Mme : KASSA LAOUAR M.

Communication intercellulaire et signalisation

Un organisme pluricellulaire = milles milliards de cellules

Ces cellules ont besoin

Tissus
de communiquer
par
ECHANGE DE SIGNAUX
Organes

l'ensemble des interactions

qui existent entre les cellules et par extension entre les cellules,
la matrice extracellulaire (MEC) et le fluide aqueux environnant
2
 La membrane plasmique constitue la barrière entre la cellule et
l’environnement.
 Grâce à diverses protéines membranaires (canaux, transporteurs et
ATPases), la cellule importe sélectivement les substances
inorganiques et organiques nécessaires à sa subsistance et rejette les
produits de déchet.
 Les cellules communiquent entre elles et avec le milieu environnant,
ce mécanisme est appelé signalisation cellulaire ou communication
cellulaire, afin de contrôler leur métabolisme et leurs besoins
Pour qu'une communication entre la cellule et son
environnement soit possible:
• Les cellules doivent disposer des moyens nécessaires à
l'émission (hormones, ions..)
• Des récepteurs spécialisés en fonction de leur ligands qui vont
transmettre ce message à l’intérieur de la cellule

Ce message est reçu par un effecteur ( enzyme inactif, protéine

cytosquelette, protéine de transcription)

Suite à une cascade de réactions la cellule aboutit à une réponse

adéquate

4
 On distingue deux types de signaux:

 Effets rapide de la signalisation (modification de l’activité

enzymatique),

 Effets plus tardif (expression de gènes modifiés).

Les cellules dans un organisme reçoivent non pas un
seul signal mais une multitude de signaux de façon
simultanée et leurs comportements seront modifies:

 Cellule vivre et fonctionne,

 Les signaux indiquent la division cellulaire
 Les signaux indiquent la différentiation,
 Les signaux indique l’appoptose

La cellule possède plusieurs récepteurs et multiples

voies de transduction et de multiples réponses. Et il
existe un « Cross talks » entre ces voies pour que la
cellule répond d’une façon homogène et adéquate
pour assurer sa survie.
 Par autocrinie
Par paracrinie

Par endocrinie Par voie synaptique

7
Sécrétion de substance chimique

Contact physique direct

Les moyens de transmission du signal sont:

• Ligand ou molécules de signalisation: sont les

molécules signales et qui sont échangées entre deux
cellules (NO, peptides, protéines, hormones;…)

• Les récepteurs: deux types selon la nature

chimique du signal ( nucléaires et membranaires)
 I. Molécules de signalisation

 Elles sont des substances chimiques de nature

variées.
 Elles sont appelées aussi médiateurs, ligands,
molécules informatives ou premiers messagers .
 Elles sont impliquées dans la transmission
d'informations entre les cellules. (libérées d’une
cellule émettrice d’un signal et interagissent avec
des récepteurs spécifiques d’une cellule
réceptrice) .
 Elles activent une cascade de réactions contrôlée
conduisant anisi à une : Réponse cellulaire.
• Ligand ou molécules de signalisation:
• LES HORMONES: Insuline, Glucagon, Growth hormone,
Follicle-stimulating hormone (FSH), Prolactin.

• LES NEUROTRANSMETTEURS : Amines ( l’Ach), Acides

aminés (Glutamate, Aspartate et Glycine), Catécholamines
(Dopamine, Noradrénaline et Adrénaline….);

• LES MÉDIATEURS LIPIDIQUES: des médiateurs locaux,

dérivés d’acides gras insaturés, en particulier de l’acide
arachidonique lui-même dérivant de l’acide linoléique
(prostaglandines, …..)

• LES CYTOKINES: Peptides glycosylés synthétisées par

les cellules immunitaire intervenant dans la réponse immunitaire,
l’inflammation et/ou la différenciation cellulaire.
 II. RECEPTEURS
• Ce sont des macromolécules qui existent en nombre limité dans
quelques cellules dites cellules cibles, capables de reconnaître
spécifiquement une molécule et d’induire à la suite de cette interaction
une réponse.

• Ces R ont deux fonctions:

-Reconnaître spécifiquement leur ligand.
- Initier la stimulation d’une ou de plusieurs voies de signalisation.

En fonction de la nature biochimique du ligand ou premier messager, on

distingue:
 Récepteurs

R. Nucléaires R. Membranaires
Ligand hydrosoluble= lipophobes
Ligand liposoluble=lipophiles (glycoprotéiques, peptides et les
(stéroïdes, hormones amines)
thyroïdiennes, vitamine D).

13
 II.1. Récepteurs nucléaires

Fixation sur Transconformation

Diffusion du ligand à
travers la membrane le récepteurs du récepteur
cytoplasmique (Dimérisation)

Translocation
Transcription Fixation à du dimère
de gènes l’ADN dans le noyau

Les récepteurs interagissent directement ou indirectement avec le complex

d’initiation de la transduction.

14
 Structure d’un récepteur nucléaire

Ils sont constitués de 2 domaines :

• Domaine de liaison à l'ADN ("DNA Binding Domain"-

DBD) sur des séquences d'ADN particulières qui se
trouvent à proximité des gènes qu'elles régulent. Ces
séquences sont appelées éléments de réponse à
l'hormone ("Hormone Responsive Element" - HRE).

• Domaine de liaison au ligand ("Ligand Binding Domain"

- LBD).
Activation des récepteurs nucléaires
 II.2. Récepteurs membranaires

Ils possèdent:
- Site de liaison pour un ligand hydrosoluble
extracellulaire

- Un ou plusieurs segments transmembranaires

- Un ou plusieurs domaines intracellulaires

Principaux récepteurs membranaires
 II.2.Récepteurs membranaires
II.2.1. Récepteurs couplés à des protéines G (RCPG)

Liaison Ligand
hydrosoluble sur une Activation de Activation d’un
protéine de surface la protéine G effecteur primaire
à 7 domaines (enzyme)
transmembranaire

Amplification du signal Cascade de réactions

Production de
par la production de chimique
2nd messager à
plusieurs 2nd messager (déphosphorylation)
partir d’un
à partir d’une seule
précurseur
molécule signale
cytoplasmique

Activation de facteurs de
transcription
19
 II.2.Récepteurs membranaires
II.2.2. Récepteurs enzymatiques (tyrosine kinase)
Liaison Ligand Dimérisation de Acquisition d’une
hydrosoluble sur un la protéine et nouvelle activité
récepteur phosphorylation kinase (partie
membranaire du domaine cytoplasmique)
cytoplasmique

Activation de
Induction du Production de l’effecteur
second effecteur 2nd messager primaire

Activation de facteurs
de transcription de
20
 II.2.Récepteurs membranaires
II.2. 3. Récepteurs qui font la médiation d’un facteur
de transcription latent

Mécanisme plus complexe où le signal est reçu par un récepteur

transmembranaire, ce dernier module soit la structure soit
l’activité d’une protéine à l’intérieur de la cellule qui va être
dégradée ou activé selon plusieurs modalité en activant un
facteur de transcription en réponse au signal initial
 Résumé de signalisation

1) Réception de signal = fixation du ligand sur son récepteur

2) Transduction du signal par l’intermédiaire d’effecteurs 1air et

2nd et messagers 1air et plus 2nd la cascade de réactions

3) Réponse de la cellule: peut être la synthèse d’une protéine qui

a par conséquence la différenciation cellulaire, l’acquisition de
nouveaux caractères, l’appoptose ou la contraction musculaire
Transducteurs et facteurs de couplage
Structure des RCPG

Schéma de la structure générale des RCPG

 Récepteur couplé a la
protéine G
Structure
 Extémité N-terminale
extracellulaire

 7 peut subir
hélices des
α trans-
modifications post-
membranaires
traductionnelles de
type N-glycosylation.
 Extrémité C-
Reliés par
terminale 3 boucles
intracellulaire
intracellulaires et 3
boucles extracellulaire
un pont disulfure entre
les boucles El et E2
 Les protéines
G
Les protéines G (G pour "Guanine
Les protéines G sont des protéines
nucleotide binding proteins")
liées à la membrane, constituées
participent à la transduction du signal :
d'une sous-unités alpha (39 - 46 kDa),
ce sont des intermédiaires entre les
beta (35 - 39 kDa) et gamma (8 kDa
récepteurs d'hormones situés dans la
Deux sous-unités sont directement
liées à la membrane
membrane plasmique: l'extrémité N-
et les systèmes
terminale de la sous-unité α et
réactionnels intracellulaires
l'extrémité C-terminale de la sous-
unité
Les γprotéines G appartiennent à la
famille des enzymes GTPases qui
hydrolysent la guanosine triphosphate
(GTP)
 Les diverses classes de sous unités α
La classe La classe
Gs Gi/o

"s" pour "i" pour inhibiteur

stimulateur de de l'adénylate
l'adénylate cyclase cyclase

La classe La
Gq/11 classe Gt

stimule la
stimuleur de la phosphodiesterase
phospholipase C (PDE)
200 types de RCPG
 Un seul segment transmembranaire.
 La Partie extracellulaire réceptrice est associée à des
glucides pour les spécificités de reconnaissance.
 L’activation du récepteur s’accompagne d’une
activation enzymatique intracellulaire du récepteur
 Ce qui entraine l’activation de différents facteurs et
protéines.
 Récepteur à activité enzymatique (RTK)

Ils sont constitués d’une chaîne polypeptidique

transmembranaire organisée en:

 Extémité N-terminale
extracellulaire
Fixe le ligand

 Segment transmembranaire

 Extrémité C-terminale
intracellulaire

Incluant un domaine
catalytique tyrosine kinase
 1
2

La fixation du
Une associationligand.
des R en
dimères (dimérisation).
une autophosphorylation du R sur des
résidus tyrosine du domaine
 1. fixation du ligand sur les
Le mode d’activation de TK: résidus riche en cystéine.
2.Dimérisation du
récepteur.
3. Autophosphorylation sur
les résidus tyrosine.
 • Proto oncogène
• Petites GTPases (activée par GTP et désactivée
par GDP)
Ras
• Famille des protéines G
• Monomériques
• Activés par les RM de facteurs de croissances

• Elles agissent sur plusieurs voies métaboliques par

activation de kinases(cascade de phosphorylations).

• Elles interviennent dans la régulation de la prolifération,

de la différenciation et de la survie cellulaire ainsi que
dans l'organisation du cytosquelette.
 la fixation L/R stimule
Ras ,
Ras stimule Raf , Raf
stimule
Mek, Mek stimule Erk. Erk
Stimule l'expression de la
survie.
Amplification du signal via les seconds messagers
1) Cascade phospholipase C/DAG/IP3/Ca2+

2) Cascade AMPc/PKA/CREB
1) Cascade phospholipase C/DAG/IP3/Ca2+
2) Cascade AMPc/PKA/CREB
CREB:C-AMP
Response
Element-
Binding
protein:
facteur de
transcription

CRE:C-AMP
Response
Element:
sequences de
DNA qui fixe un
dimère de CREB
phosphorylée
Cas de production et dégradation du glycogène
 Cas des récepteurs du système olfactif
Dans le système olfactif, les récepteurs des odeurs s'associent à une unique
protéine G appelée Golf.
Cette protéine G couple le récepteur à une forme d'adénylate cyclase propre aux
neurones olfactifs.
La formation d'AMPc ouvre un canal ionique Na+/K+.
 Cas de transduction du signal lumineux
COUPLAGE cGMP-RHODOPSINE

11-cis-rétinal

• Elle est mise en évidence dans les cellules en bâtonnet de la rétine.

• Elle est responsable de la sensibilité de l'œil à la lumière.
Le récepteur s'associe à une protéine G appelée transducine (αt)
qui active la phosphodiéstérase (PDE).
Or la PDE hydrolyse le GMP cyclique (GMPc) et la baisse de concentration
de GMPc provoque la fermeture d'un canal ionique et l'hyperpolarisation
de la cellule.
Des mutations affectant les gènes codant pour les opsines conduisent à ne plus
pouvoir distinguer les couleurs (daltonisme).
Amplification du signal via les cascades de MAPKinases
• MAPkinases (Mitogen Activated Pprotein Kinases) sont des
kinase qui phosphorylent les Ser/Thr en réponse à des stimuli
extracellulaires
• MAPkinases constitue l'une des voies de transmission des
signaux
• Après activation des récepteurs et par l'intermédiaire de
protéines adaptatrices active une cascade de phosphorylation:
MAP kinase kinase kinase (MKKK ou MAP3K), MAP kinasekinase
(MKK,MEKKouMAP2K) et MAPkinase(MAPK).
• MAP3K est activée par des stimuli extracellulaires phosphoryle
Ser et Thr d’une MAP2K puis cette MAP2K active une MAP
kinase par le biais de la phosphorylation de ses Ser et Thr .
• Cette dernière, transloquée dans le noyau et phosphoryle les
facteurs de transcription qui activent la transcription de
l'ensemble des gènes responsables de la réplication de l'ADN et
de la mise en route du cycle cellulaire (ADN
polymérases,cyclines,etc.)
 1) Voie PI3 kinase/Akt

2) Voie Ras/ Raf / MAP kinase

3) Voie JAK/STAT
La voie Akt
R: RTK
Ligand: facteurs de croissance (IGF, PDGF, EGF) et cytokines (interleukines 1, 2, 3, 4,
6…)

La formation du complexe LR induit le recrutement de la kinase PI3K , par

l’intermédiaire du domaine SH2

La PI3K participe à la formation d’un composé lipidique membranaire, le

phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate PIP3

Ce composé recrute AKT (protéine kinaseB) (sérine/thréonine kinase) à proximité de

la membrane plasmique, où elle est alors phosphorylée et activée par la PDK1.

AKT joue un rôle essentiel dans la croissance, la prolifération, la survie, l’apoptose……

1ère voie de signalisation: IRS/PI3K/PIP3/PKB
c-fos: Proto-oncogène codant pour un facteur de transcription
Parmi les premiers gènes qui s'expriment en G0
son ARNm est détectée au tout début du développement, dans le placenta, au
niveau des zones de croissance des os fœtaux
 la fixation L/R stimule
Ras ,
Ras stimule Raf , Raf
stimule
Mek, Mek stimule Erk. Erk
Stimule l'expression de la
survie.
 A-La voie JAK - STAT
IL-6,
-Les protéines de la famille STAT( Signal Transducers
and Activators of Transcription), sont des facteurs de
transcription cytosoliques activés en réponse aux
cytokines et aux facteurs de croissance chez les
mammifères
Elles sont impliquées dans la régulation de différents
processus cellulaires tels la croissance,
la différenciation, la survie ou l'apoptose.
-Elles sont pourvues d’un domaine SH2, elles sont
inactiéest en absence de stimulation.

-R de cytokine stimulé, JAK (une protéine kinase non

réceptrice associée au R) phosphoryle des résidus tyr
au niveau du domaine cytosolique du R, STAT va se
fixer sur les résidus phosphotyrosine du R, elle est
phosphorylée sur des résidus Tyr par JAK.

-La phosphorylation enclenche la dimérisation des

protéines STAT, elles passent dans le noyau où elles
stimulent la transcription des gènes cibles.