................................................................. 38
2. Préparation de chlorure d’hydroxamoyle :.................................................................................. 41
3. Préparation de l’azoture de Galactose : ....................................................................................... 42
3.1. Préparation du D-Galactose protégé : ................................................................................. 42
3.2. Tosylation du D-Galactose protégé : .................................................................................... 42
3.3. Préparation de l’azoture du D-Galactose : .......................................................................... 43
4. Préparation de l’énamine :........................................................................................................... 44
5. Réaction de cycloaddition dipolaire -1,3- entre les oximes et butenylmorpholine: .................... 45
6. Réaction de cycloaddition entre chlorure l’hydroxamoyle et butenylmorpholine : ................... 47
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7. Formation de tétrazole à partir d’azoture de galactose et p-chlorure d’aryloxime : ................. 47
Conclusion :.......................................................................................................................................... 48
Références :........................................................................................................................................... 49
Introduction
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Les réactions de formation de la liaison carbone - hétéroatome ont une importance en chimie
organique. Entre autres, ils offrent de fiables méthodes pour la construction d’hétérocycles. Ces
derniers prennent de l'importance en raison de leur omniprésence dans une large gamme de
molécules naturelles et non naturelles biologiquement actives.
Parmi les méthodes connues pour la formation de liaison carbone-hétéroatome, les réactions
de cycloaddition dipolaires sont remarquables par leur capacité à produire des hétérocycles
complexes doués d'activités biologiques importantes1.
L’un des axes de notre équipe de recherche est focalisée sur les glycosyl-1,2-isoxazolines2
molécules potentiellement bioactives. Dans ce contexte, nous avons contribué dans ce sens en
essayant de diversifier les structures et élargir une chimiothèque en préparant des amino-
isoxazolines en mettant en jeu la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre un oxyde de nitrile et
une énamine.
Dans le même contexte et en s’inspirant des travaux de l’équipe de M. Nagarkar3 sur les
tétrazoles nous proposons de synthétiser des tétrazoles 2,5-disubstituées, composés très recherchés
pour leurs diverses activités.
Ce mémoire est divisé en deux parties :
La première est réservée à une présentation des différentes méthodes pour la préparation
d’énamines et d’oxydes de nitrile, tout en mettant une mise au point sur les différentes réactions de
préparation d’isoxazolines et de tétrazoles.
La deuxième partie est consacrée à notre propre travail résumant les différentes réactions de
préparation de la butenylmorpholine (énamine) et d’oximes, réactifs de départ, ainsi que les essais
de synthèses et de caractérisation d’amino-isoxazolines et de tétrazole 2, 5- disubsituées.
Nous terminons avec une partie expérimentale décrivant les modes opératoires, le matériel et
les caractéristiques des produits synthétisés.
1
Vijay Nair, Ani Deepthi, Devipriya Ashok, Anabha E. Raveendran, Rony Rajan Paul, Tetrahedron. 2014, 70, 3085.
2
Issam Gaamoussi, Ismail Fichtali, Abdeslem Ben Tama, El Mestafa El Hadrami,Donatella Armentano, Giovani De
Munno, Miguel Julve, Salah-Eddine Stiriba, Journal of Molecular Structure. 2013, 1048, 130.
3
Umakant B. Patil, Kedar R. Kumthekar, Jayashree M. Nagarkar, Tetrahedron Letters. 2012, 53, 3706.
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Chapitre 1 :
Rappel sur la préparation d’énamines, d’oxydes de

nitrile et mise au point sur les isoxazolines et tétrazoles.
1. Les énamines:
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Les énamines ont été intensivement étudiées et utilisées en synthèse organique. Une grande
variété a été mise en jeu dans l'alkylation et l’acylation de composés carbonylés4. Elles se
comportent comme des nucléophiles carbonés de choix et pouvant être employées dans plusieurs
réactions d’addition5.
Elles ont été utilisées dans la synthèse de produits naturels comme par exemple la synthèse
totale de fabianine6 et quaipyridines7, la préparation de nouvelles chloroquines à une activité
antipaludique8 et la synthèse de bases de Schiff à activités anti-oxydantes et antidyslipidemique9.
Une énamine est un composé insaturé obtenu par la condensation d'un aldéhyde ou d'une
cétone avec une amine secondaire (schéma 1). Si l'un des substituants de l'azote est un atome
d'hydrogène, il s'agit de la forme tautomère d'une imine.
La tautomérie imine-énamine peut être considérée comme analogue à la tautomérie céto-
énolique.
-
CH
H O
+
N N N
Schéma 1 : Réaction de la formation d’énamine.

La préparation et l’utilisation d’énamine de cétones sont bien décrites dans la littérature ;
celles des énamines dérivées d’aldéhydes constituent un défi beaucoup plus important10. Les
énamines d’aldéhydes sont souvent instables, pouvant facilement être hydrolysées, oxydées ou
polymérisées.
4
Stork, G.; Brizzolara, A.; Landesman, H.; Szmuszkovicz, J.; Terrell, R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207.
5
The Chemistry of Enamines, Part 1; Rappoport, Z., Ed. John Wiley & Sons: New York. 1994, Chapitre 14, p. 727.
6
Sugita, T.; Koyama, J.; Tagahara, K.; Suzuta, Y. Heterocycles. 1986, 24, 29. (b) Sugita, T.; Koyama, J.; Tagahara, K.;
Suzuta, Y.Heterocycles. 1985, 23, 2789.
7
Okatani, T.; Koyama, J.; Tagahara, K.; Suzuta, Y.Hetero-cycles. 1987, 26, 595.
8
Koneni V. Sashidhara, Manoj Kumar, Ram K. Modukuri, Rajeev Kumar Srivastava, Awakash Soni,Kumkum Srivastava,
Shiv Vardan Singh, J.K. Saxena, Harsh M. Gauniyal, Sunil K. Puri, Bioorganic & Medicinal Chemistry . 2012, 20, 2971.
9
Koneni V. Sashidhara, Jammikuntla N. Rosaiah, Gitika Bhatia, J.K. Saxena, European Journal of Medicinal Chemistry.
2008, 43, 2592.
10
Hamadouche, M.; El Abed, D. J. Soc. Chim. Tun. 1999, 4, 337.
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Malgré le fait que la formation d’énamines d’aldéhydes soit connue depuis plus de cinquante
ans, il existe peu de méthodes employant des conditions douces de réaction qui permettent leur
utilisation en synthèse totale avec des substrats hautement fonctionnalisés.
En effet, les conditions de formation d’énamine encore utilisées aujourd’hui requièrent par
exemple l’emploi d’acides de Lewis très réactifs, des déshydratations catalysées en milieu acide,
des conditions basiques nécessitant un large excès d’amine, de long temps de réaction ou des
températures élevées.
L’équipe de recherche du Professeur E. M. EL HADRAMI a préparé in-situ une série
d’énamines qu’elle a fait réagir avec des azotures de sucres pour former des glycosyl aziridines11
(schéma 2).
Schéma 2 : Formation des glycosyl aziridines.
Le trichlorure d'Indium a été effectivement utilisé comme catalyseur (acide de Lewis) pour
la préparation d’énamine en faisant réagir la morpholine avec le cyclohexanone à reflux
d’acétonitrile (schéma 3).
O
O
N
+
N In C l 3 (2 0 m o l% ) O
H
C H 3 C N , r e f lu x
3 hr
Schéma 3 : Préparation d’énamine catalysée par Indium (III) Chloride12.
11
A. Hamdach, M. El Hadrami, A. Bentama, M. F. Azaroual. Phys. Chem. News. 2004, 20, 139.
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La catalyse par le perchlorate de lithium (LiClO4), Procédé simple, efficace et originale a été
développée pour la synthèse d'énamine en présence de perchlorate de lithium comme un catalyseur
dans des conditions sans solvant sous irradiation par micro-ondes. Ce procédé est remarquable par
sa douceur et par sa facilité de fonctionnement (schéma 4).
Schéma 4 : Préparation d’énamine catalysée par du perchlorate de lithium13.
De même que le palladium est utilisé pour former des liaisons C─C ; réaction de Stille,
Suzuki et Heck, il est employé aussi pour former des liaisons C─N à partir des triflates d’aryles.
On prépare l’énamine par un catalyseur à base de palladium et en milieu basique, en

ajoutant à des triflates d’aryles et des amines secondaires sous l’azote14 (schéma 5).
Schéma 5 : Préparation de l’énamine catalysée par le Palladium.
12
Marimuthu Anniyappan, D. Muralidharan, Paramasivan T. Perumal and Jagadese J. Vittal. Tetrahedron. 2004, 60,
2965.
13
http://www.usc.es/congresos/ecsoc/12/ECSOC12.htm. e0006. - Enamines Preparation Under Solvent-free
Conditions Catalyzed by LiClO4. M. Seyedalikhani, M. R. Naimi-Jamal.
14
Michael C. Willis and Gareth N. Brace. Tetrahedron Letters. 2002, 43, 9085.
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Les travaux de Frédéric Ménard ont permis de mettre au point une nouvelle méthode de
formation d’énamines d’aldéhydes utilisant de très douces conditions de réactions15 (schéma 6). Il a
été démontré qu’il est possible de générer l’énamine d’un aldéhyde à température ambiante et en
milieu neutre, en utilisant la N-méthylaniline dans un solvant aprotique (ex : CHCl3ou CH2Cl2) en
présence de tamis moléculaires16.
Schéma 6 : Préparation de l’énamine.
Nous avons choisi cette dernière méthode pour l’obtention d’énamine en faisant réagir du
butanale sur la morpholine dans le but de la mettre à profit par la suite dans l’étude de son
comportement vis-à vis d’oximes dans des réactions de cycloaddition dipolaires-1,3.
2. Les Oxydes de nitriles :
Toutes les méthodes connues pour la synthèse des oxydes de nitriles commencent par un
motif organique contenant déjà l'ordre de C-N-O nécessaire pour la conversion en structure de
l'oxyde de nitrile ( R C N O ). On rapporte plusieurs méthodes produisant l'oxyde de nitrile in-situ
comme la déshydrogénation oxydante des aldoximes17.
La déshydratation des dérivés nitrés primaires de l'isocyanate arylique18ou d'autres réactifs19 ,
et la déshydrohalogénation des halogénures d’hydroxamoyle20. Les chlorures d’hydroxamoyle sont
15
Ménard, F. Mémoire de Maîtrise, Université de Sherbrooke. 2006, p.155.
16
Guillaume Bélanger, Michaël Doré, Frédéric Ménard, and Véronique Darsigny. J. Org. Chem. 2006, 71, 7481.
17
G. Just, K .Dahl, Tetra. 1968, 24, 5251.
18
T .Mukaiyama, T.Hosino, J. Am. Chem. Soc. 1982, 82, 5339.
19
A .Werner, Buss. Ber. Dsch. Chem Ges. 1894, 27, 193.
20
H. Wieland, Ber. Dsch. Chem. Ges. 1907, 40, 166.
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produits par chloration d’oxime en utilisant le N-chlorosuccinimide, le chlorure nitrosylique,
l’hypochlorite de sodium ou l’hypochlorite tert-butylique21.
Ainsi, Tokunaga et coll22 ont utilisé l'acétate d'argent pour la génération de l'oxyde de nitrile
à partir des halogénures d’ hydroxamoyle. De leur côte, Loupy et al23ont développé une nouvelle
méthode pour la génération des oxydes de nitrile par l'irradiation des chlorures d’hydroxamoyle en
présence de dipolarophile.
Les oxydes de nitrile sont souvent instables à la température ambiante et doivent être formés
in-situ en présence d'un dipolarophile. Plusieurs méthodes oxydantes de déshydrogénation
d'aldoximes utilisent l’hypohalite en milieu alcalin24, le N-bromosuccinimide suivi d’un traitement
par une base25 le chlorobenzotriazole26 ou l'acétate mercurique de chloramine-T27 (Schéma 7).
La génération in-situ de l'oxyde de nitrile de l'aldoxime par le cyanure ferrique de potassium
exige un milieu aqueux28, alors que le nitrate d'ammonium cérique peut être employé seulement
pour les aldoximes aromatiques29.
Radhakrishna30 a rapporté l'utilisation de composés iodés hypervalent comme oxydant pour
la conversion in-situ des aldoximes en oxydes de nitrile.
21
AI .Kotyatkina, N .Zhabinsky, A .Khripach, Russ. Chem. Rev. 2001, 70, 641.
22
Y. Tokunaga, M. Ihara, K .Fukumoto , Heterocycles. 1996, 43,771.
23
A. Ortiz, E.Darra, A. Hoz, A .Moreno, G. Escalonilla, Loupy A Heterocycles. 1966, 43, 1021.
24
C. Grundmann, Dean RJM, J. Org . Chem. 1965, 30, 2809.
25
C. Grundmann,R. Richter, J . Org. Chem. 1968, 33, 476.
26
J. Kim, Synth Commun. 1990, 20, 1373.
27
N .Linganna, A. Hassner,C. Murthy, Org. Prep. Proced. 1992, 24, 91.
28
A. Gagneux,R. Meier, Tetra. 1970, 53, 1883.
29
N. Avai, M. Iwakoski , K .Tanaka, K. Naranaka , Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2777.
30
A. Radhakrishna, K .Sivaprakash, B. Singh, Synth Commun. 1991, 21, 1625.
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R N OH
1-C hlorobe nzo triaz ole
Pb (O A c)
MnO 2
tBuOC l
Hg(OAc)2
NaOCl
Chloramine
NBS
4
-T
R N
AgOAc O
R N OH
Irradiation
Et3N
H NC
S
R N OH
NaOCl
Cl
Schéma 7 : Elaboration des oxydes de nitrile.

En ce qui nous concerne, nous allons adopter la méthode de chloration in-situ de l'oxime par
l'hypochlorite de sodium parce qu'elle nous semble facile à mettre en œuvre.
Avant de faire un rappel sur la réaction d’oxydes de nitrile avec certains dipolarophiles,
citons tout d’abord certaines méthodes de préparation d’oximes.
Les oximes ont un grand intérêt en tant qu'intermédiaires dans la synthèse organique pour la
préparation d'amides, amines, nitriles, isoxazolines, isoquinoléines et composés nitrés.
Elles sont également utilisées comme des ligands très importants dans la formation de des
complexes métalliques mono-et polynucléaires.
L'oxime a une caractéristique importante dans plusieurs composés biologiquement actifs

telle que la perillartine, une oxime de perillaldehyde, qui est d'environ 2 000 fois plus sucrée que le
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saccharose31, la pralidoxime et l’obidoxime, qui sont des antidotes importants contre l’intoxication
aux composés organophosphorés32. En outre, les oximes sont également présentes à titre d'agents
antimicrobiens33, insecticides34, antioxydants35, vasodilatateurs36, et les inhibiteurs de cytochrome
P45037.
Les méthodes classiques pour la préparation des oximes comprennent des réactions d'un
composé carbonylé avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une quantité
stœchiométrique d'une base38. La méthode consiste à faire réagir les dérivés carbonylés et un excès
de chlorhydrate d’hydroxylamine en présence d’une base comme l’hydroxyde de sodium en milieu
aqueux (schéma 8).
Schéma 8 : la méthode classique pour la préparation de l’oxime.
Une approche synthétique basée sur la bromation d’arènes de méthyle commerciales par
action du NBS dans CCl4 avec une quantité catalytique de peroxyde de benzoyle et à reflux
pendant 8 heures à 70 a permis la préparation d’oximes après traitement du dibromométhylarène
avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de triéthylamine dans de la pyridine anhydre /
DMF (schéma 9)39.
31
Iwamura, H.J. Med. Chem. 1980, 23, 308.
32
Eyer, P. A.; Worek, F. InChemical Warfare Agents Toxicology and Treatment; Marrs, T. C., Maynard, R. L., Sidell, F. R.,
Eds.; Wiley. 2007, 305.
33
Atria, A.; Michael, M.Pharmazie. 1982, 37, 551.
34
Nakayama, A.; Iwamura, H.; Niwa, A.; Nakagawa, Y.; Fujita, T.J. Agric. Food Chem. 1985, 33, 1034.
35
Ley, J. P.; Bertram, H. J.Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2002, 104, 319.
36
Kato, M.; Nishino, S.; Ohno, M.; Fukuyama, S.; Kita, Y.; Hirasawa, Y.; Nakanishi, Y.; Takasugi, H.; Sakane, K.Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1996, 6, 33.
37
Hartmann, R. W.; Hector, M.; Haidar, S.; Ehmer, P. B.; Reichert, W.; Jose, J.J. Med. Chem. 2000, 43, 4266.
38
Beckman, E.Chem. Ber. 1890, 23, 1680.
39
S. Chandrappa, M. Umashankara, K. Vinaya, C.S. Ananda Kumar, K.S. Rangappa, Tetrahedron Letters. 2012, 53, 2632.
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Schéma 9 : la formation de l’oxime.
Une série de chloro-oximes ont été synthétisés et testés pour leur activité antifongique dans
les conditions in-vitro Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata40…
Le chlorure d’hydroxamoyle est obtenu à partir d’une chloration de l’oxime par le N.

chlorosuccinimide (NCS) dans DMF (schéma 10).
Schéma 10 : Préparation de chlorure d’hydroxamoyle.
3. Les réactions de cycloaddition :
40
Tabasum Ismail, Sayed Shafi, Parvinder Pal Singh, Naveed Ahmed Qazi, Sanghapal D Sawant, Intzar Ali, Inshad Ali
Khan, H M S Kumar, Ghulam Nabi Qazi et Sarwar Alam. Indian Journal of Chemistry. 2008, 47B, 740.
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La cycloaddition 1,3-dipolaire, aussi connue sous le nom de cycloaddition de
Huisgen ou réaction de Huisgen41 est une réaction en chimie organique appartenant à la grande
famille des cycloadditions péricycliques concertées. C'est une réaction entre un 1,3-dipôle et un
dipolarophile, la plupart du temps un alcène substitué, pour former un cycle à cinq atomes. Rolf
Huisgen fut le premier à effectuer des recherches sur cette réaction en variant les 1,3-dipôle et à
considérer son importance dans la synthèse d'hétérocycles à cinq atomes.
Le mécanisme des réactions 1,3 -dipolaire sera expliqué à l'aide des orbitales moléculaires
frontières étant donné que ces réactions font appel aux influences orbitalaires.
La cycloaddition 1,3-dipolaire est très versatile puisqu'elle permet la préparation
d'hétérocycles comportant des centres stéréogéniques en procédant selon un processus
concerté. À l'état de transition, l'oléfine et l'oxyde de nitrile (schéma 11) sont contenus dans un
complexe à deux plans parallèles afin de favoriser le recouvrement des orbitales impliquées dans le
4 2
processus s+ s.
Schéma 11 : État de transition de la réaction 1,3-dipolaire entre un alcène et un oxyde de nitrile.
3.1. Formation de tétrazole par cycloaddition dipolaire :
41
Rolf Huisgen, « Kinetics and Mechanism of 1, 3 -Dipolar Cycloadditions », Angewandte Chemie International
Edition. 1963, 2, 633.
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Les tétrazoles sont des composés hétérocycliques ayant un à cinq chainons contenant un
atome de carbone et quatre atomes d'azote. De tels systèmes hétérocycliques ne se trouvent pas dans
la nature.
Les composés tétrazoles sont largement utilisés comme explosifs42, régulateurs de
croissance des végétaux43, des herbicides et fongicides44. En plus de cela, ils possèdent une activité
antibiotiques45, anti-allergiques46, antagonistes47, antihypertenseur48, et des activités antivirales49.
Divers procédés ont été rapportés pour la synthèse de 5-1H- tétrazole substitué, dont la
plupart sont basés sur l'addition de l'azoture de sodium (NaN3) ou de l'azoture de triméthylsilyle
(TMSN3) à un groupe nitrile50.
3.1.1. Préparation de tétrazole à partir de nitriles:
La cycloaddition 1,3-dipolaire mettant en jeu un azoture est l’une des meilleures méthodes
de formation de tétrazoles. Les exemples ci-dessous illustrant bien cette réaction.
Une série d’aryltétrazole est obtenue en faisant réagir divers arylnitriles avec l’azoture de
sodium en présence FeCl3-SiO2 comme catalyseur et le DMF comme solvant51 (schéma 12).
42
Modarresi-Alam, A. R.; Keykha, H.; Khamooshi, F.; Dabbagh, H. A.Tetrahedron. 2004, 60, 1525.
43
Jursic, B. S.; Leblanc, B. W. J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 405.
44
Sandmann, G.; Schneider, C.; Boger, P. Z.; Naturforsch, C.Bioscience. 1996, 51, 534.
45
Andrus, A.; Partridge, B.; Heck, J. V.; Christensen, B. G.Tetrahedron Lett. 1984, 25, 911.
46
Peet, N. P.; Baugh, L. E.; Sunder, S.; Lewis, J. E.; Matthews, E. H.; Olberding, E. L.;Shah, D. N.J. Med. Chem. 1986, 29,
2403.
47
Castro, J. L.; Ball, R. G.; Broughton, H. B.; Russell, M. G. N.; Rathbone, D.; Watt, A. P.; Baker, R.; Chapman, K. L.;
Fletcher, A. E.; Smith, A. J.; Marshal, G. R.; Ryecroft, W.; Matassa, V. G.J. Med. Chem. 1996, 39, 842.
48
Wexler, R. R.; Greenlee, W. J.; Irvin, J. D.; Goldberg, M. R.; Prendergast, K.; Smith, R. D.; Timmermans, P. B. M. W.
M.J. Med. Chem. 1996, 39, 625.
49
Wittenberger, S.J. Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26, 499.
50
Bosch, L.; Vilarrasa, J. Angew. Chem. 2007, 46, 3926.
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Schéma 12 : Préparation de tétrazole à partir de nitrile.
Une synthèse diastéréosélective de tétrazole par l'intermédiaire d’une réaction « multi

composants » basée l’utilisation d’un isocyanide est rapportée dans la littérature. En effet, des
tétrazoles sont obtenus par quatre composants (schéma 13) en utilisant des cétones cycliques,
triméthylsilylazide, l’hydrazides, et l’isocyanide sans catalyseur et à la température ambiante52.
Schéma 13 : Préparation de tétrazole par réaction « multi composants ».
D’autres exemples de synthèses de tétrazoles 5-substitués ont été décrits en utilisant divers
catalyseurs tels que AlCl3,53 BF3.OEt2, 54
TBAF,55 Pd (PPh3) 4,56 Zn / Al hydrotalcite,57 ZnO,58 et
Cu2O.59
3.1.2. Préparation de tétrazole à partir d’oxime :
Un protocole simple et efficace a été développé pour la synthèse de 5-1H-tétrazoles

substitués à partir de la réaction entre divers oximes et de l'azoture de sodium (NaN3) en utilisant
l'acétate de cuivre comme catalyseur dans DMF60 (schéma 14).
51
Mahmoud Nasrollahzadeha,, Yadollah Bayat, Davood Habibi, Saeed Moshaee, Tetrahedron Letters. 2009, 50, 4435.
52
Sorour Ramezanpour, Saeed Balalaie, Frank Rominger, Nahid S. Alavijeh, Hamid Reza Bijanzadeh, Tetrahedron.
2013, 69, 10718.
53
Matthews, D. P.; Green, J. E.; Shuker, A. J.J. Comb. Chem. 2000, 2, 19.
54
Kumar, A.; Narayanan, R.; Shechter, H.J. Org. Chem. 1996, 61, 4462.
55
Amantini, D.; Beleggia, R.; Fringuelli, F.; Pizzo, F.; Vaccoro, L.J. Org. Chem. 2004, 69, 2896.
56
Gyoung, Y. S.; Shim, J.-G.; Yamamoto, Y.Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4193.
57
Kantam, M. L.; Shiva Kumar, K. B.; Phani Raja, K.J. Mol. Catal. A: Chem. 2006, 247, 186.
58
Kantam, M. L.; Shiva Kumar, K. B.; Sridhar, C.Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1212.
59
Jin, T.; Kitahara, F.; Kamijo, S.; Yamamoto, Y.Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2824.
60
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Schéma 14 : Préparation de tétrazole à partir des oximes.
3.2. Formation d’isoxazoline par cycloaddition dipolaire :
Les composés hétérocycliques à 5 membres peuvent être classés selon les hétéroatomes
qu'ils comportent, l'emplacement de ces hétéroatomes ainsi que le nombre d'insaturations qu'ils
contiennent. Un premier type de ces hétérocycles est l’isoxazole ; Celui-ci comporte un atome
d'oxygène, un atome d'azote et deux insaturations à l'intérieur du cycle, ce qui lui confère un
caractère aromatique. Un deuxième type d'hétérocycle est l'isoxazolidine ; qui consiste en un dérivé
saturé de l'isoxazole. Le troisième type d'hétérocycle est la 2-isoxazoline ; Ce composé comporte un
atome d'oxygène et un atome d'azote situés en positions l et 2 respectivement, ainsi qu'une double
liaison entre les atomes 2 et 3 (schéma 15).
Schéma 15 : Structure et nomenclature de certains hétérocycles à 5 membres.
La 2-isoxazoline est la plus commune, la plus stable et son coût de fabrication demeure
relativement faible, ce qui lui donne un net avantage comparativement aux deux autres isomères de
position. De plus, la 2-isoxazoline possède différentes propriétés biologiques et représente un
précurseur de synthèse polyvalent en synthèse organique61.
61
sylvie juneau, mémoire synthèse asymétrique de 2-isoxazolines en vue de la synthèse totale de la négamycine,
Université du québec à Montréal. Novembre 2008.
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En 2005, l'équipe de Simoni a synthétisé une série d'analogues de la Combrestatine A-4
(CA-4), un agent anti-mitotique62 (schéma 16).
Schéma 16 : Analogues anti-cancer de la Combrestatine A-4.
En 2007, Andrés et ses collaborateurs ont synthétisé une série de composés tricycliques
comportant un cycle 2-Isoxazoline. Le dérivé (+)-R226161 (schéma 17) a été retenu pour ses
propriétés inhibitrices de la recapture de la sérotonine63.
En 2004, l'équipe de Quadrelli a mis au point une méthode de préparation de dérivés

nucléosides fusionnés à un noyau 2-isoxazoline. Parmi les molécules obtenues, le composé 4
(schéma 17) a démontré une activité inhibitrice intéressante contre les types l et 2 du virus de
l'herpès simplex64.
On retrouve également des dérivés 2-isoxazolines dans le domaine de l'agriculture. Par

exemple, le composé 5 (schéma 17), développé en 2005 par l'équipe de Hwang en Corée65, s'est
avéré être un excellent herbicide contre les plantes parasitaires des cultures de riz.
62
D. Simoni, G. Grisolia, G. Giarmini, M. Roberti, R. Rondanin, L. Piccagli, R. Baruchello, M. Rossi, R. Romagnoli, F. P.
Invidiata, S. Grimaudo, M. K. Jung, E. Hamel, N. Gebbia, L. Crosta, V. Abbadessa, A. D. Cristina,
L. Dusonchet, M. Meli, M. Tolomeo, J. Med. Chem. 2005, 48, 723.
63
J.. Andres, J. Alcazar, J. M. Alonso, R. M. Alvarez, M. H. Bakker. Biesmans, J. M. Cid, A. De Lucas, W. Drinkenburg, 1.
Femandez, L. M. Font, L. lturrino, X. Langlois. Lenaerts, S. Martinez, A. A. Megens, J. Pastor, S. Pullan, T. Steckler,
Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3649.
64
P. Quadrelli, R. Scrocchi, P. Caramella, A. Rescifina, A. Pipemo, Tetrahedron. 2004, 60, 3643.
65
1. T. Hwang, H. R. Kim, D. 1. Jeon, K. S. Hong, J. H. Song, K. Y. Cho, J Agric. Food Chem. 2005, 53, 8639.
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Schéma 17 : Exemples de dérivés 2-isoxazolines possédant diverses bio-activités.
En plus de constituer des cibles thérapeutiques de choix, les dérivés 2-isoxazolines sont des
intermédiaires très versatiles lors de la synthèse asymétrique d'alcaloïdes, de prostaglandines et de
carbohydrates.
Elles peuvent être transformées en système 1,2-ou1,3-difonctionnel : en 1,2-cyanoalcool66,

en - hydroxycétone67 ou en - aminoalcool68 (schéma 18). Ces molécules sont des synthons très
utiles pour l'élaboration de molécules plus complexes.
66
R. Lin, J. Castells, H. Rapoport, 1. Org. Chem. 1998, 63, 4069.
67
D. P. Curran, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5826.
68
V. Jager, W. Schwab, V. Buss, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1981, 20, 601.
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Schéma 18 : Les 2-isoxazolines et leurs conversions en synthons hautement fonctionnalisés.
Il existe trois principales méthodes qui ont été rapportées en ce qui concerne la préparation
des cycles 2-isoxazolines.
La première, qui fut très peu utilisée, consiste en la réaction entre un cation nitrosyle et un
cyclopropane69. Cette réaction procède selon un mécanisme d'ouverture-fermeture du cycle et
fournit de bons rendements lorsque le groupe en position C-5 de l'isoxazoline est un groupement
électrodonneur, ce qui supporte la formation d'un carbocation comme intermédiaire réactionnel
(schéma 19).
Schéma 19 : Formation de 2-isoxazolines par nitrosation du cyclopropane.
La deuxième méthode, qui implique des nitronates de silyles, procède en deux étapes,
D'abord, la cycloaddition 1,3-dipolaire engendre la formation d'une isoxazolidine portant une
69
a. Y. S. Shabarov, L. G. Saginova, R. A. Gazzaeva, Khim. Geterosikl. Soed. 1983, 738.
b . Y.S. Shabarov, L. G. Saginova, R. A. Gazzaeva, Khim. Geterosikl. Soed. 1984, 309.
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fonction O-silylée sur l'azote. La seconde étape consiste en l'élimination du groupe O-trialkylsilylé
en milieu acide ou par chauffage afin de générer la double liaison entre l'azote et le carbone situé en
a de l'azote (schéma 20). Cette méthode est plutôt efficace et a d'ailleurs déjà été employée par
l'équipe du Pro Breau70.
Schéma 20 : Formation de l'anneau isoxazoline par un nitronate de silyle.
La troisième et dernière méthode procède par une cycloaddition 1,3-dipolaire entre un oxyde
de nitrile (dipôle) et une oléfine (dipolarophile), ce qui génère directement le cycle 2-isoxazoline71
(schéma 21).
Schéma 21 : Synthèse des 2-isoxazolines par la réaction de cycloaddition entre un oxyde de nitrile
et une oléfine.
Cette réaction, qui s'inscrit dans l'un des champs les plus exploités de la synthèse organique,
a fait l'objet de plusieurs revues scientifiques ces dernières années72.
70
H. Marrugo, Étude de la diastéréosélectivité des réactions 1,3-dipolaires via des silacétals, mémoire de maîtrise en
chimie, UQÀM, 1999.
71
H. Pellissier, Tetrahedron. 2007, 63, 3235.
72
a. P. Nigam, K. Sheela , V. Nair, K. Radhakrishnan , Tetrahedron. 1999, 55, 14199.
b. W. Gabriel, D. Timothy, V. Vullo, Tetrahedron. 2007, 63, 5251.
c. J. Romanski, J. Jurczak, J. Jozwik, C. Chapuis, M. Asztemborska,Tetra Asym. 2007, 18, 865.
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L’équipe de recherche au sein de laquelle j’ai réalisé ce stage a décrit la synthèse et la
caractérisation d’une série de glycosyl-1,2-isoxazoles et glycosyl-1,2-isoxazolines à partir d’oxyde
d’arylnitrile, préparé in situ, et de O-propargyl glycosyles et O- allyl glycosyles73 (schéma 22).
Schéma 22 : Réaction de cycloaddition avec les oximes.
En continuité de ce travail nous allons essayer de faire des réactions de cycloaddition des
oxydes de nitriles avec l’énamine dérivé de la morpholine (schéma 23) en utilisant les deux
méthodes de préparation comme déjà citées précédemment.
d. J. Huiling, Y. Weimin, H. Xiao, Tetrahedron. 2007, 63, 2315.

e. H. Shaojin, J. Ren ,W. Zhongwen , Tetrahedron. 2009, 65 , 9146.
f. M. Noguchi, A. Tsukimo, A. Kadowaki, J. Hikata, A. Kakehi, Tetrahedron. 2007, 48, 3539.
g. M. Toth, S. Kun, E. Bokor, M. Benltifa, G. Tallec, S. Vidal, T. Docsa, P. Gergely, J. Pierre, Bioorg. Med. Chem. 2009,
17, 4773....etc
73
Issam Gaamoussi, Ismail Fichtali, Abdeslem Ben Tama, El Mestafa El Hadrami,Donatella Armentano, Giovani De
Munno, Miguel Julve, Salah-Eddine Stiriba, Journal of Molecular Structure. 2013, 1048, 130.
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Schéma 23 : Réaction de cycloaddition entre oxyde de nitrile et énamine.
Chapitre 2 :
Synthèse et caractérisations d’amino-isoxazolines et de

tétrazoles.
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Dans ce chapitre on va traiter les réactions de cycloaddition dipolaire -1,3 entre une
énamine (comme dipolarophile) avec des oximes (comme des dipôles). L’énamine que nous allons
utiliser dans ce travail sera préparée à partir de la morpholine et du butanal, comme nous allons
synthétiser quatre aryloximes substituées en position para par les groupements: NO2, Cl, N(Me)2 ,
O-Me. La pyridine-oxime produit commercial sera aussi mis en jeu dans cette réaction. Les dipôles
seront formés in-situ par action de l’eau de Javel (NaOCl) sur ces oximes.
De même nous allons faire réagir des oximes (dipolarophile) avec des azotures organiques à
fin de former des tétrazoles.
1. Préparation d’énamine :
Les énamines de cétones sont largement utilisés dans la synthèse organique que les
énamines d'aldéhydes en raison des limites de leur préparation. Les méthodes connues ont toujours
besoin d’acide ou de base, un excès de l'amine, et / ou température élevée74.
L’équipe de Frédéric Ménard74 a développé avec succès des conditions de condensation
douces (1 h, à 0 ° C, 1,2 éq de l'amine) pour une excellente conversion d’énamine (84-100%).
Schéma 24 : Conversion de l’aldéhyde en énamine.

Nous rapportons ici la préparation d’une énamine à partir d’une amine secondaire
(morpholine) et un aldéhyde (butanal). Nous avons utilisé cette méthode pour la préparation du
butenylmorpholine par condensation de la morpholine avec le butanal.
En utilisant 1.2 éq de morpholine en présence de tamis moléculaire et après une heure
d’agitation à 0 (schéma 25).
Ces conditions de réaction très douces contrastent avec les procédures signalées qui
nécessitent la chaleur ou un excès d'amine pendant une période de temps prolongée.
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Schéma 25 : Condensation de morpholine avec butanale.

Dans le cas de la réaction de cycloaddition d’hydroxamoyle avec l’énamine, on prépare la
réaction de condensation de l’énamine dans le toluène.
2. Préparation de l’oxime :
Les oximes se forment selon la réaction d’addition-élimination, généralement catalysée par

les acides. La méthode générale consiste à faire réagir les dérivés carbonylés et un excès de
chlorhydrate d’hydroxylamine en présence d’une base comme l’hydroxyde de sodium en milieu
aqueux (Schéma 26).
Schéma 26 : Préparation de l’oxime75.

On a préparé quatre oximes (voici le tableau 1), comme on a utilisé la pyridine-oxime
produit commercial.
δ en ppm
Composés R Rendement (%)
(Ha)
A NO2 72 8,27
B Cl 70 8,07
C OCH3 72 8,17
D N(CH3)2 87 8,09
74
Guillaume Bélanger, Michael Doré, Frédéric Ménard, and Véronique Darsigny, J. Org. Chem. 2006, 71, 7481.
75
S. Chandrappa, M. Umashankara, K. Vinaya, C.S. Ananda Kumar, K.S. Rangappa. Tetrahedron Letters. 2012, 53, 2632.
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Tableau 1 : Les caractéristiques des oximes préparées.

Ces composés ont été identifiés par RMN 1H et 13
C. Par exemple, le spectre RMN 1H
(CDCl3) du composé D, présente un singulet à 8,09 ppm correspondant au proton H lié au
carbone doublement lié avec l’azote, un singulet vers 2,12 ppm relatif au proton de la fonction
hydroxyle et un singulet vers 3, 02 ppm attribuable aux protons du groupement N(CH3)2. Les
protons du noyau aromatiques résonnent entre 6,69 et 7,97 ppm (Figure 1).
Figure 1 : Spectre de RMN 1H du composé D.

13
Sur le spectre RMN C, nous notons, principalement la présence d’un signal vers 150,83
ppm correspondant au carbone lié au N-hydroxyle, un singulet à 40,63 ppm attribuable aux
carbones de la fonction N(CH3)2, un singulet vers 120 ppm correspondant au carbone du cycle
aromatique en position para par rapport à N(CH3)2, et un singulet à 151,9 ppm relatif au carbone lié
au N(CH3)2. Les autres quatre carbones aromatiques résonnent à 112 et 128 ppm (Figure 2).
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Figure 2 : Spectre de RMN 13C du composé D.
Comme nous avons aussi utilisé la pyridine oxime ci-dessous (produit commercial):
Composé E.
3. Préparation de chlorure d’hydroxamoyle.
L’oxime A (R=NO2) a été dissoute dans du DMF et par action du N-Chlorosuccinimide

(NCS) pendant 8 à 10 heures a conduit au para- nitrophénylchlorhydroxamoyle F (schéma 26).
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Composé F
Schéma 26 : Préparation du chlorure d’hydroxamoyle.
Vu l’instabilité du chlorure d’hydroxamoyle, les réactions de cycloaddition sont effectuées
in situ immédiatement après la formation l’oxyde de nitrile par action du triéthylamine sur le
chlorure d’hydroxamoyle dans le toluène.
4. Préparation des isoxazolines :
4.1. Réaction de cycloaddition en utilisant l’eau de Javel :
On fait réagir les oximes (A, B, C, D et E) avec NaOCl à 0 avec l’énamine formée (in
situ) dans CHCl3 (schéma 27).
G, H, I, J, K.
Schéma 27 : Réactions de cycloaddition entre oxydes de nitrile et butenylmorpholine.
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R Produit Aspect RF
Hexane/ Acétate d’éthyle
3/1
Cl G Précipité blanc 0.4
O Me H Précipité jaune 0.45
NO2 I Précipité jaune- 0.35

orange
N Me2 J Précipité noir 0.3
K Huile jaune 0.33
Tableau 2 : Caractéristiques des produits de cycloaddition entre les oximes et

butenylmorpholine.
Jusqu'à ce jour seuls les composés J et K ont été caractérisés par RMN 1H et 13C et pour les
autres nous attendons les résultats de l’analyse.
Le spectre RMN 1H du composé J pris dans le DMSO (figure 3) présente un doublet vers 5
ppm relatif à l'hydrogène lié au carbone a (schéma 27), un signal multiplet vers 3.4 ppm reflète la
présence de l'hydrogène fixé au carbone b, un triplet vers 3.6 ppm correspondant aux protons liés au
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carbone c et un autre moins déblindé attribuable aux hydrogènes portés par le carbone d vers 2.5
ppm.
On note aussi la présence de deux doublets relatifs aux protons aromatiques vers 6.7 et 7.5
ppm.
Figure 3 : Spectre de RMN 1H du produit J.
Ce même composé présente un spectre RMN 13C (figure 4) caractérisé par la présence d’un
pic vers 158.24 ppm relatif au carbone quaternaire g (Cg) du groupement C N, comme la présence
d’un signal à 67 ppm du au carbone secondaire c (Cc) et un autre pic vers 46 ppm relatif au carbone
secondaire d (Cd), alors que le carbone a (Ca) résonne à 96 ppm.
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Comme on note la présence de deux pics relatifs aux carbones aromatiques Ce et Cf
tertiaires vers 111.72 et 131.36 ppm.
Figure 4 : Spectre de RMN 13C du produit J.
Le spectre de RMN 1H (DMSO) du produit K (figure 5) présente un doublet vers 5.2 ppm
relatif à l’hydrogène lié au carbone a , un signal multiplet vers 3.4 ppm reflète la présence
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d’hydrogène fixé au carbone b, un triplet vers 3.6 ppm correspondant aux protons liés au carbone c
et un autre moins déblindé attribuable aux hydrogènes portés par le carbone d, vers 2.6 et 2.8 ppm,
comme la présence deux doublets relatifs aux protons aromatiques vers 6.7 et 7.5 ppm.
Figure 5 : Spectre de RMN 1H du produit K.
Le spectre de RMN 13C (DMSO) du produit K (figure 6) est caractérisé par la présence d’un
signal vers 170.64 ppm relatif au carbone quaternaire g (Cg) groupement C N, comme la présence
d’un signal à 66 ppm du au carbone secondaire c (Cc) et un autre pic vers 47 ppm relatif au carbone
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secondaire d (Cd), alors que le carbone a (Ca) résonne à 102.53 ppm. Comme on note aussi la
présence de deux signaux relatifs aux carbones aromatiques Ce et Cf à 121.72 et 151.36 ppm.
Figure 6 : Spectre de RMN 13C du produit K.
4.2. Réaction de cycloaddition en utilisant le chlorure d’hydroxamoyle :
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Nous avons essayé de préparer le composé I d'une autre façon en faisant réagir le chlorure
d’hydroxamoyle et l’énamine en présence de triéthylamine dans le toluène à reflux (schéma 28).
Schéma 28 : Réaction de cycloaddition entre chlorure d’hydroxamoyle et l’énamine.

La caractérisation du cycloadduit I obtenu par cette voie est en cours.
Les produits (J et K) issus de la réaction de cycloaddition dipolaire -1,3 entre les oximes et
le butenylmorpholine doivent être analysés par spectrométrie de masse pour confirmer les résultats
de RMN 1H et 13 C.
Aussi on va essayer de réaliser d’autres réactions de cycloaddition dipolaire -1,3 en utilisant
d’autres énamines.
5. Préparation de tétrazoles :
Selon les travaux de l’équipe de M. Nagarkar76, la synthèse de tétrazole se fait à partir de

l'oxime et l'azoture de sodium NaN3 en présence de Cu(OAc) 2 en tant que catalyseur et du DMF
comme solvant (schéma 29).
Schéma 29 : Préparation de tétrazole à partir de l’oxime et NaN3.
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De notre, part nous avons essayé de préparer des tétrazoles substitués à partir de p-
chlorophenyloxime et l'azoture dérivé du galactose (schéma 30). Ce dernier a été préparé selon la
méthode utilisée par notre équipe77 en faisant les protections adéquates et la transformation de
l'alcool secondaire en tosylate puis l'introduction du groupement N3. Nous avons par la suite réalisé
la réaction de cycloaddition en utilisant comme catalyseur le sulfate de cuivre CuSO4. Après la
disparition totale de p-chloroaryloxime, on a effectué une purification par la chromatographie sur
colonne (Hexane / Acétate d’éthyle : 4/1).
On a isolé deux produits au cours de cette réaction, l’un solide
blanc et l’autre sous
forme de liquide jaune .
La caractérisation de ces produits se fera lorsque les analyses RMN nous seront fournies par
la plate forme technique de la Cité d’Innovation.
Schéma 30 : Formation de tétrazole à partir d'azoture de galactose et d'aryloxime.
76
Umakant B. Patil, Kedar R. Kumthekar, Jayashree M. Nagarkar. Tetrahedron Letters. 2012, 53, 3706.
77
Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999.
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Partie expérimentale.
Généralités
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Les points de fusions ont été déterminés sur un appareil éléctrothermal.
Les spectres RMN 1H et 13

C ont été enregistrés sur un appareil 200 MHz à la Cité
d’Innovation. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm. La multiplicité est
représentée de la façon suivante : singulet (s) ; doublet (d) ; triplet (t) ; quadruplet (q) ;
multiplet (m).
La purification des bruts réactionnels a été effectuée par chromatographie sur colonne de gel
de silice (Merk 60).
L’évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince sur des feuilles
d’aluminium recouvertes de gel de silice Merk 60 PF254.
La révélation est réalisée sous une lampe aux rayons ultraviolets de longueur d’onde 254
nm.
1. Préparation des oximes :
Dans un ballon de 250 ml, on dissout 2g (29,8 mmole) de chlorhydrate d’hydroxylamine,

1,26 g (31,5 mmole) d’hydroxyde de sodium dans un 50 ml d’eau, on laisse le mélange agiter dans
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un bain de glace à une température de 0 jusqu'à la dissolution totale, puis on ajoute petit à petit
3g (19,8 mmole) d’aldéhyde.
Une foi l’addition est terminée, le mélange est abandonné sous agitation pendant une nuit.
En refroidissant dans un bain de glace, un produit solide précipite, l’oxime (composé A jusqu’à
composé F) est filtrée avec lavage par l’eau distillée puis recristallisé dans l’hexane.
c b
OH
a 3
d
R C N
e f H
Aspecte Solvant de
Composés R physique recristallisation Rdt (%) F °C RF
Hexane/Acétate
d’éthyle :
3/1.
A NO2 Cristaux Hexane 72 120 0,48

jaunes
B Cl Cristaux Hexane 70 110 0,65

blancs
_
C OCH3 Huile 72 0,60
D N(CH3)2 Cristaux Hexane 87 155 0,61

blancs
E Cristaux 110 0.50

blancs
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Tableau 3 : Les caractéristiques des oximes utilisées.
RMN1H :
Déplacement chimique (exprimés en ppm)

Solvant : CDCl3.
composés R R δ (H3 ) δ ( OH ) δ (HAromatique)
A NO2 _ 8,27 2,8 7 ,28-7,78

(S, 1H) (S, 1H) (d, 4H)
_
B Cl 8,07 2,77 7,18-7,73
(1S, 1H) (S, 1H) (d, 4H)
C OCH3 3,79 8,17 2,9 7,53-7,99

(S, 3H) (S, 1H) (S, 1H) (d ,4H)
D N(CH3)2 3,02 8,09 2,12 6,96-7,43

(S, 6H) (S, 1H) (S, 1H) (d, 4H)
Tableau 4 : RMN1H des oximes enregistrées à 200 MHz dans le CDCl3.
RMN13C
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Déplacement chimique (exprimés en ppm)

Solvant : CDCl3.
Composés R R δ ( Cd ) δ (Cc, Ce) δ ( Cb,Cf) δ (Ca) δ ( C 3)
A NO2 _ 149 124 132 138 148
B Cl _ 136 129 129 130 149
C OCH3 55,72 161 114 129 124 150
D N(CH3)2 40 151 112 128 120 150
Tableau 5 : RMN13C des oximes enregistrées à 200 MHz dans le CDCl3.
2. Préparation de chlorure d’hydroxamoyle :
On dissout 1,8g (10 mmole) d’oxime dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 1,88g (14 mmole)
de N-chlorosuccinimide (NCS), le mélange est porté à reflux sous agitation magnétique pendant 20
heures. A la fin de la réaction la solution est versée dans un litre d’eau froide, après quelques
minutes on observe l’apparition d’un précipité jaune, c’est le chlorure hydroxamoyle. Le solide est
récupéré par filtration sous vide.
Chlorure d’hydroxamoyle
Formule Chimique : C7 O3 Cl N2H5 ;
Masse Moléculaire : 200,45 g/mol ;
Etat Physique : Solide jaune ;
Point de fusion : 68 ;
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Rf : 0.8 (3 Hexane/1 Acétate d’éthyle) ;
Rendement : 60%. F
3. Préparation de l’azoture de Galactose :
3.1. Préparation du D-Galactose protégé :
Dans un ballon de 500 ml, on dissout 6 g du Galactose dans 300 ml d’acétone anhydre, puis
on ajoute 2.5 ml de l’acide sulfurique goute à goute, le mélange réactionnel est agité à temperature
ambiante pendant 24h. A la fin de la réaction, le Galactose résiduel est éliminé par la filtration, alors
que le filtrat est neutralisé par hydrogenocaronate de sodium NaHCO3. Ensuite on fait une
deuxième filtration pour éliminer le sel formé, alors que l’extration se fait par dichlorométhane (la
détection de la tache se fait par l’iode) .
D-Galactose protégé
Formule Chimique : C12 H20 O6 ;
Masse Moléculaire : 260 g/mol ;
Etat Physique : Huile jaune ;
Rf : 0.3 (4 Hexane/ 1 Acétate d’éthyle) ;
Rendement : 88%.
3.2. Tosylation du D-Galactose protégé :
Dans un ballon 150 ml, on met le Galactose protégé (22 mmole) dans 7 ml de pyridine à 0 ,
puis on ajoute 1 éq de Chlorure de tosyls (22 mmol, 190.5 g/mole).
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Après 4h il y a la formation d’une solution pâteuse dans laquelle on ajoute l’eau acidifiée 0.1
N jusqu’à pH= 4-5.
D-Galactose Tosylé
Formule Chimique : C19 H26 O10 S ;
Etat Physique : cristaux blancs ;
Rf : 0.68 (4 Hexane/1 Acétate d’éthyle) ;
Rendement : 80%.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) :1,27 – 1.311- 1,34 -1,45 (4s, 12H, 4CH3, Ha, b, a’, b’) ; 2,44
(s, 3H, CH3 tosylique) ; 4,05 (m, 2H, CH2, H6) ; 4,2 (m, 2H, 2CH, H3, H4) ; 4,3 (q, 1H,
CH, H5, J = 2,5) ; 4,56 (dd,1H, CH, H2) ; 5,45 (d, 1H, CH, H1, J = 5 ) ; 7,33(d, 2H, 2CH
aromatique) ; 7,81(d, 2H, 2CH aromatique).
3.3. Préparation de l’azoture du D-Galactose :
On dissout 5 mmole du D-Galactose tosylé dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 5 éq (25

mmole) d’azoture de sodium NaN3, le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 12 h.
Après l’élimination de DMF, le produit extrait par dichlorométhane DCM est soumis à
une séparation par la colonne (6 Hexane/1 Acétate d’éthyle).
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Azide D-Galactose
Formule Chimique : C12 H19 O5 N3 ;
Etat Physique : Huile jaune ;
Rf : 0.49 (4 Hexane/ 1 Acétate d’éthyle) ;
Rendement : 70%.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) :1,32 – 1,33 -1,44 -1,53 (4s, 12H, 4CH3, H a, b, a’, b’) ;
3,31 -3,34 (dd, 2H, 1CH, H6, J = 12,7 , J = 5,3) ; 3,49 (dd, 1H, CH, H6, J = 12,7, J =
7,8) ; 3,9 (m, 1H, CH, H5) ; 4,18 (dd, 1H, CH, H4, J = 1,9, J = 7,8) ; 4,32 (dd, 1H,
CH, H3, J = 2,49, J = 5) ; 4,62 (dd, 1H, CH, H2, J = 2,48, J = 7,8) ; 5,53 (d, 1H, CH,
H1, J = 5).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) :24,38 - 24,85 – 25,91 – 25,99 (C a, b, a’, b’) ; 50,62 (C6) ;
66,97 (C5) ; 70,34 (C4) ; 70,75 (C3) ; 71,13 (C2) ; 96,31 (C1) ; 108,77 – 109,57 (C c,
c’).
4. Préparation de l’énamine :
Dans un ballon de 150 ml, on ajoute (0.65 mmole) butanal dans 3 ml de chloroforme CHCl3 en
utilisant du tamis moléculaire (4 , 750 mg).
La température de la solution est fixée à 0 , puis on ajoute goute à goute (0.78 mmol, 1.2 éq)
de morpholine. La réaction est agitée magnétiquement pendant une heure à 0 .
Dans la réaction de cycloaddition d’énamine avec chlorure d’hydroxamoyle, on prépare
l’énamine dans le toluène au lieu du chloroforme.
Butenylmorpholine
Formule Chimique : C8 H15 O N ;
Rf : 0.35 (4 Hexane/ 1 acétate d’éthyle).
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Le produit préparé in situ et non isolé.
5. Réaction de cycloaddition dipolaire -1,3- entre les oximes et

butenylmorpholine:
Dans un ballon de 100 ml muni d’une ampoule à brome et d’un agitateur magnétique, on place
0,01 mol d’arylaldoxime et 0,01 mol d’énamine (préparée in situ) dissout dans 20 ml de CHCl3.
Lorsque le mélange réactionnel atteind -5°C, 40 ml d’une solution commerciale de NaOCl (10°
chlorométrique) est ajoutée goutte à goutte puis on laisse sous agitation pendant 4 heures.
La phase organique est ensuite décantée, séparée et séchée sur sulfate de sodium. Après
évaporation du solvant, les produits de cycloadduits (Produit G jusqu’à produit K) sont purifiés par
la chromatographie sur colonne (Hexane / Acétate d’éthyle : 6/1).
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Amino-isoxazoline J
Formule chimique : C17 H19 O2 N3 ;
Masse molaire : 297 g/mole ;
Aspect : Précipité noir ;
RF : 0.3 (3 Hexane/1 Acétate d’éthyle) ;
Rendement : 70 %.
RMN 1H ( en ppm) : 0.82 (t, 3H, Cl) ; 1.4 (m, 1H, Ck) ; 1.6 (m,1H, Ck) ; 2.5 (t, 4H, Cd) ; 2.9 (s,
6H, Cj) ; 3.4 (t d, 1H, Cb) ; 3.6 (t, 2H, Cc) ; 5.0 (d, 1H, Ca) ; 6.7 et 7.5 (d, d, 1H,1H, Cf et Ce).
RMN 13C ( en ppm) : 10.89 (Cl) ; 23.95 (Ck) ; 40.6 (Cj) ; 45 (Cd) ; 48 (Cb) ; 66 (Cc) ; 100 (Ca) ;
111(Cf) ; 116.11 (Ci) ; 130.66 (Ce) ; 151.63 (Ch) ; 158.24 (Cg).
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Amino-isoxazoline K
Formule chimique : C17 H19 O2 N3 ;
Masse molaire : 297 g/mole ;
Aspect : Huileux jaune ;
RF : 0.45 (3 Hexane/1 Acétate d’éthyle) ;
Rendement : 73%.
RMN 1H ( en ppm) : 0.83 (t, 3H, Cl) ; 1.5 (m, 1H, Ck) ; 1.7 (m, 1H, Ck) ; 2.6 (t, 4H, Cd) ; 3.4 (t d,
1H, Cb) ; 3.6 (t, 2H, Cc) ; 5.2 (d, 1H, Ca) ; 7.7 et 8.6 (d, d, 1H, 1H, Cf et Ce).
RMN 13C ( en ppm) : 10 (Cl) ; 24 (Ck) ; 45 (Cd) ; 49.13 (Cb) ; 67.12 (Cc) ; 102.53 (Ca) ; 121(Cf) ;
151.36 (Ce) ; 156.54 (Ch) ; 170.64 (Cg).
6. Réaction de cycloaddition entre chlorure l’hydroxamoyle et

butenylmorpholine :
Dans un ballon, on dissout 0,3g (1,5 mmole) de chlorure d’hydroxamoyle, 1.2 éq de

butenylmorpholine dans 10 ml de toluène, le mélange est porté à reflux sous agitation magnétique,
après on ajoute gutte à goutte 0,2 ml de triéthylamine.
On laisse agiter pendant 1 jour, la réaction est suivie par CCM. On purifie le brut réactionnel
I par chromatographie sur colonne de gel de silice avec l’éluant : hexane/acétate d’éthyle (3/1).
7. Formation de tétrazole à partir d’azoture de galactose et p-chlorure
d’aryloxime :
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Dans une ampoule à brome, on dissout 0.15 g de Cl-oxime (1 mmole) dans 10 ml de DMF, puis
ajoute 0.41 g d’azoture de galactose en utilisant CuSO4 (60 mg, 25%), la réaction est portée à 120
sous agitation magnétique.
Après 12 heures, on note la disparation de Cl-oxime, puis on précède une extraction par
dichlorométhane, ensuite on purifié le brut par la chromatographie sur colonne en utilisant l’éluant
Hexane/Acétate d’éthyle : 4/1.
Deux produits isolés :
RF1= 0.2 (Hexane/Acétate d’éthyle : 3/1) ; rendement : 60% ;
RF2= 0.7 (Hexane/Acétate d’éthyle : 3/1) ; rendement : 30%.
Les caractéristiques spectrales de ces produits est en attente des analyses RMN 1H et 13C.
Conclusion :
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Dans cette étude, nous avons essayé de préparer de nouvelles amino-isoxazolines par
réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 à partir du butenylmorpholine et une série d’oxydes de
nitriles générés par l’action de l’eau de javel sur les aryloximes correspondants.
En parallèle, on a préparé une autre amino-isoxazoline en générant cette fois-ci l’oxyde de
nitrile à partir du chlorure d’hydroxamoyle par action de la triéthyle amine.
Pour le moment nous avons réussi à caractériser deux nouvelles amino-isoxazolines (J et K)
par RMN 1H et 13
C. Les autres produits synthétisés seront caractérisés dès la réception de leurs
caractéristiques spectrales.
D’un autre coté, la cycloaddition dipolaire-1,3 entre l’azoture de galactose et la p-
chloroaryloxime a conduit à deux composés qui ne sont pas encore caractérisés.
D’un point de vue perspective, la poursuite de l’étude des conditions opératoires, comme
l’utilisation des énamines susceptibles d’être isolées sera nécessaire pour l’amélioration des
rendements. Compte tenu de diverses applications possibles des isoxazolines dans le domaine
pharmaceutique, des tests d’activité biologique sont prévus.
Références :
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Synthèse Et Caractérisation D'amino-Isoxazolines Et de Tétrazoles

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Université Sidi Mohammed Ben Abdellah

Faculté des Sciences et Techniques

Master Sciences et Techniques : CMBA

MEMOIRE DE FIN D’ETUDES

Synthèse et caractérisation d’amino-isoxazolines et de

Soutenu Le 18 juin 2014 devant le jury composé de:

Stage effectué au : Laboratoire de chimie organique appliquée (LCOA) FST-Fès.

Mémoire de fin d’études pour l’obtention du Diplôme de Master Sciences et Techniques

Nom et prénom: EZ-Zoubi Amine.

Nous avons essayé de préparer de nouvelles amino-isoxazolines par réaction de

Mots clés: Amino-isoxazoline, cycloaddition dipolaire-1,3 , oxyde de nitrile, eau de javel,

Rappel sur la préparation d’énamines, d’oxydes de

Schéma 1 : Réaction de la formation d’énamine.

Schéma 2 : Formation des glycosyl aziridines.

Schéma 3 : Préparation d’énamine catalysée par Indium (III) Chloride12.

Schéma 4 : Préparation d’énamine catalysée par du perchlorate de lithium13.

On prépare l’énamine par un catalyseur à base de palladium et en milieu basique, en

Schéma 5 : Préparation de l’énamine catalysée par le Palladium.

Schéma 6 : Préparation de l’énamine.

2. Les Oxydes de nitriles :

Schéma 7 : Elaboration des oxydes de nitrile.

L'oxime a une caractéristique importante dans plusieurs composés biologiquement actifs

Schéma 8 : la méthode classique pour la préparation de l’oxime.

Schéma 9 : la formation de l’oxime.

Le chlorure d’hydroxamoyle est obtenu à partir d’une chloration de l’oxime par le N.

Schéma 10 : Préparation de chlorure d’hydroxamoyle.

3. Les réactions de cycloaddition :

Schéma 11 : État de transition de la réaction 1,3-dipolaire entre un alcène et un oxyde de nitrile.

3.1. Formation de tétrazole par cycloaddition dipolaire :

3.1.1. Préparation de tétrazole à partir de nitriles:

Une synthèse diastéréosélective de tétrazole par l'intermédiaire d’une réaction « multi

Schéma 13 : Préparation de tétrazole par réaction « multi composants ».

3.1.2. Préparation de tétrazole à partir d’oxime :

Un protocole simple et efficace a été développé pour la synthèse de 5-1H-tétrazoles

Schéma 14 : Préparation de tétrazole à partir des oximes.

3.2. Formation d’isoxazoline par cycloaddition dipolaire :

Schéma 15 : Structure et nomenclature de certains hétérocycles à 5 membres.

Schéma 16 : Analogues anti-cancer de la Combrestatine A-4.

En 2004, l'équipe de Quadrelli a mis au point une méthode de préparation de dérivés

On retrouve également des dérivés 2-isoxazolines dans le domaine de l'agriculture. Par

Schéma 17 : Exemples de dérivés 2-isoxazolines possédant diverses bio-activités.

Elles peuvent être transformées en système 1,2-ou1,3-difonctionnel : en 1,2-cyanoalcool66,

Schéma 18 : Les 2-isoxazolines et leurs conversions en synthons hautement fonctionnalisés.

Schéma 19 : Formation de 2-isoxazolines par nitrosation du cyclopropane.

Schéma 20 : Formation de l'anneau isoxazoline par un nitronate de silyle.

Schéma 22 : Réaction de cycloaddition avec les oximes.

d. J. Huiling, Y. Weimin, H. Xiao, Tetrahedron. 2007, 63, 2315.

Schéma 23 : Réaction de cycloaddition entre oxyde de nitrile et énamine.

Synthèse et caractérisations d’amino-isoxazolines et de

Schéma 24 : Conversion de l’aldéhyde en énamine.

Schéma 25 : Condensation de morpholine avec butanale.

Les oximes se forment selon la réaction d’addition-élimination, généralement catalysée par

Schéma 26 : Préparation de l’oxime75.

Tableau 1 : Les caractéristiques des oximes préparées.

Figure 1 : Spectre de RMN 1H du composé D.

Figure 2 : Spectre de RMN 13C du composé D.

3. Préparation de chlorure d’hydroxamoyle.

L’oxime A (R=NO2) a été dissoute dans du DMF et par action du N-Chlorosuccinimide