Progrès en urologie (2013) 23, 1238—1245

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Les médicaments du cancer de vessie

Medical treatment of bladder cell carcinoma

L. Guy a,b,∗, H. Mahammedi c, C. Bastide d,e,

F. Bruyere f,g, G. Karsenty d,h, J.-O. Bay a,i

a
Faculté de médecine, université d’Auvergne, 28, place Henri-Dunant, BP 38, 63001
Clermont-Ferrand cedex 1, France
b
Service d’urologie, hôpital G.-Montpied, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand
cedex 1, France
c
Service d’oncologie, centre Jean-Perrin, 58, rue Montalembert, BP 392, 63011
Clermont-Ferrand, France
d
Aix-Marseille université, 13284 Marseille, France
e
Service d’urologie, hôpital Nord, AP—HM, 13385 Marseille cedex 5, France
f
Université François-Rabelais de Tours, PRES centre Val-de-Loire université, 60, rue du
Plat-d’Etain, 37000 Tours, France
g
Service d’urologie, CHRU Bretonneau, 37044 Tours cedex 9, France
h
Service d’urologie et transplantation rénale, hôpital de la Conception, AP—HM, 13385
Marseille cedex 5, France
i
Service de thérapie cellulaire et d’hématologie clinique, place Lucie-et-Raymond-Aubrac,
63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France

Reçu le 13 septembre 2013 ; accepté le 16 septembre 2013

MOTS CLÉS Résumé

Cancer de la vessie ; Objectif. — Décrire les médicaments efficaces dans le cancer de la vessie.
Diagnostic ; Méthode. — Recherche bibliographique (NLM outil Pubmed) centrée sur le mode d’action,
Instillations l’efficacité et les effets indésirables des classes concernées, complétée par une recherche
endovésicales ; sur les sites de l’HAS et de l’ANSM.
BCG ; Résultats. — Les médicaments utilisés dans la prise en charge du cancer de vessie sont repré-
Chimiothérapie sentés par les produits à visée diagnostic (hexylaminolévulinate), les instillations endovésicales
pour le traitement des tumeurs n’infiltrant pas le muscle et les chimiothérapies des tumeurs
infiltrantes (traitement néo-adjuvant ou tumeurs métastatiques). L’hexylaminolévulinate per-
met en cystoscopie d’identifier un nombre significativement plus important de lésions,
notamment de type carcinome in situ, par rapport à la cystoscopie conventionnelle en lumière
blanche. Concernant les instillations endovésicales, le BCG a une efficacité supérieure à la
Mitomycine C avec une tolérance inférieure. Les chimiothérapies proposées pour les tumeurs

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (L. Guy).

1166-7087/$ — see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.09.015
Les médicaments du cancer de vessie 1239

infiltrantes ne sont efficaces en situation métastatique que dans 15 à 20 % des cas avec une
survie moyenne de 12 à 14 mois.
Conclusion. — En dehors de l’utilisation de l’hexylaminolévulinate pour l’amélioration du dia-
gnostic, il n’y a pas eu dans les dernières années émergence de nouveaux médicaments pour
la prise en charge du cancer de vessie. Les thérapies ciblées actuellement disponibles pour de
nombreuses néoplasies se sont avérées inefficaces pour le cancer de vessie.
© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDS Summary
Bladder cancer; Aim. — To describe drugs used in bladder carcinoma.
Diagnosis; Method. — Pubmed search for efficacy, mode of action and side effects for each molecule.
Bladder instillations; Additional data were searched from the French regulatory agencies web sites (HAS and ANSM).
BCG; Results. — The drugs used in the treatment of bladder cancer are represented by the products
Chemotherapy referred to diagnosis (hexyl aminolevulinate), the intravesical instillations for the treatment
of tumors not infiltrating the muscle and the infiltrating tumor chemotherapy (neo-adjuvant
treatment or metastatic tumors). The hexyl aminolevulinate cystoscopy allows to identify a
significantly greater number of lesions, including carcinoma in situ, compared to conventional
white light cystoscopy. For intravesical instillations, BCG has a superior efficacy to mitomycin
C with a lower tolerance. The chemotherapies for invasive tumors are effective in metastatic
disease in 15—20% of cases with a mean survival of 12 to 14 months.
Conclusion. — Except the use of hexyl aminolevulinate for improving the diagnosis, there was no
emergence in recent years of new drugs for the treatment of bladder cancer. Targeted therapies
currently available for many neoplasms were ineffective for bladder cancer.
© 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

Les médicaments du cancer de vessie sont représentés par Mode d’action

les produits à visée diagnostic avec l’hexylaminolévulinate
(Hexvix® ), les instillations endovésicales et les chimio- Après instillation intravésicale d’hexylaminolévulinate, une
thérapies (traitement néo-adjuvant ou cancer de vessie accumulation intracellulaire des porphyrines survient au
métastatique). niveau des tumeurs de la paroi de la vessie. Les por-
phyrines intracellulaires (dont la protoporphyrine IX) sont
des composés fluorescents et photosensibles, qui émettent
une fluorescence rouge après excitation lumineuse dans
Les produits à visée diagnostic :
la région bleue du spectre. Il en résulte une fluorescence
l’hexylaminolévulinate (Hexvix® ) rouge sur fond bleu des tumeurs urothéliales (Fig. 1). Une
inflammation peut être à l’origine d’une fausse image de
Molécule fluorescence.
L’hexylaminolévulinate commercialisé sous le nom
d’Hexvix® est le seul produit utilisé à visée diagnos- Indications
tique pour améliorer la détection des tumeurs de vessie.
Son principe repose sur la présence d’une accumulation Le premier avis de la commission de transparence concer-
importante de la fluorescence des porphyrines dans les nant ce produit a été rendu le 28 février 2007 [3]. L’AMM
tumeurs malignes de l’urothélium après exposition à a été obtenue le 12/08/2005 avec un rectificatif en date
l’hexylaminolévulinate. En effet, chez l’homme, il a été du 09/06/2006. À la date du premier avis de la commis-
démontré que l’accumulation des porphyrines était plus sion de transparence, les études cliniques utilisant Hexvix®
marquée dans les tumeurs que dans l’urothélium vésical avaient porté sur un total de 605 patients ayant un cancer
normal après administration d’Hexvix® . Une heure après de la vessie, connu ou suspecté, établi par cystoscopie ou
l’instillation d’Hexvix® , l’illumination en lumière bleue per- cytologie urinaire positive [4—6]. Ces patients avaient tous
met de visualiser facilement les tumeurs par fluorescence. eu une cystoscopie en lumière blanche, suivie d’une cysto-
L’incidence du cancer de la vessie est d’environ 10 900 en scopie en lumière bleue avec des biopsies. La cystoscopie
France par an [1]. Par ailleurs, le nombre de résec- de fluorescence en lumière bleue avait permis d’identifier
tions endoscopiques de tumeurs vésicales est estimé aux un nombre significativement plus important de lésions de
alentours des 20 000 par an. Il convient d’ajouter à ces type carcinome in situ et tumeurs papillaires par rapport à
résections, les cystoscopies de surveillance effectuées chez la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche utilisée
les patients. Le nombre de cystoscopies effectuées chaque seule. La proportion de patients dont les lésions de type
année serait d’environ 35 000 à 40 000 actes [2]. Le coût d’un CIS étaient uniquement identifiées par la cystoscopie avec
flacon d’hexylaminolévulinate est de 470,62 euros (flacon de l’Hexvix® avait été de 16 à 20 %. Les éléments mis en évi-
poudre 10 mL + flacon de solvant 50 mL). dence par cystoscopie en lumière bleue avaient permis à
1240 L. Guy et al.

Figure 1. Fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs urothéliales avec l’hexylaminolévulinate.

l’investigateur de traiter de manière plus adaptée 21 % des Dans certaines études, un taux important de faux-positif a
patients ayant eu une tumeur confirmée à la biopsie. En été mentionné [9].
revanche, le traitement avait été moins complet chez 9,6 %
des patients ayant eu une tumeur confirmée à la biopsie. Tolérance
L’amélioration de la détection tumorale à l’origine de ces
améliorations de prise en charge thérapeutique avait princi- Dans les études, la plupart des effets indésirables ont
palement concerné les patients ayant des tumeurs pTa (20 % été transitoires et d’intensité légère ou modérée. Les
des patients), des carcinomes in situ (14 % des patients) et effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :
de tumeurs pT1 (11 % des patients). En prenant en considé- spasmes vésicaux (3,8 %), douleurs vésicales (3,3 %), dysuries
ration les différentes études, le SMR était considéré comme (2,7 %). Ces effets indésirables observés étaient attendus,
important et l’ASMR classée de niveau II. sur la base des connaissances acquises en termes de cys-
Selon le nouvel avis de la commission de transparence toscopie conventionnelle et de résection transurétrale de
du 29 février 2012 [7], le SMR restait important. Le profil de vessie (RTUV).
tolérance restait inchangé dans son ensemble même si deux
cas de choc anaphylactoïde avaient été signalés à la date du
nouvel avis. Les instillations endovésicales
L’indication de l’AMM de l’utilisation de ce produit est
libellé ainsi : « Détection du tissu vésical malin, comme par Le BCG (bacilles Calmette-Guérin)
exemple le carcinome in situ, en cas de cancer de la ves-
sie connu ou de forte suspicion de cancer de la vessie, sur Molécule
la base d’une cystoscopie de dépistage ou d’une cytologie Le BCG est utilisé en France sous le nom d’Immucyst® en
urinaire positive. La cystoscopie de fluorescence en lumière instillation endovésicales pour le traitement du carcinome
bleue doit être effectuée en complément de la cystoscopie urothélial de vessie n’infiltrant pas le muscle. La popu-
conventionnelle en lumière blanche, dans le but de guider lation cible d’Immucyst® est représentée par les patients
les biopsies ». En pratique, selon les recommandations de atteints de carcinomes urothéliaux non invasifs de la ves-
l’AFU [8], les principales indications de l’utilisation de la sie à risque intermédiaire et à risque élevé de récidive. En
fluorescence vésicale sont : France, comme déjà cité plus haut, l’incidence du cancer
• lésions vésicales multifocales ;
de la vessie est estimée à environ 10 900 cas en 2011 [10].
• diamètre tumoral > 3 cm ;
Les carcinomes urothéliaux représentent 90 % des cancers
• récidive tumorale précoce ;
de la vessie. Les formes non invasives concernent 70 % des
• cytologie de haut grade ;
cas. Parmi celles-ci, 19 % sont à haut risque de récidive (Ta
• surveillance de lésions à haut risque (T1 G3 et CIS).
G3 ; T1G3 ; T1 récidivante) et 57 % à risque intermédiaire (Ta
G1—2, T1 G1—2). Sur la base de ces données, la population
cible d’Immucyst® est estimée à environ 5200 patients par
Sur le plan du mode d’administration, une solution
an.
de 50 mL d’Hexvix® à la concentration de 8 mmol/L (une
Le coût d’un flacon est de 72,40 D, ce qui fait un coût de
ampoule), est instillée dans la vessie à l’aide d’une sonde.
651,60 D pour un traitement complet d’induction (9 flacons).
Si possible, le patient doit attendre 60 minutes environ avant
de vider sa vessie. L’exploration en lumière bleue est mise
en route dans les 60 minutes suivant l’évacuation de la ves- Mode d’action
sie. La cystoscopie doit être effectuée en lumière bleue et Le mode d’action de la BCGthérapie n’est pas complètement
en lumière blanche, pour permettre la localisation de toutes connu. La connaissance de l’immunité anti-tumorale et des
les lésions de la vessie. La biopsie de toutes les lésions visua- mécanismes permettant à la tumeur de s’affranchir de
lisées doit normalement être pratiquée en lumière blanche. la surveillance immunitaire de l’hôte, a cependant per-
Les médicaments du cancer de vessie 1241

de l’AMM. Les indications restent : « Le traitement des car-

cinomes urothéliaux non invasifs de la vessie :
• traitement curatif du carcinome urothélial in situ ;
• traitement prophylactique des rechutes de :
◦ carcinome urothélial limité à la muqueuse :
— pTa de bas grade si tumeur multifocale et/ou réci-
divante,
— pTa de haut grade ;
◦ carcinome urothélial envahissant la lamina propria mais
non la musculeuse de la vessie (pT1) ;
◦ carcinome urothélial in situ ».

Dans l’avis précédent de la commission de transparence

Figure 2. Les différents éléments intervenant dans la réponse au
bacille de Calmette-Guérin (BCG).
du 15 février 2006 [13], le service médical rendu était jugé
important et il était admis que l’Immucyst® apportait une
ASMR de niveau III par rapport à l’Amétycine® 40 mg dans la
mis de progresser dans la compréhension des mécanismes prise en charge des carcinomes urothéliaux non invasifs de
d’action du BCG [11]. En effet, la réponse immunitaire la vessie à risque élevé de récidive. Cet avis avait pour base
locale endovésicale est intimement liée à l’interaction de les résultats de 3 méta-analyses publiées dans lesquelles
trois systèmes : l’hôte (le malade), le BCG (les Mycobacté- l’Immucyst® était apparu supérieur à l’Amétycine® sur le cri-
ries) et la tumeur. De cette interaction va naître une cascade tère récidive chez les patients à haut risque [14—16]. Aucune
d’évènements immunologiques, dont certains seront indis- différence significative n’a été observée entre l’Immucyst®
pensables à l’action protectrice du BCG contre la récidive et l’Amétycine® sur la progression tumorale et la survie
et la progression tumorale. Il est actuellement considéré globale. Le profil de tolérance d’Immucyst® était apparu
qu’il existe trois phases dans la réponse immunitaire au BCG. différent de celui de l’Amétycine® avec, notamment, une
Dans un premier temps, le BCG adhère à l’urothélium puis fréquence plus élevée de la toxicité locale (dysurie, cys-
est phagocyté par des cellules présentatrices d’antigènes. À tite, hématurie) et systémique (notamment fièvre, frissons,
cette phase correspond la libération précoce de cytokines malaise).
dites inflammatoires (l’IL-1, l’IL-6, l’IL-8). Ces cytokines Le traitement doit commencer au minimum 15 jours,
pourraient être en cause dans certains effets indésirables voire 3 semaines après la biopsie ou la résection transuré-
mais elles pourraient également participer aux phénomènes trale et en l’absence de toute hématurie macroscopique.
cytotoxiques. La deuxième phase est la reconnaissance des Le traitement d’induction comprend une instillation intra-
antigènes bactériens par des lymphocytes auxiliaires CD4, vésicale par semaine pendant 6 semaines. Après une fenêtre
qui libèrent principalement de l’IL-2 et de l’IFN-␥. Cette thérapeutique de 6 semaines, une nouvelle dose doit être
activation cellulaire va aboutir à la troisième phase qui est administrée par voie intravésicale une fois par semaine pen-
l’amplification de populations cytotoxiques capables de tuer dant 3 semaines. Des études cliniques ont montré que cette
les cellules tumorales : CD8, lymphocytes, macrophages, deuxième série de trois instillations à 3 mois augmentait de
lymphocytes NK, LAK, BAK. Toutes ces cellules produisent façon significative le taux de réponse complète à 6 mois.
elles aussi des cytokines qui participent à la régulation de la Sur la base des études cliniques conduites avec Immucyst® ,
réponse immunitaire. Les différents éléments intervenant le traitement d’induction doit être suivi d’un traitement
dans la réponse au BCG sont schématisés sur la Fig. 2 (LG d’entretien. Celui-ci consiste en une instillation par semaine
article 2 Image 2). pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après le début
du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois. La pré-
vention des récidives et l’augmentation du taux de survie
Indications sont améliorées par ce traitement d’entretien. Toutefois le
Sur le plan réglementaire, le dernier avis de la commission nombre d’instillations du traitement d’entretien devra tenir
de transparence a été rendu le 6 octobre 2010 [12]. La date compte de la tolérance locale et générale du produit au
initiale de l’AMM (procédure nationale) était le 15/09/1994. cours de la série d’induction. Une dose d’Immucyst® consiste
Depuis le premier avis favorable de la commission de trans- en l’instillation vésicale de 81 mg de bactéries BCG lyophi-
parence du 24 janvier 1996, une actualisation des avis a lisées (poids sec). Chaque dose est diluée avec une solution
régulièrement été effectuée. Il s’agit d’un médicament sou- stérile de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur, de
mis à une prescription initiale hospitalière pour 6 mois. La façon à obtenir un volume final de 50 mL. Une sonde uré-
prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux trale est mise en place dans la vessie dans des conditions
spécialistes en urologie ou en oncologie médicale. Dans le d’asepsie. Il est procédé au drainage de la vessie, puis à une
dernier avis, il est précisé que les dernières données scien- instillation lente par gravité de la suspension d’Immucyst® .
tifiques publiées ne donnent pas lieu à une modification de La sonde est ensuite retirée et le patient doit retenir cette
l’évaluation du service médical rendu par rapport à l’avis suspension aussi longtemps que possible, au maximum deux
précédent de la commission de la transparence. Le service heures. Lors des 15 premières minutes suivant l’instillation,
médical rendu par ce produit reste important dans les indi- le patient doit rester allongé. Il lui est ensuite permis de
cations de l’AMM. Un avis favorable est donné sur le maintien se lever. Au terme de la période de deux heures, tous les
de l’inscription sur la liste des spécialités remboursables patients doivent uriner en position assise pour des raisons
aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de sécurité. En l’absence de contre-indication médicale
1242 L. Guy et al.

spécifique, on recommandera aux patients une hyperhydra- septicémie ; elle a connu une augmentation de sa fréquence
tation pendant les 48 heures suivant chaque instillation. passant de 0,1 % en 1986 à 0,4 % en début des années 1990
Depuis avril 2012, le laboratoire Sanofi-Pasteur a cessé [18]. Toutefois, de nos jours, on estime qu’un patient sur
la distribution de l’Immucyst® . Cette interruption de la dis- 15 000 développera cette complication [17]. En présence de
tribution était due au fait que la sensibilité d’un des tests symptômes sévères d’infection au BCG, un traitement anti-
requis pour confirmer la stérilité du produit avant la mise tuberculeux devra être mis en place avec utilisation de
en vente n’était pas conforme aux normes en vigueur. Après l’izoniazide et de la rifampicine pendant 6 mois, avec par-
un examen complet de l’unité de production, bien que la fois adjonction de l’éthambutol en cas de non résolution des
concentration des micro-organismes dans l’installation était symptômes. Enfin, il existe des réactions allergiques (rash,
à des seuils acceptables, l’analyse montrait une tendance à arthrite, arthralgie) qui sont souvent difficiles à distinguer
la hausse, notamment au niveau des moisissures. De ce fait, d’une septicémie à BCG. L’adjonction d’une corticothé-
le laboratoire, en consultation avec les autorités réglemen- rapie au traitement antituberculeux est bénéfique dans
taires, a décidé de rénover ses installations. Le laboratoire ce cas de figure. Le traitement d’entretien pose souvent
évaluait à fin 2013 la reprise de l’approvisionnement de des problèmes plus important de tolérance que le traite-
l’Immucyst® . ment d’induction. Dans le schéma classique avec, après le
Depuis la suspension de l’approvisionnement, en juillet traitement d’induction, une instillation hebdomadaire pen-
2012, une mise à disposition de quantités limitées dant 3 semaines tous les 6 mois jusqu’à 36 mois, seulement
d’Immucyst® provenant de 2 lots mis initialement en qua- 19 % des patients avaient eu le protocole complet et 39 %
rantaine a été réalisée auprès des pharmacies hospitalières avaient du interrompre définitivement le traitement [20].
des établissements de santé. Des recommandations avaient L’ofloxacine a été proposée pour diminuer les effets secon-
été faites dans une lettre commune du 02 juillet de l’AFU daires induits par la BCG thérapie [21].
et de l’ANSM. Un traitement par BCG devait être réservé
aux patients présentant une tumeur vésicale n’infiltrant
pas le muscle à risque élevé de récidive et de progres- La mitomycine C
sion. Il devait être limité à 6 instillations (une par semaine
pendant 6 semaines) et il ne devait pas être réalisé de Molécules et mode d’action
traitement d’entretien. En septembre 2012, Sanofi-Pasteur La mitomycine C commercialisée sous le nom d’Amétycine®
a mis à disposition une quantité limitée d’une spécia- est le 2e produit utilisé en France en instillations endo-
lité comparable BCG CULTURE SSI initialement destinée au vésicales dans la prise en charge des tumeurs de vessie
marché danois, avec des restrictions identiques à celles n’infiltrant pas le muscle. Il s’agit d’une chimiothérapie
de la lettre du 02 juillet. Enfin, depuis octobre 2012, le apparentée des alkylants notamment utilisé dans les cancers
laboratoire MSD, en accord avec l’ANSM, afin d’assurer digestifs.
la continuité d’approvisionnement du marché français en
BCG intravésical a mis à disposition à titre exception-
nel et transitoire la spécialité pharmaceutique Oncotice® , Indications
une spécialité similaire initialement destinée au marché Le premier avis de la commission de transparence a été
canadien. donné le 9 janvier 2002 [22]. L’AMM date du 11 septembre
2001. Selon cet avis, la mitomycine C entrait dans le cadre
d’un traitement à visée curative des tumeurs pTa pT1 de
Tolérance vessie et à visée préventive des récidives après résection
La tolérance de la BCGthérapie est variable. Plus de 95 % transurétrale. Le rapport efficacité/effets indésirables était
des patients semblent tolérer l’instillation intravésicale du jugé important. Il s’agit d’un traitement de première inten-
BCG sans signe de morbidité significative [17]. Il existe tion pour lequel il existe des alternatives médicamenteuses.
des effets secondaires locaux, régionaux et généraux. Les Le niveau de SMR de ce produit est estimé important et
effets locaux sont les plus souvent retrouvés et la cystite l’ASMR est évaluée mineure (niveau IV). La prescription ini-
demeure l’effet indésirable le plus fréquent (jusqu’à envi- tiale est hospitalière (6 mois) et le renouvellement réservé
ron 90 %) avec dans 25 à 28 % des cas l’association à un aux spécialistes en urologie ou en oncologie médicale. Deux
syndrome grippal d’une durée d’environ 48 heures [18]. Les autres avis de la commission de transparence ont depuis
symptômes de cystite débutent habituellement 2 à 4 heures été émis, le dernier daté du 15 décembre 2010 [23,24]. Le
après l’instillation intravésicale et se résolvent générale- service médical rendu reste important dans les indications
ment dans les 6 à 48 heures sans traitement spécifique [19]. de l’AMM. Les indications de la mitomycine C sont stipu-
Parmi les autres effets secondaires, il est fréquemment lées comme suit : pour les tumeurs de stade Ta et T1 et les
observé une hématurie (43 %), des symptômes généraux carcinomes in situ, le traitement conservateur repose sur
avec de la fièvre (28 %) et des nausées (8 %) [19]. Les une résection endoscopique complète puis, en l’absence de
effets régionaux correspondent à la prostatite granuloma- contre-indication, d’une instillation postopératoire précoce
teuse et à l’orchi-épidydimite. La prise en charge de la (IPOP) d’Amétycine® pour les tumeurs superficielles en évi-
prostatite granulomateuse repose sur un traitement anti- tant les tumeurs dont le diamètre excède 3 cm. L’IPOP vise
tuberculeux (Izoniazide + rifampicine pendant 3 à 6 mois) à réduire le risque de récidive précoce liée à la greffe de
avec une contre-indication à la reprise des instillations de cellules tumorales, libérées lors de la résection. Elle est réa-
BCG. Les symptômes aigus et sévères d’infection au BCG lisée dans les 24 heures qui suivent la résection. En fonction
(tuberculose pulmonaire, hépatite, abcès rénal) peuvent du risque attribué à la tumeur, la prise en charge sera ensuite
être graves. La complication la plus redoutée demeure la la suivante :
Les médicaments du cancer de vessie 1243

• pour les tumeurs à faible risque (Ta unique, bas grade Le M-VAC
ou à faible potentiel de malignité [LMP : Low Mali-
gnant Potential] de diamètre < 3 cm et en l’absence de Molécules
récidive tumorale), le traitement conservateur doit être Le schéma thérapeutique M-VAC a été rapporté dans la lit-
suivi d’une surveillance régulière (cystoscopie et/ou térature la première fois par Cora Sternberg au MSKCC en
cytologie urinaire). Une IPOP unique d’Amétycine® 1985 et avait montré clairement que le carcinome urothé-
est le seul traitement adjuvant de la résection à lial était sensible à cette chimiothérapie [25]. Les différents
envisager ; médicaments de l’association M-VAC sont le méthotrexate,
• pour les tumeurs à risque intermédiaire (Ta bas grade
la vinblastine, l’adriamycine et le cisplatine. Le métho-
ou LMP multifocal et/ou récidivante ou T1 bas grade), trexate est un agent cytostatique antimétabolique dont la
le traitement consiste en une résection transurétrale structure est voisine de celle de l’acide folique. Il inhibe la
complète suivie d’une IPOP puis d’une série d’instillations dihydrofolateréductase, enzyme du métabolisme de l’acide
d’Amétycine® à raison de 6 à 8 instillations par semaine. folique provoquant un déficit en une base azotée, la thy-
La durée de traitement n’est pas définie. Les instillations mine, et entraînant l’arrêt de la synthèse de l’ADN au cours
d’Immucyst® peuvent être discutées dans le traitement de la phase S du cycle cellulaire. La vinblastine est un
de ce type de tumeurs. Cependant, pour les tumeurs de alcaloïde naturel extrait des pervenches. C’est un agent
risque intermédiaire, le BCG n’a pas montré de supériorité anti-microtubulaire qui se fixe sur la sous-unité ␤ de la tubu-
par rapport à l’Amétycine® ; line et bloque ainsi la division cellulaire en G2/M et provoque
• pour les tumeurs à haut risque (Ta ou T1 haut grade ou
l’apoptose. La doxorubicine (Adriamycine® ) est le chef de
carcinome in situ), le traitement repose sur la résec- file de la famille des anthracyclines qui agit en se fixant rapi-
tion endoscopique complète suivie à 3 ou 4 semaines dement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant
d’un traitement adjuvant par instillation endovésicale de la synthèse de l’ADN et de l’ARN : c’est un agent interca-
BCG de préférence à la chimiothérapie intravésicale par lant au niveau de l’ADN. Il agit avec la topo-isomérase II,
l’Amétycine® . enzyme qui contrôle la structure dans l’espace de l’ADN. Il
Le traitement d’entretien, s’il est bien supporté, est sou- se forme des complexes ADN-topo-isomérase II-doxorubicine
haitable. En effet, la différence entre les deux molécules qui fixent les coupures de l’ADN, bloquent ses fonctions et
semble d’autant plus en faveur du BCG que les tumeurs entraînent la mort cellulaire. La doxorubicine favorise aussi
appartiennent au groupe à haut risque et que l’on utilise la formation de radicaux libres qui peuvent couper l’ADN et
le traitement d’entretien au BCG. Même si la supériorité endommager les membranes, ce qui explique la toxicité sur
de la BCG thérapie sur l’Amétycine® pour la prévention de le cœur. Enfin, le cisplatine est un médicament voisin des
la progression tumorale a longtemps été discutée, celle-ci alkylants qui se lie à l’ADN et empêche sa transcription en
semblerait exister surtout lorsque l’on utilise le traitement ARN puis la synthèse de protéines. Le platine qui le compose
d’entretien. est, comme d’autres métaux lourds, toxique pour le rein et
Le coût d’un flacon d’Amétycine® est de 91,46 euros (1 g impose donc une hyperhydratation. Le cisplatine est égale-
de poudre + 1 seringue de 50 mL). ment toxique pour les cellules du sang. Il présente enfin une
toxicité nerveuse, notamment pour le nerf auditif, exposant
Tolérance à une surdité. Le cisplatine est un des médicaments le plus
émétogène parmi ceux utilisés en clinique courante.
Les effets secondaires rapportés sont essentiellement des
effets locaux avec la possibilité d’une pollakiurie, d’une dys-
urie, d’une hématurie ou d’une urétrite en règle générale
transitoire. Des cas de cystite parfois calcifiante pouvant Indications
évoluer vers la fibrose ont été décrits ainsi que quelques cas En situation métastatique, cette chimiothérapie n’est effi-
exceptionnels mais graves de nécrose vésicale. De même, cace que dans 15 à 20 % des cas avec une survie moyenne de
il a été observé de très rares cas de nécrose du gland et 12 à 14 mois [26—28]. Malgré cela, la chimiothérapie systé-
des corps érectiles, en règle après un sondage traumatique mique reste, en dehors de la chirurgie, le seul traitement
de l’urètre, pouvant entraîner des séquelles urogénitales. qui a montré, dans les essais de phase III un bénéfice pour
Enfin, des réactions cutanées sont possibles : érythèmes améliorer la survie des patients répondeurs ayant un cancer
localisés palmo-plantaires et génitaux, plus rarement rashs de la vessie [29].
généralisés, eczémas. D’autres schémas d’administration ont été introduits
pour améliorer l’intensité de dose afin de faire progresser le
taux de réponse et diminuer les effets toxiques. Une inten-
Les chimiothérapies du cancer de vessie sification modérée avec administration de la chimiothérapie
du jour 1 au jour 14 et du G-CSF a abouti à une augmentation
Le traitement de référence en situation métastatique est de la dose du cisplatine et de la doxorubicine mais à une
une chimiothérapie de type gemcitabine—cisplatine pour diminution de celle de la vinblastine et du méthotrexate.
la plupart des équipes. Ce traitement permet d’augmenter Cela a permis d’améliorer la tolérance de la chimiothérapie
la survie et de diminuer les symptômes liés à la maladie et le taux des réponses objectives par rapport au proto-
chez certains patients. L’association gencitabine—cisplatine cole d’origine [30,31]. Cette nouvelle approche du M-VAC
a remplacé l’association M-VAC qui était jusqu’au milieu des appelée M-VAC-HD est maintenant proposée pour la chi-
années 2000 le traitement de chimiothérapie standard pour miothérapie néo-adjuvante car elle permet de diminuer le
le carcinome urothélial. temps d’administration et, donc par conséquent, d’éviter
1244 L. Guy et al.

de retarder ainsi la cystectomie. En effet, les 6 cycles du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du
M-VAC sont remplacés par seulement 4 cures de M-VAC-HD. carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou
métastatique [39].
Tolérance
Les effets secondaires les plus fréquents de cette association
de médicaments sont : Déclaration d’intérêts
• la fatigue qui est souvent contemporaine du traitement et
ne disparaît que 6 mois à un an après le dernier cycle. Elle Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
s’associe fréquemment à un sentiment de mal-être qui relation avec cet article.
peut être renforcé par des angoisses psychoaffectives ;
• la myélotoxicité qui induit le plus souvent une neu-
tropénie pouvant être à l’origine de complications Références
infectieuses, elle doit être prévenue avec les médica-
ments anti-neutropénie (facteur de croissance). En cas [1] http://www.invs.sante.fr/Publications-et-outils/Rapports-et-
d’anémie associée, le patient peut présenter des signes syntheses/Maladies-chroniques-et-traumatismes/2011/
d’insuffisance cardiaque et si la lignée plaquettaire est Projection-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-en-
atteinte, une fragilité capillaire et une hémostase per- France-en-2011
[2] http://www.atih.sante.fr/
turbée ;
[3] http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
• la néphrotoxicité du cisplatine ;
pdf/ct-4100 hexvix .pdf
• une chute des cheveux qui apparaît habituellement 2 à
[4] Jichlinski P, Guillou L, Karlsen SJ, Malmström PU, Jocham
5 semaines après le début du traitement et peut aller D, Brennhovd B, et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence
jusqu’à l’alopécie totale ; elle est réversible à l’arrêt du cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis
traitement ; of superficial bladder cancer: a multicentre study. J Urol
• une perte d’audition dans les aigus souvent définitive ; 2003;170:226—9.
• des irritations dans la bouche et dans la gorge peuvent [5] Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, Donat R, Susani M,
être ressenties au 2e et 3e jour du cycle de traitement. Marberger M. Improved detection of urothelial carcinoma
in situ with Hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol
2004;171:135—8.
Le protocole gemcitabine—cisplatine [6] Jocham D, Witjes F, Wagner S, Zeylemaker B, van Moorselaar J,
Grimm MO, et al. Improved detection and treatment of bladder
Pour le protocole gemcitabine—cisplatine (GC) devenu main- cancer using Hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase
tenant la référence, la gemcitabine (Gemzar® ) est un III multicenter study. J Urol 2005;174:862—6.
analogue de la dé-oxycytidine. C’est un antimétabolite spé- [7] http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
cifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de synthèse pdf/2012-04/hexvix 29022012 avis ct11859.pdf
de l’ADN). En alternative aux médicaments utilisées dans [8] Pfister C, Roupret M, Wallerand H, Davin JL, Quintens H, Guy
le M-VAC, la gemcitabine est le médicament qui a permis L, et al. Recommandations en onco-urologie 2010 : tumeurs
urothéliales. Prog Urol 2010;20(Suppl. 4):S255—74.
d’obtenir le meilleur taux de réponse. Administrée en mono-
[9] Ferré A, Cordonnier C, Demailly M, Hakami F, Sevestre H, Saint
thérapie, ce taux a été de 23 à 28 %, à la fois chez les patients F. Ciblage diagnostique par Hexvix® des tumeurs urothéliales
vierges de tout traitement et chez ceux qui avaient déjà de vessie : résultats après quatre ans d’évaluation prospective
eu une première ligne de traitement [32—34]. C’est en fait monocentrique. Prog Urol 2013;23:195—202.
le premier nouvelle médicament après le M-VAC à montrer [10] http://www.invs.sante.fr
une réelle efficacité [35]. La gemcitabine a été utilisée dans [11] Saint F, Patard JJ, Salomon L, Alamé W, Cicco A, Abbou CC,
des schémas mensuels ouèlle est administrée une fois par et al. Mécanismes d’action du BCG : vers une approche théra-
semaine pendant trois semaines suivie d’une semaine sans peutique individualisée (ATI) ? Prog Urol 2000;10:1118—26.
traitement. La gemcitabine seule est maintenant peu utili- [12] http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
sée mais ce médicament s’est imposée en association avec pdf/2010-10/immucyst - ct-8219.pdf
[13] http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
le cisplatine. Après plusieurs études de phase II [35—37],
pdf/ct032504.pdf
un essai international randomisé a comparé GC contre M- [14] Bohle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-
VAC [38]. Les patients étaient T4b, N2 ou N3 ou M1. L’essai Guérin versus Mitomycin C for superficial bladder cancer: a
a montré une efficacité similaire entre les deux bras en ce formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and
qui concerne le taux de réponse, le temps sans progression toxicity. J Urol 2003;169:90—5.
et les survies. L’association GC a été significativement moins [15] Bohle A, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guérin versus
toxique que M-VAC. Mitomycin C for superficial bladder cancer: formal meta-
analysis of comparative studies on tumour progression. Urology
2004;63:682—7.
La vinflunine [16] Shelley MD, Wilt TJ, Court J, Coles B, Kynaston H, Mason MD.
Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to Mitomy-
Enfin, en deuxième ligne, après échec d’un traitement par cin C in reducing tumour recurrence in high risk superficial
une chimiothérapie avec un sel de platine, la vinflunine est bladder cancer: a meta-analysis of randomized trials. BJU Int
le seul médicament qui a obtenu une AMM dans cette indi- 2004;93:485—90.
cation. La commission de transparence a considéré que le [17] Lamm DL. Efficacy and safety of bacille Calmette-Guérin
SMR de la vinflunine commercialisé sous le nom de Javlor® immunotherappy in superficial bladder cancer. Clin Infect Dis
est modéré et que Javlor® n’apporte pas d’amélioration du 2000;31(Suppl. 3):S86—90.
Les médicaments du cancer de vessie 1245

[18] Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L. BCG update: intrave- of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin,
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