Réanimation 2002 ; 11 : 608-17

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés

S1624069302003080/FLA

COMMUNICATION DES EXPERTS

Utilisation en pratique des marqueurs biologiques

de la coagulation et de la fibrinolyse

D. de Prost1*, L. Salomon2, P. Verpillat2

1
Service d’hématologie biologique et immunologie, hôpital Louis-Mourier, AP-HP, 178, rue des Renouillers, 92701
Colombes cedex, France ; 2 département de Santé publique, hôpital Louis-Mourier, AP-HP, 178, rue des Renouillers,
92701 Colombes cedex, France

Résumé
L’étude des paramètres de l’hémostase au cours des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD) est utilisée pour
le diagnostic, l’évaluation du pronostic et la surveillance du traitement. La persistance d’un taux élevé de mortalité pose
la question de la valeur des tests biologiques actuellement utilisés, tests dont on sait qu’ils devraient satisfaire en priorité
à deux exigences : identifier la CIVD à un stade précoce et être utilisables en urgence par tout laboratoire. Cet article fait
le point sur les tests biologiques actuellement utilisés.
Actualités et points forts : Pour le diagnostic de la CIVD décompensée, un score constitué par les résultats d’un
ensemble de tests de routine, obligatoirement associé à un contexte clinique pertinent, a été récemment proposé par un
groupe d’experts internationaux. Pour un diagnostic à la phase précoce, on s’oriente, en attendant la mise à disposition
de tests plus sensibles, vers la répétition des examens de routine en association avec un ou plusieurs tests plus
spécifiques.
Perspectives et projets : L’objectif dans les années qui viennent devrait être de valider ces scores de façon rigoureuse,
afin de disposer d’un outil commun pour l’instauration précoce et l’évaluation des nouveaux agents thérapeutiques.
© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

coagulation intravasculaire disséminée décompensée / marqueurs diagnostiques / coagulation / fibrinolyse

Summary – Practical use of biological markers of coagulation and fibrinolysis.

Clotting parameters are studied in disseminated intravascular coagulation (DIC) for purposes of diagnosis, prognosti-
cation and treatment monitoring. The mortality rate remains high in this setting, casting doubts on the performance of
current biological tests. Such tests must meet two major requirements: early confirmation of DIC, and suitability for
emergency use in routine laboratories. This article provides an update on current biological tests.
New developments and strong points: An international expert group recently proposed a score, based on the results
of a set of routine tests, for the diagnosis of decompensated DIC in relevant clinical contexts. Pending the arrival of more
sensitive tests, early diagnosis tends to be based on serial routine tests, combined with one or more “specific” tests.
Future perspectives: Future work should focus on strict validation of these scores, with the aim of obtaining a standard
tool permitting early use of new therapeutic agents, and their evaluation. © 2002 Éditions scientifiques et médicales
Elsevier SAS

decompensated disseminated intravascular coagulation / diagnostic markers / coagulation / fibrinolysis

*Correspondance et tirés à part.

Adresse e-mail : [email protected] (D. de Prost).
 Marqueurs biologiques de CIVD 609

INTRODUCTION l’injection d’Escherichia coli chez le babouin, Drake

et al. [2] ont observé des dépôts de fibrine intravascu-
La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est laires disséminés dans les 8 h suivant l’injection, une
un syndrome acquis associé à un grand nombre de chute du fibrinogène jusqu’à moins de 1 % du taux de
situations cliniques pathologiques. Ce syndrome est base et une élévation de 16 fois du taux des produits de
caractérisé par une activation systémique de la coagula- dégradation du fibrinogène et de la fibrine (PDF). Dans
tion. Il se présente volontiers sous deux formes qui une étude plus récente [3], l’injection à des babouins de
peuvent se succéder : la première, souvent peu parlante doses croissantes (de 106 à 1010 CFU/kg) d’E. coli a été
sur le plan clinique, est l’état de pré-CIVD au cours de utilisée pour préciser les modifications susceptibles
laquelle se constituent les dépôts de fibrine intravascu- d’être reliées à un état de pré-CIVD par comparaison à
laires, la seconde, appelée CIVD décompensée, est celles observées dans la CIVD décompensée. L’injec-
dominée par le syndrome hémorragique, en rapport tion de 106 et 108 CFU/kg entraîne un état correspon-
avec la consommation des plaquettes et la déplétion des dant à une pré-CIVD sans diminution du fibrinogène
facteurs de la coagulation. Les patients peuvent en et avec seulement une augmentation modérée des PDF.
réalité se situer en tout point de ce continuum [1]. L’injection de 109 et 1010 CFU/kg entraîne des modi-
L’étude des paramètres de l’hémostase au cours des fications qui satisfont aux critères de CIVD décompen-
CIVD est indiquée si leur utilité peut être démontrée sée. Le dosage de marqueurs moléculaires fins reflétant
pour l’instauration du traitement et/ou son adaptation. l’activation de la coagulation et de la fibrinolyse (com-
Bien que les résultats des tests de coagulation soient plexes TAT et PAP) a montré une augmentation pré-
utilisés pour guider le traitement substitutif, leur utilité coce (entre 2 et 6 h après l’injection) et dose-dépendante
en ce qui concerne l’amélioration du pronostic, et de ces complexes qui sont augmentés à la fois chez les
notamment celle de la survie des patients, n’est pas animaux avec CIVD décompensée (× 20 et × 50) et
démontrée. Le maillon faible est le retard pris dans la chez ceux avec pré-CIVD (× 4 et × 9). Les taux des
délivrance du traitement et l’objectif des examens monomères de fibrine et de la thrombomoduline solu-
d’hémostase devrait être de permettre de faire le dia- ble augmentent aussi de façon précoce, mais cette aug-
gnostic de CIVD au stade précoce de pré-CIVD. Un mentation persiste longtemps après le retour à la
consensus dans l’emploi des tests biologiques serait normale des TAT et PAP. Cette étude a aussi montré
aussi utile pour établir une plate-forme commune pour que le taux du fibrinogène était inversement corrélé au
les travaux de recherche clinique et thérapeutique. degré du stimulus aux temps précoces (6e h) mais qu’il
Cette revue envisagera successivement les questions ne l’était plus aux temps tardifs (24 à 48 h après l’injec-
suivantes : tion). De plus, les plaquettes étaient diminuées à un
– quels tests sont utiles pour faire le diagnostic de même degré quelle que soit la dose d’E. coli adminis-
CIVD décompensée ? trée. Le taux des PDF en revanche était corrélé à la dose
– quels tests sont utiles pour faire le diagnostic de d’E. coli aux temps précoces comme aux temps tardifs
pré-CIVD ? avec un retour vers la normale autour de la 24e h.
– utilité des examens biologiques pour l’évaluation du L’injection d’une faible dose d’endotoxine à des
pronostic ; volontaires sains entraîne une activation moins intense
– utilité des examens biologiques pour le suivi d’une de la coagulation. On observe cependant une augmen-
CIVD. tation constante du taux des D-dimères qui reflètent à
Le niveau de preuve des travaux rapportés a été évalué la fois la fibrinoformation et l’activation de la fibrino-
selon les critères de Oxford Centre for Evidence-based lyse ainsi que celle des complexes TAT et PAP [4].
Medicine Levels of Evidence (mai 2001). Ces observations expérimentales indiquent l’intérêt
potentiel des marqueurs fins de l’activation de la coa-
gulation (TAT) et de la fibrinolyse (PAP) et celle de la
APPORT DES MODÈLES EXPÉRIMENTAUX
mesure des D-dimères par une méthode ELISA sensible
À LA DESCRIPTION DES ANOMALIES BIOLOGIQUES
pour le diagnostic de pré-CIVD.
La présentation clinique des CIVD est très variable
suivant la nature du stimulus déclenchant et les comor- DIAGNOSTIC DE CIVD DÉCOMPENSÉE
bidités associées qui influent sur la sévérité et l’évolu-
tion du tableau clinique. Le développement de modèles La CIVD est un syndrome thrombo-hémorragique
expérimentaux animaux et humains a contribué à la grave qui accompagne des situations cliniques bien
compréhension des mécanismes impliqués et à l’iden- définies et reflète la défaillance du système microvascu-
tification de leurs conséquences sur les paramètres bio- laire dans sa capacité à maintenir la fluidité du sang. Sur
logiques. Dans un modèle de sepsis létal induit par le plan biologique, elle s’accompagne d’une activation
610 D. de Prost et al.

de la coagulation et de la fibrinolyse ; elle a pour consé- insuffisants à eux seuls pour établir le diagnostic : bien
quence une déplétion des protéines de la coagulation que très sensibles (90 à 100 % selon le test choisi) et
(facteurs et inhibiteurs) et des plaquettes, et l’altération donc augmentés dans la plupart des cas de CIVD, ils
de paramètres biochimiques reflétant la défaillance mul- sont moins spécifiques et susceptibles d’être augmentés
tiviscérale [5]. Aucun test n’est capable à lui seul d’éta- du fait d’une thrombose veineuse, d’un syndrome
blir ou d’éliminer le diagnostic de CIVD [6], en inflammatoire ou en cas d’insuffisance rénale [11].
revanche, chez un patient porteur d’une maladie connue
pour être associée à une CIVD, le diagnostic en sera fait Utilisation d’un score
sur un ensemble évocateur d’anomalies biologiques.
Du fait de la gravité habituelle de la situation clini- Tenant compte de ces insuffisances individuelles,
que, les tests biologiques doivent être simples, rapides et l’approche la plus standardisée, initialement proposée
réalisables en urgence par tout laboratoire. par le ministère japonais de la Santé, repose sur l’utili-
sation d’un score prenant en considération la présenta-
tion clinique et une combinaison des tests les plus
Tests de coagulation globaux et usuels
souvent utilisés.
En pratique clinique, l’évaluation de la fonction micro- Score du ministère de la Santé japonais
vasculaire fait appel à des tests d’hémostase globaux Les critères utilisés dans le score établi par les Japonais
couramment utilisés dans tous les laboratoires : TQ et (tableau I) reposent sur l’analyse des données cliniques
TCA, ainsi qu’au décompte des plaquettes, à la mesure et biologiques de 345 patients présentant une CIVD
du fibrinogène et à celle des PDF ou des D-dimères. La [12]. Les conclusions de cette analyse ont un niveau de
mesure des facteurs de la coagulation (facteurs II, V, preuve 5 selon les critères utilisés ici. Un score cumulé
VII et X) et celle de l’antithrombine (AT) y sont parfois supérieur ou égal à 7 indique l’existence d’une CIVD. Il
associées. tient compte de la présence d’une cause de CIVD, de
L’expérience nous apprend que ces tests ont tous l’existence de signes cliniques hémorragiques ou throm-
individuellement une mauvaise sensibilité ou une mau- botiques et de quatre paramètres biologiques (TQ,
vaise spécificité, liées notamment à la maladie sous- plaquettes, fibrinogène et PDF). Chez les patients leu-
jacente ou à l’altération du fonctionnement de certains cémiques ou traités par chimiothérapie, le syndrome
organes. L’allongement attendu du TQ ou du TCA est hémorragique et le chiffre des plaquettes sont exclus de
peu spécifique, ces tests pouvant être perturbés par les l’analyse. Dans ce cas, un score supérieur ou égal à 4
traitements anticoagulants ou par l’altération de la fonc- indique l’existence d’une CIVD. En cas de score infé-
tion hépatique du patient étudié. Leur caractère anor- rieur ou égal à 6 (ou à 3 en cas de leucémie), une
mal est de plus inconstant : une prolongation du TQ ou anomalie portant sur deux tests dits de confirmation (la
du TCA n’est observée que dans 50 à 60 % des cas de diminution de l’antithrombine et celle du plasmino-
CIVD [1, 7]. La présence de facteurs activés de la gène sont notamment proposées) et/ou la répétition des
coagulation (thrombine ou facteur X activé) peut en examens deviennent nécessaires. Ce système présente
effet accélérer la formation du caillot in vitro. Les PDF l’avantage de refléter très précisément la pratique clini-
précoces, encore coagulables par la thrombine, peuvent que et de constituer une référence pour les travaux de
aussi être responsables de la formation d’un gel simu- recherche clinique, référence contre laquelle pourront
lant celle de la fibrine. Une thrombopénie inférieure à être évaluées les performances diagnostiques d’autres
50 Giga/L est retrouvée dans environ 50 % des cas de tests.
CIVD [8, 9], cette anomalie est cependant peu spécifi- L’étude de Yu et al. [13] a évalué individuellement en
que, notamment quand elle est associée à une maladie terme de sensibilité, de spécificité et d’efficacité les tests
maligne, à une splénomégalie ou à un sepsis. La dimi- les plus couramment utilisés. Il s’agit d’une étude rétros-
nution du taux du fibrinogène manque quant à elle de pective, non randomisée qui, sur le plan méthodologi-
sensibilité : le fibrinogène est une protéine de la phase que, apparaît critiquable dans la mesure où les tests
aiguë de l’inflammation qui peut demeurer dans la zone évalués individuellement sont eux-mêmes inclus dans
de normalité malgré une activation importante de la l’ensemble des tests constitutifs du score. Cette étude
coagulation. L’hypofibrinogénémie n’est retrouvée que présente cependant l’intérêt d’une tentative objective
dans les cas les plus sévères de CIVD. Le taux des d’évaluation de l’utilité des tests usuels (niveau de
facteurs II, V, VII et X est diminué chez 50 à 60 % des preuve 5). Elle confirme ce que nous apprend l’expé-
patients [9], celui de l’AT chez 80 à 90 % des patients rience clinique (tableau II).
[9, 10] ; il est fortement dépendant de la fonction D’autres scores similaires prenant en compte l’asso-
hépatique du patient. Les PDF et les D-dimères (pro- ciation à une maladie entraînant la survenue d’une
duits de dégradation de la fibrine stabilisée) sont aussi CIVD, d’une anomalie portant sur deux tests de dépis-
 Marqueurs biologiques de CIVD 611

Tableau I. Critères diagnostiques de CIVD du ministère de la Santé Tableau III. Situations cliniques fréquemment associées à une
japonais
. [12]. CIVD [15].
Score (points) Sepsis/infection sévère (quel que soit le micro-organisme)
1) Cause de la CIVD Traumatisme (polytraumatisme, traumatisme neurologique, embo-
Oui 1 lie graisseuse)
Non 0 Destruction d’organe (pancréatite)
2) Signes cliniques Maladie maligne
– hémorragiques tumeur solide
Oui 1 syndromes myélo ou lympho-prolifératifs
Non 0 Accidents obstétricaux
– Défaillance d’organe embolie amniotique
Oui 1 hématome rétroplacentaire
Non 0 Anomalies vasculaires
3) Examens biologiques syndrome de Kasabach-Merrit
TP (rapport M/T) > 1,67 2 anévrysmes vasculaires
1,25-1,66 1 Insuffisance hépatique aiguë
< 1,25 0 Réactions toxiques ou immunologiques sévères
Fibrinogène (g/L) < 1,00 2 morsures de serpent
1,00-1,50 1 drogues
> 1,50 0 réactions transfusionnelles
PDF (µg/mL) 20 – 40 2 rejet de greffe
10 – 20 1
< 10 0
Plaquettes (G/L) < 50 3 Tableau IV. Algorithme proposé par l’ISTH pour le diagnostic de
50 – 80 2 CIVD décompensée [15].
80 – 120 1
> 120 0 1) Évaluation du risque : le patient a-t-il une maladie connue pour
Score ≥7 CIVD être associée à une CIVD décompensée ?
≥4 CIVD si leucémie Si oui : passer à l’étape 2 ; si non : ne pas utiliser l’algorithme
ou chimiothérapie 2) Prescription des tests de coagulation globaux (décompte des
plaquettes, TQ, fibrinogène, monomères de fibrine soluble ou
TQ: temps de Quick ; M/T : temps du malade / temps du témoin. D-dimères)
3) Résultats des tests de coagulation
– Plaquettes (> 100 G/L = 0 ; < 100 G/L = 1 ; < 50 G/L = 2)
Tableau II. Sensibilité, spécificité et efficacité des tests utilisés pour – Augmentation des marqueurs de formation de fibrine soluble
faire le diagnostic de CIVD décompensée [13]. (Monomères solubles de fibrine ou PDF)
(Pas d’augmentation = 0 ; augmentation modérée = 1 ; augmentation
Test Sensibilité Spécificité Efficacité forte = 2)
(%) (%) (%) – Allongement du TQ*
TP (n = 82) 91 27 57 (< 3 sec = 0 ; > 3 sec mais < 6 sec = 1 ; > 6 sec = 2)
TCA (n = 82) 91 42 57 – Taux du fibrinogène
Temps de thrombine (n = 43) 83 60 70 (> 1 g/L = 0 ; < 1 g/L = 1)
Fibrinogène (n = 71) 22 100 65 4) Calcul du score
Plaquettes (n = 82) 97 48 67 Score ≥ 5 : compatible avec une CIVD décompensée
PDF (n = 71) 100 67 87 Score < 5 : compatible avec une CIVD latente (débutante), répéter
D dimères (n = 44) 91 68 80 les examens
Antithrombine (n = 21) 91 40 70 * Valeurs correspondantes du TQ en % dans notre labora-
n : nombre de sujets étudiés. toire : > 64 % = 0 ; < 64 % mais > 48 % = 1 ; < 48 % = 2.

tage (TQ, TCA ou plaquettes) et d’une augmentation soluble (monomères de fibrine soluble, PDF ou
du taux des D-dimères (> 0,5 µg/mL) ont été proposés D-dimères). L’existence d’une maladie connue pour
[14]. son association à la CIVD (tableau III) est une condi-
tion sine qua non pour l’utilisation de l’algorithme qui
Score de l’ISTH repose ensuite sur quatre des tests exécutés en routine
Très récemment, le sous-comité scientifique de l’ISTH par tous les laboratoires : TQ, plaquettes, fibrinogène et
(International Society on Thrombosis and Hemostasis) mise en évidence de monomères de fibrine soluble,
pour la standardisation a proposé un algorithme en PDF ou D-dimères. Le sous-comité propose qu’un
cinq points (tableau IV)) pour le diagnostic de CIVD score supérieur ou égal à 5 soit considéré, provisoire-
décompensée [15]. Cet algorithme repose sur le fait que ment et en attendant validation, comme compatible
la CIVD est caractérisée par la génération de fibrine avec le diagnostic de CIVD. Un score inférieur à 5 serait
612 D. de Prost et al.

compatible avec le diagnostic mais non affirmatif. Le Le dosage des PDF

sous-comité recommande la répétition quotidienne des Il utilise des anticorps qui reconnaissent des épitopes
dosages pour caractériser la gravité et suivre l’évolution exprimés par le fibrinogène et la fibrine lysés par la
de la CIVD (recommandations de grade D). plasmine. Ce test mesure à la fois les produits de dégra-
Le score proposé par l’ISTH n’est pas définitivement dation du fibrinogène (fibrinogénolyse) et de la fibrine
validé. Il faut cependant souligner qu’il constitue le (fibrinolyse) et impose l’utilisation de sérum, ce qui est
fruit du travail d’un groupe de dix experts internatio- contraignant pour le laboratoire et source d’erreur en
naux dont les propositions ont été soumises et discutées cas de mauvaise coagulabilité.
par 30 autres experts dans le domaine de l’hémostase et
de la réanimation. Au congrès de l’ISTH (Paris, 2001), Les D-dimères
le Dr Marcel Levi (Amsterdam) a rapporté des résultats Les D-dimères sont des produits de dégradation de la
personnels concernant la validité du score qui, dans son fibrine stabilisée, mesurables sur le plasma par des
expérience, présentait une concordance avec le diagnos- méthodes semi-quantitatives ou quantitatives d’agglu-
tic clinique de CIVD dans 92 à 98 % des cas (niveau de tination de billes de latex, par méthode ELISA ou par
preuve 5). agglutination sur le sang total à l’aide d’anticorps biva-
Le comité laisse aux investigateurs le choix du mar- lents, spécifiques à la fois des D-dimères et des globules
queur à utiliser comme reflet de la formation de la rouges. La méthode semi-quantitative est celle habi-
fibrine. Trois types de tests sont disponibles. tuellement utilisée pour faire le diagnostic de CIVD.
Comme mentionné auparavant, il apparaît que les anti-
Le dosage des monomères de fibrine soluble corps réagissant avec les D-dimères réagissent aussi avec
dans le plasma les monomères de fibrine soluble. Du fait de la multi-
L’action de la thrombine sur le fibrinogène clive les plicité des anticorps et des « calibrants » utilisés pour les
fibrino-peptides A et B. Les monomères de fibrine ainsi dosages ainsi que des nombreuses méthodes de dosage
formés ont une forte tendance à polymériser et à former disponibles, quantitatives ou semi-quantitatives, les dif-
des complexes avec le fibrinogène ou des PDF consti- férents tests donnent des résultats qui peuvent varier de
tuant ainsi la fibrine dite soluble. La mise en évidence façon significative [11]. Plusieurs études cliniques
de la fibrine soluble est considérée comme un indica- rétrospectives ont démontré que l’augmentation des
teur de la formation aiguë de la fibrine et comme un D-dimères [17] et/ou de la fibrine soluble [18] était
précurseur du caillot de fibrine. La génération de throm- d’une grande sensibilité pour le diagnostic de CIVD. Le
bine en quantité plus importante entraîne la formation « cut off » de chaque test doit être établi. En fonction du
d’un caillot de fibrine insoluble. La mise en évidence de test et du cut-off choisi, les sensibilités rapportées vont
la fibrine soluble reposait antérieurement sur ses pro- de 85 à 100 % [13, 17-20]. Étant peu spécifique (cf
priétés physico-chimiques et utilisait des tests qualita- supra), le dosage des D-dimères doit toujours être asso-
tifs, peu sensibles et peu spécifiques, comme le test à cié à celui des autres marqueurs.
l’éthanol ou le test au sulfate de protamine qui ne sont Pour le diagnostic de CIVD décompensée, chez les
plus utilisés. Plus récemment, divers types de dosages patients porteurs d’une maladie connue pour son asso-
qualitatifs ou quantitatifs ont été proposés. Il s’agit ciation à la CIVD, le sous-comité de l’ISTH recom-
d’une part de méthodes immunologiques basées sur mande l’utilisation d’un algorithme incluant quatre
l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre des paramètres biologiques usuels (tableau IV) (recomman-
néo-épitopes générés pendant la conversion du fibrino- dation de grade D).
gène en fibrine ; il existe d’autre part, des dosages
fonctionnels chromogéniques dont le principe repose
sur l’action catalytique de la fibrine soluble sur l’activa- QUELS TESTS UTILISER POUR FAIRE
tion du plasminogène par l’activateur tissulaire du plas- LE DIAGNOSTIC DE PRÉ-CIVD ?
minogène (t-PA). Il est établi que ces dosages appliqués
aux plasmas de patients atteints de CIVD ont des Le diagnostic de pré-CIVD est beaucoup plus délicat. Il
capacités très hétérogènes de détection de la fibrine apparaît cependant indispensable pour un diagnostic et
soluble [16], capacités dépendant notamment de l’épi- donc un traitement plus précoces qui seuls permettront
tope contre lequel est dirigé l’anticorps. Malgré des peut-être d’améliorer le pronostic. Les tests globaux
efforts récents de standardisation, la comparaison des utilisés pour le diagnostic de CIVD décompensée sont
résultats d’un test à l’autre reste difficile [11]. De plus, d’une sensibilité insuffisante pour celui de pré-CIVD.
ces tests détectent tous plus ou moins les produits de Un marqueur utile pour le diagnostic précoce de
dégradation de la fibrine stabilisés (ou D-dimères) et ne CIVD devrait être (1) sensible et spécifique et (2)
peuvent donc distinguer clairement la fibrine soluble de d’utilisation pratique simple, rapide et adaptée à
la fibrine lysée. l’urgence.
 Marqueurs biologiques de CIVD 613

Intérêt du dosage des inhibiteurs et des marqueurs mesuré par Elisa était augmenté de façon significative
moléculaires d’activation de la coagulation (p < 0,05) chez les patients atteints de pré-CIVD
et de la fibrinolyse (n = 26, 285 ± 85 pg/mL) versus ceux ne présentant
pas de CIVD (n = 35, 152 ± 54 pg/mL) (niveau de
La déplétion des inhibiteurs naturels de la coagulation preuve 4) [23].
(AT et PC) a été corrélée au pronostic et leur rempla- À ce jour, seul le dosage des D-dimères (méthode
cement fait l’objet d’essais thérapeutiques. Cependant, semi-quantitative ou quantitative) et celui des mono-
si le taux de ces inhibiteurs est fréquemment inférieur à mères de fibrine solubles (méthode qualitative) sont
50 % à la phase de CIVD décompensée, la sensibilité de réalisables immédiatement dans un contexte d’urgence.
ces dosages à la phase de pré-CIVD est encore mal De plus, la sensibilité et la spécificité de ces paramètres
établie [8]. Dans une étude cependant, Mesters et al. pour le diagnostic de pré-CIVD n’a pas été évaluée de
[21] ont montré que le déficit en PC précédait les façon rigoureuse.
symptômes cliniques de sepsis sévère ou de choc septi-
que. Score proposé par le sous-comité de l’ISTH [15]
La reconnaissance du rôle pivot joué par la thrombine
et l’activation de la fibrinolyse dans le processus de Devant cette difficulté, le sous-comité de l’ISTH pro-
pose un schéma pour le diagnostic de pré-CIVD asso-
CIVD a conduit au développement de nombreux dosa-
ciant la présence d’une maladie sous-jacente connue
ges visant à détecter la génération de thrombine (frag-
pour son association à la CIVD et la mesure répétée de
ments 1+2, complexes TAT), les conséquences de sa
paramètres biologiques usuels (plaquettes, allongement
génération (FPA, fibrine soluble) et l’activation de la
du TQ et mise en évidence de la génération de fibrine
fibrinolyse (complexes PAP, D-dimères par méthode
soluble). Des critères spécifiques (taux d’AT, de PC, des
ELISA). complexes TAT) pourront être évalués par les labora-
Wada et al. [22] ont mesuré dans une étude rétros- toires les plus spécialisés (tableau V). Ces critères (à
pective un certain nombre de ces marqueurs moléculai- valider) pourront être affinés, voire complétés, selon les
res d’activation de la coagulation et de la fibrinolyse possibilités de chaque site. Il est à noter que les travaux
ainsi que le taux de thrombomoduline soluble, un de Bick ont souligné l’importance de mesurer l’AT par
marqueur de lésion endothéliale, chez 240 patients au une méthode chromogénique [1]. Le sous-comité
stade de pré-CIVD. Chez ces patients, des échantillons recommande la mesure quotidienne de ces marqueurs
plasmatiques avaient été collectés pendant la semaine dont l’évolution dans le temps, essentielle pour le dia-
précédant la CIVD (période correspondant par défini- gnostic, est prise en compte par le score proposé (recom-
tion à une pré-CIVD) ainsi que chez 110 patients sans mandation de grade D).
CIVD mais présentant la même pathologie sous-jacente. Pour le diagnostic de pré-CIVD, le sous-comité de
Cette étude a montré que, chez les sujets non leucémi- l‘ISTH propose l’algorithme suivant : présence d’une
ques, l’augmentation des complexes TAT (p < 0,05), maladie sous-jacente connue pour son association à la
des D-dimères (p < 0,05) et de la fibrine soluble CIVD et mesure répétée de paramètres biologiques
(p<0,01) pouvait précéder de plusieurs jours l’appari- usuels associée, si le contexte le permet, à celle de
tion de la CIVD ; le taux des D-dimères continuait paramètres spécifiques (tableau V) (recommandation
ensuite à augmenter pendant le développement de la de grade D).
CIVD. Ces résultats soulignent l’intérêt potentiel de
ces marqueurs moléculaires pour le diagnostic de pré- UTILITÉ DES EXAMENS BIOLOGIQUES
CIVD (niveau de preuve 4). Ils demandent à être POUR L’ÉVALUATION DU PRONOSTIC
confirmés par d’autres études. Chez les sujets atteints de
leucémie, cette augmentation n’est pas significative, Évaluation du pronostic d’une CIVD
mettant bien en lumière que le « cut-off » d’intérêt pour
ces marqueurs est fortement influencé par la maladie Intérêt du niveau du score
sous-jacente. L’étude de Wada et al. [24] suggère que le niveau du
score utilisé pour faire le diagnostic de CIVD est corrélé
à l’efficacité du traitement et donc au pronostic. Trois
Augmentation du facteur tissulaire plasmatique cent quatre-vingt-quinze patients (154 leucémiques,
chez des patients avec pré-CIVD 241 non leucémiques) présentant une CIVD ou une
pré-CIVD diagnostiquée par le score du ministère de la
La même équipe que précédemment, utilisant la même Santé japonais ont été étudiés. Dans le groupe leucémi-
méthodologie pour faire le diagnostic de pré-CIVD, a que, le score exigé pour faire le diagnostic de CIVD
montré que le taux du facteur tissulaire plasmatique était de 4 (car il n’était pas tenu compte de l’existence de
614 D. de Prost et al.

Tableau V. Schéma pour le diagnostic de pré-CIVD [15].

1) Évaluation du risque : le patient a-t-il une maladie connue pour être associée à la CIVD ?
Oui = 2 Non = 0
2) Critères majeurs
- Plaquettes > 100 G/L = 0 < 100 G/L = 1 + ↑=–1 Stable = 0 ↓ = +1

- TQ (↑) < 3 sec = 0 > 3 sec = 1 + ↓=+1 Stable = 0 ↑=–1

- D-dimères ou fibrine soluble Normal = 0 ↑=1 + ↓=–1 Stable = 0 ↑=+1

3) Critères spécifiques
- Antithrombine Normale Basse

- Protéine C Normale Basse

- TAT Normaux Augmentés

- …. Normal Anormal

4) Calculer le score

signes hémorragiques, ni du nombre des plaquettes), de t-PA > 25 ng/mL avait la meilleure sensibilité (0,76)
alors qu’il était de 7 chez les patients non leucémiques. avec une spécificité de 0,67. Ces résultats suggèrent
L’efficacité du traitement a été évaluée au bout de 7 j par donc l’intérêt d’une mise en œuvre précoce du traite-
une nouvelle évaluation du même score. L’évolution a ment (niveau de preuve 4).
été jugée de la façon suivante :
– I : rémission complète (normalisation du score) ; Le taux initial d’AT, prédicteur de la survie chez les
– II : rémission partielle (diminution sans normalisa- patients présentant un choc septique et une CIVD
tion du score) ; Fourrier et al. [25] ont étudié 60 patients atteints de
– III : statu quo (score inchangé) ; choc septique dont 44 avec une CIVD et 16 sans
– IV : aggravation (augmentation du score). CIVD. La CIVD était définie par une thrombopé-
Dans le groupe leucémique, presque tous les patients nie < 100 G/L (ou une diminution du nombre des
dont le traitement avait débuté au stade de pré-CIVD plaquettes de plus de 100 G/L en 24 h), une diminu-
(scores 2 à 3) se sont améliorés alors que de nombreux tion du facteur II ou du facteur V (< 70 %), et la
décès se sont produits quand le score était supérieur à 4. présence de monomères de fibrine solubles. L’indice
Chez les sujets non leucémiques, 86 % de ceux ayant un SAPS (simplified physiological score at admission) et le
score supérieur à 9 sont morts dans les 7 j. Dans les deux taux de mortalité étaient significativement plus élevés
groupes, le score initial des sujets en rémission complète chez les patients avec CIVD (p < 0,05 et p < 0,001,
était plus bas que le score des sujets décédés (p < 0,01). respectivement) indiquant clairement que la survenue
Cette comparaison a été effectuée pour d’autres para- d’une CIVD est un facteur de mauvais pronostic. Les
mètres : les taux de l’antithrombine (p < 0,002), du auteurs ont ensuite étudié la valeur pour le pronostic
plasminogène (p < 0,002), de la PC antigénique des taux initiaux de l’AT, de la PC et de la PS. Ils ont
(p < 0,05), des complexes PAP (p < 0,02), de la throm- montré que l’AT et la PC étaient diminuées de façon
bomoduline (p < 0,02) et du t-PA (p < 0,02) étaient significative chez les non survivants par rapport aux
moins perturbés chez les survivants que chez les non- survivants (p < 0,001). La réalisation de courbes ROC
survivants. Parmi tous les paramètres étudiés, un taux a montré qu’un taux d’AT inférieur à 50 % avait la
 Marqueurs biologiques de CIVD 615

meilleure valeur pronostique pour la mortalité : sensi- que le caractère discriminant du taux initial d’AT, c’est
bilité, 0,96 ; spécificité, 0,76. La comparaison des mesu- à dire sa capacité à distinguer les survivants des non
res répétées d’AT, de PC et de PS chez les survivants et survivants, était en réalité médiocre au « cut-off » opti-
les non survivants n’a pas mis en évidence de différence mal de 46 % : sensibilité : 0,55 ; spécificité : 0,77
significative entre les deux groupes. Le taux initial d’AT (niveau de preuve 1b). Cette étude souligne la nécessité
est apparu comme le meilleur prédicteur de la mortalité d’une méthodologie stricte pour évaluer la valeur pré-
(niveau de preuve 4). dictive d’un test de laboratoire isolé. La comparaison
d’un seul paramètre entre survivants et non survivants
Le taux de PAI-1 est corrélé au pronostic peut donner des résultats significatifs mais ne pas être
et à la gravité des CIVD associée à une véritable signification clinique pour la
Chez des patients polytraumatisés, la CIVD est un population étudiée. Les auteurs suggèrent que la discor-
facteur de mauvais pronostic. Chez ces sujets, l’aug- dance avec les résultats de l’étude de Fourrier et al.
mentation des taux de PAI-1 au troisième et au cin- pourrait être en rapport avec une différence de recrute-
quième jour est prédictive de la mortalité [26]. Plusieurs ment ; dans cette dernière, le critère d’inclusion était
autres études ont rapporté que, chez les patients atteints l’existence d’un choc septique, et non pas d’un sepsis.
de CIVD, le taux du PAI-1 était corrélé au degré de la
défaillance multiviscérale et au pronostic [27]. Taux de PC chez les patients septiques
Déficit acquis en PC chez la majorité des patients
Évaluation du pronostic chez des patients septiques
atteints de sepsis sévère Dans l’étude de Yan et al. [31], les taux de PC antigé-
nique ont été mesurés chez 70 sujets atteints de sepsis
De nombreuses publications ont été consacrées à l’éva- sévère, sélectionnés au hasard au sein de l’étude « Ibu-
luation de facteurs pronostiques chez les patients atteints profen in Sepsis Study » [32]. Quatre-vingt-dix pour
de sepsis sévère. En effet, tous les patients atteints de cent des sujets avaient un taux de PC au dessous de la
septicémie à gram négatif ont virtuellement une activa- normale au moment de l’inclusion. La fréquence de
tion diffuse de la coagulation détectable par des tests cette anomalie a été confirmée dans l’étude évaluant
sensibles [28]. Chez ces patients, la valeur pronostique l’efficacité thérapeutique de la PC activée chez des
de paramètres de l’hémostase, notamment celle de l’AT patients atteints de sepsis sévère dans laquelle 87,6 %
et de la PC, a été étudiée. des sujets avaient un taux de PC inférieur à la normale
[33] (niveau de preuve 1b). En revanche, la réponse au
L’AT, le nombre des plaquettes et le TP ne sont pas traitement par la PC activée s’est avérée indépendante
associés de façon indépendante à la mortalité du taux initial de la molécule, suggérant que cette
hospitalière chez les patients admis en réanimation mesure n’avait pas d’utilité pour la décision thérapeu-
avec suspicion de sepsis [29] tique.
Pettila et al. ont réalisé une étude prospective pour
évaluer la valeur prédictive pour la mortalité intrahos- Au cours du sepsis sévère, le taux de PC est inversement
pitalière de l’AT, de la C réactive protéine, du nombre corrélé à la mortalité et à la morbidité
des globules blancs, du nombre des plaquettes et du TP Dans l’étude de Yan et al., avec un modèle de régression
à l’admission. Cent huit patients hospitalisés en réani- logistique, une relation significative a été mise en évi-
mation avec suspicion de sepsis ont été inclus successi- dence entre le taux de PC à la 44e h après l’entrée dans
vement. Cette étude a confirmé que le taux d’AT à l’étude et la mortalité au 30e j (p = 0,04) (niveau 1b). À
l’admission était plus bas chez les 49 non survivants l’admission, la relation n’était pas statistiquement signi-
(médiane : 46 % ; écart interquartile : 37 à 65 %) que ficative (p = 0,19). Le taux de PC était aussi diminué de
chez les 66 survivants (médiane : 66 % ; écart inter- façon significative chez les patients avec choc septique
quartile : 48 à 82 %) (p = 0,0002). Des résultats sem- par rapport aux patients sans choc septique ; cette dimi-
blables (concernant l’AT) ont été montrés dans une nution est mise en évidence à la fois au moment de
autre étude [30]. Dans l’étude de Pettila et al., des l’inclusion (p = 0,01) et à la 44e h (p < 0,001). Les taux
différences significatives entre les deux groupes ont de PC aux deux temps étaient aussi reliés de façon
aussi été mises en évidence en ce qui concerne les significative au nombre de jours passés sans ventilation
plaquettes (p < 0,01), le TP (p = 0,02) et le score APA- assistée et hors de l’unité de soins intensifs. Chez
CHE III (p < 0,001) mesurés à l’admission. L’analyse 10 patients sur les 70 pour lesquels TP, TCA, plaquet-
par régression logistique multiple a cependant montré tes et fibrinogène étaient normaux, la PC était dimi-
que seul le score APACHE III était associé de façon nuée dans neuf cas. Cette observation a confirmé que la
indépendante (p < 0,001) à la mortalité intrahospita- diminution du taux de PC se produisait avant celle des
lière. De plus, l’analyse de l’aire sous la courbe a montré autres facteurs de l’hémostase.
616 D. de Prost et al.

Le lien entre le pronostic et le taux de PC au cours du Dans une étude randomisée contre placebo, chez des
sepsis a été démontré dans plusieurs autres études [25, patients atteints de choc septique avec CIVD, Fourrier
34-36]. Chez les patients atteints de choc septique, et al. [39] ont montré qu’un traitement par l’AT entraî-
Fourrier et al. [25] ont montré qu’un taux initial de nait une correction plus rapide de la CIVD qui n’était
PC < 30 % avait une spécificité de 0,86 et une sensibi- plus identifiée à j2 que chez 11 % des patients ayant
lité de 0,60 (p < 0,005) pour la prédiction de la morta- reçu l’AT versus 64 % des sujets ayant reçu le placebo.
lité. Dans l’étude de Lorente et al. [34], le taux de PC Il a été observé, notamment, une rapide diminution de
demeure bas chez les non survivants alors qu’il se cor- la fibrine soluble dont le taux s’est normalisé en 24 h
rige progressivement chez les survivants. Ces résultats chez 80 % des patients traités (niveau de preuve 1b).
suggèrent que la mesure répétée de la PC pourrait être Une comparaison séquentielle (de j0 à j10) des taux de
un meilleur indicateur pronostique que le résultat d’une fibrine soluble entre les deux groupes montrait une
mesure unique (niveau 2c). différence significative (p < 0,05) ; le chiffre des pla-
quettes, en revanche, était encore peu modifié au cin-
Le déficit en PC précède les symptômes cliniques de sepsis quième jour après le début du traitement dans les deux
sévère ou de choc septique chez des patients groupes. La diminution rapide du taux des complexes
neutropéniques solubles était associée sur le plan clinique à une ten-
Mesters et al. [21] ont mesuré la PC de façon prospec- dance non significative vers une diminution de la mor-
tive dans un groupe de 97 sujets sous chimiothérapie et talité à j28.
à haut risque d’infection sévère du fait de la neutropé- L’évolution sous traitement du taux des D-dimères a
nie. Au début de la fièvre, les patients qui ont ultérieu- été rapportée, dans une étude récente, chez des patients
rement développé un choc septique avaient un taux atteints de sepsis sévère traités par de la PCa [33]. Dans
plus bas de PC (médiane : 23,1 %) que ceux qui ont cette étude, le taux des D-dimères, mesurés par agglu-
évolué vers un sepsis sévère (médiane : 69,5 %). La tination de billes de latex, qui était augmenté chez
diminution des taux de PC est survenue entre 12 et 16 99,7 % des patients à l’inclusion, a diminué de façon
h avant l’apparition des signes cliniques. En revanche, significative dans le groupe traité par rapport au groupe
chez les patients neutropéniques ayant présenté une recevant le placebo du premier au septième jour du
simple fièvre, les taux de PC sont restés normaux ou peu traitement. À l’arrêt de la perfusion de PCa (après 96 h
diminués. Ces résultats suggèrent que la diminution de de traitement), le taux des D dimères a légèrement
la PC précède les symptômes cliniques chez les patients ré-augmenté indiquant que le processus procoagulant
atteints de sepsis sévère et de choc septique (niveau 1c). était toujours actif. L’utilité de ces résultats biologiques
pour juger de la réponse individuelle au traitement n’a
Taux du PAI-1 chez les patients septiques encore pas été évaluée.
La même équipe a rapporté chez les mêmes patients la
valeur prédictive du taux de l’activité du PAI-1 dont CONCLUSION ET PERSPECTIVES
l’augmentation au dessus de 5 U/mL au début de la
fièvre permet de prédire la mortalité avec une sensibilité Le but d’un diagnostic plus précoce de la CIVD est
de 92 % et une spécificité de 100 % (niveau de preuve l’amélioration du taux de survie des patients. L’utilisa-
1c) [37]. Le taux du PAI-1 a augmenté dès le début de tion de tests sensibles n’étant pas immédiatement réa-
la fièvre chez les patients qui ont développé un choc lisable, le diagnostic devra continuer à reposer sur les
septique et est resté stable chez ceux avec sepsis sévère. tests déjà utilisés en pratique courante dans la plupart
La valeur pronostique du taux du PAI-1 chez des des laboratoires. L’utilisation d’un système de score
patients atteints de choc septique a aussi été rapportée commun tel que celui proposé par l’ISTH et la répéti-
par ailleurs [38]. tion de ces tests simples auraient comme intérêt de
constituer une référence commune vis-à-vis de laquelle
UTILITÉ DES EXAMENS BIOLOGIQUES les nouveaux tests pourraient être évalués. Une collabo-
POUR LE SUIVI D’UNE CIVD ration étroite entre cliniciens, scientifiques et indus-
triels est plus que jamais nécessaire pour améliorer la
En pratique clinique, l’efficacité du traitement d’une rigueur d’évaluation des nouveaux tests et des nouveaux
CIVD est suivi par la répétition de la combinaison des traitements.
examens entrant dans la constitution du score (TQ,
TCA, plaquettes, fibrinogène et D-dimères), utile pour REMERCIEMENTS
apprécier la réponse au traitement. L’évolution du taux
de certains paramètres sous traitement spécifique de la Les auteurs remercient Mademoiselle Valérie Bergeot
CIVD a été évaluée. pour son aide dans la préparation du manuscrit.
 Marqueurs biologiques de CIVD 617

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