Monographie de Produit Incluant Les Renseignements Sur Le Médicament Pour Le Patient

MONOGRAPHIE DE PRODUIT
INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT
Pr
BIJUVAMC
capsule d’estradiol et de progestérone
Capsules, 0,5 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol semi-hydraté) / 100 mg de progestérone et
1 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol semi-hydraté) / 100 mg progestérone, par voie orale
Œstrogènes / Progestatif
Thérapeutique Knight inc. Date d’approbation initiale :

16 SEP 2020
3400, boul. De Maisonneuve Ouest, bureau 1055
Date de révision :
Montréal (Québec) H3Z 3B8
30 MAR 2022
Numéro de contrôle de la présentation : 257920
BIJUVA (estradiol et progestérone) Page 1 de 44

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
8 Effets indésirables, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en [2022-03]

marché
TABLEAU DES MATIÈRES
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas
énumérées.
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2
TABLEAU DES MATIÈRES ......................................................................................................... 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4
1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4
1.1 Enfants .............................................................................................................4
1.2 Personnes âgées...............................................................................................4
2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 5
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5
4.1 Considérations posologiques ...........................................................................5
4.2 Dose recommandée et modification posologique............................................5
4.4 Administration .................................................................................................6
4.5 Dose oubliée ....................................................................................................6
5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 6
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 6
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 7
7.1 Populations particulières................................................................................13
7.1.1 Femmes enceintes ..........................................................................................13
7.1.2 Allaitement .....................................................................................................13
7.1.3 Enfants............................................................................................................13
7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................13
8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 14
8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................14
8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ..................................14

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques .....16
8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres
données quantitatives ....................................................................................................18
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ...................................18
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 18
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses....................................................18
9.3 Interactions médicament-comportement ......................................................19
9.4 Interactions médicament-médicament ..........................................................19
9.5 Interactions médicament-aliment ..................................................................19
9.6 Interactions médicament-plante médicinale..................................................19
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ...............................................19
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 20
10.1 Mode d’action ................................................................................................20
10.2 Pharmacodynamie .........................................................................................20
10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................21
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 24
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 25
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 25
14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 25
14.1 Essais cliniques par indication .......................................................................25
15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 31
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 31
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT................................................. 34

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1 INDICATIONS
BIJUVA (capsule d’estradiol et de progestérone) est indiqué pour :

• le traitement des symptômes vasomoteurs modérés ou graves attribuables à la ménopause chez
les femmes n’ayant pas subi d’hystérectomie.
L’utilisation de BIJUVA est recommandée uniquement chez les patientes n’ayant pas subi
d’hystérectomie, étant donné que le schéma thérapeutique comprend un progestatif, dont le rôle est
de contribuer à prévenir l’hyperplasie endométriale.
1.1 Enfants
Enfants (< 18 ans) : L’utilisation de BIJUVA n’est pas indiquée chez les enfants.
1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : BIJUVA n’a pas été étudié chez les femmes de plus de 65 ans; c’est
pourquoi BIJUVA n’est pas recommandé chez les femmes de plus de 65 ans.
2 CONTRE-INDICATIONS
BIJUVA est contre-indiqué chez les patientes qui :

• présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa formulation,
y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir une liste
complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES,
CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• présentent une dysfonction ou une maladie hépatique, tant et aussi longtemps que les résultats
des épreuves hépatiques ne sont pas normaux.
• ont des antécédents personnels de néoplasie maligne connue ou soupçonnée dépendant des
œstrogènes ou des progestatifs, comme le cancer du sein ou de l’endomètre.
• présentent une hyperplasie endométriale.
• ont des saignements génitaux anormaux inexpliqués.
• sont enceintes ou qui pensent l’être.
• allaitent.
• sont atteintes d’une affection résultant d’une thrombo-embolie artérielle ou qui ont des
antécédents d’une telle affection (p. ex., un accident vasculaire cérébral [AVC], un infarctus du
myocarde, une coronaropathie).
• souffrent de migraines avec aura.
• sont atteintes d’une affection résultant d’une thrombo-embolie veineuse avérée ou qui ont des
antécédents d’une telle affection (p. ex., une thrombose veineuse profonde ou une embolie
pulmonaire), ou chez qui une thrombophlébite a été décelée.
• ont perdu la vue, complètement ou partiellement, à cause d’une maladie des vaisseaux oculaires.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
Mises en garde et précautions importantes

La Women’s Health Initiative (WHI) s’est penchée sur les bienfaits et les risques pour la santé du
traitement associant des œstrogènes et un progestatif (N = 16 608) et de l’œstrogénothérapie
simple (N = 10 739) administrés par voie orale à des femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans
(Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA. 2002; The Women’s Health
Initiative Steering Committee, JAMA. 2004; Chlebowski et al., JAMA. 2003).
Les résultats du volet de la WHI portant sur le traitement associant des œstrogènes et un
progestatif (âge moyen = 63,3 ans) indiquent un risque accru d’infarctus du myocarde (IM), d’AVC,
de cancer envahissant du sein, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les
femmes ménopausées traitées à l’aide d’œstrogènes conjugués équins (ŒCÉ, 0,625 mg/jour) et
d’acétate de médroxyprogestérone (MPA, 2,5 mg/jour) pendant 5,2 ans, comparativement à celles
ayant reçu un placebo (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA.
2002).
Les résultats du volet de la WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple (âge moyen = 63,6 ans)
indiquent un risque plus élevé d’AVC et de thrombose veineuse profonde chez les patientes ayant
subi une hystérectomie et traitées uniquement à l’aide d’ŒCÉ (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans que
chez celles ayant reçu un placebo (The Women’s Health Initiative Steering Committee, JAMA.
2004).
Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire un traitement :
• Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, ne doivent pas être prescrits comme
traitement de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, doivent être prescrits à la plus faible dose
efficace pour l’indication approuvée.
• Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, doivent être prescrits le moins longtemps
possible pour l’indication approuvée.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques

BIJUVA est un traitement hormonal substitutif (THS) continu combiné destiné au traitement des
femmes non hystérectomisées.
BIJUVA doit être utilisé à la plus faible dose efficace et pour une période qui correspond aux objectifs
de traitement ainsi qu’aux bienfaits et aux risques de chaque patiente. Il faut réévaluer périodiquement
les femmes ménopausées, lorsqu’il est cliniquement approprié de le faire, pour s’assurer que le
traitement est toujours requis.
4.2 Dose recommandée et modification posologique
Les patientes doivent prendre une seule capsule BIJUVA (estradiol et progestérone) par voie orale,
chaque soir, avec de la nourriture.
BIJUVA n’a pas été étudié chez les femmes de plus de 65 ans; c’est pourquoi BIJUVA n’est pas

recommandé chez les femmes de plus de 65 ans.
L’utilisation de BIJUVA n’est pas indiquée chez les enfants.
4.4 Administration
BIJUVA est administré par voie orale.
4.5 Dose oubliée
Si une patiente oublie une dose de BIJUVA, elle doit la prendre dès que possible. Toutefois, s’il est
bientôt temps de prendre la prochaine dose, la patiente doit sauter la dose oubliée. Il faut aviser les
patientes de ne pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée. En cas d’oubli d’une
dose, l’incidence de métrorragie et de microrragies pourrait être accrue.
5 SURDOSAGE
Symptômes de surdosage
De nombreux cas d’ingestion accidentelle par de jeunes enfants de doses élevées de produits à base
d’œstrogènes et de contraceptifs oraux renfermant des œstrogènes n’ont révélé aucun effet nocif aigu
grave. Un surdosage d’œstrogènes peut causer des nausées, une sensibilité des seins, une rétention
d’eau, des ballonnements ou des saignements vaginaux chez les femmes.
Le surdosage d’un progestatif s’est traduit par une humeur dépressive, de la fatigue, de l’acné et de
l’hirsutisme.
Traitement en cas de surdosage
En cas de surdosage soupçonné, la patiente doit être observée étroitement et amorcer un traitement
symptomatique.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
Forme posologique /
Voie d’administration concentration / Ingrédients non médicinaux
composition
Orale Capsule gélatineuse molle diglycérides à chaîne moyenne, dioxyde de
titane, eau purifiée, encre pharmaceutique,
• 1 mg d’estradiol (sous FD&C rouge no 40, gélatine, gélatine
forme d’estradiol semi- hydrolysée, glycérides de lauryle polyoxyl-32,
hydraté) et 100 mg de glycérine, lécithine, monoglycérides à chaîne
progestérone moyenne, triglycérides à chaîne moyenne.
(micronisée)
• 0,5 mg d’estradiol (sous
forme d’estradiol semi-
hydraté) et 100 mg de
progestérone
(micronisée)

La capsule gélatineuse molle BIJUVA à 0,5 mg d’estradiol/100 mg de progestérone (micronisée) est rose
pâle d’un côté et rose foncé de l’autre, opaque, de forme ovale et porte le code « 5C1 » à l’encre
blanche.
La capsule gélatineuse molle BIJUVA à 1 mg d’estradiol/100 mg de progestérone (micronisée) est rose
pâle d’un côté et rose foncé de l’autre, opaque, de forme ovale et porte le code « 1C1 » à l’encre
blanche.
Les deux teneurs des capsules BIJUVA sont offertes en plaquettes alvéolées de 30 capsules ou en
échantillons de 5 capsules.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Carcinogenèse et mutagenèse
Cancer du sein
Dans le cadre d’une étude menée sur une période d’un an, parmi les 1 835 femmes ayant reçu une
hormonothérapie œstroprogestative ou un placebo, six nouveaux cas de cancer du sein ont été
diagnostiqués : deux (2) cas dans le groupe de traitement prenant 1 mg d’estradiol / 100 mg de
progestérone (N = 415), 2 cas dans le groupe prenant 0,5 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone
(N = 424), 1 cas dans le groupe prenant 0,5 mg d’estradiol / 50 mg de progestérone (N = 421) et 1 cas
dans le groupe prenant 0,25 mg d’estradiol / 50 mg de progestérone (N = 424). Aucun nouveau cas de
cancer du sein n’a été diagnostiqué dans le groupe recevant le placebo (N = 151).
Les données épidémiologiques disponibles indiquent que l’association œstroprogestative chez les
femmes ménopausées comporte un risque accru de cancer du sein invasif.
Dans le volet de l’essai WHI portant sur l’association œstroprogestative, pour 10 000 femmes traitées
pendant un an, on a remarqué :
• 8 cas de plus de cancer du sein invasif (38 femmes recevant un traitement hormonal substitutif
[THS] combiné vs 30 recevant un placebo) (Writing Group for the Women’s Health Initiative
Investigators, JAMA. 2002).
De plus, selon l’étude WHI, les cancers du sein invasifs diagnostiqués dans le groupe recevant un
traitement associant des œstrogènes et un progestatif étaient semblables sur le plan histologique à
ceux que l’on observait dans le groupe recevant le placebo, mais que les tumeurs étaient plus
volumineuses (moyenne [écart-type] : 1,7 cm [1,1] vs 1,5 cm [0,9], respectivement; valeur p = 0,04) et à
un stade d’évolution plus avancé. Le pourcentage de femmes dont les mammographies présentaient
des anomalies (suivi à court terme recommandé, anomalie suspecte ou fortement évocatrice d’une
malignité) était nettement plus élevé dans le groupe recevant un traitement associant des œstrogènes
et un progestatif que dans le groupe recevant le placebo. Cette différence a été observée après un an
et s’est maintenue par la suite (Chlebowski et al., JAMA. 2003).
Dans le volet de l’essai WHI évaluant l’œstrogénothérapie simple, aucune différence statistiquement
significative dans le taux de cancer du sein invasif n’a été observée entre les femmes hystérectomisées
traitées par des ŒCÉ et celles recevant un placebo (The Women’s Health Initiative Steering Committee,
JAMA. 2004).

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à des progestatifs,
aux femmes ayant un cancer du sein ou des antécédents de cette maladie (voir 2 CONTRE-
INDICATIONS).
La prudence s’impose au moment de prescrire des œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à des
progestatifs, aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus de cancer du sein, tels de lourds
antécédents familiaux de cancer du sein (parentes au premier degré) ou une affection mammaire qui
accroît le risque (anomalie à la mammographie et/ou hyperplasie atypique révélée par une biopsie du
sein). Il faut également évaluer les autres facteurs de risque connus du cancer du sein, dont la
nulliparité, l’obésité, l’apparition précoce des premières règles et l’âge avancé à la première grossesse
menée à terme ou à la ménopause.
On recommande aux femmes de subir une mammographie avant l’instauration du THS et à intervalles
réguliers durant celle-ci, selon la fréquence jugée adéquate par le médecin traitant et les risques perçus
pour chaque patiente.
Le traitement associant œstrogènes et progestogène pourrait faire augmenter la densité du tissu
mammaire, ce qui pourrait nuire à la détection du cancer du sein par une mammographie.
Les bienfaits globaux et les risques possibles du THS doivent être attentivement étudiés et abordés
avec les patientes. Il est essentiel d’informer la patiente de l’augmentation modeste du risque de
cancer du sein après quatre années de traitement associant œstrogènes et progestatif (d’après les
résultats de l’essai WHI) et de soupeser ce risque en fonction des bienfaits du traitement.
Toute séance de consultation sur le THS devrait s’accompagner de directives concernant l’auto-examen
régulier des seins.
Hyperplasie et carcinome de l’endomètre
Une œstrogénothérapie non compensée accroît le risque d’hyperplasie et de carcinome de
l’endomètre chez les femmes non hystérectomisées. Chez ces femmes, les œstrogènes devraient être
utilisés en association avec une dose appropriée de progestatif afin de prévenir l’hyperplasie et le
carcinome de l’endomètre.
Environ 1 % ou moins des cas d’hyperplasie endométriale (un précurseur potentiel du cancer de
l’endomètre) serait associé à la prise des capsules BIJUVA à 1 mg / 100 mg et à 0,5 mg / 100 mg.
Il est important d’assurer le suivi clinique des femmes qui reçoivent un traitement associant
œstrogènes et progestatif afin de déceler la présence d’anomalies endométriales. Les mesures
diagnostiques pertinentes, y compris un prélèvement endométrial, doivent être prises dans tous les cas
de saignement vaginal anormal inexpliqué, persistant ou récurrent.
Cancer de l’ovaire
Selon certaines études épidémiologiques récentes, le THS (œstrogénothérapie simple et traitement
associant des œstrogènes et un progestatif), en particulier lorsque le traitement dure cinq ans ou plus,
est associé à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire.
Cardiovasculaire
Les résultats des études Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS et HERS II) et de
l’essai Women’s Health Initiative (WHI) indiquent que l’association œstroprogestative comporte un
risque accru de coronaropathie chez les femmes ménopausées (Writing Group for the Women’s Health
Initiative Investigators, JAMA. 2002; Hulley et al., JAMA. 1998; Grady et al., JAMA. 2002). Les résultats
de l’essai WHI indiquent en outre que l’œstrogénothérapie simple et l’association œstroprogestative
sont liées à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes ménopausées (Writing Group for the

Women’s Health Initiative Investigators, JAMA. 2002; The Women’s Health Initiative Steering
Committee, JAMA. 2004).
Résultats de l’essai WHI
Dans le cadre du volet sur le traitement associant œstrogènes et progestatif de l’essai WHI (Writing
Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA. 2002) mené auprès d’une population de
10 000 femmes durant un an, on a noté :
• 8 cas de plus d’AVC (29 chez les femmes recevant le THS combiné vs 21 dans le groupe
recevant le placebo);
• 7 cas de plus de coronaropathie (37 chez les femmes recevant le THS combiné vs 30 dans le
groupe recevant le placebo).
Dans le volet de l’essai WHI évaluant l’œstrogénothérapie simple et réunissant des femmes
hystérectomisées (The Women’s Health Initiative Steering Committee, JAMA. 2004), dans une
population de 10 000 femmes, au cours d’une année, on a noté :
• 12 cas de plus d’AVC (44 chez les femmes recevant une œstrogénothérapie simple vs 32 dans le
groupe recevant le placebo);
• l’absence d’une différence statistiquement significative quant au taux de coronaropathie.
Résultats des études HERS et HERS II
Lors de l’étude clinique HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), étude à répartition
aléatoire et contrôlée par placebo, on a réuni des femmes ménopausées atteintes d’une cardiopathie
avérée (N = 2 763, âge moyen : 66,7 ans) pour évaluer l’effet du THS sur la prévention secondaire de la
coronaropathie. Le traitement composé de 0,625 mg/jour d’œstrogènes équins conjugués (ŒCÉ) et de
2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) administrés par voie orale n’a donné lieu à aucun
bienfait cardiovasculaire. Plus précisément, durant la période de suivi moyenne de 4,1 ans, l’association
ŒCÉ/MPA n’a pas réduit le taux global d’accidents coronariens chez les femmes ménopausées ayant
une coronaropathie établie. De tels accidents ont été plus nombreux dans le groupe recevant le THS
que dans le groupe recevant le placebo durant la première année de l’étude, mais pas au cours des
années suivantes (Hulley et al., JAMA. 1998).
À la suite de l’étude HERS, 2 321 femmes ont consenti à participer à une phase de prolongation
ouverte, soit l’étude HERS II. Pour cette phase, la période de suivi supplémentaire moyenne était de
2,7 ans, ce qui portait le suivi total à 6,8 ans. À la fin de cette période, le traitement hormonal n’avait
pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes atteintes d’une coronaropathie
(Grady et al., JAMA. 2002).
Tension artérielle
On note parfois chez les femmes recevant un THS une hausse de la tension artérielle, laquelle doit donc
être surveillée durant ce type de traitement. Toute hausse tensionnelle observée chez des femmes
antérieurement normotendues ou hypertendues doit faire l’objet d’une évaluation; le THS devra être
interrompu dans certains cas.
Endocrinien/métabolisme
Métabolisme du glucose et des lipides
Une détérioration de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides a été observée chez un
pourcentage élevé de femmes en périménopause ou ménopausées. En conséquence, les patientes
diabétiques ou prédisposées au diabète devraient faire l’objet d’une surveillance étroite afin qu’on

puisse déceler toute altération du métabolisme des glucides ou des lipides, et plus particulièrement des
triglycérides.
Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. De
plus, on recommande que des mesures soient prises pour abaisser le taux de lipides avant
l’instauration du traitement. BIJUVA pourrait faire augmenter les concentrations sériques de
triglycérides (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les femmes qui présentent déjà une hypertriglycéridémie
doivent être suivies de près pendant le traitement hormonal substitutif. Le THS chez ces femmes
pourrait être associé à une augmentation plus marquée des taux de triglycérides, ce qui représente un
risque de pancréatite. Dans le cadre d’une étude clinique menée sur une période d’un an, deux cas de
pancréatite aiguë ont été signalés; un dans le groupe prenant 1 mg d’estradiol / 100 mg de
progestérone (N = 415) et un dans le groupe prenant 0,5 mg d’estradiol / 50 mg de progestérone (N =
421) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). BIJUVA n’a pas été étudié chez des femmes dont le taux de
triglycérides étaient supérieurs à 300 mg/dL (> 3,4 mmol/L).
Synthèse de l’hème
Les femmes atteintes de porphyrie doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.
Métabolisme du calcium et du phosphore
Comme la prise prolongée d’œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à des progestatifs, influence le
métabolisme du calcium et du phosphore, il importe d’y avoir recours avec prudence dans les cas
d’ostéopathie métabolique ou maligne associée à une hypercalcémie, de même que dans les cas
d’insuffisance rénale.
Hypothyroïdie
La fonction thyroïdienne des patientes qui doivent suivre une hormonothérapie thyroïdienne
substitutive et qui prennent également des œstrogènes doit faire l’objet d’une surveillance régulière
pour s’assurer que le taux d’hormones thyroïdiennes de ces patientes demeure acceptable (voir 9.7
Interactions médicament-tests de laboratoire).
Génito-urinaire
Saignements vaginaux
Les saignements vaginaux anormaux par leur durée, leur irrégularité ou leur abondance qui surviennent
durant le traitement devraient commander le recours rapide à des mesures diagnostiques telles que
l’hystéroscopie, la biopsie de l’endomètre ou le curetage, afin d’exclure la possibilité d’une tumeur
utérine maligne. Le traitement devrait alors être réévalué.
Léiomyome utérin
L’œstrogénothérapie peut favoriser la croissance de léiomyomes utérins préexistants. En présence d’un
léiomyome utérin qui devient sensible, douloureux ou qui augmente de volume, on doit cesser le
traitement et en chercher la cause.
Endométriose
L’utilisation d’œstrogènes peut entraîner la réapparition ou l’aggravation des symptômes et signes
physiques d’une endométriose déjà diagnostiquée.
Hématologique
Thromboembolie veineuse
Selon les données épidémiologiques disponibles, la prise d’œstrogènes, avec ou sans progestatif, chez
les femmes ménopausées est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV).

Dans le cadre du volet sur l’association œstroprogestative de l’essai WHI, pour 10 000 femmes recevant
un THS pendant un an, on a recensé 18 cas de plus de TEV, dont 8 cas de plus d’embolies pulmonaire
(Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA. 2002).
Dans le groupe œstrogénothérapie simple de l’essai WHI, sur les 10 000 femmes qui ont reçu ce
traitement durant un an, on a noté 7 cas additionnels de TEV, bien qu’il n’y ait eu aucune différence
statistiquement significative pour ce qui est de l’incidence de l’embolie pulmonaire (The Women’s
Health Initiative Steering Committee, JAMA. 2004).
Dans le cadre d’une étude menée sur une période d’un an, parmi les 1 835 femmes ayant reçu une
hormonothérapie œstroprogestative ou un placebo, un seul cas de TEV a été diagnostiqué et il se
trouvait dans le groupe prenant 0,5 mg d’estradiol / 50 mg de progestérone.
Les facteurs de risque généralement reconnus d’une TEV englobent les antécédents personnels et
familiaux (la survenue d’une TEV chez un parent immédiat à un âge relativement jeune peut être
l’indice d’une prédisposition génétique), une obésité grave (indice de masse corporelle > 30 kg/m2) et
le lupus érythémateux disséminé. Le risque de TEV augmente également avec l’âge et le tabagisme.
Il se peut que le risque de TEV augmente temporairement par suite d’une immobilisation prolongée,
d’une intervention chirurgicale importante ou d’un traumatisme. Chez les femmes qui reçoivent un
THS, il faut porter un soin tout particulier aux mesures de prévention de la TEV après une intervention
chirurgicale. En outre, il faut surveiller de près les patientes ayant des varices. Le médecin doit être à
l’affût des premières manifestations de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose
rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire) et interrompre le traitement par BIJUVA sur-le-
champ s’il observe ou soupçonne l’une de ces manifestations, étant donné le risque de mortalité ou
d’incapacité de longue durée.
Si possible, il faut interrompre la prise d’œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à des progestatifs, au
moins quatre semaines avant une chirurgie lourde pouvant être associée à une augmentation du risque
de thromboembolie ou pendant une période d’immobilisation prolongée.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Maladies de la vésicule biliaire
On a rapporté que le risque de cholécystopathie commandant une intervention chirurgicale est de 2 à
4 fois plus élevé chez les femmes ménopausées qui prennent des œstrogènes.
Hémangiomes hépatiques
Les femmes qui présentent des hémangiomes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance
étroite puisque les œstrogènes peuvent exacerber ces tumeurs.
Ictère
La prudence est de mise chez les femmes qui ont des antécédents de troubles hépatiques et/ou
biliaires. Advenant un ictère cholestatique, on devrait cesser le traitement et effectuer les examens
appropriés.
Épreuves fonctionnelles hépatiques
Des épreuves d’exploration fonctionnelle du foie devraient être réalisées périodiquement chez les
femmes soupçonnées d’avoir une maladie du foie. La section 7 MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Surveillance et tests de laboratoire contient plus de détails sur les épreuves fonctionnelles hépatiques
et endocriniennes.
Immunitaire

Angiœdème
La prise d’œstrogènes peut provoquer l’apparition de symptômes d’angiœdème ou les exacerber, en
particulier chez les femmes atteintes de la forme héréditaire de cette maladie.
Lupus érythémateux disséminé
La présence de lupus érythémateux disséminé impose la prudence, car le THS peut causer une
exacerbation de cette maladie.
Neurologique
Insuffisance cérébrovasculaire
Les patientes qui présentent des troubles visuels, des migraines avec aura, une aphasie transitoire, une
paralysie ou une perte de conscience devraient cesser de prendre ce médicament.
Il faut réévaluer la pertinence du traitement chez les patientes ayant des antécédents de migraine
accompagnée d’une aura ou dont les migraines réapparaissent ou s’aggravent.
Démence
Selon les données épidémiologiques disponibles, un traitement associant œstrogènes et progestatif
chez les femmes de 65 ans ou plus peut accroître le risque de démence probable.
La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude clinique de l’essai WHI, visait à
déterminer si le THS après la ménopause (traitement associant des œstrogènes et un progestatif ou
œstrogénothérapie simple) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans ou plus (plage
d’âge de 65 à 79 ans) ne souffrant pas de démence au début de l’étude (Shumaker et al., JAMA. 2003;
Shumaker et al., JAMA. 2004).
Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS évaluant un traitement associant œstrogènes et progestatif
(N = 4 532), des femmes non hystérectomisées ont pris tous les jours 0,625 mg d’œstrogènes
conjugués équins (ŒCÉ) et 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) ou un placebo durant une
période moyenne de 4,05 ans. Les résultats, extrapolés pour une population de 10 000 femmes traitées
durant un an, sont les suivants :
• 23 cas additionnels de démence probable (45 chez les femmes recevant le THS combiné vs
22 dans le groupe recevant le placebo) (Shumaker et al., JAMA. 2003).
Dans le volet de la WHIMS évaluant l’œstrogénothérapie simple (N = 2 947), des femmes
hystérectomisées ont pris tous les jours 0,625 mg d’ŒCÉ ou un placebo durant une période moyenne
de 5,21 ans. Les résultats, extrapolés pour une population de 10 000 femmes traitées durant un an,
sont les suivants :
• 12 cas additionnels de démence probable (37 chez les femmes recevant l’œstrogénothérapie
simple vs 25 dans le groupe recevant le placebo); toutefois, cette différence n’était pas
statistiquement significative (Shumaker et al., JAMA. 2004).
Lorsque les données du volet sur le traitement associant œstrogènes et progestatif et du volet
œstrogénothérapie simple de l’étude WHIMS ont été combinées pour respecter le protocole original de
cette sous-étude, dans une population de 10 000 femmes, en un an, on a noté :
• 18 cas additionnels de démence probable (41 chez les femmes recevant un traitement
associant œstrogènes et progestatif ou une œstrogénothérapie simple vs 23 dans le groupe
recevant le placebo) (Shumaker et al., JAMA. 2004).
Épilepsie

Une attention particulière doit être portée aux femmes atteintes d’épilepsie puisque les œstrogènes,
qu’ils soient associés ou non à un progestatif, peuvent entraîner une exacerbation de cette maladie.
Oreille/nez/gorge
Otosclérose
La prudence est de mise lorsqu’on prescrit des œstrogènes à des patientes atteintes d’otosclérose.
Rénal
Rétention liquidienne
Les œstrogènes, qu’ils soient associés ou non à un progestatif, peuvent causer de la rétention
liquidienne. En conséquence, on doit faire preuve d’une prudence toute particulière dans les cas de
dysfonctionnement cardiaque ou rénal ou d’asthme. Si, dans l’un des cas mentionnés ci-dessus,
l’exacerbation de la pathologie sous-jacente est diagnostiquée ou soupçonnée pendant le traitement,
les bienfaits et les risques de ce dernier devraient être réévalués pour chaque patiente.
Surveillance et tests de laboratoire
Avant de commencer à prendre BIJUVA, la patiente doit subir un examen physique complet, incluant la
mesure de sa tension artérielle. Il faut aussi examiner les seins et les organes pelviens de la patiente et
faire un test de Papanicolaou. Une biopsie de l’endomètre ne doit être faite que si cela est indiqué. Les
examens et analyses au début de l’étude doivent comprendre la mammographie, la détermination des
taux sanguins de glucose, de calcium, de triglycérides et de cholestérol, de même qu’une exploration
fonctionnelle du foie.
Le premier examen de suivi devrait avoir lieu dans les 3 à 6 mois suivant le début du traitement, ce qui
permet d’évaluer la réponse à ce dernier. Par la suite, des examens doivent être réalisés au moins
une fois par année. Les examens et analyses qui s’imposent doivent être effectués à intervalle régulier,
déterminé par le médecin.
Il faut souligner à la patiente l’importance d’un auto-examen régulier des seins.
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Les femmes qui sont enceintes ou qui pourraient l’être ne doivent pas prendre BIJUVA (voir 2 CONTRE-
INDICATIONS). Si une grossesse survient durant le traitement par BIJUVA, il faut interrompre ce dernier
immédiatement.
7.1.2 Allaitement
Les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre BIJUVA (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
7.1.3 Enfants
Enfants (< 18 ans) : L’utilisation de BIJUVA n’est pas indiquée chez les enfants.
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : BIJUVA n’a pas été étudié chez les femmes de plus de 65 ans; c’est
pourquoi BIJUVA n’est pas recommandé chez les femmes de plus de 65 ans. Un traitement associant

œstrogènes et progestatif chez les femmes de 65 ans ou plus peut augmenter le risque de démence
probable (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).
8 EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables

La rubrique 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS présente des renseignements sur l’apparition possible
de néoplasmes malins et les effets indésirables semblables à ceux des contraceptifs oraux.
Les effets indésirables ci-dessous ont été associés aux traitements associant œstrogènes et progestatif
en général :
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : modification des épreuves de coagulation (voir 9
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire).
Troubles cardiaques : palpitations, élévation de la tension artérielle (voir 7 MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS), thrombose coronarienne.
Troubles endocriniens : hyperglycémie, diminution de la tolérance au glucose.
Troubles oculaires : intolérance aux lentilles cornéennes, lésions neuro-oculaires (p. ex., thrombose
rétinienne, névrite optique), accentuation de la courbure de la cornée, troubles de la vue.
Troubles gastro-intestinaux : malaises abdominaux (crampes, sensation de pression, douleur,
ballonnements), nausées, vomissements.
Troubles généraux et réactions au point d’administration : anorexie, fatigue, modifications de
l’appétit, du poids corporel et de la libido.
Troubles hépatobiliaires : dysfonction hépatique asymptomatique, ictère cholestatique, trouble de la
vésicule biliaire.
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : possibilité de douleurs ostéomusculaires,
y compris des douleurs aux jambes non liées à une affection thromboembolique (douleur
habituellement transitoire, durant de 3 à 6 semaines).
Troubles du système nerveux : exacerbation des crises migraineuses, étourdissements, céphalées,
névrite.
Troubles psychiatriques : irritabilité, dépression, nervosité.
Troubles rénaux et urinaires : cystite, dysurie, œdème, rétention sodique.
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : métrorragie, gonflement et sensibilité mammaires,
modification de l’érosion cervicale et de la sécrétion cervicale, modification du flux menstruel,
dysménorrhée, dyspareunie, hyperplasie de l’endomètre, manifestations rappelant le syndrome
prémenstruel, réactivation de l’endométriose, démangeaisons et écoulements vaginaux, microrragies.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : chloasma ou mélasme, qui peuvent persister à l’arrêt
du traitement, érythème polymorphe, érythème noueux, éruption hémorragique, hirsutisme et acné,
démangeaisons, perte de cheveux.
Troubles vasculaires : cas isolés de troubles thromboemboliques, thrombophlébite.
8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui

y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent
pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.
Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour
déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Le profil d’innocuité de BIJUVA (estradiol et progestérone) a été évalué pendant un an dans le cadre
d’une étude clinique pivot, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo, menée
auprès de 1 835 femmes ménopausées. Dans le cadre de cette étude, 151 femmes ont reçu un placebo,
415 femmes ont reçu 1 mg d’E2 / 100 mg de P; 424 femmes ont reçu 0,5 mg d’E2 / 100 mg de P;
421 femmes ont reçu 0,5 mg d’E2 / 50 mg de P et 424 femmes ont reçu 0,25 mg d’E2 / 50 mg de P. La
plupart des femmes (~70 %) des groupes de traitement actif ont été traitées durant au moins 326 jours.
Dans l’ensemble, les EIST le plus fréquemment rapportés (toutes causes confondues) parmi les
patientes recevant le traitement actif ont été les suivants : céphalées (8,5 %), rhinopharyngite (7,5 %),
mastalgie (5,9 %), infection des voies respiratoires supérieures (5,8 %), nausées (4,8 %), dorsalgie
(3,7 %), douleur abdominale (3,6 %), sinusite (3,6 %) et étourdissements (3,0 %); tous les principaux
EIST sont survenus à une fréquence plus élevée dans les groupes ayant reçu le traitement actif que
dans le groupe ayant reçu le placebo.
Le tableau 2 résume les effets indésirables survenus en cours de traitement (EIST), considérés comme
liés au traitement, signalés dans l’étude pivot à une fréquence d’au moins 1 % chez les femmes
recevant BIJUVA à raison de 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone et de 0,5 mg d’estradiol /
100 mg de progestérone, et à une fréquence plus élevée que celle du groupe témoin. Les effets
indésirables ont été catégorisés d’après le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Tableau 2 - Effets indésirables survenus en cours de traitement à une fréquence ≥ 1 %, considérés
comme liés au traitement et rapportés par un plus grand nombre de patientes recevant BIJUVA à
raison de 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone ou de 0,5 mg d’estradiol / 100 mg de
progestérone
Classe par système et organe BIJUVA BIJUVA PLACEBO
1 mg d’E2 / 0,5 mg d’E2 / N = 151
Terme MedDRA privilégié
100 mg de P 100 mg de P N (%)
N = 415 N = 424
N (%) N (%)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Nausées 9 (2,2) 15 (3,5) 1 (0,7)
Douleur abdominale 9 (2,2) 6 (1,4) 1 (0,7)
Distension abdominale 9 (2,2) 3 (0,7) 0 (0.0)
Douleur dans le haut de l’abdomen 4 (1,0) 3 (0,7) 1 (0,7)
Douleur dans le bas de l’abdomen 4 (1,0) 1 (0,2) 1 (0,7)
TROUBLES GÉNÉRAUX ET RÉACTIONS AU
POINT D’ADMINISTRATION
Fatigue 6 (1,4) 3 (0,7) 1 (0,7)
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Mycose vulvovaginale 4 (1,0) 6 (1,4) 3 (2,0)
INVESTIGATIONS
Gain de poids 7 (1,7) 6 (1,4) 2 (1,3)

Classe par système et organe BIJUVA BIJUVA PLACEBO
1 mg d’E2 / 0,5 mg d’E2 / N = 151
Terme MedDRA privilégié
100 mg de P 100 mg de P N (%)
N = 415 N = 424
N (%) N (%)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET
DES TISSUS CONJONCTIFS
Dorsalgie 5 (1,2) 1 (0,2) 0 (0,0)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Céphalées 14 (3,4) 17 (4,0) 1 (0,7)
Étourdissements 10 (2,4) 7 (1,7) 0 (0,0)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Irritabilité 4 (1,0) 3 (0,7) 2 (1,3)
TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET
DES SEINS
Sensibilité mammaire 43 (10,4) 17 (4,0) 1 (0,7)
Douleur pelvienne 13 (3,1) 12 (2,8) 0 (0,0)
Hémorragie vaginale 14 (3,4) 10 (2,4) 0 (0,0)
Pertes vaginales 14 (3,4) 8 (1,9) 1 (0,7)
Mastalgie 8 (1,9) 2 (0,5) 0 (0,0)
Spasme utérin 7 (1,7) 4 (0,9) 0 (0,0)
TROUBLES DE LA PEAU ET DES
TISSUS SOUS-CUTANÉS
Alopécie 6 (1,4) 6 (1,4) 0 (0,0)
Acné 6 (1,4) 4 (0,9) 0 (0,0)
8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques
Les effets indésirables ci-dessous, signalés dans le cadre de l’étude clinique pivot, étaient considérés
comme liés au traitement et sont survenus chez au moins 1 patiente. Les effets indésirables sont
classés par système ou organe touché et par terme MedDRA privilégié.
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : anémie, leucopénie, neutropénie.
Troubles cardiaques : bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, palpitations, cardiomyopathie
de stress, angine instable.
Troubles de l’oreille et du labyrinthe : enflure auriculaire, vertiges.
Troubles endocriniens : hirsutisme.
Troubles oculaires : corps flottants, déficience visuelle, sécheresse oculaire, vision floue.
Troubles gastro-intestinaux : constipation, diarrhée, douleur gastro-intestinale, dysgueusie,
dyspepsie, flatulences, gêne abdominale, gêne buccale, incontinence fécale, pancréatite aiguë,
reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, sensibilité abdominale, vomissements.
Troubles généraux et réactions au point d’administration : asthénie, douleur axillaire, douleur
thoracique, frissons, gêne thoracique, malaise, œdème généralisé, œdème périphérique, sueurs
nocturnes.

Troubles hépatobiliaires : cholélithiase.
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité.
Infections et infestations : candidose cutanée, candidose vulvovaginale, érysipèle, folliculite,
furoncle, gastro-entérite, infection urinaire, infection vaginale, otite moyenne aiguë, vaginose
bactérienne.
Lésions, intoxications et complications liées à une intervention : douleur liée à une intervention,
surdosage.
Investigations : anomalies de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine sanguine,
augmentation de la glycémie, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de
la tension artérielle, augmentation de la tension artérielle diastolique, augmentation de la tension
artérielle systolique, augmentation des lipoprotéines de basse densité, augmentation des taux
d’antithrombine III, augmentation des taux sanguins de triglycérides, augmentation du cholestérol
sanguin, augmentation du rapport international normalisé, augmentation du taux de lipides, baisse
des taux sanguins de fibrinogène, baisse du taux de protéine C, baisse du taux de protéine S,
cytologie vaginale anormale, diminution des taux d’antithrombine III, élévation de l’alanine
aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation des enzymes hépatiques,
hausse des taux sanguins de fibrinogène, hausse du taux de protéine C, hausse du taux de
protéine S, perte de poids, présence de protéines dans l’urine, prolongation du temps de céphaline
activée, prolongation du temps de prothrombine, résultats anormaux de la biopsie de l’endomètre,
tension artérielle anormale.
Troubles métaboliques et nutritionnels : augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit,
hyperlipidémie, hyperphagie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, rétention liquidienne.
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : arthralgie, arthrite, douleur à la mâchoire,
douleur aux extrémités, enflure des articulations, fibromyalgie, inconfort aux membres, masse à la
paroi thoracique, myalgie, secousses musculaires, spasmes musculaires.
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés : cancer du sein chez les femmes, carcinome canalaire
infiltrant, kyste des annexes de l’utérus.
Troubles du système nerveux : altération du niveau de conscience, aura, céphalées de tension,
dysarthrie, formication, hypoesthésie, léthargie, migraines, migraines avec aura, neuropathie
périphérique, névralgie sciatique, paresthésie, parosmie, somnolence, syncope, trouble de
l’attention, trouble de la mémoire.
Troubles psychiatriques : agitation, anxiété, dépression, insomnie, hausse de la libido, humeur
dépressive, rêves anormaux, sautes d’humeur, tendance à pleurer constamment, trouble anxieux,
trouble du sommeil, trouble émotif.
Troubles rénaux et urinaires : odeur anormale de l’urine, polyurie.
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : augmentation du volume des seins, bouffées de
chaleur, douleur aux mamelons, douleur au niveau des annexes de l’utérus, douleur vulvovaginale,
calcifications mammaires, dysménorrhée, dysplasie cervicale, écoulement des seins, gonflement des
seins, hémorragie du col de l’utérus, hémorragie postménopausique, hémorragie utérine,
hypertrophie de l’endomètre, inconfort mammaire, kyste mammaire, kyste ovarien, léiomyome
utérin, maladie fibrokystique des seins, masse mammaire, métrorragie, néoplasme mammaire
bénin, polype endocervical, polype utérin, présence de sang dans l’exsudat du mamelon, prurit
vulvovaginal, saignements postcoïtaux, trouble des mamelons, vulvovaginite atrophique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : acné kystique, éruption cutanée, éruption
prurigineuse, érythème, hyperhidrose, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, kyste
dermoïde, œdème buccal, onychoclasie, présence de zones chaudes sur la peau, prurit, prurit
généralisé, sécheresse de la peau, télangiectasie, urticaire.
Troubles vasculaires : hypertension, thrombophlébite superficielle, thrombose veineuse profonde.
Si des symptômes indésirables persistent, il faut réévaluer la pertinence du THS.
8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données
quantitatives
Les effets indésirables suivants, potentiellement cliniquement significatifs, ont été observés dans
l’étude clinique pivot : hausse des taux de triglycérides et variations des taux d’ASAT/ALAT par rapport
aux valeurs de référence du laboratoire.
8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché
Les effets indésirables suivants ont été observés après la mise en marché de BIJUVA. Étant donné que
ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas
toujours possible d’estimer leur fréquence de façon fiable ou d’établir un lien de causalité avec
l’exposition au médicament.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : sensation anormale
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les œstrogènes peuvent diminuer l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des
antihypertenseurs. Les préparations inductrices des enzymes hépatiques (p. ex., les barbituriques, les
hydantoïnes, la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampine) peuvent entraver
l’action des œstrogènes administrés par voie orale.
Des études in vitro et in vivo ont mis en évidence le rôle de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450
(CYP3A4) dans le métabolisme des œstrogènes. La prise d’inducteurs ou d’inhibiteurs du système
CYP3A4 peut donc influer sur le métabolisme des œstrogènes. Les médicaments inducteurs du CYP3A4,
comme le millepertuis (Hypericum perforatum), les anticonvulsivants (p. ex., le phénobarbital, la
phénytoïne, l’oxcarbazépine, le topiramate) et les anti-infectieux (p. ex., la rifampine, la rifabutine)
peuvent réduire les concentrations plasmatiques des œstrogènes, ce qui pourrait entraîner une
diminution de l’effet thérapeutique ou modifier le profil de saignements utérins, ou les deux.
La prise d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4, tels les antifongiques azolés (p. ex. le
kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex., l’érythromycine, la
clarithromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse, peut entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques des œstrogènes ou du progestatif, ou des deux, ce qui pourrait causer des
effets indésirables.
Lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des hormones sexuelles, de nombreux inhibiteurs de
la protéase (anti-VIH) (p. ex., le nelfinavir, le ritonavir, des inhibiteurs de la protéase potentialisés par le
ritonavir), inhibiteurs de la protéase du VHC (p. ex., le bocéprévir, le télaprévir) et inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex., la névirapine, l’éfavirenz) peuvent augmenter ou
diminuer les concentrations plasmatiques des œstrogènes ou des progestatifs, ou des deux. Ces
changements peuvent altérer l’innocuité et l’efficacité de BIJUVA. Les professionnels de la santé

doivent consulter la monographie de chaque inhibiteur de la protéase anti-VIH/VHC ou inhibiteur non
nucléosidique de la transcriptase inverse pour obtenir plus de renseignements sur les interactions
médicament-médicament.
Une étude in vitro a permis de mettre en évidence que l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP1A2)
intervenait partiellement dans le métabolisme de l’estradiol-17β lors de l’hydroxylation. La portée
clinique du métabolisme du CYP1A2 n’a pas été établie.
9.3 Interactions médicament-comportement
Aucun lien n’a encore été établi entre les habitudes de vie (p. ex., le tabagisme) et l’emploi de BIJUVA.
Interaction avec l’alcool
La consommation abusive d’alcool au cours d’un THS peut entraîner une augmentation de la
concentration d’estradiol dans le sang.
9.4 Interactions médicament-médicament
BIJUVA n’a fait l’objet d’aucune étude ayant porté sur les interactions médicament-médicament.
9.5 Interactions médicament-aliment
L'exposition à BJUVA peut être affectée par la prise d'aliments (voir 10.3 Effet des aliments). BJUVA doit
être pris avec de la nourriture (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
La prise d’inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4, notamment le jus de pamplemousse, peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques des œstrogènes et causer des effets indésirables.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
On a découvert que certains produits à base de plantes médicinales (p. ex., le millepertuis), offerts en
vente libre, pourraient altérer la biotransformation des stéroïdes et, par conséquent, l’efficacité et
l’innocuité des produits à base d’œstrogènes ou de progestatifs.
Les médecins et autres professionnels de la santé doivent connaître les produits en vente libre pris par
leur patiente, y compris ceux qui contiennent des plantes médicinales et les produits naturels, en vente
dans les nombreux magasins de produits naturels.
9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire
Les résultats de certaines épreuves des fonctions endocrinienne et hépatique pourraient être faussés
par les produits contenant des œstrogènes :
• augmentation du temps de prothrombine et du temps de céphaline, hausse des taux de
fibrinogène et intensification de l’activité du fibrinogène, augmentation des concentrations des
facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X, diminution des taux d’antithrombine III, augmentation
de l’agrégation plaquettaire provoquée par la noradrénaline;
• hausse des taux de globuline fixant la thyroxine (TBG), d’où une augmentation de la
concentration totale d’une hormone thyroïdienne dans le sang (T4), démontrée par
chromatographie ou par dosage radio-immunologique, diminution du T3 capté sur résine
témoignant de la hausse de la concentration de TBG, aucune modification de la concentration de
T4 libre;
• les concentrations sériques d’autres protéines de liaison peuvent être plus élevées, par exemple,
la transcortine (CBG) et la protéine porteuse de stéroïdes sexuels (SHBG), d’où une hausse des
concentrations de corticostéroïdes et des stéroïdes sexuels dans le sang; les concentrations

d’hormones libres ou biologiquement actives restent les mêmes (voir 10 PHARMACOLOGIE
CLINIQUE);
• intolérance au glucose;
• réduction du taux sérique de folates;
• augmentation des concentrations sériques de triglycérides et de phospholipides.
Les résultats des analyses de laboratoire suivantes pourraient être faussés par la progestérone : dosage
de la gonadotrophine, de la progestérone plasmatique et du prégnandiol urinaire.
Lors des essais cliniques menés avec BIJUVA, aucun effet connu sur le fibrinogène, l’antithrombine III
ou le système de la protéine C n’a été observé.
Les résultats des tests de laboratoire ci-dessus ne doivent pas être considérés comme fiables, à moins
que le traitement ait été interrompu pendant deux à quatre semaines. L’anatomopathologiste doit
savoir que la patiente reçoit un traitement associant œstrogènes et progestatif quand des spécimens
lui sont envoyés.
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mode d’action

Les œstrogènes endogènes sont principalement responsables du développement et du maintien de
l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires féminins. Bien que les œstrogènes circulants
soient maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques, l’estradiol-17β
(E2) est le principal œstrogène intracellulaire chez l’humain, et son action sur les récepteurs est
nettement plus marquée que celle de ses métabolites, l’estrone et l’estriol.
Les œstrogènes agissent en se liant à des récepteurs nucléaires dans les tissus œstrogénosensibles.
Jusqu’à présent, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Leur proportion varie selon les
tissus. La production d’estradiol par les ovaires est contrôlée par les gonadotrophines, l’hormone
folliculostimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH), sécrétées par l’hypophyse. Les œstrogènes
circulants modulent la sécrétion de LH et de FSH par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Chez les
femmes ménopausées, la déplétion des follicules ovariens entraîne une baisse de l’estradiol
plasmatique et une hausse des hormones FSH et LH plasmatiques.
L’ajout de progestérone permet de prévenir l’hyperplasie endométriale, qui serait occasionnée par la
prise d’œstrogènes.
10.2 Pharmacodynamie
Aucune étude n’a porté précisément sur le profil pharmacodynamique de BIJUVA.
Pharmacologie Clinique des Œstrogènes
La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte ayant un cycle normal est le follicule ovarien,
qui sécrète de 70 à 500 mcg d’estradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la
ménopause, la majeure partie des œstrogènes endogènes est produite par les tissus périphériques, qui
transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en estrone. Ainsi, l’estrone et son
sulfoconjugué, le sulfate d’estrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes
ménopausées.

L’arrêt de la production ovarienne de l’estradiol-17β après la ménopause peut entraîner une instabilité
de la thermorégulation qui est à l’origine des bouffées de chaleur qui perturbent le sommeil et causent
une transpiration excessive. On a recours à l’œstrogénothérapie substitutive pour réduire le nombre et
l’intensité des bouffées de chaleur associées à la ménopause.
Pharmacologie Clinique des Progestatifs

La progestérone endogène est sécrétée par les ovaires, le placenta et les glandes surrénales. En
présence d’œstrogènes, la progestérone convertit un endomètre prolifératif en un endomètre
sécréteur.
Les progestatifs augmentent la différenciation cellulaire et s’opposent en général aux effets des
œstrogènes en réduisant le nombre de récepteurs œstrogéniques, en augmentant le métabolisme local
des œstrogènes, d’où une baisse de l’activité des métabolites, ou en induisant des produits géniques
qui atténuent les réponses des cellules aux œstrogènes. Les progestatifs agissent dans les cellules cibles
en se liant aux récepteurs spécifiques de la progestérone qui ont des interactions avec les éléments de
réponse à la progestérone dans les gènes cibles. Des récepteurs de la progestérone ont été retrouvés
chez la femme dans les voies génitales, les seins, l’hypophyse, l’hypothalamus et le système nerveux
central.
L’œstrogénothérapie non compensée a été associée à un risque accru d’hyperplasie de l’endomètre,
précurseur possible de l’adénocarcinome de l’endomètre. Chez les femmes dont l’utérus est intact, un
progestatif administré à une dose et pendant une durée convenable en association à une
œstrogénothérapie substitutive réduit l’incidence de l’hyperplasie endométriale et le risque de cancer
qui y est associé.
10.3 Pharmacocinétique
Absorption
L’estradiol et la progestérone absorbés par voie orale subissent l’effet de premier passage hépatique.
Après plusieurs doses de BIJUVA à 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone ou à 0,5 mg d’estradiol /
100 mg de progestérone, le tmax (temps écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale) pour
l’estradiol est d’environ 5 heures et d’environ 3 heures pour la progestérone (voir le tableau 3 ci-
dessous). Les concentrations à l’état d’équilibre de l’estradiol et de la progestérone, les
deux composantes de BIJUVA, ainsi que du principal métabolite de l’estradiol, l’estrone, ont été
obtenues après 7 jours.
Tableau 3 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) à l’état d’équilibre après
l’administration de capsules contenant 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone ou 0,5 mg
d’estradiol / 100 mg de progestérone à des femmes ménopausées en bonne santé (corrigés par
rapport aux valeurs initiales, au jour 7)
Teneur (estradiol / BIJUVA BIJUVA

progestérone) 1 mg / 100 mg 0,5 mg / 100 mg
Moyenne (écart-type) Moyenne (écart-type)
Estradiol N N
ASCτ (pg·h/mL) 20 772,4 (384,1) 17 386,8 (356,6)
Cmax (pg/mL) 20 42,27 (18,60) 17 23,95 (16,86)
Cmoy (pg/mL) 19 33,99 (14,53) 17 16,64 (14,50)

Teneur (estradiol / BIJUVA BIJUVA
progestérone) 1 mg / 100 mg 0,5 mg / 100 mg
Moyenne (écart-type) Moyenne (écart-type)
tmax (h) 19 4,93 (4,97) 17 5,90 (4,44)
t½ (h)* 19 26,47 (14,61) 11 28,01 (9,99)a
Estrone N N
ASCτ (pg·h/mL) 20 4 594 (2 138) 17 1 981 (976,0)
Cmax (pg/mL) 20 238,5 (100,4) 17 108,0 (48,58)
Cmoy (pg/mL) 20 192,1 (89,43) 17 82,81 (40,80)
tmax (h) 20 5,45 (3,47) 17 8,48 (4,87)
t½ (h)* 19 22,37 (7,64) 17 20,46 (5,61)
Progestérone N N
ASCτ (ng·h/mL) 20 18,05 (15,58) 17 12,19 (11,01)
Cmax (ng/mL) 20 11,31 (23,10) 17 4,40 (5,72)
Cmoy (ng/mL) 20 0,76 (0,65) 17 0,55 (0,45)
tmax (h) 20 2,64 (1,51) 17 2,89 (2,29)
t½ (h)* 18 9,98 (2,57) 13 8,77 (2,78)
* t½ effective. Calculée de la façon suivante : 24•ln(2)/ln(rapport d’accumulation/[rapport d’accumulation-1]) pour les sujets
présentant un rapport d’accumulation > 1.
aCe résultat exclut les sujets 01-833 et 01-836 qui présentaient, respectivement, un rapport d’accumulation de 371,7 et de
43,86, et une t½ effective de 6 174 heures et de 721,3 heures. En incluant les sujets 01-833 et 01-836, le rapport
d’accumulation moyen est de 26,04 et la t½ effective moyenne est de 554,1 heures.
ASC0-τ = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps durant un intervalle posologique à l’état d’équilibre, Cmoy
= concentration moyenne à l’état d’équilibre, Cmax = concentration maximale, tmax = temps écoulé avant l’atteinte de la
concentration maximale, t½ = demi-vie
Effet des aliments

L’ingestion de nourriture lors de la prise des capsules BIJUVA accroît l’ASC et la Cmax de la progestérone
contenue dans ce médicament, par rapport à la prise à jeun, à raison d’une dose de 100 mg. Dans une
étude où une dose de 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone a été administrée à des femmes
ménopausées, dans les 30 minutes avant un repas riche en matières grasses, la Cmax et l’ASC de la
progestérone étaient respectivement 162 % et 79 % plus élevées, par rapport à l’administration à jeun.
En revanche, l’ingestion de nourriture en même temps que BIJUVA n’a eu aucun effet sur l’ASC de
l’estradiol contenu dans ce médicament, mais elle a entraîné une diminution d’environ 54 % de la Cmax
et a retardé de 12 heures le tmax.
Distribution
Estradiol
The distribution of exogenous estrogens is similar to that of endogenous estrogens. Estrogens are
widely distributed in the body and are generally found in higher concentrations in the sex hormone
target organs. Estradiol circulates in the blood bound to SHBG (37%) and to albumin (61%), while only
approximately 1% to 2% is unbound.

Progesterone
Progesterone is approximately 96% to 99% bound to serum proteins, primarily to serum albumin (50%
to 54%) and transcortin (43% to 48%).
Métabolisme
Estradiol
Qu’ils soient exogènes ou endogènes, les œstrogènes sont métabolisés de la même façon. Les
œstrogènes présents dans le sang se trouvent dans un équilibre dynamique entre leurs diverses
interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent surtout dans le foie. L’estradiol est
converti, de manière réversible, en estrone, et ces deux substances peuvent être transformées en
estriol, principal métabolite présent dans l’urine. Les œstrogènes font également l’objet d’une
recirculation entérohépatique en suivant un cycle comprenant la glucuroconjugaison et la
sulfoconjugaison dans le foie, la sécrétion biliaire des formes conjuguées dans les intestins, l’hydrolyse
intestinale et la réabsorption. Chez la femme ménopausée, les formes sulfoconjuguées,
essentiellement du sulfate d’estrone, comptent pour une grande partie des œstrogènes du sang et
servent en quelque sorte de réservoir d’œstrogènes circulants qui servent à la création de formes plus
actives.
Progestérone
La progestérone est principalement métabolisée dans le foie par réduction en prégnandiol et
prégnanolone, lesquels y subissent une conjugaison et deviennent des métabolites glucuronidés ou
sulfatés. Les métabolites de la progestérone, excrétés dans la bile, peuvent subir une déconjugaison,
puis être métabolisés à nouveau dans l’intestin, par réduction, déhydroxylation et épimérisation.
Élimination
Après l’administration répétée de capsules BIJUVA (estradiol et progestérone) à 1 mg / 100 mg, la
demi-vie de l’estradiol était d’environ 26 heures, et celle de la progestérone, d’environ 10 heures (voir
le tableau 3).
Estradiol
L’estradiol, l’estrone et l’estriol sont excrétés dans l’urine tout comme les métabolites
glucuroconjugués et sulfoconjugués.
Progestérone
Les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués du prégnandiol et de la prégnanolone sont excrétés
dans la bile et dans l’urine. Les métabolites de la progestérone sont principalement éliminés par les
reins. Quant aux métabolites de la progestérone qui sont excrétés par la bile, ils peuvent faire l’objet
d’une recirculation entérohépatique ou être excrétés dans les fèces.
Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : Aucune étude de la pharmacocinétique de BIJUVA n’a été menée chez les enfants.
BIJUVA n’est pas indiqué chez l’enfant.
• Personnes âgées : BIJUVA n’a pas été étudié chez les femmes de plus de 65 ans; c’est pourquoi
BIJUVA n’est pas recommandé chez les femmes de plus de 65 ans.
• Grossesse et allaitement : BIJUVA est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui
allaitent (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).
• Origine ethnique : Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet de la race sur la
pharmacocinétique de BIJUVA.

• Insuffisance hépatique : BIJUVA est contre-indiqué chez les femmes qui présentent une
dysfonction ou une maladie hépatique, tant et aussi longtemps que les résultats des épreuves
hépatiques ne sont pas normaux (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 7 MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
• Insuffisance rénale : BIJUVA doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant une
insuffisance rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Obésité : Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet du poids corporel sur la
pharmacocinétique de BIJUVA.
11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
BIJUVA doit être conservé à température ambiante (15 °C à 25 °C). Protéger de la lumière. Garder hors
de la portée et de la vue des enfants.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES
13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Estradiol
Nom propre : Estradiol semi-hydraté
Nom chimique : estra-1,3,5(10)-triène-3,17 β-diol hémihydraté
Formule moléculaire et masse moléculaire : C18H24O2, 1/2 H2O, 281,39
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, ou cristaux incolores;

substance pratiquement insoluble dans l’eau; soluble dans l’acétone et
l’éthanol (96 %); légèrement soluble dans l’éther et dans le chlorure de
méthylène. Intervalle de fusion de 173 °C à 179 °C.
Substance pharmaceutique
Progestérone (micronisée)
Nom propre : Progestérone
Nom chimique : prégn-4-ène-3,20-dione
Formule moléculaire et masse moléculaire : C21H30O2, 314,47
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, ou cristaux incolores;

substance pratiquement insoluble dans l’eau; facilement soluble dans
l’éthanol; légèrement soluble dans l’acétone et dans les huiles grasses.
Intervalle de fusion de 126 °C à 131 °C.
14 ESSAIS CLINIQUES
14.1 Essais cliniques par indication

Traitement des symptômes vasomoteurs

L’efficacité et l’innocuité des capsules BIJUVA (estradiol et progestérone) pour le traitement des
symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) modérés ou graves attribuables à la ménopause ont fait
l’objet d’une sous-étude comparative avec placebo de 12 semaines, à répartition aléatoire et à double
insu. Il s’agissait d’une sous-étude (sous-étude VMS) dans le cadre de l’étude TXC12-05 qui est une
étude d’innocuité de 52 semaines. L'efficacité a été évaluée aux semaines 4 et 12 dans une sous-étude
portant sur les femmes ayant signalé ≥ 7 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour, ou ≥ 50 par
semaine (sous-étude VMS). Tous les autres sujets éligibles qui ne répondaient pas aux exigences de
bouffées de chaleur de la sous-étude VMS ont été randomisés dans la partie ne faisant pas partie de la
sous-étude (étude d’innocuité) de l'essai. Au total, 726 femmes ménopausées ont été réparties
au hasard pour recevoir plusieurs combinaisons de doses d’estradiol (E2) et de progestérone (P), ou un
placebo. Les femmes ayant participé à cette sous-étude étaient âgées de 40 à 65 ans (âge moyen de
54,6 ans) et avaient au moins 50 symptômes vasomoteurs modérés ou graves par semaine au début de
l’étude (Tableau 4).
Dans la sous-étude évaluant les effets sur les symptômes vasomoteurs modérés ou graves, la
population principale pour l’analyse de l’efficacité était composée de 141 femmes traitées avec BIJUVA
à raison de 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone, 149 traitées avec BIJUVA à raison de 0,5 mg
d’estradiol / 100 mg de progestérone et 135 traitées avec un placebo. Les dernières menstruations des
participantes remontaient en moyenne à 5,9 ans, et 718 d’entre elles (98,9 %) avaient des symptômes
de ménopause (naturelle), tandis que 8 femmes (1,1 %) ont signalé avoir subi auparavant une
oophorectomie bilatérale. La population principale pour l’analyse de l’efficacité était constituée de
femmes ayant déclaré appartenir à une des races suivantes : Blanche (67 %), Noire/Afro-américaine
(31 %) et « Autre » (2,1 %).
Les coparamètres d’évaluation de l’efficacité principaux ont été : 1) réduction du nombre
hebdomadaire moyen de symptômes vasomoteurs modérés ou graves avec BIJUVA, comparativement
au placebo, aux semaines 4 et 12; et 2) réduction de l’intensité hebdomadaire moyenne des
symptômes vasomoteurs modérés ou graves avec BIJUVA, par rapport au placebo, aux semaines 4
et 12. La qualité de vie spécifique à la ménopause (MENQOL) a été évaluée en tant que paramètre
secondaire. Le questionnaire MENQOL est un questionnaire autoadministré qui permet d’évaluer la
qualité de vie sur une période d’un mois. Il est composé de 29 questions réparties en quatre domaines :
symptômes vasomoteurs, aspect psychosocial, forme physique et vie sexuelle. Chaque domaine est
évalué sur une échelle de 1 à 8. Le questionnaire MENQOL a été rempli au moment de la répartition
aléatoire des participantes, à la semaine 12, au mois 6 et au mois 12 ou au moment du retrait précoce.

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour
les symptômes vasomoteurs et l’hyperplasie endométriale
Nº Conception de Posologie, voie Nombre de sujets Âge moyen Sexe

d’étude l’étude d’administration et (n) (Tranche)
durée
TXC12- Étude de phase 3 BIJUVA 1 mg Sous-étude VMS : Sous-étude VMS: Femelle
05 multicentrique, à E2/100 mg P 766 inscrits 54.6 (40 - 65)
répartition BIJUVA 0.5 mg 726 analysés
aléatoire, E2/100 mg P
comparative avec
Placebo
placebo BIJUVA BIJUVA
1 mg E2/100 mg P: 1 mg E2/100 mg P:
Une fois par jour
141 sujets 54.7 années (40 - 65)
Voie orale
BIJUVA BIJUVA
0.5 mg E2/100 mg P: 0.5 mg E2/100 mg P:
52 semaines (12
149 sujets 54.9 années (45 - 65)
semaines pour la
sous-étude VMS)
Placebo Placebo
135 sujets 54,3 années (45-65)
Population évaluée sur Population évaluée

le plan de l’innocuité: sur le plan de
1835 inscrits l’innocuité:
1275 ont complété 54.6 années (40 - 66)
l’étude
BIJUVA BIJUVA
1 mg E2/100 mg P: 1 mg E2/100 mg P:
415 sujets 54.7 années (40 - 65)
BIJUVA BIJUVA
0.5 mg E2/100 mg P: 0.5 mg E2/100 mg P:
424 sujets 54.5 années (43 - 66)
Placebo Placebo
151 sujets 54,5 années (45-65)

Résultats de l’étude
Dans l’ensemble, la prise de BIJUVA à raison de 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone et de 0,5 mg
d’estradiol / 100 mg de progestérone a été associée à une réduction statistiquement significative du
nombre de symptômes vasomoteurs modérés ou graves et de leur intensité par rapport au début de
l’étude et comparativement au placebo, aux semaines 4 et 12. La diminution du nombre de symptômes
vasomoteurs modérés ou graves et de leur intensité, comparativement au début de l’étude, ainsi que la
différence par rapport au placebo sont respectivement présentées aux tableaux 5 et 6. La réduction
moyenne de la fréquence et de l’intensité des symptômes vasomoteurs hebdomadaires modérés ou
graves, entre la semaine 1 et la semaine 12, pour la population en intention de traiter modifiée –
symptômes vasomoteurs, est présentée à la figure 1 et à la figure 2, respectivement.
Les diminutions moyennes par rapport aux valeurs initiales des scores du questionnaire MENQOL
(symptômes vasomoteurs et score total) étaient significativement plus grandes dans les groupes
prenant BIJUVA à raison de 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone et de 0,5 mg d’estradiol /
100 mg de progestérone comparativement au groupe prenant un placebo à la semaine 12, au mois 6 et
au mois 12 (p < 0,05).
Tableau 5 – Variation hebdomadaire moyenne par rapport au début de l’étude et variation (MMC)
moyenne par rapport au placebo du nombre de symptômes vasomoteurs modérés ou graves
BIJUVA BIJUVA Placebo

1 mg d’E2 / 0,5 mg d’E2 / (N = 135)
100 mg de P 100 mg de P
(N = 141) (N = 149)
Semaine 4 N = 134 N = 144 N = 126
Début de l’étude 72,1 (27,80) 72,3 (28,06) 72,3 (23,44)
Variation moyenne (É.-T.) par -40,6 (30,59) -35,1 (29,14) -26,4 (27,05)
rapport au début de l’étude
Variation moyenne selon la -12,81 (3,30) -8,07 (3,25) ---
méthode des moindres carrés
(E.T.) par rapport au placebo
MMRM valeur p < 0,001 0,013 ---
Semaine 12 N = 124 N = 129 N = 115

Début de l’étude 72,2 (25,04) 72,8 (28,96) 72,2 (22,66)
MMRM valeur p < 0,001 < 0,001 ---
Abréviations : É.-T. = écart-type; E.T. = erreur type; MMC = méthode des moindres carrés; MMRM = modèle mixte pour
l’analyse de mesures répétées

Figure 1 – Réduction moyenne du nombre de symptômes vasomoteurs hebdomadaires modérés ou
graves, entre la semaine 1 et la semaine 12 (population en ITM-SVM)
Abréviations : ITM-SVM = intention de traiter modifiée – symptômes vasomoteurs; E2 = estradiol-17β; P = progestérone
Tableau 6 – Variation hebdomadaire moyenne par rapport au début de l’étude et variation (MMC)
moyenne par rapport au placebo de l’intensité des symptômes vasomoteurs modérés ou graves

1 mg d’E2 / 0,5 mg d’E2 / (N = 135)
(N = 141) (N = 149)
Semaine 4 N = 134 N = 144 N = 126
Début de l’étude 2,54 (0,325) 2,51 (0,248) 2,52 (0,249)
MMRM valeur p 0,031 0,005 ---
Semaine 12 N = 124 N = 129 N = 115

Début de l’étude 2,55 (0,235) 2,51 (0,248) 2,52 (0,245)

1 mg d’E2 / 0,5 mg d’E2 / (N = 135)
(N = 141) (N = 149)
MMRM valeur p < 0,001 < 0,001 ---
Abréviations : É.-T. = écart-type; E.T. = erreur type; MMC = méthode des moindres carrés; MMRM = modèle mixte pour
l’analyse de mesures répétées
Figure 2 – Réduction moyenne de l’intensité des symptômes vasomoteurs hebdomadaires modérés

ou graves, entre la semaine 1 et la semaine 12 (population en ITM-SVM)
Abréviations : ITM-SVM = intention de traiter modifiée – symptômes vasomoteurs; E2 = estradiol-17β; P = progestérone
Dans une analyse portant sur un sous-groupe de patientes, le traitement par des capsules de BIJUVA
(estradiol et progestérone), à 1 mg / 100 mg et à 0,5 mg / 100 mg, n’a pas entraîné de réduction
statistiquement significative du nombre de symptômes vasomoteurs modérés ou graves et de leur
intensité comparativement au placebo chez les femmes ayant déclaré être noires/afro-américaines.
L’efficacité de BIJUVA chez les femmes noires/afro-américaines sur le plan de la réduction des
symptômes vasomoteurs modérés ou graves n’a pas été établie.
Effets sur l’endomètre
Les effets des capsules BIJUVA (estradiol et progestérone), à 1 mg / 100 mg et à 0,5 mg / 100 mg, sur
l’hyperplasie endométriale et le cancer de l’endomètre ont été évalués dans le cadre d’une étude
portant sur l’innocuité de 52 semaines. La population d’analyse de l’innocuité endométriale était
composée de femmes qui avaient pris au moins une capsule BIJUVA et chez qui des biopsies de

l’endomètre avaient été pratiquées au début de l’étude et après le début de traitement. Durant
l’étude, les biopsies d’endomètre ont révélé un cas d’hyperplasie endométriale parmi les femmes
traitées avec les capsules BIJUVA (estradiol et progestérone) à raison de 1 mg / 100 mg, et un cas
d’hyperplasie endométriale a été diagnostiqué chez les femmes ayant reçu une dose de 0,5 mg /
100 mg (voir le tableau 7). Aucun cas d’hyperplasie n’a été observé chez les femmes ayant reçu le
placebo. Aucun cas de cancer de l’endomètre n’a été observé dans le cadre de l’étude portant sur
l’innocuité d’une durée de 52 semaines.
Tableau 7 – Fréquence des cas d’hyperplasie endométriale après une période de traitement allant
jusqu’à 12 mois

1 mg d’E2 / 0,5 mg d’E2 / (N = 92)
(N = 281) (N = 303)
Taux d’incidence d’hyperplasie, 0,36 % (1/281) 0,33 % (1/303) 0,00 % (0/92)
% (n/N)
Limite supérieure de l’intervalle 1,97 % 1,83 % 3,93 %
de confiance unilatéral à 95 %
Effets sur les épisodes de saignement utérin ou les microrragies

Les saignements utérins ou les microrragies ont été évalués durant l’étude sur l’innocuité de
52 semaines au moyen d’un journal quotidien. Après 52 semaines, des épisodes cumulatifs
d’aménorrhée ont été signalés par 56,1 % des patientes ayant reçu BIJUVA à raison de 1 mg d’estradiol
/ 100 mg de progestérone, par 67,6 % de celles ayant reçu une dose de 0,5 mg d’estradiol / 100 mg de
progestérone et par 78,9 % de celles ayant reçu un placebo.
15 MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Aucune étude non clinique de toxicité évaluant le potentiel cancérogène ou mutagène des capsules
BIJUVA (estradiol et progestérone) n’a été réalisée. Aucune étude n’a été menée chez l’animal afin
d’évaluer si BIJUVA a des effets sur la fertilité.
Cancérogénicité : La cancérogénicité de l’estradiol-17β et de la progestérone est bien établie dans la
documentation scientifique.
Chez certaines espèces animales, l’administration continue et prolongée d’œstrogènes naturels et
d’œstrogènes de synthèse augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l’utérus, du col de
l’utérus, du vagin, des testicules et du foie.
Pour ce qui est de l’estradiol-17β, des études à long terme sur des souris montrent que le fait de leur
administrer par voie orale 0,00188, 0,015, 0,15 et 0,75 mg/kg/jour peut accroître l’incidence des
tumeurs touchant les glandes mammaires, l’utérus, le col, les ovaires et les trompes utérines. Chez les

rates auxquelles on a administré de 10 à 12 mg/animal par implant sous-cutané, on a observé une
incidence accrue de tumeurs mammaires et hypophysaires.
L’implantation sous-cutanée de granules de progestérone chez des souris a entraîné une augmentation
des tumeurs de la granulosa et des sarcomes du stroma endométrial, une métaplasie de la muqueuse
endocervicale, des carcinomes épidermoïdes dans la région cervico-vaginale et des nodules
hyperplasiques touchant la glande mammaire. Les tumeurs observées dans le tissu des organes
reproducteurs des rongeurs correspondent à ce qui est observé pour d’autres composés
progestationels.
Génotoxicité : La génotoxicité de l’estradiol-17β et de la progestérone est bien établie dans la
documentation scientifique.
Le potentiel clastogène de l’estradiol-17β était évident si l’on se fie aux aberrations chromosomiques et
au taux d’échange entre chromatides sœurs induits, avec et sans stimulation métabolique, dans les
lymphocytes humains cultivés, de même qu’à la fréquence accrue de formation de micronoyaux et des
taux d’échange entre chromatides sœurs chez les souris. Toutefois, l’estradiol-17β n’est pas considéré
comme mutagène, car une réponse négative a été observée pour le test de mutation bactérienne
inverse (Ames) in vitro.
In vitro, au test Ames, à l’essai de mutation sur E. coli et au test de mutation directe sur cellules de
lymphome de souris, la progestérone n’a pas causé de mutations ponctuelles.
La progestérone n’a pas causé de perturbation mitotique ni d’aberrations chromosomiques dans les
fibroblastes cultivés de hamsters chinois et n’a pas causé d’augmentation de synthèse spontanée de
l’ADN dans les cultures d’hépatocytes de rats Fischer 344.
La progestérone a obtenu des résultats négatifs dans le cadre de tests évaluant les anomalies
chromosomiques dans des leucocytes de femmes et de tests évaluant le taux d’échange entre
chromatides sœurs (SCE) dans des lymphocytes provenant du sang périphérique de femmes ou dans
des fibroblastes humains.
Des changements chromosomiques ont été observés chez des hamsters chinois qui recevaient des
injections sous-cutanées de progestérone pendant une période maximale de quatre semaines, et dans
les testicules de chiens bâtards qui avaient reçu des injections IM tous les deux jours pendant six
semaines. Comme les doses utilisées dans le cadre de ces études auraient conduit à des concentrations
sanguines de progestérone correspondant à la plage de valeurs endogènes, la signification de ces
résultats d’un point de vue toxicologique reste incertaine.
Toxicologie de la reproduction et du développement : La toxicité de l’estradiol-17β et de la
progestérone sur le plan de la reproduction est bien établie dans la documentation scientifique.
L’estradiol-17β administré dans l’alimentation à des rates Crl:CD BR à des doses égales à 0, 0,003,
0,173, 0,691 ou 4,12 mg/kg/jour et aux mâles à des doses égales à 0, 0,003, 0,139, 0,527 ou 3,16
mg/kg/jour a entraîné une diminution du nombre d’accouplements, et aucune grossesse n’a été
observée pour les deux doses les plus élevées. Pour les trois groupes dans lesquels des grossesses ont
été observées (0, 0,003 et 0,173 mg/kg/jour), il n’y avait pas de différence dans la durée de gestation,
mais le gain de poids corporel pendant la gestation, la consommation de nourriture et le nombre
moyen d’embryons implantés étaient touchés. Le nombre moyen de naissances vivantes a
considérablement diminué dans le groupe de 0,173 mg/kg/jour comparativement au groupe témoin.
L’administration d’estradiol-17β aux parents n’a pas eu d’effet sur la taille de l’espace anogénital chez
les ratons mâles ou femelles. Dans le groupe de ratons mâles recevant 0,17 mg/kg/jour, la formation

du sillon balano-préputial, qui indique le début de la maturité sexuelle, a connu un retard important.
Chez les ratons femelles, une diminution du temps avant l’ouverture vaginale (ouverture plus précoce)
a été observée dans les deux groupes, celui recevant 0,003 mg/kg/jour et celui recevant 0,173
mg/kg/jour. La génération F1 n’a pas été accouplée.
Chez les lapins blancs, l’administration intramusculaire d’estradiol à 15 ou 30 mcg/animal pendant 3 à 6
jours consécutifs à différents moments de la gestation a entraîné 67 % et 78 % d’avortements ou de
résorption totale des portées et 4 % et 17 % de portées avec mortalité de fœtus, respectivement.
L’administration de progestérone par injection SC à des souris gravides a entraîné une diminution du
comportement sexuel des ratons mâles, sans changement touchant les organes génitaux internes ou
externes, et une augmentation du comportement agressif des ratons femelles. Aucune anomalie des
organes génitaux internes ou externes n’a été observée chez la progéniture des rates ayant reçu de la
progestérone par injection SC.
Aucun effet indésirable sur le développement des ovules n’a été observé après l’administration par
voie orale (par gavage) de progestérone à des lapines trois jours avant ou après l’accouplement.
L’administration SC à des lapines gravides n’a pas non plus eu d’effets indésirables sur le
développement des ovules, tandis que l’administration SC deux jours avant l’accouplement a provoqué
une dégénérescence complète des ovules. Une seule injection SC à des lapines avant l’accouplement
n’a pas nui à la fertilité, mais a provoqué la mort des embryons au quatrième jour de gestation.
L’administration de progestérone par injection IM à des singes rhésus femelles gravides n’a pas causé
d’effets indésirables sur la grossesse ni sur l’incidence des anomalies dans la progéniture.

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT
LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE

MÉDICAMENT
Pr
BIJUVAMC
capsules d’estradiol et de progestérone
Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre BIJUVA et lors de chaque renouvellement de
prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à ce
médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec votre professionnel de la
santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de BIJUVA.
Mises en garde et précautions importantes

La Women’s Health Initiative (WHI) était une étude clinique d’envergure. Cette étude a évalué les
bienfaits et les risques de deux traitements administrés par voie orale (un traitement associant des
œstrogènes et un progestatif et un traitement par des œstrogènes seuls) comparativement à un
placebo (pilule sans ingrédients actifs) chez des femmes ménopausées.
Chez les femmes ménopausées recevant par voie orale un traitement associant des œstrogènes et
un progestatif, l’étude WHI a révélé un risque accru :
• d’infarctus du myocarde (crise cardiaque),
• d’accident vasculaire cérébral (AVC),
• de cancer du sein,
• d’embolie pulmonaire (caillots de sang dans les poumons) et de thrombose veineuse
profonde (caillots de sang dans les grosses veines).
Chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes seuls par voie orale et ayant subi
auparavant une intervention chirurgicale pour se faire enlever l’utérus (appelée une hystérectomie),
l’étude WHI a révélé un risque accru :
• d’accident vasculaire cérébral (AVC) et
• de thrombose veineuse profonde.
Par conséquent, il faut prendre en compte les éléments suivants et en discuter avec votre
professionnel de la santé :
• Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, ne doivent pas être utilisés comme
traitement de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
• Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, doivent être utilisés à la plus faible dose
efficace pour l’indication approuvée.
• Les œstrogènes, associés ou non à un progestatif, doivent être utilisés le moins longtemps
possible pour l’indication approuvée.
Pour quoi BIJUVA est-il utilisé?

• BIJUVA est utilisé pour réduire et soulager les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur et
sueurs nocturnes). Il n’est utilisé que chez les femmes ménopausées qui ont encore leur utérus.

Comment BIJUVA agit-il?
BIJUVA fournit au corps deux types d’hormones sexuelles, appelées estradiol et progestérone.
L’estradiol est un type d’œstrogène. La progestérone est un type de progestogène. L’œstrogène agit
sur différents tissus de l’organisme et contribue à traiter les symptômes de la ménopause.
Comme les œstrogènes produits par l’organisme, BIJUVA peut également faire en sorte que la
muqueuse de l’utérus devienne plus épaisse. Cet épaississement augmente le risque de cancer de
l’endomètre (cancer de la muqueuse de l’utérus). Le risque est réduit si le progestatif est administré
avec de l’œstrogène.
Quels sont les ingrédients dans BIJUVA?
Ingrédients médicinaux : estradiol (sous forme d’estradiol semi-hydraté) et progestérone (micronisée).
Ingrédients non médicinaux : diglycérides à chaîne moyenne, dioxyde de titane, eau purifiée, encre
pharmaceutique, FD&C rouge no 40, gélatine, gélatine hydrolysée, glycérides de lauryle polyoxyl-32,
glycérine, lécithine, monoglycérides à chaîne moyenne, triglycérides à chaîne moyenne.
BIJUVA est disponible sous les formes posologiques suivantes :
Capsules orales offertes en deux teneurs :
• 1 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone (micronisée);
• 0,5 mg d’estradiol / 100 mg de progestérone (micronisée).
Les deux teneurs sont offertes en plaquettes alvéolées de 30 capsules ou en échantillons de 5 capsules.
Ne prenez pas BIJUVA si :
• vous êtes allergique à l’un des ingrédients du médicament ou à un composant du contenant;
• vous avez ou avez eu une maladie du foie, et les résultats des analyses sanguines visant à évaluer le
fonctionnement de votre foie ne sont pas revenus à la normale;
• vous avez, pourriez avoir ou avez eu un cancer sensible aux œstrogènes ou au progestatif (p. ex.,
cancer du sein ou de l’endomètre);
• vous présentez un épaississement de la muqueuse de l’utérus (hyperplasie de l’endomètre) pour
lequel vous n’avez pas été traitée;
• vous avez ou avez eu un cancer du sein (connu ou soupçonné);
• vous avez des saignements vaginaux inexpliqués;
• vous êtes enceinte ou pourriez l’être;
• vous allaitez;
• vous avez eu une crise cardiaque ou un AVC ou avez un blocage ou un rétrécissement des artères
entourant le cœur (appelé une coronaropathie);
• vous avez des migraines (maux de tête);
• vous avez ou avez eu des problèmes de coagulation du sang :
• thrombose veineuse profonde (caillots de sang dans les grosses veines);
• embolie pulmonaire (caillots de sang dans les poumons);
• thrombophlébite (inflammation d’une veine causée par un caillot sanguin);
• vous avez des problèmes oculaires causés par un faible apport de sang aux yeux.
Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre BIJUVA, afin de réduire la possibilité
d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament. Mentionnez à votre
professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment:
• vous avez ou avez eu des problèmes à l’utérus :

 fibromes (excroissances) à l’intérieur de l’utérus;
 endométriose (prolifération à l’extérieur de l’utérus de la muqueuse de l’utérus);
 antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (épaississement de la muqueuse de l’utérus);
 hystérectomie (ablation chirurgicale de l’utérus);
• vous avez des antécédents personnels ou familiaux de :
 problèmes aux seins (y compris des masses aux seins et le cancer du sein);
 caillots de sang, maladies du cœur ou accident vasculaire cérébral;
• vous avez déjà eu des réactions allergiques ou une intolérance à d’autres médicaments ou
substances;
• vous avez ou avez eu des saignements vaginaux anormaux;
• vous avez eu un problème aux oreilles touchant le tympan et l’audition appelé otosclérose;
• vous avez déjà eu des problèmes au foie, comme une tumeur au foie (hémangiome hépatique), une
coloration jaune des yeux ou de la peau (jaunisse) ou des démangeaisons;
• vous avez reçu un diagnostic d’angiœdème héréditaire ou avez déjà présenté une enflure rapide des
mains, des pieds, du visage, des lèvres, des yeux, de la langue, de la gorge (blocage des voies
respiratoires) ou du tube digestif;
• vous avez ou avez eu des migraines, des maux de tête, de la difficulté à parler, une paralysie ou une
perte de connaissance. Ce sont des symptômes d’un blocage de l’apport sanguin au cerveau;
• vous présentez ou avez présenté une hypertension artérielle (haute pression);
• vous avez ou avez eu de l’asthme;
• vous avez des problèmes aux reins;
• vous faites des crises d’épilepsie;
• vous avez une maladie du système immunitaire qui touche de nombreux organes, appelée le lupus
érythémateux systémique;
• vous avez ou avez eu une maladie des os (y compris certains problèmes ou cancers qui changent la
quantité de calcium et de phosphore dans le sang);
• vous présentez un taux faible ou élevé de calcium;
• vous présentez ou avez présenté du diabète ou avez des antécédents familiaux de diabète;
• vous présentez ou avez présenté des taux élevés de gras dans le sang (cholestérol, triglycérides);
• vous êtes enceinte ou pourriez l’être, ou vous allaitez;
• vous avez subi ou subirez une intervention chirurgicale;
• vous avez une maladie qui touche le fonctionnement du sang (porphyrie);
• vous avez des problèmes à la thyroïde;
• vous avez des problèmes biliaires (maladie de la vésicule biliaire, problèmes liés à la bile);
• vous fumez.
BIJUVA n’est pas une méthode de contrôle des naissances. S’il s’est écoulé moins de 12 mois depuis vos
dernières règles ou si vous avez moins de 50 ans, vous devrez peut-être utiliser une méthode de
contrôle des naissances supplémentaire pour prévenir la grossesse. Demandez conseil à votre médecin.
Autres mises en garde à connaître :
Cancer du sein
Il y a un risque de cancer du sein chez les femmes qui reçoivent un traitement hormonal substitutif
(THS) pendant de nombreuses années.
En ce qui concerne le cancer du sein, l’étude WHI a montré ce qui suit :
• Risque accru de cancer du sein chez les femmes ménopausées qui reçoivent un traitement associant

des œstrogènes et un progestatif.
• Aucune différence quant au risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées ayant subi
auparavant une hystérectomie et recevant des œstrogènes seuls.
Si vous avez eu un cancer du sein, vous ne devez pas prendre d’œstrogènes avec ou sans progestatif.
Si vous avez des antécédents familiaux de cancer du sein ou avez déjà eu des masses aux seins, si vous
avez subi des biopsies mammaires ou avez obtenu un résultat anormal à une mammographie
(radiographie des seins), vous devez consulter votre professionnel de la santé avant d’entreprendre un
THS.
Faites souvent un autoexamen de vos seins. Consultez votre professionnel de la santé si vous
remarquez des changements, comme :
• un capitonnage ou un renfoncement de la peau;
• des changements touchant le mamelon; ou
• toute bosse que vous pouvez voir ou sentir au toucher.
Cancer de l’ovaire
Les femmes qui reçoivent des œstrogènes seuls ou un THS combiné (œstrogènes et progestatif)
pendant 5 ans ou plus présentent un risque légèrement plus élevé de cancer de l’ovaire.
Prolifération excessive de la couche interne de l’utérus et cancer de l’utérus
Des cas d’hyperplasie de l’endomètre (épaississement de la muqueuse de l’utérus) ont été signalés
chez des femmes utilisant BIJUVA.
La prise d’œstrogènes seuls augmente le risque d’hyperplasie de l’endomètre, ce qui fait augmenter le
risque de cancer de l’endomètre (cancer de la muqueuse de l’utérus). Ces risques s’appliquent aux
femmes ménopausées n’ayant pas subi d’hystérectomie.
On peut ajouter un progestatif à l’œstrogénothérapie pour réduire le risque d’hyperplasie
endométriale.
Parlez à votre professionnel de la santé des facteurs de risque de prolifération excessive et de cancer
de la muqueuse de l’utérus. Vous devez signaler tout saignement vaginal inattendu ou inhabituel.
Coronaropathie (crise cardiaque) et accident vasculaire cérébral (AVC)
L’étude WHI a montré ce qui suit :
• Un risque accru d’AVC et de coronaropathie chez les femmes ménopausées qui reçoivent un
traitement associant des œstrogènes et un progestatif.
• Un risque accru d’AVC, mais aucune différence quant au risque de coronaropathie chez les femmes
ménopausées ayant subi auparavant une hystérectomie et recevant des œstrogènes seuls.
Troubles de la coagulation (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

L’étude WHI a montré ce qui suit :
• Un risque accru d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde (caillots de sang dans
les poumons et dans les grosses veines) chez les femmes ménopausées qui reçoivent un traitement
associant des œstrogènes et un progestatif.
• Un risque accru de thrombose veineuse profonde, mais aucune différence quant au risque
d’embolie pulmonaire chez les femmes ménopausées ayant déjà subi une hystérectomie et
recevant des œstrogènes seuls.

Le risque de formation de caillots de sang dans les veines augmente à mesure que vous avancez en âge.
En effet, des caillots de sang peuvent mettre votre vie en danger ou causer une grave invalidité. Si l’une
des situations mentionnées ci-dessous s’applique à vous, parlez-en à votre professionnel de la santé :
• vous utilisez des œstrogènes;
• vous êtes dans l’impossibilité de marcher pendant une longue période en raison d’une opération
lourde, d’une blessure ou d’une maladie;
• vous présentez un excès de poids, et votre IMC est supérieur à 30;
• vous avez un problème de coagulation qui nécessite un traitement à long terme avec un
médicament utilisé pour prévenir les caillots de sang;
• un de vos proches parents a déjà eu un caillot de sang dans une jambe, les poumons ou un autre
organe;
• vous fumez;
• vous présentez un lupus érythémateux systémique (une maladie auto-immune);
• vous avez le cancer.
Si vous devez subir une intervention chirurgicale, dites à votre professionnel de la santé que vous
prenez BIJUVA. Vous devrez peut-être cesser de prendre BIJUVA au moins 4 semaines avant
l’intervention pour réduire le risque de formation d’un caillot de sang. Demandez à votre professionnel
de la santé à quel moment vous pouvez recommencer à prendre BIJUVA.
Maladie de la vésicule biliaire
Chez les femmes ménopausées, la prise d’œstrogènes a été associée à une augmentation du risque de
maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale.
Démence
La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) était une sous-étude de l’étude WHI. L’étude
WHIMS a révélé ce qui suit :
• Un risque accru de démence (perte de la mémoire et des facultés intellectuelles) chez les femmes
ménopausées âgées de 65 ans et plus qui recevaient par voie orale un traitement associant des
œstrogènes et un progestatif.
• Aucune différence quant au risque de démence chez les femmes ménopausées de 65 ans et plus
qui avaient déjà subi une hystérectomie et qui recevaient des œstrogènes seuls par voie orale.
Examen physique, tests et analyses :

Avant de commencer à prendre BIJUVA, vous devrez passer des tests et des examens, notamment un
examen physique, un test de Papanicolaou (Pap) et un examen des seins. Votre professionnel de la
santé vous interrogera sur vos antécédents médicaux, personnels et familiaux. Vous devrez également
faire mesurer votre tension artérielle et subir des analyses sanguines et une mammographie
(radiographie du sein). Un prélèvement de tissu utérin pourrait être nécessaire.
Pendant que vous prenez BIJUVA, vérifiez souvent vos seins et faites-vous examiner régulièrement par
votre professionnel de la santé.
Le premier rendez-vous de suivi doit avoir lieu de 3 à 6 mois après le début du traitement par BIJUVA.
Par la suite, vous deviez prévoir au moins un examen de suivi chaque année. Ces examens aideront à
déceler d’éventuels effets secondaires. Au cours de ces visites, le médecin pourrait prendre votre
pression sanguine et effectuer un examen des seins, un test Pap et un examen pelvien. Vous devrez
également vous prêter à des mammographies et à des analyses de sang répétées. Votre professionnel
de la santé décidera à quel moment des analyses sont nécessaires et il en interprétera les résultats.

Personnes âgées (> 65 ans) :
• BIJUVA n’est pas recommandé pour les femmes de plus de 65 ans.
Enfants de moins de 18 ans :

• BIJUVA n’est pas destiné aux enfants de moins de 18 ans.
Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y compris les
médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les produits les médicaments
alternatifs.
Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec BIJUVA :
• les médicaments utilisés pour prévenir ou traiter les caillots de sang (anticoagulants), comme la
warfarine;
• les médicaments utilisés pour traiter le diabète, comme le glyburide et l’insuline;
• les médicaments utilisés pour traiter les infections virales, comme le ritonavir, le nelfinavir,
l’amprénavir et le fosamprénavir;
• les médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle, comme le vérapamil et le diltiazem;
• les médicaments qui ont une incidence sur les enzymes hépatiques, comme les barbituriques, les
hydantoïnes, la carbamazépine, le méprobamate, la phénylbutazone ou la rifampine;
• les médicaments utilisés pour traiter les crises d’épilepsie et les convulsions (anticonvulsivants),
comme le phénobarbital, la phénytoïne, l’oxcarbazépine et le topiramate;
• le millepertuis, médicament utilisé pour traiter la dépression;
• les médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes ou virales, comme la
clarithromycine, l’érythromycine, la rifampine et la rifabutine;
• les médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques, comme le kétoconazole, le fluconazole
et l’itraconazole;
• les médicaments utilisés pour le traitement des infections causées par le VIH ou le virus de
l’hépatite C, comme le nelfinavir, le ritonavir, le bocéprévir, le télaprévir, l’éfavirenz et la névirapine;
• le jus de pamplemousse;
• l’alcool.
Comment prendre BIJUVA :

• Prenez toujours BIJUVA exactement comme votre professionnel de la santé vous l’a dit.
• Prenez BIJUVA, par la bouche, chaque soir avec de la nourriture.
Dose habituelle :
• Une capsule par jour.
Votre professionnel de la santé surveillera votre santé. Il pourrait arrêter votre traitement,
l’interrompre temporairement ou en changer la dose. Cela peut se produire en fonction de votre état
de santé actuel, si vous prenez certains autres médicaments ou si vous avez certains effets secondaires.
Surdosage :
Les signes d’une surdose peuvent comprendre des haut-le-cœur, une sensibilité des seins, une
rétention d’eau, des ballonnements ou des saignements vaginaux. D’autres signes peuvent comprendre
un sentiment de tristesse, de la fatigue, de l’acné et la pousse excessive de poils.

Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop de BIJUVA, contactez
immédiatement un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre
antipoison régional, même en l’absence de symptômes.
Dose oubliée :
Si vous oubliez de prendre une capsule, prenez-la dès que vous y pensez. Toutefois, s’il reste peu de
temps avant la dose suivante prévue, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante au moment
prévu. Ne prenez pas deux capsules en même temps pour compenser votre oubli. Si vous oubliez de
prendre la capsule plusieurs jours de suite, vous pourriez avoir de légers saignements vaginaux.
Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à BIJUVA?
Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez BIJUVA.
Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette liste, avisez votre professionnel
de la santé.
• Maux de tête, étourdissements, irritabilité
• Douleurs abdominales, dorsales et articulaires
• Douleur et crampes pelviennes
• Nausées
• Abdomen gonflé vers l'extérieur
• Diarrhée
• Ne pas se sentir comme soi-même
• Sensation de gonflement ou présence de gaz dans le ventre
• Sensation de fatigue
• Prise de poids
• Saignements vaginaux, microrragie, pertes vaginales
• Infection vaginale : inconfort, douleur, odeur, démangeaisons
• Infection des voies urinaires : douleur ou sensation de brûlure en urinant
• Perte de cheveux
• Pousse excessive de poils sur le visage, la poitrine, l’abdomen ou les jambes
• Sensibilité, douleur, enflure des seins
• Acné, éruption cutanée, peau sèche et démangeaisons
• Nez congestionné ou écoulement nasal
• Infection des voies respiratoires supérieures : toux, fièvre, maux de gorge, écoulement nasal
BIJUVA peut entraîner des résultats anormaux aux tests sanguins. Votre professionnel de la santé
décidera à quel moment des analyses sont nécessaires et il en interprétera les résultats. Il vous dira si
les résultats de vos analyses sont anormaux et si vous avez besoin d’un traitement.
Les risques liés à la prise d’œstrogènes par voie orale devraient également être pris en compte. Les
effets secondaires graves pouvant survenir avec BIJUVA, ainsi qu’avec les œstrogènes par voie orale,
sont énumérés dans le tableau ci-dessous.

Effets secondaires graves et mesures à prendre
Consultez votre professionnel de Cessez de prendre des
la santé médicaments et obtenez
Symptôme / effet
Seulement si Dans tous de l’aide médicale
l’effet est grave les cas immédiatement
PEU COURANT
Anomalies touchant le sein (y
compris le cancer du sein) :
capitonnage ou renfoncement de
la peau, changements touchant le
mamelon ou bosse que vous √
pouvez voir ou sentir au toucher,
écoulement des seins,
augmentation du volume des
seins, enflure
Problèmes de la vésicule biliaire :
fièvre, nausées, douleur irradiant
dans l’épaule ou le dos, douleur √
intense au haut de l’abdomen du
côté droit, vomissements
Thrombose veineuse profonde
(caillot de sang dans les jambes) ou
thrombophlébite (inflammation
d’une veine, souvent dans la
√
jambe) : enflure ou douleur
soudaine touchant la jambe;
rougeur, chaleur, sensibilité et
douleur dans la région touchée
Hypersensibilité (réaction
allergique) : fièvre, éruption
cutanée, urticaire, démangeaisons,
√
enflure, essoufflement, respiration
sifflante, nez qui coule, yeux
larmoyants qui démangent
Démence (problèmes de mémoire
et de raisonnement) : perte de
mémoire, diminution de la
capacité de réflexion, difficulté à √
parler, perte de contrôle des
mouvements du corps,
désorientation, tremblements
Accident vasculaire cérébral
(caillot de sang dans le cerveau) :
maux de tête intenses et soudains,
√
vomissements, étourdissements,
évanouissements, problèmes de
vision ou d’élocution, faiblesse ou

Symptôme / effet
engourdissement touchant le
visage, un bras ou une jambe
Pancréatite (inflammation du
pancréas) : douleur au haut de
l’abdomen, fièvre, pouls rapide, √
nausées, vomissements, sensibilité
de l’abdomen au toucher
Embolie pulmonaire (caillot de
sang dans les poumons) : douleur
aiguë à la poitrine, expectorations √
sanglantes ou essoufflement
soudain
RARE
Maladie coronarienne (blocage ou
rétrécissement des artères du
cœur) : douleur thoracique et √
sensation d’oppression,
essoufflement
Dépression (tristesse constante) :
difficulté à dormir ou excès de
sommeil, changement touchant
l’appétit ou le poids, sentiment
√
d’inutilité ou de désespoir, retrait
des situations sociales, baisse de la
libido (désir sexuel) et pensées
macabres ou suicidaires
Hyperplasie ou cancer de
l’endomètre (croissance anormale
ou cancer de la muqueuse de √
l’utérus) : saignements vaginaux
imprévus, anormaux et/ou graves
Érythème polymorphe (réaction
allergique cutanée) : plaques
rouges ou pourpres surélevées,
parfois avec une cloque ou une
√
croûte au centre; possibilité
d’enflure des lèvres,
démangeaisons légères ou
sensation de brûlure
Érythème noueux (enflure des
√
cellules adipeuses sous la peau) :

Symptôme / effet
bosses rouges et sensibles
habituellement sur les deux tibias
Lésions neuro-oculaires (nerfs
oculaires endommagés) : vision
floue, perte soudaine complète ou √
partielle de la vision de l’œil,
douleur aux yeux
Hypertension (haute pression) :
essoufflement, fatigue,
étourdissements ou
évanouissements, douleur
thoracique ou sensation √
d’oppression, enflure des chevilles
et des jambes, couleur bleuâtre
des lèvres et de la peau, pouls
rapide ou palpitations cardiaques
Troubles du foie : jaunissement de
la peau et des yeux (jaunisse),
douleurs ou enflure dans la partie
supérieure droite du ventre, √
nausées ou vomissements, urines
inhabituellement foncées, selles de
couleur pâle, fatigue inhabituelle
Cancer de l’ovaire : douleur
abdominale ou ballonnements,
sensation d’être rassasié
rapidement après avoir mangé, √
perte de poids, douleur pelvienne,
changements dans la fréquence
des selles, besoin d’uriner souvent
Œdème périphérique (enflure des
jambes ou des mains causée par la
rétention de liquide) : jambes ou
√
mains enflées ou bouffies,
sensation de lourdeur, de
courbatures ou de raideur
En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou
d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos occupations
quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un produit à
Santé Canada en :
• visitant le site Web des déclarations des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-
indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une déclaration en ligne, par
courriel, ou par télécopieur ; ou
• téléphonant sans frais au 1-866-234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le
traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils
médicaux.
Entreposage :
Conserver le contenant à température ambiante (15 °C à 25 °C).
Protéger de la lumière.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
Pour en savoir davantage au sujet de BIJUVA :

• Communiquer avec votre professionnel de la santé.
• Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui
renferme également les renseignements sur le médicament pour le patient. Ce document est
disponible sur le site Web de Santé Canada (https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-
pharmaceutiques.html), le site Web du fabricant (https://www.gud-knight.com/), par courriel à
l’adresse [email protected] ou peut être obtenu en téléphonant au 1-844-483-5636.
Le présent dépliant a été rédigé par Thérapeutique Knight inc.

Dernière révision: 30 MAR 2022

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Thérapeutique Knight inc. Date d’approbation initiale :

Numéro de contrôle de la présentation : 257920

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8 Effets indésirables, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en [2022-03]

TABLEAU DES MATIÈRES

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BIJUVA (capsule d’estradiol et de progestérone) est indiqué pour :

1.2 Personnes âgées

BIJUVA est contre-indiqué chez les patientes qui :

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Mises en garde et précautions importantes

4.1 Considérations posologiques

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6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

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7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

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7.1.1 Femmes enceintes

7.1.4 Personnes âgées

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8.1 Aperçu des effets indésirables

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9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

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10.1 Mode d’action

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Pharmacologie Clinique des Progestatifs

Teneur (estradiol / BIJUVA BIJUVA

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Effet des aliments

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Populations et états pathologiques particuliers

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11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

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Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, ou cristaux incolores;

Propriétés physicochimiques : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre, ou cristaux incolores;

14.1 Essais cliniques par indication

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Nº Conception de Posologie, voie Nombre de sujets Âge moyen Sexe

Population évaluée sur Population évaluée

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BIJUVA BIJUVA Placebo

Semaine 12 N = 124 N = 129 N = 115