Rétrosynthèse ou analyse rétrosynthétique

Principe

Il s'agit de déterminer comment synthétiser une molécule cible à partir d'un ou plusieurs composés
organiques dont on va retrouver les atomes de carbone dans la molécule cible. On dispose de tous les
solvants et de tous les composés inorganiques nécessaires (oxydants, bases …), notamment le dioxyde de
carbone et le cyanure de sodium (sources inorganiques de carbone). On dispose aussi des composés
organiques nécessaires pour des protections de fonction (voire pour des aménagements fonctionnels). Les
composés organiques de départ sont soit totalement soit partiellement spécifiés. Dans le premier cas, on
ne peut pas utiliser d'autres composés organiques que ceux qui sont imposés et tous les atomes de carbone
de la molécule cible proviennent de ces composés, dans le deuxième cas on a la possibilité d'utiliser
d'autres composés de son choix en plus de celui ou de ceux qui sont spécifiés.

La démarche rétrosynthétique consiste à "partir" de la molécule cible puis à la "déconstruire"

progressivement. Les étapes importantes ou étapes clés à identifier sont les étapes de formation de liaison
C-C (les autres étapes étant des conversions fonctionnelles plus faciles à identifier).

Quelques conseils méthodologiques :

Représenter la molécule cible et essayer de reconnaître dans la molécule cible ou dans l'un de ses
précurseurs les composés organiques utilisables.
Déterminer le "C+" et le "C(-)", autrement dit le site électrophile et le site nucléophile entre
lesquels s'est créée une liaison C-C.
Se rappeler des méthodes les plus fréquentes de création de liaison C-C : aldolisation, magnésien
sur cétones ou esters, alkylation de cétone, Wittig ... Ne pas oublier Diels-Alder et métathèse.

Un impératif : chaque étape proposée doit avoir le composé souhaité comme produit majoritaire, sinon, le
rendement présumé de la synthèse multi-étape sera trop faible.

Lors d'un oral, il faut réfléchir à voie haute et ne pas hésiter à annoncer les inconvénients que l'on pressent
dans la méthode choisie (mauvaise régiosélectivité, réaction parasite, nécessité de protection de fonction
…). On met ainsi ses connaissances en évidence et on amorce un dialogue qui permet de se faire aider par
l'examinateur.

Une fois le schéma rétrosynthétique établi, on reprend chaque étape de la synthèse dans le sens direct en
préciser les conditions opératoires (espèces inorganiques et organiques employées, quantités relatives,
catalyseur, chauffage, pression élevées ...).

On se souvient enfin que "tous les chemins conduisent à Rome" : il peut exister plusieurs voies
raisonnables de synthèse.

Les mécanismes ne sont généralement pas demandés (sauf spécification explicite).

Exemple et notations employées

Proposer une méthode de synthèse de la 4-hydroxy-4-méthylpentane-2-one à partir d'éthanal et de

méthanol.

On représente d'abord la molécule cible et on fait un peu d'arithmétique :

La molécule cible a 6 atomes de carbone dont un a forcément été amené
seul et on a 6 = 2×2 + 2×1. On peut supposer que l'on va utiliser deux fois
l'éthanal et deux fois le méthanol (ou des espèces qui en dérivent).
O OH
Un schéma rétrosynthétique possible :
COOMe
CH3-CHO
O OH O OH O

On le lit de la manière suivante :

La molécule cible doit pouvoir s'obtenir à partir du 3-oxobutanoate de méthyle (et de MeMgCl).
Le 3-oxobutanoate de méthyle peut s'obtenir à partir du 3-hydroxybutanal et le 3-hydroxybutanal peut
être obtenu à partir de l'éthanal (par aldolisation).

On reprend ensuite chaque étape dans le sens direct (les étapes n'étant pas forcément à décrire dans
l'ordre).

(*) Ethanal 3-hydroxybutanal : aldolisation par traitement de l'éthanal par la soude.

(*) 3-hydroxybutanal 3-oxobutanoate de méthyle : Oxydation du 3-hydroxybutanal par le

permanganate en présence d'acide, on obtient l'acide-3-oxobutanoïque. Estérification par le méthanol en
excès en présence d'acide sulfurique ou d'APTS.

(*) Acide-3-oxobutanoïque 4-hydroxy-4-méthylpentane-2-one : il faut se souvenir que la réaction

entre un organomagnésien et un ester conduit à un alcool tertiaire par consommation de deux équivalents
de magnésien par équivalent d'ester. On aura donc à faire réagir MeMgX sur le 3-oxobutanoate de
méthyle. Le groupe cétone est à protéger car il est plus électrophile qu'un groupe ester.

(1) : protection du groupe cétone par acétalisation par l'éthanediol en présence d'APTS avec ajout de
cyclohexane et chauffage pour déplacer la réaction par enlèvement hétéroazéotropique de l'eau.
(2) : Passage de MeOH à MeCl avec SOCl2 puis passage à MeMgCl (rappeler succinctement les
conditions de synthèse d'un organomagnésien).
(3) : Réaction du magnésien sur l'ester pour former un
alcoolate.
(4) : Hydrolyse acide complète de l'alcoolate : on passe de
l'alcoolate à l'alcool et on hydrolyse le groupe cétal pour O
O
retrouver le groupe cétone. L'hydrolyse de l'alcoolate se fait à OMgCl
froid puis il faut chauffer pour la rétrocétalisation.
1) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse des composés B.
A : butan-2-ol
B : a) butanone b) butan-2-amine c) 4-hydroxy-3,4-diméthylhexan-2-one

2) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : méthanol et propan-2-ol B : 2-méthoxypropane

3) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : but-1-ène et méthanol B : le 2-méthylbutanoate de méthyle

4) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : le 2-méthylpropanal et le méthanal B : le 2,2-diméthylpropane-1,3-diol

5) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : propanone B : 2-méthylpent-2-én-4-ol

6) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : cyclopentanone et propanal B : 2-propylcyclopentanone

7) Proposer deux méthodes de synthèse de l’heptan-4-ol à partir de propan-1-ol :

a) l’une utilise également le méthanal.
b) l’autre utilise également un ester, le méthanoate d’éthyle par exemple.

8) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : éthanal et iodométhane B : acide-2-méthylpropanoïque

9) A partir du composé A comme seule source de carbone, proposer une méthode de synthèse du ou
des composés B.

A : éthanal B : hexan-2-ol

10) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
Br
A : bromure de benzyle
B : le 1,2-diphényléthanol

bromure de benzyle

11) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : monochlorocyclohexane B : le tricyclohexylméthanol

12) Oral Centrale

1) Comment passer des composés (a), (b), (c) ou (d) au cyclohexylméthanal ?
 COOH
OH
O
(a) (b)

cyclohexylméthanal
CN

(c) (d)

2) Nommer les composés suivants et comparer leur réactivité électrophile :

O
O
O
CN
O
Ne pas répondre pour le nitrile : la réactivité électrophile des nitriles est devenue hors programme.
3) Comment passer de A à B puis de B à C ? (un autre composé organique est nécessaire pour B C.)
O O
CN
CN
CN

A C
B

13) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B. Remarque : il existe au moins trois voies de synthèse.
A : le 1-méthylcyclohéxène et l'iodométhane B : le 1,2-diméthylcyclohexane

14) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : éthanol B : la butanone

15) A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
a) A : éthylène B : propan-1-ol
b) A : éthylène et bromométhane B : propan-2-ol

16) A partir des composés A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : un bromoalcane et un ester à identifier B : le 4-méthylheptan-4-ol

17) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : propan-1-ol B : butan-1-ol
NB : on peut aussi proposer une méthode utilisant A et le méthanal.

18) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer deux méthodes de
synthèse du composé B.
A : butan-1-ol B : acide pentanoïque
19) Oral Centrale
O O

A B C

Comment passer de A à B puis de B à C ? (d'autres composés organiques sont nécessaires.)

20) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : 2-chloro-2-méthylbutane B : l'acide-2,2-diméthylbutanoïque

21) (HP) A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer
une méthode de synthèse des composés B.
A : 1-iodopropane B : a) le butanamide b) le N-propylbutanamide c) la dipropylamine

22) A partir des composés A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du ou des composés B.
A : méthanol et éthanol B : a) propan-1-ol b) penta-1,4-dién-3-one

23) A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
A : éthanol B : a) le butan-2-ol b) le 3-méthylpentan-1-ol

24) Allongement de chaîne

A partir du composé A et d'un autre composé organique à déterminer, proposer une méthode de synthèse
des composés B.
A : un alcool ROH B : l'alcool R-CH2-OH et l'alcool R-CH2-CH2-OH

25) A partir du composé A, proposer une méthode de synthèse du composé B.

a) A : cyclohexanone B : cyclopentanone
b) A : cyclopentanone notamment B : cyclohexanone

26) A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du composé B.
Br
A : bromure de benzyle (ou chlorophénylméthane) et éthanal

B: le N-benzylbutanamide (à ne pas confondre avec N-phényl...)

bromure de benzyle
27) A partir des composés A comme seule source de carbone, proposer une méthode de synthèse du
composé B, la novocaïne.

A : parabromonitrobenzène, oxacyclopropane, diéthylamine (et dioxyde de carbone).

B : la novocaïne
O Et

Br NO2 H2N N
O Et
O
parabromonitrobenzène novocaïne
oxacyclopropane
On précise que la réduction d'un groupe –NO2 en groupe –NH2 est facile et peut être réalisée par action de
l'hydrure NaBH4 ou par hydrogénation sur nickel.

28) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : éthanal B : l'acide-3-aminobutanoïque

29) Oral centrale

A partir de propanone comme seule source de carbone, mais en disposant bien évidemment de toute
espèce minérale et de tout solvant, proposer une méthode de synthèse du 2-méthylpent-2-ène. (On peut
proposer trois types différents d'étape-clé).

30) Augmentation de la taille d'un cycle (Oral X)

1) Proposer une méthode de passage de la cyclopentanone à la cyclohexanone. Une autre source de
carbone est bien évidemment nécessaire.
2) Une méthode plus directe utilise le diazométhane, CH2N2.
L'atome de carbone du diazométhane est un site basique et nucléophile. On trouve dans le diazométhane
un enchaînement C-N-N et les deux atomes d'hydrogène sont liés à l'atome de carbone.
a) Ecrire les formules mésomères qui représentent le mieux le diazométhane.
b) L'addition nucléophile du diazométhane sur la cyclopentanone suivie d'une transposition peut conduire
à la cyclohexanone. Proposer un mécanisme et une force motrice pour cette transformation.

31) (Oral ENS)

O
a) Proposer une synthèse de la but-3-ène-2-one à
partir d'éthanol. O COOEt
b) En milieu basique, ce composé réagit avec le
2-oxo-cyclopentanecarboxylate d'éthyle.
Qu'obtient-on ? Ecrire le mécanisme.

32) A partir des composés A comme seules sources de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composés B.
A : le 1,2-époxycyclohexane, le chlorométhane et le propanal

B : Le 1-(2-méthylcyclohexyl)-propan-1-ol, représenté à droite.

OH

33) (Oral ENS)

CN O
Comment synthétiser le composé A à partir de composés
contenant au maximum quatre atomes de carbone ?

A
O CN

34) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du composé B.
A : éthanol B : l'acide-2-aminopropanoïque ou alanine

On pourra utiliser la réaction de Hell-Volhard-Zelinski qui transforme un acide 2-alkyléthanoïque en

acide 2-chloro-2-alkyléthanoïque, à l'aide de dichlore et de phosphore.

35) (Oral X)
A partir de 2-méthylpropène notamment, proposer une synthèse des composés A, B, C et D.
OH D
OH
OH OH
O
C
A O B
O O
Quelques questions posées au cours de l'oral : rôle de l'éthoxyéthane ? Avantage du THF ? Comment
doser un RMgX ? Comment rendre l'éther anhydre ?

36) A partir du composé A comme seule source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse des composés B.
A : propanone et iodométhane
B : a) 2-méthylpropan-2-ol b) 2,4-diméthylpent-3-én-2-ol

37) A partir du composé ou des composés A comme seule source de carbone, proposer deux méthodes
de synthèse du composé B, l'acide benzoïque.
a) A : bromobenzène et CO2
b) A : bromobenzène et méthanal

38) A partir des composés A comme seules sources de carbone, proposer une méthode de synthèse des
composés B.
A : propanone et iodométhane
B : a) acide-2,2-diméthylpropanoïque b) 2,3-diméthylbut-2-ène.
Pour le cas a) on peut aussi proposer une méthode utilisant le dioxyde de carbone.

39) Oral Centrale

 NH2 O

Synthétiser à partir d'éthène et de tout réactif minéral ou solvant nécessaire.

OH

40) Synthèse d'un amide (oral Centrale)

A partir d’éthanal et de chlorure de O
benzyle ou chlorophénylméthane,
Proposer une méthode de synthèse du N-
benzylbutanamide ? N
H

41)

A partir de (Z)-maléate d’éthyle

(EtOOC-CH=CH-COOEt) et d’un composé à
identifier, proposer une méthode de synthèse du
composé B représenté ci contre.
B
O

42)
O COOH
A partir d’anhydride maléique, A, et de cyclopenta- HOOC
1,3-diène, proposer une méthode de synthèse de B,
l’isomère tout cis de l’acide cyclopentane-1,2,3,4-
O
tétracarboxylique.
HOOC
A COOH
O B

43) Oral Centrale

Présenter une réaction de protection d'un groupe
fonctionnel. En déduire une méthode de synthèse de O
l'hept-5-ynal à partir notamment de 4-iodobutanal. hept-5-ynal

44) Oral Centrale

Comment synthétiser la lactone (ester cyclique) ci-contre à
partir de cyclopentanone et de bromométhane comme seules O O
sources de carbone ? Comme d'habitude dans ce genre
d'exercice, on a le droit d'utiliser tous les réactifs minéraux
et tous les solvants nécessaires.

45) Rétrosynthèse du linalol

 Proposer une méthode de OH
synthèse du linalol à partir
des trois réactifs Cl
organiques ci-contre. linalol
Cl

46) La cis-jasmone est un intermédiaire important dans le domaine de la parfumerie. On peut l'obtenir
par trois voies différentes :
a) A partir de cyclopentane-1,3-dione et de (Z)-1-bromopent-2-ène notamment.
b) A partir de (Z)-undèc-8-ène-2,5-dione.
c) Par traitement acide aqueux en présence de CrO3 du composé T1 .

OH

O Cis-jasmone T1
Expliciter l'enchaînement synthétique pour les cas a) et b).
Expliquer l'évolution du système dans le cas c).

47)
O
Br

Proposer une méthode de synthèse du

composé B à partir du composé A et
d'éthylène comme seules sources de
composés organiques.
A B
O O

48) A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
Proposer une méthode de synthèse du benzaldéhyde et du 1-phénylprop-1-ène à partir de benzène et
d'éthylène.

49)

Proposer une méthode de synthèse de A (le Z-hept-3-

én-1-ol) à partir de propène, d'éthylène et d'acétylène OH
A
comme seules sources de carbone.

50)
A partir d’éthylène comme seul composé organique, proposer
une synthèse de l’acide penta-2,4-diènoïque. COOH

51)
A partir de propène et d'acétylène comme seules sources de carbone, proposer une synthèse de A : le 2-
méthylbut-3-én-2-ol et de B : le pent-4-én-2-ol.
52) A partir du composé A comme seule source de carbone, proposer une méthode de synthèse du
composé B.
a) A : propène B : la 4-méthylpentan-2-one
b) A : but-2-ène B : le 3-méthylpentan-2-ol

53)
A partir de propène comme seule source de O
carbone, proposer une méthode de synthèse du
composé A.

O
A

54) On dispose de 5-bromo-1-phénylpentan-1-one comme unique source de carbone. Proposer deux

méthodes de synthèse du 1-phénylcyclopentène. Avec les schémas :

?
Br

55)
O
On dispose de propène et de benzaldéhyde comme seules
sources de carbone. Proposer une synthèse de la
dibenzalacétone (voir à droite).

56)

1) Proposer une synthèse du composé A représenté à droite à partir de

cyclopentadiène et de propan-2-ol.

2) A partir du composé A, proposer une méthode de préparation du composé B

représenté à droite.

57) Oral Centrale

Proposer une méthode de préparation de l'acide cyclohexanecarboxylique à COOH
partir de malonate de diéthyle (EtOOC-CH2-COOEt) et 1-bromo-5-
chloropentane. Une réaction de monodécarboxylation (HP) peut être
nécessaire lors de cette synthèse : le chauffage d'un diacide de type
R-CH(COOH)2 conduit au monoacide R-CH2-COOH (et à CO2).
Suite hors programme

7) (HP)
A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
A: benzène, acide éthanoïque et dioxyde de carbone.

B: a) la méthylphénylcétone ou acétophénone b) le styrène ou vinylbenzène c) le

diphénylméthanol .
Quelle est la méthode industrielle principale de synthèse du styrène?

12) (HP)
A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
A: benzène et propène

B: a) l'isopropylbenzène b) la propanone c) l'acide métanitrobenzoïque d) le chlorobenzène e)

le chlorure d'éthanoyle f) la diisopropylamine

19) (HP)
A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
A: benzène et acide éthanoïque a) B: la N-(2,4-dinitrophényl) éthanamide
b) B : la 2,4-dinitroaniline.

33) (HP)
A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
A: benzaldéhyde et malonate d'éthyle

B: l'acide cinnamique ou acide-3-phénylprop-2-énoïque

35) (HP)
A partir du composé ou des composés A comme seule source de matière organique, proposer une
méthode de synthèse du ou des composés B.
A: le benzène B: le 1,3,5-trichlorobenzène . (HP)
Aide : un enchaînement, que l'on ne cherchera pas à détailler, permet de passer d'un composé de type A-
NH2 au composé Ar-H (désamination du cycle).

39) (HP)
Proposer une méthode de synthèse O
du produit ci contre à partir de
benzène et d’éthylène. Une mono HO SO3H
bromation radicalaire en position
benzylique est nécessaire : elle
transforme un composé de type Ar-
CHR2 en Ar-CBrR2 .
Une oxydation, par le permanganate, de l'éthylbenzène en acide benzoïque est également nécessaire. On
peut enfin passer de ArNO2 à ArOH. On utilisera ces trois réactions sans chercher à les interpréter.

40) (HP)
 On s’intéresse à la synthèse d’un anti-
inflammatoire, I : Décrire les réactions jusqu’à COOH
la formation de D puis proposer une suite de
réactions pour achever cette synthèse.
I

Le 4-cyclohexylbenzaldéhyde réagit sur le malonate d’éthyle en présence d’éthanolate de sodium ; on

obtient A qui se déshydrate facilement en B ; traité par KCN en solution aqueuse, B conduit à C par
addition globale de cyanure d’hydrogène ; l’hydrolyse acide de C, à chaud, conduit à D, comportant une
fonction nitrile, la formation de D s’accompagnant d’un dégagement gazeux. On passe de D à I en
plusieurs étapes à préciser.

50) (HP)
A partir du composé ou des composés A comme seule A OH
source de matière organique, proposer une méthode de
synthèse du ou des composés B.

Proposer une synthèse de l'alcool A à partir de benzène

et de propénal.

60) Synthèse de la fuschine (oral X) (HP)

Comment synthétiser la fuschine :
H2N NH2

à partir d'aniline et d'éthène comme seuls

réactifs organiques.

On peut utiliser tous les composés

inorganiques souhaités, ainsi que tous les
solvants.

Donner un schéma réactionnel ou

proposer un mécanisme si possible.

NH2

62) Oral CCP (HP)

On cherche à synthétiser la 1-(4-aminophényl)éthanone.
1) Peut-on l’obtenir à partir de l’acétophénone Ph-CO-CH3 ? Justifier la réponse.
2) On part de l’aniline ; quelle précaution particulière faut-il prendre pour synthétiser le composé
recherché ?
3) Proposer une voie de synthèse du composé ci- O
contre à partir notamment d'aniline et de
benzaldéhyde.
Donner tous les mécanismes réactionnels.

NH2

63) Oral X (HP)

Proposer une synthèse du composé B à partir du composé A et de 1-chlorooctane.
C8H17 C8H17
C8H17
COOH

A B C
Aide apportée au cours de l'oral : quel produit de réduction obtient-on en traitant C par du sodium ?

70) Utilisation de l'aniline dans une synthèse (Oral X)

On dispose d’aniline, d’éthylène et de tous solvants et composés minéraux nécessaires.

Comment obtenir ? H2N

NH2

71) Une synthèse difficile (Oral X)

Proposer une synthèse du composé ci-contre à partir de

cyclohexane-1,2-diol et d'éthylène notamment (une autre
source de carbone est nécessaire). On utilisera de plus le
bromure de benzyle pour protéger des groupes alcool
(voir remarque à ce propos dans le corrigé).
O

75) (TP Mines)

Proposer une synthèse du composé A, la quinoléine, à partir d'aniline

(phénylamine) et de glycérol (propane-1,2,3-triol).
N
A