Les antidiabétiques oraux

I- Les insulino-sensibilisateurs :

1- Metformine :
C’est un biguanide constitué de deux unités guanidiques, son action est plus marquée sur les hépatocytes que sur
les cellules périphériques.
- Eliminé sous forme inchangée par voir rénale (90% sont éliminés en 12h), sa concentration est plus élevée que la
concentration plasmatique au niveau de : foie, rein, glandes salivaires, paroi intestinale.
- Demi vie : 4-6h.
- Une sécrétion résiduelle d’insuline est nécessaire pour son action.
- Augmente l’insulino-sensibilité sans augmenter l’insulinémie.

A- Mécanisme d’action :
Activation de la voie AMP kinase (après fixation sur le ROC1) → translocation du GLUT-4 vers la membrane
cellulaire → pénétration du glucose dans les cellules hépatiques et musculaires + utilisation oxydative des acides
gras et diminution de la production hépatique du glucose.

B- Principaux effets sur le métabolisme gluci :

• ++ Diminue la néoglucogenèse hépatique, et de façon moindre inhibe la glycolyse hépatique.
• Potentialise la captation musculaire et adipocytaire du glucose.
• Au niveau intestinal : réduit l’absorption du glucose mais c’est un effet minime.
!! réduction de l’HBA1c de 1-2%

C- Autres effets : !! neutre sur le poids

• Inhibe la lipolyse. • Réduction de l’albuminurie
• Diminution des acides gras libres et de la production hépatique du VLDL.
• Hémostase : amélioration de l’activité fibrinolytique, diminue le risque thrombotique, diminue l’adhésion
et l’agrégation plaquettaire.

D- Effets secondaires :
• Acidose lactique : c’est la complication la plus grave,
Au début asthénie, crampes musc, dlrs abdominales et thoraciques puis apparition d’oligurie et d’état de choc.
! mécanisme : les lactates sont le produit du métabolisme de glucose en anaérobie, ils sont soit éliminés par les
reins soit captés par le foie pour participer à la néoglucogenèse.
la metformine bloque la néoglucogenèse→ accumulation des lactates.
Aux doses thérapeutiques, la metformine majore discrètement les taux de lactate, et donc toute situation
diminuant l’élimination de la metformine ou provoquant une hypoxie est à risque d’acidose lactique.
! Précautions :
- Arrêt du trt en cas de : I rénale (DFG<30), I cardiaque ou respiratoire sévère, I hépatique, alcoolisme
- Arrêt transitoire : 48 avant tte intervention sous AG (risque d’ischémie tissulaire)
24-48h avant injection de PDC iodé (risque de déshydratation)
affection aigue exposant au risque de DSH, d’IRA, de collapsus ou d’hypoxie.
• Troubles digestifs :
Pesanteur épigastrique, ballonnement abdominal, nausées, diarrhées, dysgueusie (gout métallique)
ils sont dose dépendant, s’atténuent parfois avec le temps mais 5-10% ont une intolérance totale
et persistante conduisant à l’arrêt.
• Autres :
- Allergie (rash, prurit)
- Carence en vit B12 réversible à l’arrêt du trt ou corrigée par la prise orale de vit B12 cristalline.
!! elle ne provoque pas d’hypoglycémies.
E- Contre-indications :
• Insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère • Insuffisance hépatique • Alcoolisme
• Tout type d’acidose métabolique aigue (acidose lactique/ acidocétose diabétique)
• Situations aigues pouvant entrainer une DSH/ hypoxie ou altérer la fonction rénale.

• Insuffisance rénale : DFG <30 CI 30-44= 1g 45-59 =2g >60 = 3g

! non utilisée en cas de Gsse

F- Modalités de prescription :
• Trt de première intention chez le DT2 en absence de CI.
• Formes : - Chlorhydrate de metformine (Glucophage) - Embonate e metformine (Stagid 700)
le trt doit être instauré à posologie progressive jusqu’à atteindre une dose efficace de 1700-2550
!! on peut augmenter à max 3g mais faible bénéfice thérap et majoration d’effets secondaires
!! trt administré pendant le repas pour diminuer les effets II digestifs.

G- Autres utilisations :
• Prévention du DT2 : en cas d’intolérance aux HC 850 2x/j → réduction de l’incidence du diabète de 31%.
• PEC d’obésité et sd métabolique • SOPK
!! Chez l’enfant AMM à partir de 10 ans.

2- Glitazones/Thiazolidinediones :
Nouvelle classe commercialisée à partir de 1990, la première retirée du marché à cause d’effets secondaires
hépatiques, actuellement il y a que la pioglitazone (qui a été retirée en France pour les kc de vessie) mais certains
pays l’utilisent tjr.

A- Mode d’action et effets :

« effet indirect et retardé (3-6 mois) sur la glycémie », réduit 1-2% l’HBA1C.
Agonistes du récepteur nucléaire PPARγ qui jouent un rôle important dans la régulation du métabolisme glu,
contrôle de la sensibilité insulinique et la différentiation des adipocytes.
Agit au niveau du tissu adipeux : apoptose des vieux adipocytes et formation des jeunes → libération moindre de
cytokines et d’Acides gras → diminution de l’insulinorésistance !!! principalement au niveau des tissus
périphériques et de façon moindre sur les hépatocytes (contrairement à la metformine) et donc ils ont un effet
complémentaire.
!! leur effet persiste quelques semaines après arrêt de trt.
• Autres effets :
- Baisse d’acides gras libres circulants et des triglycérides.
- Baisse de la TA.
- Réduction de l’albuminurie indépendante de l’équilibre glycémique.
- Diminution de la métalloprotéinase impliquée dans l’instabilité de la plaque athéromateuse.
- Amélioration du dysfonctionnement endothélial.

B- Présentation :
Rosiglitazone et pioglitazone, commercialisés soit seuls ou en bithérapie (association metformine) ou trithérapie
(metformine + insulinosécreteur).

C- Effets secondaires :
- Prise pondérale modérée 3-6kg (prolifération des nouvelles adipocytes)
- Rétention hydrosodée (++ du début du trt).
- Décompensation d’Insuffisance cardiaque chronique.
- Certains cas d’IDM ont été rapportés secondaire à la rosiglitazone.
 - Risque de fractures distales chez les femmes ménopausées.
- Risque oncogène (colon) évoqué mais jamais confirmé (à éviter en cas de polypose).

D- Contre-indications :
- Insuffisance cardiaque. - Insuffisance hépatique ou augmentation des ALAT>3N

II- Les insulino-sensibilisateurs :

1- les sulfamides hypoglycémiants :
possèdent tous un groupement moléculaire commun = groupe sulfonylurée, qui leur confère la plus grande partie
de leur effet hypoglycémiant. Possèdent également un groupe benzamidique (sauf gliclazide) variable d’un médic à
l’autre d’où la variabilité d’efficacité entre les diff sulfamides).
A- Mode d’action :
permet la libération de l’insuline préformée (donc n’augmente pas sa production)
Suit la même cascade de stimulation de la sécrétion d’insuline gluco-dépendante.
Il existe un récepteur sur les cellules ß de Langerhans « SUR-1 » qui reconnait le groupement benzamidique et
sulfonylurée → inhibition de l’efflux K+ → dépolarisation → ouverture des canaux Ca2+ → entrée de Ca2+ →
sécrétion d’insuline.
- Le gliclazide n’a pas de groupement benzamidique → affinité moindre.
- Les glinides ne présentent qu’un grp benzamidique → fixation plus courte et plus faible → moindre effet hypo
- L’affinité au récepteur est déterminée par la constante de dissociation Kd → Kd faible = affinité forte.
- L’affinité aux récepteurs : Repaglinide < gliclazide < glipizide < glimipéride < glibenclamide.

B- Autres effets :
Il existe certains effets extra-pancréatiques :
- Certaines études ont montré une augmentation de la liaison de l’insuline à son récepteur.
- Au niveau hépatique : l’administration de façon chronique diminue la néoglucogenèse et la glycogénolyse.
- Diminution des marqueurs d’activation plaquettaire (gliclazide et glimipéride).
- Effet cardiaque : inhibe l’ouverture du canal K+, effet antiarythmique.
- Effet anti-oxydant (gliclazide).

C- Efficacité thérapeutique :
Baisse de HBA1c de 1-1,5% mais le maintien d’efficacité dans le temps est faible.
n’a pas d’effet sur la protection CV

Glibenclamide Gliclazide Glipizide Glimépiride

- Daonil : cp 5mg Diamicron : cp 30LP-60mg - Glibénèse : cp 5mg - Amarel : cp 1-2-3-4mg
- Hémi Daonil : cp 2,5 mg (même efficacité) - Ozidia : cp 5mg
- Daonil faible : cp 1,25 mg
en 1 prise, max 6 mg
en 2-3 prises max 15mg 1-4 cp en 2-3 prises max 15mg (avant petit dej ou dej)
Elimination rénale 80% Rénale 90% Rénale 85%, hépatique 15% Rénale 58%, hép 35%

Risque d’hypo + élevé Faible risque d’hypo

chez sujet âgé CI chez sujet >65 ans.
CI en cas de Porphyrie
D- Molécules disponibles :

La prescription nécessite une titration progressive des doses

intérêt de la glycémie en fin d’après-midi 17h (risque d’hypo) objectif [0.80-1.26]

E- Effets secondaires :
• Hypoglycémies :
++ fins d’après-midi ou activité physique inhabituelle. Risque fortement lié à la durée de vie et affinité au récepteur,
donc plus élevé pour Glibenclamide, intermédiaire pour glimipéride et faible pour gliclazide et glipizide.
 !! les hypo sévères sont rares et tjr liées à une cause déclenchante : jeune prolongé, I rénale, I hépatique,
interaction médicamenteuse.
• Prise de poids

• Effets rares :
- Troubles digestifs : gastralgies, nausées, vomissements.
- Manifestations cutanées : prurit, érythème, urticaire.
- Anomalies hépatiques : cytolyse, cholestase.
- Perturbations hématologiques : anémie, leucopénie, thrombopénie.

F- Contre-indications :
• Insuffisance rénale. • Insuffisance hépatique. • Allergie aux sulfamides. • Grossesse et allaitement.
• Association au miconazole. • Alcoolisme.

G- Sulfamides et interactions médicamenteuses :

- Potentialisation de l’effet hypoglycémiant : par plusieurs mécanismes.
• Déplacement de la liaison aux protéines : Phénylbutazone, salicylés, fibrates, sulfamide ATB.
• Réduction du métabolisme hépatique : Phénylbutazone, fibrates, sulfamides ATB, kétoconazol, fluconazole,
quinolones, Béta bloquants
• Diminution de l’élimination rénale : Phénylbutazone, salicylés, fibrates, sulfamide ATB, allopurinol.
• Interaction pharmacodynamique : Alcool, salicylés, BB, IEC.

- Diminution de l’effet hypoglycémiant :

- Interaction pharmacodynamique : œstrogènes, B mimétiques, CTC
- Induction enzymatique : thiazidiques, barbituriques.

2- Glinides :
Un seul médicament disponible en France : repaglinide (Novonorm).
Ce sont des sulfonylurées amputé de leur groupement sulfo et donc ne gardant que le groupement benzamidique,
se fixent de la même façon que les sulfamides avec un même mécanisme, mais l’affinité est moindre et donc durée
d’action courte (<4h) et effet hypoglycémiant faible → nécessite d’être administré à chaque repas, agit sur la
glycémie post prandiale.
- éliminé 90% par voie hépatique (biliaire) donc non CI en cas d’IR (jsq DFG 15ml/m).
- Baisse HBA1c comme les sulfamides 1-1,5%.
- Présentation : cp 0,5-1-2 mg.
- l’augmentation des doses doit être progressive ( commencer par 0,5-1mg , max 16mg).
- Effets secondaires :
• Hypoglycémies (++ lors de saut de repas). • Prise de poids. • Troubles digestifs.
• Réactions allergiques cutanées.

III- Incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs :

La sécrétion du GLP-1 par produit par les cellules L de l’iléon et du côlon est stimulée par l’apport oral de glucides ->
GLP-1 et donc une hormone insulinotrope gluco-dépendante mais sa durée de vie est très courte (<2min).
!! DPP-4 est une enzyme qui clive les deux acides aminés N terminaux de la chaine polypeptidique du GLP-1
(alanine et histidine) -> devient donc inactif.
Effets :
• Stimulation gluco-dépendante de la sécrétion d’insuline (++ 1ère phase) diminution de la production
• Freinage gluco-dépendant de la sécrétion de glucagon. Hépatique de glucose
• Amélioration de la fonction des cellules bêta.
• Cœur : amélioration des biomarqueurs vasculaires.

• Spécifiques aux analogues de GLP-1 :

- Ralentissement de la vidange gastrique (effet central) -> majoration du pic précoce d’insulinosécrétion –>
baise des GPP.
 - Augmente la satiété et diminution de la prise alimentaire, donc perte de poids et de masse grasse.
- Bénifice rénal : ralentit la progression de la MRC.
- Bénifice CV : diminue la TA, diminue la pression diastolique, améliore la fonction myocardique, et action
cardioprotectrice lors des IDM.

Plus de précision :

Neutres sur le plan CV et rénal

Bénifice CV et rénal

1- Analogues de GLP-1 :
Polypeptides non dégradables au GLP (modifiés dans certains acides aminés) permettant donc de ralentir ou
supprimer l’action de DPP-4.
A- Exénatide (Byetta) : durée courte
- Modification = Glycine au lieu de l’alanine, homologie de structure avec GLP-1 (52%), durée d’action courte.
- Présentation : 5-10ug -> 2inj/j en sous cut dans l’heure précédant le repas. Commencer par 5ug 2xj pdt 1 mois
puis augmenter la dose.
peut être utilisé en bithérapie (Met/ SH) ou en trithérapie (Met+SH) !! possibilité de réduire la dose des SH.
!! agit surtout sur la GPP.
- Elimination rénale.
- Effets secondaires :
• ++ digestifs (nausées++ vom) s’atténuent avec le temps.
• Risque d’hypoglycémie majoré en association avec les SH.
• Cas de pancréatite rapportés • cas d’altération de la fonction rénale rapportés
!! il a été décrit un développement d’auto-anticorps anti-exénatide
- Contre-indications :
• Hypersensibilité, grossesse. • Insuffisance rénale sévère (DFG<30).
!! n’est pas indiqué chez DT1 ou en cas de gastroparésie.

- Précautions d’emploi :
• Age >75 ans. (Trbl dig → risque de dénutrition). • Insuffisance rénale modérée (DFG [30-50]
• Pathologie gastro-intestinale / atcd de pancréatite. • IC avec FE <40%.
!!! monitoring en cas de troubles digestifs (risque de DSH donc Insuff rénale)

B- Liraglutide (Victoza) : durée intermédiaire

- Modification : greffe d'une chaine de 16 atomes de carbone sur le résidu lysine 26 -> fixation à l’albumine donc
masque le site d’action de DPP4.
- Durée d’action plus longue : 24h et donc nécessite une seule injection par jour.
- Présentation : 6mg/ml, posologies : 0,6- 1,2 – 1,8 mg/j horaire fixe indépendant du repas.
Augmentation progressive des doses par pallier d’une semaine.
!! agit principalement sur la glycémie basale.
- Effets secondaires et CI : Idem (pareil pour les anticorps) - Ne pas réajuster si IR.
mais il est plus efficace avec effets II moins intense comparant à L’exénatide.

C- Dulaglutide (Trulicity) : durée longue

- Modification : lie a une immunoglobuline de classe 4 (IgG4) ce qui lui confère une durée d'action de l'ordre d'une
semaine. (Empêche l’action du DPP4 et diminue la clairance rénale PM élevé).
- Présentation : stylo inj 0,75 et 1,5 → 1 injection par semaine.
!! agit principalement sur la glycémie basale.
!! très bonne efficacité sur la protection CV - Ne pas réajuster si IR.
!! le labo Novo est en train de développer la Sémaglutide (par voie orale) ayant une bonne protection CV.

2- Les inhibiteurs de DPP-4 :

- Ralentissent la dégradation du GLP-1 endogène, peuvent se lier de façon non covalente (sitagliptine) → plus
d’affinité et durée de vie plus longue, ou de façon covalente réversible (Vildagliptine, saxagliptine).

A- Présentations :
peuvent être commercialisés seuls ou en association avec la metformine
• Sitagliptine (januvia) : cp 100mg, prise unique
• Vildagliptine : cp 50mg, 2 fois par jour (demi-vie courte)
• Saxagliptine : cp 5 mg, prise unique. (Un risque d’insuffisance cardiaque a été décrit avec ce médic)
• Alogliptine (Vipidia) : cp 25-50mg
Ont un effet neutre sur le poids, avec de moindres effets secondaires digestifs comparant aux analogues de GLP-1

B- Inhibiteurs de DPP4 et rein :

Son élimination est rénale → l’IR n’est pas une CI mais nécessite des réajustements
• 50% de la dose si DFG<50 • 25% de la dose si DFG <30

C- Effets :
• Font baisse HBA1c de 0.7% • Neutre sur le poids
•!! N’a pas d’effet cardiovasculaire.

Analogues de GLP-1 Inhibiteurs de DPP4

Voie d’administration Injectable Orale
Cout Très élevé Elevé
Réduction de l’HBA1c Meilleure : 1-1.75% Modérée : 0.6-1%
Effet sur le poids Perte pondérale Neutre
Risque d’hypoglycémies Faible Absent
Intolérance digestive Marquée Bonne tolérance
Anticorps antimolécule Rapportés Non
- Comparaison entre les Analogues de GLP1 et IDPP4 -

IV- Les inhibiteurs des α-glucosidases :

- Les α-glucosidases permettent de dégrader les oligosaccharides en monosaccharides, ce sont : maltase, iso
maltase, saccharase. Localisées dans la bordure en brosse des intestins. Leur inhibition compétitive
par l'acarbose ou le miglitol ralentit l'absorption des glucides et amortit les excursions glycémiques postprandiales.
(Permet également de réduire l’action de GLP-1).
- Les inhibiteurs des α-glucosidases ont une structure apparente aux saccharides.
!! l’inhibition est réversible.

• Acarbose :
Structure pseudo tétra-saccharidique, puissant inhibiteur de la saccharase (affinité 10x plus que le saccharose).
il n’est pratiquement pas absorbé -> 80% éliminé dans les selles sous forme inchangée, le reste est métabolisé
puis éliminé par voie rénale.
• Miglitol :
Structure de monosaccharide, ayant un effet inhibiteur plus fort que l’acarbose.

- Présentation : Cp 50-100 mg. A prendre au début du repas, augmentation progressive des doses.
- Effet modeste sur l’HBA1c → baisse de 0.45-0.80%
- Effets secondaires principalement digestifs (importants et gênants) = diarrhées, inconfort digestif. Résultant de la
fermentation des hydrates de carbones non digérés.
! pas de risque d’hypoglycémie.
V- Inhibiteurs de SGLT-2 :

Les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose inhibent la réabsorption du glucose au niveau tubulaire rénal.
Ils ont un mécanisme indépendant de l’insuline.
!! Rappel : 180g de glucose est filtré par le rein, et réabsorbé à 100% chez le sujet sein d’où l’absence de glucosurie
→ 90% de la réabsorption se fait dans la partie proximale du tubule proximal à l’aide de SGLT2 et 10% dans la partie
distale du tubule proximal par SGLT-1.
(!! SGLT-1 est présent également sur les entérocytes : absorption de glucose.)
- Chez le sujet normal le seuil de glucosurie est de 1.80 g/l, mais chez le diabétique le seuil est de 2.20 g/l.
- Les inhibiteurs de SGLT-1 font baisser le seuil à 1g/l → assurent une glucosurie de 50-60 g/j.
- Une excrétion de plus de 60g ne serai possible qu’avec les trt agissant sur les 2 cotransporteurs.

A- Effet métabolique :
- Glucosurie : réduit la glycémie, gluco-toxicité, poids corporel, l’insulino-résistance et augmente la fonction des
cellules bêta (effets métaboliques)
pour toutes les molécules, l’effet sur l’HBA1c est modéré, baisse de 0.5-0.9%.
Le niveau de glucosurie dépend de :
• Glycémie : plus elle est élevée, plus ce médic à un effet sur la réduction de l’HBA1c.
• Fonction rénale, la baisse de DFG : baisse de l’efficacité (s’annule si DFG <45)
!! il n’existe pas de risque d’hypoglycémie (sauf si association avec SH ou insuline d’où la nécessité d’adaptation)

B- Effet hémodynamique :
- Diminution de la TA et effet néphroprotecteur :
Natriurèse et diurèse osmotique → diminue la pression artérielle [3-5 mm Hg), la rigidité artérielle, le volume
plasmatique → diminution de la pression intra glomérulaire et restauration du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire,
et donc diminution de la progression de MRC.

- Effet cardioprotecteur grâce à :

• Diurèse osmotique : Diminution de la précharge et la post charge.
• Augmentation de β-hydroxybutyrate (cc) → amélioration de la fonction cardiaque (bon substrat énergétique
pour le cœur)
• Augmentation du glucagon et diminution de la fibrose myocardique.
• Diminution des hospitalisations pour IC de 51% (effet de classe).
• Diminution de la mortalité CV et de la maladie athéromateuse : Cana et Empa
• Augmentation de l’hématocrite et diminution de l’acide urique.

C- Molécules :
• Dapagliflozine : cp 10mg 1 seule prise/j
• Canagliflozine : cp 100-300 mg
• Empagliflozine : cp 10-25 mg
commercialisé également en association avec la metformine ou les gliptines

D- ISGLT2 et insuffisance rénale :

- Ne peuvent être initié que si DFG >20-25.
- L’effet hypoglycémiant baisse quand DFG>60, et nul quand DFG <45.
- Si patient déjà sous ISGLT2, on peut continuer le trt meme si DFG <20, tant qu’il est bien toléré.

E- Effets secondaires :
- Risque d’acidocétose euglycémique : ↑glucagon, hypovolémie, ↓de l’excrétion des CC. Mais qui reste rare dans
la population DT2 en dehors de situations favorisantes.
- Risque presque nul d’hypoglycémie.
- Infections mycosiques génitales : fréquent, risque x4.
 - Autres infections (urinaires) gangrène de fournier.
- Hypotension, déshydratation
- Augmentation du LDL cholestérol (modérée mais significative)

!! Arrêt du trt avant la chirurgie (risque d’acidocétose).

!! Canagliflozine : majoration des fractures et des amputations.
!! Peut être utilisé chez les DT1 mais risque accru d’acidocétose.

VOIR le double analogue GLP-1, GIP (tirzépatide)