Pr Ag Souleymane THIAM 1

2022-2023
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§ Protéines transporteuses d’oxygène chez les vertébrés
§ Cette propriété est due à la présence d’un groupement non polypeptidique:
Hème
§ L’hème confère à la myoglobine et à l’hémoglobine leur couleur
caractéristique
Hémoglobine
§ assure le transport de l’oxygène dans le sang;
§ joue aussi un rôle dans le transport du dioxyde de carbone et de l’ion
hydrogène
Myoglobine
§ facilite le transport de l’oxygène à l’intérieur du muscle; Sert de réserve
d’oxygène 3
I.2.1 STRUCTURE DE L’HÈME
Hème comporte deux parties
ü Une partie organique = protoporphyrine IX
§ Quatresnoyaux pyrroles unis par des ponts méthényles donnant un
noyau tétrapyrrolique
§ Quatre méthyles

§ Deux vinyles
§ Deux propionates
ü Un atome de fer
§ se lie aux quatre azotes au centre du noyau protoporphyrine 4
I.2.1 STRUCTURE DE L’HÈME

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I.2.1 STRUCTURE DE L’HÈME
Globine = partie protéique = apoprotéine
§ Constituée de quatre sous-unités de globine = Tétramère
§ une sous –unité est égale à une chaîne polypeptidique
§ La répétition de sous-unités ou groupes de sous-unités
désigne chacun un protomère
§ L’ensemble forme un oligomère
§ On parle de polymère quand le nombre est important
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I.2.2 STRUCTURE DE LA GLOBINE
§ Adulte : Hémoglobine A1: 2 chaînes α et de 2 chaînes β :
α 2β2; Hémoglobine A2: α2δ2

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I.2.2 STRUCTURE DE LA GLOBINE
§ Les4 sous-unités de la globine (Tétramère ) forment des dimères
fonctionnels α1β1 et α 2β2
§ Chaque sous-unité de la
molécule d’hémoglobine est constituée d’une
chaîne de support polypeptidique portant dans une poche protéique,
une molécule d’hème contenant un atome de fer
§ Il existe quatre sites
de liaison à l’oxygène dans une molécule
d’hémoglobine car chaque chaîne contient un groupe héminique.
§ Structure quaternaire
§ molécule de l’hémoglobine est sphérique avec un diamètre de 55 Å.
§ Distance entre les deux atomes de fer les plus proches: 25 Å
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I.2.2 STRUCTURE DE LA GLOBINE

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§ Structure très compacte
§ Contrairement à l’hémoglobine : Une seule chaîne
§ Une chaîne= une sous-unité = 7 hélices α
§ Hème se trouve dans une crevasse de la molécule
§ Le fer se lie aux
4 atomes d’azote du noyau porphyrine et deux
histidines de la protéine.

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I.4.1 FIXATION DE L’OXYGÈNE
§ La fixation de O2 entraîne la formation d'un complexe du fer hexacoordiné. Le
fer est alors au coeur de la porphyrine, devenue plane.
§ La P50, c’est la pression partielle en oxygène correspondant à une
saturation de l’hémoglobine de 50%.

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I.4.2 MÉCANISME DE LA COOPÉRATIVITÉ
§ Quand une sous-unité fixe O2 , elle change de conformation.
§ Ce changement se répercute sur les autres sous-unités qui à
leur tour bascule de l'état désoxygéné à l'état oxygéné, sans
être pour autant liée à une quelque conque molécule.
§ Une fois dans l'état oxygéné, une sous-unité a une affinité plus
grande pour l'oxygène.
§ Autrement dit, plus l'hémoglobine a fixé de molécules de O2 ,
plus elle est capable d'en fixer.
§ On dit qu'il y a coopérativité. 12
I.4.2 MÉCANISME DE LA COOPÉRATIVITÉ
Différences fonctionnelles entre Myoglobine et
hémoglobine
§ La myoglobine est un monomère. La courbe de fixation du
dioxygène en fonction de sa pression partielle est une
hyperbole.
§ La courbe de la fixation du dioxygène par l'Hb par contre
est une sigmoïde, elle traduit la coopérativité entre les
différentes sous-unités. L’hémoglobine est une protéine
allostérique.
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I.4.2 MÉCANISME DE LA COOPÉRATIVITÉ

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I.4.5 RÉGULATION
Régulation = H+ et CO2 ( effet BOHR)

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I.4.5 RÉGULATION
Régulation = H+ et CO2 ( effet BOHR)
§ Dans les capillaires des tissus actifs (muscles), la présence de taux
élevés de CO2 et H+ provoque la libération de O2 de
l’oxyhémoglobine
§ Dans les alvéoles des poumons, la concentration élevée en O2
favorise la libération de H+ et CO2.
§ L’acidité, l’augmentation de la concentration de CO2 et des ions H+
favorisent la libération de l’oxygène.
§ La courbe de dissociation en oxygène est déplacée vers la droite.
§ L’affinité pour l’oxygène est abaissée.

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I.4.5 RÉGULATION

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I.4.5 RÉGULATION
Régulation = 2,3 – diphosphoglycérate(DPG)
§ Abaisse l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène
§ Se fixe à la désoxyhémoglobine
§ Rôle dans l’adaptation à la haute altitude et à l’hypoxie.
Conséquences: effet BOHR et 2-3 DPG
§ Baisse de l’affinité pour l’oxygène
§ Augmentation de la P50
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I.4.5 RÉGULATION
§ Une baisse de la PCO2 , des ions H+, une augmentation du pH, une baisse de
la température et une baisse de la production du 2,3 DPG entraînent une
baisse de l’oxygénation tissulaire.
Conséquence:
§ -Augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène
§ -Baisse de la P50

NB: Présence d’hémoglobine

F (fœtale), ayant une plus
forte affinité pour l’oxygène
que la forme A.
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I.4.5 RÉGULATION
§ Dans les conditions normales, la capacité de fixation
de l’hémoglobine (pour un taux à 15 g / dl) est 20.1 ml
d’O2. Certaines situations abaissent cette capacité de
fixation sans déviation de la courbe de dissociation,
excepté dans une intoxication au CO :
- anémie
- methémoglobinémie (fer de l’hème devenu ferreux, ne
fixant plus)
- hémoglobinose S (drépanocytose)
- CO (s’accompagne en plus d’une déviation à gauche
de la courbe de dissociation)
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I.4.5 RÉGULATION

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 La biosynthèse de l’hème s’effectue en plusieurs étapes : alternativement dans
la mitochondrie et dans le cytosol
§ 1. Dans la mitochondrie § 3. Dans la mitochondrie
§ Formation du succinyl-CoA § Formation du protoporphyrine IX
§ Formation de l’acide aminolévulinique § Formation de l’hème
(AAL)
§ 4. Dans le cytoplasme
§ 2. Dans le cytoplasme § Formation de l’hémoglobine
§ Formation du porphobilinogène (PBG)
§ Formation des dérivés tétrapyrrolique
§ Formation du coprophyrinogène

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1. Formation du succinyl-CoA
§ Enzyme: Succinate thiokinase
§ Le succinate provient du cycle de Krebs
§ Le succinyl-CoA peut aussi provenir du cycle de Krebs

Succinate + GTP + Co A à Succinyl-CoA + GDP + Pi

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2. Formation de l’AAL
§ Enzyme: Aminolévulinate synthase
§ Coenzyme: Phosphate de pyridoxale
§ Inhibiteur enzymatique: Hb, Hème et proporphyrine

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2. Formation de l’AAL
COOH
CH2

CH2 COOH
CoA-SH COOH
CO SCoA CH2 CO2
CH2
Succinyl CoA
CH2
+ CH2
CH2 NH2 C CH NH2
C CH2 NH2
COOH O COOH
O
Glycine 26
Acide a-amino b-cétoadipique Acide d-amino lévulinique (AAL)
3. Formation du porphobilinogène (PBG)
§ Enzyme: Porphobilinogène synthase
§ Condensation de 2 AAL puis double déshydratation interne
pour former un cycle
§ Premier pyrrole précurseur

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3. Formation du PBG

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4. Formation dérivés tétrapyrrolique:
uroporphyrinogène (UPGIII)
§ Enzyme: porphobilinogène désaminase
§ Condensation de 4 noyaux pyrrolique

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 Propionate (P)
Acétate (A) COOH

HOOC CH2
H2 C CH2
C C

H2C C C CH2
C N
H C
(A) COOH CH2 C C CH2 COOH (A)
NH HN
(P) COOH H2C H 2C C C CH2 CH2 COOH (P)
C H C
N
H2C C C CH2

A P A P
C C
CH2 CH2 A A
P A P P
A P (A)
CH2 C
HOO

P A COOH P A
(P) UPG-III 30
UPG-I
5. Formation coproporphyrinogène
(CPGIII)
§ Enzyme: Uroporphyrinogène décarboxylase
§ Décarboxylation des groupements acétate à méthyl

4 CO2

UPGIII CPGIII

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6. Formation protoporphyrine III
§ retour dans la mitochondrie du coproporphyrinogène
§ Décarboxylation et oxydation des deux chaînes latérales
propioniques (P)devenant des groupements vinyles (V)
§ Obtention du protoporphyrinogène III (PPG III)
§ Oxydation du PPG III en protoporphyrine grâce à la
protoporphyrinogène oxydase

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 M P M V 6H M V
O2 2 CO2
M M M M M M
P P P V P V

P M P M P M
CPG-III PPG-III (IX) Protoporphyrine-III (IX)

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7 Formation de l’hème
§ Site de synthèse : mitochondrie et cytoplasme
§ Incorporation du fer ferreux au noyau protoporphyrine IX
§ Enzyme de catalyse : hème synthase ou ferrochélatase
§ la protoporphyrine est le précurseur immédiat de l’hème
§ Fer : site de fixation de O2

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35
8 Régulation de la biosynthèse
§ support de régulation aminolévulinate synthase (AAL
synthase)
§ AAL synthase : enzyme allostérique
§ Inhibiteurs : hémoglobine, hème, protoporphyrine
§ Coenzyme : phosphate de pyridoxal

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§ Référence (cours sur la synthèse protéique)
§ Support de la synthèse protéique
§ Code génétique
§ Transcription
§ Traduction

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§ L’union se déroule dans le cytosol
§ Chacune des 4 chaînes de globine fixe un hème par
l’intermédiaire d’un histidine
§ L’histidine fournit un doublet électronique d’un azote de
son cycle. C’est la 5ème liaison offerte au fer
§ Une 6ème liaison sera contractée lors de la fixation de O2

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Processus généraux
§ Durée de vie moyenne de l’hématie : 120 jours
§ Site de lyse : système réticulo-endothélial de la rate, du
foie et de la moelle osseuse
§ Libération et hydrolyse hémoglobine (globine + hème
§ Hydrolyse globine en acides aminés constitutifs
§ Catabolisme de l’hème par des voies complexes

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§ Bilirubine éliminée après glucuroconjugaison dans le foie

§ Son accumulation dans le sang est responsable de la

coloration jaune des téguments et muqueuses.

§ Augmentée dans les affection hépatobiliaires et les

hémolyses

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§ Troubles du métabolisme de l’hème :
- porphyries
- Hyperbilirubinémies (Ictères)

§ Pathologies moléculaires de l’hémoglobine

- anomalie qualitative (drépanocytose)
- Anomalie quantitative (thalassémie)

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Ø Éléments caractéristiques
- coloration jaune (muqueuses, téguments, urines)
- Accumulation excessive de bilirubine (jaunisse)
- Mécanismes variables de survenues des hyperbilirubinémies

ØIctères à bilirubine conjuguée :

- cholestase (obstacle sur les voies biliaires)
- Hépatites

Ø Ictères à bilirubine non conjuguée :

- Hyperhémolyses
- Enzymopathies (déficit en UDP glucuronyltransférase ou maladie de Criggler
Naijar)
- Aomalie de clearance hépatique de la bilirubine (syndrome de Gilbert)

ØIctères mixtes (bilirubines conjuguée et non conjuguée) 44

Anomalie qualitative
- Substitution de GLU par Val, 6ème aminoacide de la chaîne β
- Forme homozygote ou SS (grave)
- Forme hétérozygote AS (pauci ou asymptomatique)
- Forme SS (falciformation, hémolyse source d’anémie,
thromboses)
- Tests diagnostiques biologiques de routine : test d’Emmel,
électrophorèse de l’hémoglobine
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 Anomalie quantitative
- Synthèse réduite ou nulle de l’une des chaînes de globine
- Selon la chaîne concernée : α ou β –thalassémie
- Forme homozygote (thalassémie majeure)
- Forme hétérozygote (thalassémie mineure)
- Anémie héréditaire